ピラゾロピリジン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするＰＤＥ阻害剤
【課題】 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジン誘導体を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１）
【化１】
で表される新規ピラゾロピリジン誘導体（具体例：６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン）を見出した。
【解決手段】 下記一般式（１）
【化１】
で表される新規ピラゾロピリジン誘導体（具体例：６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン）を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥと略すことがある）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、およびcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、又ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。
【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3、4）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の２位、５位、６位または７位でピリダジノン環やピラゾロン環と連結した化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピラダジノン基及びピリダジノン基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物がアデノシン拮抗剤として（特許文献５、６、７、８）に開示されているが、本特許請求化合物は含まれていない。さらにＰＤＥ３阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（非特許文献１、２）に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものであり、ピラゾロン環とピラゾロピリジン環が結合した化合物にＰＤＥ阻害作用を有することは今まで知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ01/024781号パンフレット
【特許文献２】特開2002−363103号公報
【特許文献３】ＷＯ98／14448号パンフレット
【特許文献４】特開平10−109988号公報
【特許文献５】特開平2−243689号公報
【特許文献６】特開平4−253978号公報
【特許文献７】ＷＯ02/018382号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ03/004494号パンフレット
【非特許文献１】Sircar I et al., J. Med. Chem., 30,1724(1987).
【非特許文献２】Scott D. Edmonson et al., Bio.Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたＰＤＥ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＰＤＥ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１５】
２） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１８】
３） 前記一般式（１ａ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１９】
４） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【００２０】
【化５】
【００２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２２】
５） 前記一般式（１ｂ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする４）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２３】
６） 前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２４】
７）一般式（１）
【００２５】
【化６】
【００２６】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【００２７】
【化７】
【００２８】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基示す）
又は下記一般式（３）
【００２９】
【化８】
【００３０】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、
【００３１】
８） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００３２】
【化９】
【００３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、
【００３４】
９） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【００３５】
【化１０】
【００３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、
【００３７】
１０） 上記１）〜９）のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３８】
本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬並びに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）は新規化合物である。
【００４０】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００４１】
また、本発明の一般式（１）において、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「ピリジルメチル基」とは、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル又はピリジン−４−イルメチルなどのピリジン基で置換されたメチル基が挙げられる。
【００４２】
本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｃ）
【００４３】
【化１１】
【００４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａによって製造することができる。
【００４５】
＜合成経路Ａ＞
【００４６】
【化１２】
【００４７】
合成経路Ａで一般式（５ａ）
【００４８】
【化１３】
【００４９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ａ）
【００５０】
【化１４】
【００５１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。
【００５２】
反応は一般式（４ａ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００５３】
合成経路Ａで一般式（６ａ）
【００５４】
【化１５】
【００５５】
[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ａ）で表される化合物と一般式（１２）
【００５６】
【化１６】
【００５７】
[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。
【００５８】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００５９】
合成経路Ａで一般式（７ａ）
【００６０】
【化１７】
【００６１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ａ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
【００６２】
反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、2〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。
【００６３】
合成経路Ａで一般式（８ａ）
【００６４】
【化１８】
【００６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ａ）で表される化合物をWeinrebアミド化した後に一般式（１３）
【００６６】
【化１９】
【００６７】
[式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。
【００６８】
Weinrebアミド化反応は、通常のペプチド結合形成反応に用いられる混合酸無水物や活性エステル法を利用することができ、好ましくは縮合剤を用いる方法が適している。反応はトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）等の縮合剤の存在下、場合によっては、４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応溶媒としてはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンを用い、０℃〜常温下に行うことができる。
【００６９】
引き続く、一般式（１３）との反応は、ＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度は-78℃〜常温下に行うことができる。
【００７０】
合成経路Ａで一般式（９ａ）
【００７１】
【化２０】
【００７２】
[式中、Ｒ’は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（８ａ）で表される化合物と一般式（１４）
【００７３】
【化２１】
【００７４】
[式中、Ｒ’前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。
【００７５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００７６】
合成経路Ａで一般式（１０ａ）
【００７７】
【化２２】
【００７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９a）で表される化合物と一般式（１５）
【００７９】
【化２３】
【００８０】
[式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。
【００８１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００８２】
合成経路Ａで一般式（１１ａ）
【００８３】
【化２４】
【００８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１０ａ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。
【００８５】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【００８６】
合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（１１ａ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ａ−７）。
【００８７】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【００８８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｄ）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｂによって製造することができる。
【００９１】
＜合成経路Ｂ＞
【００９２】
【化２６】
【００９３】
合成経路Ｂで一般式（１６a）
【００９４】
【化２７】
【００９５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１７）
【００９６】
【化２８】
【００９７】
[式中、Ｒ６及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００９８】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００９９】
合成経路Ｂで一般式（１ｄ）で表される化合物は上記一般式（１６a）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
【０１００】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１０１】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｅ）
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃによって製造することができる。
【０１０４】
＜合成経路Ｃ＞
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
合成経路Ｃで一般式（５ｂ）
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）
【０１０９】
【化３２】
【０１１０】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
【０１１１】
反応は一般式（４ｂ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１１２】
合成経路Ｃで一般式（６ｂ）
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ｂ）で表される化合物と一般式（１８）
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
[式中、Ｒ１及びＲは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-２）。
【０１１７】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【０１１８】
合成経路Ｃで一般式（７ｂ）
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ｂ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
【０１２１】
反応は一挙に全てを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。
【０１２２】
合成経路Ｃで一般式（８ｂ）
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
【０１２５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１２６】
合成経路Ｃで一般式（９ｂ）
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]で表される化合物は一般式（１９）
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
[式中、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
【０１３１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１３２】
合成経路Ｃで一般式（１０ｂ）
【０１３３】
【化３９】
【０１３４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
【０１３５】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１３６】
合成経路Ｃで一般式（１１ｂ）
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｂ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
【０１３９】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【０１４０】
合成経路Ｃで一般式（１ｅ）で表される化合物は上記一般式（１１ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−８）。
【０１４１】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１４２】
合成経路Ｃで、一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（７ｂ’）
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物とブチルビニルエーテルとをHeck反応に付すことによっても製造することができる。
【０１４５】
反応は特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、常温、好ましくは80℃にて反応させた後、得られた化合物を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ好ましくはＴＨＦに溶解し、希塩酸を加え常温にて作用させることができる。
【０１４６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｆ）
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｄによって製造することができる。
【０１４９】
＜合成経路Ｄ＞
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】
合成経路Ｄで一般式（１６ｂ）
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
【０１５４】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、 反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１５５】
合成経路Ｄで一般式（１ｆ）で表される化合物は上記一般式（１６ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
【０１５６】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１５７】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｇ）
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
及び、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｈ）
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｅによって製造することができる。
【０１６２】
＜合成経路Ｅ＞
【０１６３】
【化４７】
【０１６４】
合成経路Ｅで、一般式（８ｃ）
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）
【０１６７】
【化４９】
【０１６８】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物を塩基で処理した後、一般式（２０）
【０１６９】
【化５０】
【０１７０】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ基又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって合成することができる（工程Ｅ−１）。
【０１７１】
反応は、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド、カリウムビストリメトリシリルアミド、ブチルリチウム又はメチルリチウムを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜0℃にて反応させた後に、一般式（２０）で表される化合物を作用させることがのぞましい。
【０１７２】
合成経路Ｅで一般式（９ｃ）
【０１７３】
【化５１】
【０１７４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
【０１７５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１７６】
合成経路Ｅで一般式（１０ｃ）
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
【０１７９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１８０】
合成経路Ｅで一般式（１１ｃ）
【０１８１】
【化５３】
【０１８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｃ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。
【０１８３】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【０１８４】
合成経路Ｅで一般式（１ｇ）で表される化合物は上記一般式（１１ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
【０１８５】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１８６】
合成経路Ｅで、一般式（１６ｃ）
【０１８７】
【化５４】
【０１８８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６）。
【０１８９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１９０】
合成経路Ｅで一般式（１ｈ）で表される化合物は上記一般式（１６ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。
【０１９１】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１９２】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でＲ５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｉ）
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｊ）
【０１９５】
【化５６】
【０１９６】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】
[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
【０１９９】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜60℃にて行うことが望ましい。
【０２００】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がピラゾロン環でＲ５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｋ）
【０２０１】
【化５８】
【０２０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｍ）
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
【０２０５】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜60℃にて行うことが望ましい。
【実施例】
【０２０６】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０２０７】
＜実施例１＞
Ｎ−アミノ−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピリジニウムメシチレンスルホネート
【０２０８】
【化６０】
【０２０９】
ＭＳＨ(38.0g) を1,4-ジオキサン(45mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (13.4mL) を加え攪拌した。その後、氷水を加え析出晶をろ取後、ジクロロメタンに溶解し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピリジン (20.0g) のジクロロメタン溶液 (20mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液を溶媒留去し、目的物を褐色油状物として得た。
【０２１０】
＜実施例２＞
３−エトキシカルボニル−２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１１】
【化６１】
【０２１２】
実施例１の化合物(41.6g) をエタノール (435mL) に溶解し、1-ブチン酸エチル (7.7mL)、炭酸カリウム (24.1g) を加え常温で21時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 → 1：1) にて精製することで目的物(11.3g)
を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.44 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.69 (3H, s), 3.12 (2H, q ,J = 7.3Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 4.07-4.11
(2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.20 (1H, d ,J
= 1.8Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２１３】
＜実施例３＞
２，３−ジメトキシカルボニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１４】
【化６２】
【０２１５】
アセチレンジカルボン酸メチル(4.95mL) をＤＭＦ (150mL) に溶解し、Ｎ−アミノピリジニウムヨウ化水素酸塩 (9.99g) と炭酸カリウム (12.4g) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) にて精製することで目的物 (7.02g) を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 3.93 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.06 (1H,
dt, J = 1.2, 7.2Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.2, 7.2Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.2,
7.2Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.2Hz).
【０２１６】
＜実施例４＞
ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボン酸
【０２１７】
【化６３】
実施例３の化合物 (3.06g) を50％硫酸に溶解し9時間加熱還流した。放冷後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物 (1.86g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 162[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 6.96 (1H, dt, J = 1.2, 6.8Hz), 7.17
(1H, s), 7.23 (1H, dt, J = 1.2, 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.63 (1H, d, J
= 6.8Hz).
【０２１８】
＜実施例５＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボキサミド
【０２１９】
【化６４】
【０２２０】
アルゴン気流下、実施例４の化合物 (2.04g) をメタノールに溶解し、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(1.84g)、Ｎ-メチルモルホリン (3.46mL) 、ＤＭＴ-ＭＭ
（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリヌウムクロリド）(4.92g)
を加え、常温で8時間攪拌した。溶媒留去後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1 → 1：1) にて精製することで目的物
(1.99g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 205[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 3.50 (3H,s), 3.80 (3H, s), 6.85 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01(1H,s), 7.15 (1H, t, J = 6.7Hz), 7.58 (1H, d, J =
9.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.7Hz).
【０２２１】
＜実施例６＞
２−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２２】
【化６５】
【０２２３】
アルゴン気流下、実施例５の化合物 (1.84g) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下にてエチルマグネシウムブロミド (1.0mol/L in ＴＨＦ, 13.3mL) を滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 → 5：1) にて精製することで目的物
(1.36g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 174[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.17 (2H,q, J
= 7.3Hz), 6.88 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01 (1H,s), 7.13~7.17 (1H, m), 7.60
(1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz).
【０２２４】
＜実施例７＞
５−アセチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２５】
【化６６】
【０２２６】
実施例２の化合物 (6.50g) を47％臭化水素酸 (80mL) に溶解し、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで目的物 (3.13g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 188[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.63 (3H, s),
2.89 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.07 (1H,
d ,J = 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２２７】
＜実施例８＞
７−プロピオニル−２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２８】
【化６７】
【０２２９】
アルゴン気流下、２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン (6.41g) をＴＨＦ
(160mL) に溶解し、-78℃まで冷却した後、ｎ-ＢｕＬｉ (1.6mol/L in ＴＨＦ, 28.8mL) を滴下した。15分間攪拌し、エチルプロピオン酸エチル(5.50mL)を滴下し、常温まで昇温し5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1)
にて精製することで、目的物(5.00g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 216[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (6H, d,
J=6.7Hz), 3.21 (1H,m), 3.46 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.09 (1H, dd,
J=6.7, 8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.2, 8.6Hz).
【０２３０】
＜実施例９＞
６−アセチルー２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３１】
【化６８】
【０２３２】
アルゴン気流下、酢酸パラジウム (0.655g) をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (100mL) に懸濁しジフェニルホスフィノプロパン (2.40g) を加え、20分常温で攪拌した。その後６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン(3.50g)、ビニルブチルエーテル (18.8mL)及びトリエチルアミン (8.2mL) のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (46mL)溶液を先の反応液に加え、80℃で２２時間加熱攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフラン (50mL) に溶解し、20％塩酸
(30mL)を加え、50℃で2時間加熱攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで、目的物 (2.33g) を茶色の固体として得た。
MS
(EI+): 202[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.59 (3H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.61 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 9.05 (1H, s).
【０２３３】
＜実施例１０＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３４】
【化６９】
【０２３５】
実施例７の化合物 (1.91g) をトルエン (25mL) に溶解し、エチレングリコール (3.4mL)、p-トルエンスルホン酸 (116mg)を加え、Dean-Stark装置を用いて9時間攪拌した。反応溶媒を留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 7：1) にて精製することで、目的物(1.90g) を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.67 (3H, s),
2.85 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.30 (1H, s),
6.75 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.52 (1H, t, J = 1.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8,
7.3Hz).
【０２３６】
＜実施例１１＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３７】
【化７０】
【０２３８】
アルゴン気流下、実施例１０の化合物 (100mg) をＴＨＦ(5.0mL)に溶解し、-78℃に冷却し、Ｎ-ブチルリチウム (1.6mol/L in ＴＨＦ, 0.35mL) を加え、30分攪拌した。その後、1,2-ジヨードエタン (185mg)のＴＨＦ溶液を滴下し、4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 9：１) にて精製することで、目的物 (150mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 358[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.66 (3H, s),
2.91 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.55 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.53(1H, d, J = 1.2Hz).
【０２３９】
＜実施例１２＞
５−アセチル−２−エチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４０】
【化７１】
【０２４１】
実施例１１の化合物 (2.50g)をアセトン／水(2：1、50mL)に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸(133mg)を加え70℃で1.5時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝8：１) にて精製することで、目的物 (2.16g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 314[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.38 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.62 (3H, s),
2.95 (2H, q, J = 8.0Hz), 6.81 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.8Hz),
8.06 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２４２】
＜実施例１３＞
５−アセチルー２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４３】
【化７２】
【０２４４】
実施例１２の化合物 (163mg) をＭｅＯＨ/ Ｔｏｌｕｅｎｅ (1：1, 1.0mL)に溶解し、ヨウ化銅(9.50mg) 、1,10-フェナントロリン (18.0mg)、炭酸セシウム(326mg)を加え、封管し、110℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1) にて精製することで、目的物 (28.9mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 218[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.64 (3H, s),
2.93 (2H, q, J = 8.0Hz), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２４５】
＜実施例１４＞
３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メチルー３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２４６】
【化７３】
【０２４７】
アルゴン気流下、実施例６の化合物 (1.39g) を炭酸ジメチル (80 mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.960g) 及びメタノール一滴を加え、2時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9：1) にて精製することで目的物 (1.62g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.54 (3H, d, J = 7.3Hz), 3.70 (3H, s),
4.70 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.2, 7.0Hz), 7.08 (1H,s), 7.14-7.19
(1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.2, 8.7Hz), 8.45-8.47 (1H, m).
【０２４８】
＜実施例１５＞
３−（２−エチルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２４９】
【化７４】
【０２５０】
アルゴン気流下、実施例７の化合物 (1.88g) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) 及びメタノール一滴を加え、3時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて精製することで目的物 (2.32g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 246[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.88 (2H, q ,J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 8.07 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２５１】
＜実施例１６＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】
アルゴン気流下、実施例８の化合物 (2.16ｇ) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝４：１) にて精製することで、目的物 (2.38g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.37 (6H, d, J=8.0Hz), 1.56 (3H, d,
J=7.3Hz), 3.17 (1H,m), 3.62 (3H,s), 5.10 (1H, q, J=7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.13
(1H, dd, J=6.7, 8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2,
8.6Hz).
【０２５４】
＜実施例１７＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５５】
【化７６】
【０２５６】
アルゴン気流下、実施例９の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 260[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 6.7Hz), 3.14-3.23 (1H,
m), 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.41 (1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.59 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.05 (1H, s).
【０２５７】
＜実施例１８＞
３−（２−エチルー７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
アルゴン気流下、実施例１３の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物をを黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 276[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (3H, s), 6.61 (2H, m), 7.73 (1H, d,
J = 1.8Hz).
【０２６０】
＜実施例１９＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６１】
【化７８】
【０２６２】
実施例１５の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 260[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.52 (3H, d, J
= 7.3Hz), 2.89 (2H, q , J = 7.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.59
(1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.13 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J
= 7.3Hz).
【０２６３】
＜実施例２０＞
２−メチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６４】
【化７９】
【０２６５】
実施例１７の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (3H, d, J
= 6.7Hz), 3.15-3.24 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.31 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.40
(1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.12 (1H, s).
【０２６６】
＜実施例２１＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２６７】
【化８０】
【０２６８】
アルゴン気流下、実施例１４の化合物 (0.650g) をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド (56mL)
に溶解し、そこに氷冷下にて60％水素化ナトリウム
(0.168g) を加え、常温にて30分、50℃で30分攪拌した。その後、氷冷下にて反応液にブロモ酢酸エチル (0.620mL) を加え常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製することで目的物 (0.758g) を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 318 [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.20 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.70 (3H, s),
3.13 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, q,
J = 6.7Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.07 (1H,s), 7.12-7.16 (1H, m),
7.57-7.60 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 1.2, 7.3Hz).
【０２６９】
＜実施例２２＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７０】
【化８１】
【０２７１】
実施例１６の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI+)
:360[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (6H, d,
J=7.3Hz), 1.65(3H, s), 3.03 (1H, d, J=16.5Hz), 3.13 (1H, m, J=7.3Hz), 3.31 (1H,
d, J=16.5Hz), 3.65 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.3Hz), 6.40 (1H,s), 7.13 (1H, dd,
J=7.3, 9.2Hz), 7.26 (1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 7.57 (1H, dd, 1.2, 9.2Hz).
【０２７２】
＜実施例２３＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７３】
【化８２】
【０２７４】
実施例１９の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 346[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.70 (3H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.72
(3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.54 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 7.4Hz),
7.99 (1H, d ,J = 2.4Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4Hz).
【０２７５】
＜実施例２４＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７６】
【化８３】
【０２７７】
実施例２０の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 360[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (6H, d, J
= 6.7Hz), 1.71 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 15.9, 26.9Hz), 3.14-3.23 (1H, m),
3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.3Hz), , 6.37 (1H, s), 7.39 (1H, d, J =
10.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２７８】
＜実施例２５＞
２−エチル−７−メトキシ−５−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２７９】
【化８４】
【０２８０】
アルゴン気流下、実施例１３の化合物 (165mg)をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.83mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しヨウ化メチルを滴下した。その後常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：１) にて精製することで、目的物 (60.4mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.19 (3H, s), 6.56
(1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2Hz).
【０２８１】
＜実施例２６＞
４−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０２８２】
【化８５】
【０２８３】
アルゴン気流下、実施例２５の化合物 (56.0mg) をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.26mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル (38.8μL)を滴下した。その後常温で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：１) にて粗精製することで、原料と目的物
の混合物(62.6mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 346[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.24 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.40 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 5.5, 17.1Hz), 2.90 (1H, dd, J = 9.2,
17.1Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H,
s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２８４】
＜実施例２７＞
３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸
【０２８５】
【化８６】
【０２８６】
実施例２２の化合物 (0.353g)を47%臭化水素酸 (8.0mL) に溶解し、1時間還流攪拌した。放冷後、20%ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで水層を洗浄した。水層に20%ＨＣｌ水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、粗生成物の目的物を得、このまま次の反応に用いた。
【０２８７】
＜実施例２８＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２８８】
【化８７】
【０２８９】
実施例２７の化合物 (0.231mg) をＥｔＯＨ (8.0mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.079mL) を加え、13時間還流攪拌した。放冷後溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル
＝ 3：1) にて精製し、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(0.180g) を白色固体として得た。
元素分析(％)：C15H18N4Oとして
C H
N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.38 6.72 20.47
MS
(EI+): 270[M+]
HRMS
(EI+): 270.1507(+2.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.16 (3H, d, J=7.3Hz), 1.35 (6H, d,
J=6.7HZ), 2.50 (1H,dd , J=4.9, 17.1Hz), 2.97 (1H, dd, J=6.7, 17.1Hz), 3.16 (1H,
m, J=7.3Hz), 3.83 (1H, m), 6.39 (1H,s), 6.82 (1H, d, J=7.3Hz), 7.08 (1H,
dd,J=7.3, 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J=9.2Hz), 8.52 (1H, brs).
【０２９０】
＜実施例２９＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９１】
【化８８】
実施例２１の化合物を用い、実施例２７ついで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C12H12N4Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 63.00 5.34 24.59
MS
(EI+): 228 [M+]
HRMS
(EI+): 228.0991(-2.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.50 (1H, d、J = 16.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 6.79
(1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.52-7.55
(1H, m), 8.42-8.44 (1H, m), 8.60 (1H, brs).
【０２９２】
＜実施例３０＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９３】
【化８９】
【０２９４】
実施例２３の化合物を用い実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)： C14H16N4Oとして
C H N
計算値 65.61 6.29 21.86
実測値 65.25 6.36 21.40
MS
(EI+): 256 [M+]
HRMS
(EI+): 256.1350(+2.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 8.0Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 17.1Hz), 2.87 (2H,
q, J = 8.0Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 6.41(1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 2.4, 7.3Hz),
7.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.62 (1H, brs).
【０２９５】
＜実施例３１＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９６】
【化９０】
【０２９７】
実施例２４の化合物を用い、実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1502(+2.1mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.38 (6H, d, J
= 7.3Hz), 2.51 (1H, d, J = 15.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 15.9Hz), 3.14-3.21
(1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.64
(1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 8.54 (1H, brs), 8.67 (1H, s).
【０２９８】
＜実施例３２＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９９】
【化９１】
【０３００】
氷冷下実施例２６の化合物をジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0mL) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、エーテルで洗浄後、濃塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、これ以上の精製をせずに次の反応を行った。得られた化合物をエタノール (5.0mL) に溶解し、そこにヒドラジン酢酸塩 (36.0mg) を加え13時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製し、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(25.4mg) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 286 [M+]
HRMS
(EI+): 286.1448(+1.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.52 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.91 (2H,
q, J = 7.3Hz), 3.36-3.44 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.53 (1H, brs).
【０３０１】
＜実施例３３＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０２】
【化９２】
【０３０３】
アルゴン気流下、実施例１６の化合物 (0.549g) をＤＭＦ (40mL) に溶解し、0℃で60％水素化ナトリウム (0.096g) を加え、常温で1時間攪拌した。その後ヨウ化メチル (0.187mL) を滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 9：1) にて精製することで、目的物 (0.526g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 288[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.57 (6H, s),
3.10-3.20 (1H, m), 3.53 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 6.7, 8.6Hz),
7.23 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz).
【０３０４】
＜実施例３４＞
２，２−ジメチル−３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０５】
【化９３】
【０３０６】
実施例１４の化合物を用い実施例３３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 246[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s), 6.86 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 8.41
(1H, dd, J = 1.2, 6.1Hz).
【０３０７】
＜実施例３５＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０８】
【化９４】
【０３０９】
実施例１９の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.58 (6H, s),
2.88 (2H, q ,J = 8.0Hz), 3.67 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.96 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０３１０】
＜実施例３６＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３１１】
【化９５】
【０３１２】
実施例２０の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 288[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.58 (6H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 3.70 (3H, s), 6.37 (1H,s), 7.39 (1H, d, J = 10.4Hz), 7.45
(1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０３１３】
＜実施例３７＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３１４】
【化９６】
【０３１５】
実施例１８の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 304[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.59 (6H ,s),
2.91 (2H, q , J = 8.0Hz), 3.66 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,
d, J = 1.8Hz), 7.58 (1H, d ,J = 1.8Hz).
【０３１６】
＜実施例３８＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３１７】
【化９７】
【０３１８】
実施例３３の化合物 (0.288g) をエタノール (10mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (312μL) を加え14時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1) にて精製後、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物 (0.249g) を黄色油状物として得た。
元素分析(％): C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.64 6.73 20.65
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1499(+1.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.17-3.27 (1H, m,), 6.43 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.08 (1H, dd,
J = 6.7, 8.6Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 9.27 (1H, brs).
【０３１９】
＜実施例３９＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２０】
【化９８】
【０３２１】
実施例３４の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C12H12N4Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 62.94 5.29 24.42
MS
(EI+): 228 [M+]
HRMS
(EI+): 228.1040(+2.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.61 (6H, s), 6.80 (1H, dt, J = 1.2,
6.7Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m),
8.42-8.45 (1H, m), 8.71 (1H, brs).
【０３２２】
＜実施例４０＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２３】
【化０９９】
【０３２４】
実施例３５の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 256 [M+]
HRMS
(EI+): 256.1341(+1.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.56 (6H, d,
s), 2.87 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.43 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.67
(1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.60 (1H,
brs).
【０３２５】
＜実施例４１＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２６】
【化１００】
【０３２７】
実施例３６の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.45 6.72 20.52
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1444(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.39 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
3.14-3.21 (1H, m,), 6.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.63 (1H, dd, J =
1.8, 8.6Hz), 8.67 (1H, brs), 8.70 (1H, s).
【０３２８】
＜実施例４２＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２９】
【化１０１】
【０３３０】
実施例３７の化合物を用い実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 286 [M+]
HRMS
(EI+): 286.1406(−2.4mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56 (6H, s),
2.91 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.18 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz),
7.35 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.61 (1H, brs).
【０３３１】
＜実施例４３＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３２】
【化１０２】
【０３３３】
アルゴン気流下、実施例２８の化合物 (0.0541g) をＤＭＦ (5.0mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.0200g) を加え常温で1時間攪拌後、3-クロロメチルピリジン塩酸塩 (0.0426g) を加え、60℃で7時間加熱攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1) にて精製することで、目的物(0.0681g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361[M+]
HRMS
(EI+): 361.1917(+1.5mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.07 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.34 (6H, d, J
= 6.7Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.3, 16.5Hz), 2.96 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz),
3.10-3.20 (1H, m),3.78-3.84 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.23 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.38 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.7,
8.6Hz), 7.27 (1H, dd, J = 4.3, 8.0Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 7.75 (1H,
dt, 2.4, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.68 (1H, brs).
【０３３４】
＜実施例４４＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３３５】
【化１０３】
【０３３６】
実施例３８の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1912(+1.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.34 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz),
7.04 (1H, dd, J = 6.7, 9.2Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.0, 8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 7.75 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.57 (1H, brd, J = 4.3Hz), 8.68
(1H, brs).
【０３３７】
＜実施例４５＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３８】
【化１０４】
【０３３９】
実施例２９の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 319 [M+]
HRMS
(EI+): 319.1480(+4.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.18 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.53 (1H, dd,
J = 1.8, 17.1Hz), 2.75 (1H, dd, J = 1.8, 17.1Hz),3.64-3.71 (1H, m), 4.97( 1H,
d, J = 14.7Hz), 5.17 (1H, d, J = 14.7Hz), 6.77 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz),
6.87 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 4.9, 7.3Hz), 7.51 (1H,
d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.40-8.41 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J =
1.6, 4.9Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.6Hz).
【０３４０】
＜実施例４６＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３４１】
【化１０５】
【０３４２】
実施例３９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 319 [M+]
HRMS
(EI+): 319.1463(+3.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.59 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.79 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 4.9,
8.0Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, dt, J = 2.0, 8.0hz), 8.41-8.44 (1H, m),
8.55 (1H, brd, J = 3.7Hz), 8.67 (1H, brs).
【０３４３】
＜実施例４７＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４４】
【化１０６】
【０３４５】
実施例４７の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 347 [M+]
HRMS
(EI+): 347.1774(+2.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.17 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 17.1Hz), 2.72 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 2.86
(2H, q, J = 7.3Hz), 3.31-3.37 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.11 (1H, d, J
= 14.7Hz), 6.40 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.61
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.8, 8.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz),
8.54 (1H, brs), 8.70 (1H, brs).
【０３４６】
＜実施例４８＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３４７】
【化１０７】
【０３４８】
実施例４０の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1867(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
2.86 (2H, q ,J = 7.3Hz), 4.97 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.30 (1H, dd ,J = 4.8, 6.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.71 (1H, dt, J
= 1.8, 7.3Hz) 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.57 (1H, brs),
8.67 (1H, brs).
【０３４９】
＜実施例４９＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３５０】
【化１０８】
【０３５１】
実施例４９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1939(+3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400ＭＨz,CDCl3) :δ 1.17 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.54 (1H, dd, J = 1.2, 16.5Hz), 2.72 (1H, dd,
J = 6.7, 16.5Hz), 3.13-3.25 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.09 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.34 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.62 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.2, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.6Hz),
8.64 (1H, s), 8.69 (1H, s).
【０３５２】
＜実施例５０＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３５３】
【化１０９】
【０３５４】
実施例４１の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1710(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 4.96 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.0Hz),
7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 7.70 (1H, dt, J = 2.4,
7.3Hz), 8.57 (1H, d, 2.4Hz), 8.66 (2H, brs).
【０３５５】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０３５６】
＜実験例＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3Ａ触媒領域（以下Ｃａｔと略す）、 ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、 ＰＤＥ5Ａｃａｔ、 ＰＤＥ10Ａ1の
ｃＤＮＡはヒト由来のＲＮＡよりそれぞれＲＴ-ＰＣＲを行い単離した。各単離したｃＤＮＡ断片をＧａｔｅｗａｙ ｓｙｓｔｅｍ (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Ｓｆ9に導入し、目的の各ＰＤＥタンパクを発現させた。これら組み換えＰＤＥ3Ａｃａｔ、ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、 ＰＤＥ5Ａｃａｔ、 ＰＤＥ10Ａ1はこれらＰＤＥタンパクを高発現したＳｆ9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
【０３５７】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％ＤＭＳＯ溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4
mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 n mol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表1に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ
(pH7.4), 10mmol/L ＭｇＣｌ2 ]で希釈した[3H] ｃＡＭＰもしくは[3H] ｃＧＭＰ 50 μL及び表１に示したｕｎｉｔ量の各ヒト由来組み換えＰＤＥタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5’ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Ｄｏｗｅｘ溶液[300 mg/mL Ｄｏｗｅｘ 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ｅｔｈａｎｏｌ] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount, Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ v3.03
(GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０３５８】
【表１】
【０３５９】
なお、IC50値 ≧ 10μmol/L (−)、10μmol/L ＞ IC50値 ≧1μmol/L (＋)、1μmol/L ＞IC50値
≧0.1μmol/L (＋＋)、0.1μmol/L ＞IC50値 (＋＋＋)として表記した。
【０３６０】
結果を表２に示す。
【０３６１】
【表２】
【０３６２】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０３６３】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する本発明化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥと略すことがある）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、およびcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、又ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。
【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3、4）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の２位、５位、６位または７位でピリダジノン環やピラゾロン環と連結した化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピラダジノン基及びピリダジノン基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物がアデノシン拮抗剤として（特許文献５、６、７、８）に開示されているが、本特許請求化合物は含まれていない。さらにＰＤＥ３阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（非特許文献１、２）に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものであり、ピラゾロン環とピラゾロピリジン環が結合した化合物にＰＤＥ阻害作用を有することは今まで知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ01/024781号パンフレット
【特許文献２】特開2002−363103号公報
【特許文献３】ＷＯ98／14448号パンフレット
【特許文献４】特開平10−109988号公報
【特許文献５】特開平2−243689号公報
【特許文献６】特開平4−253978号公報
【特許文献７】ＷＯ02/018382号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ03/004494号パンフレット
【非特許文献１】Sircar I et al., J. Med. Chem., 30,1724(1987).
【非特許文献２】Scott D. Edmonson et al., Bio.Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたＰＤＥ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＰＤＥ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１５】
２） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１８】
３） 前記一般式（１ａ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１９】
４） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【００２０】
【化５】
【００２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２２】
５） 前記一般式（１ｂ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする４）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２３】
６） 前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００２４】
７）一般式（１）
【００２５】
【化６】
【００２６】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【００２７】
【化７】
【００２８】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基示す）
又は下記一般式（３）
【００２９】
【化８】
【００３０】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、
【００３１】
８） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００３２】
【化９】
【００３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、
【００３４】
９） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【００３５】
【化１０】
【００３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、
【００３７】
１０） 上記１）〜９）のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３８】
本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬並びに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）は新規化合物である。
【００４０】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００４１】
また、本発明の一般式（１）において、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「ピリジルメチル基」とは、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル又はピリジン−４−イルメチルなどのピリジン基で置換されたメチル基が挙げられる。
【００４２】
本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｃ）
【００４３】
【化１１】
【００４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａによって製造することができる。
【００４５】
＜合成経路Ａ＞
【００４６】
【化１２】
【００４７】
合成経路Ａで一般式（５ａ）
【００４８】
【化１３】
【００４９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ａ）
【００５０】
【化１４】
【００５１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。
【００５２】
反応は一般式（４ａ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００５３】
合成経路Ａで一般式（６ａ）
【００５４】
【化１５】
【００５５】
[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ａ）で表される化合物と一般式（１２）
【００５６】
【化１６】
【００５７】
[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。
【００５８】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００５９】
合成経路Ａで一般式（７ａ）
【００６０】
【化１７】
【００６１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ａ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
【００６２】
反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、2〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。
【００６３】
合成経路Ａで一般式（８ａ）
【００６４】
【化１８】
【００６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ａ）で表される化合物をWeinrebアミド化した後に一般式（１３）
【００６６】
【化１９】
【００６７】
[式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。
【００６８】
Weinrebアミド化反応は、通常のペプチド結合形成反応に用いられる混合酸無水物や活性エステル法を利用することができ、好ましくは縮合剤を用いる方法が適している。反応はトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）等の縮合剤の存在下、場合によっては、４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応溶媒としてはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンを用い、０℃〜常温下に行うことができる。
【００６９】
引き続く、一般式（１３）との反応は、ＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度は-78℃〜常温下に行うことができる。
【００７０】
合成経路Ａで一般式（９ａ）
【００７１】
【化２０】
【００７２】
[式中、Ｒ’は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（８ａ）で表される化合物と一般式（１４）
【００７３】
【化２１】
【００７４】
[式中、Ｒ’前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。
【００７５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００７６】
合成経路Ａで一般式（１０ａ）
【００７７】
【化２２】
【００７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９a）で表される化合物と一般式（１５）
【００７９】
【化２３】
【００８０】
[式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。
【００８１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００８２】
合成経路Ａで一般式（１１ａ）
【００８３】
【化２４】
【００８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１０ａ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。
【００８５】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【００８６】
合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（１１ａ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ａ−７）。
【００８７】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【００８８】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｄ）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｂによって製造することができる。
【００９１】
＜合成経路Ｂ＞
【００９２】
【化２６】
【００９３】
合成経路Ｂで一般式（１６a）
【００９４】
【化２７】
【００９５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１７）
【００９６】
【化２８】
【００９７】
[式中、Ｒ６及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００９８】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００９９】
合成経路Ｂで一般式（１ｄ）で表される化合物は上記一般式（１６a）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
【０１００】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１０１】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｅ）
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃによって製造することができる。
【０１０４】
＜合成経路Ｃ＞
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
合成経路Ｃで一般式（５ｂ）
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）
【０１０９】
【化３２】
【０１１０】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
【０１１１】
反応は一般式（４ｂ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１１２】
合成経路Ｃで一般式（６ｂ）
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ｂ）で表される化合物と一般式（１８）
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
[式中、Ｒ１及びＲは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-２）。
【０１１７】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。
【０１１８】
合成経路Ｃで一般式（７ｂ）
【０１１９】
【化３５】
【０１２０】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ｂ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
【０１２１】
反応は一挙に全てを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。
【０１２２】
合成経路Ｃで一般式（８ｂ）
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
【０１２５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１２６】
合成経路Ｃで一般式（９ｂ）
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]で表される化合物は一般式（１９）
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
[式中、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
【０１３１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１３２】
合成経路Ｃで一般式（１０ｂ）
【０１３３】
【化３９】
【０１３４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
【０１３５】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１３６】
合成経路Ｃで一般式（１１ｂ）
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｂ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
【０１３９】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【０１４０】
合成経路Ｃで一般式（１ｅ）で表される化合物は上記一般式（１１ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−８）。
【０１４１】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１４２】
合成経路Ｃで、一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（７ｂ’）
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物とブチルビニルエーテルとをHeck反応に付すことによっても製造することができる。
【０１４５】
反応は特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、常温、好ましくは80℃にて反応させた後、得られた化合物を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ好ましくはＴＨＦに溶解し、希塩酸を加え常温にて作用させることができる。
【０１４６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｆ）
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｄによって製造することができる。
【０１４９】
＜合成経路Ｄ＞
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】
合成経路Ｄで一般式（１６ｂ）
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
【０１５４】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、 反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１５５】
合成経路Ｄで一般式（１ｆ）で表される化合物は上記一般式（１６ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
【０１５６】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１５７】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｇ）
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
及び、Ｒ１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｈ）
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｅによって製造することができる。
【０１６２】
＜合成経路Ｅ＞
【０１６３】
【化４７】
【０１６４】
合成経路Ｅで、一般式（８ｃ）
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）
【０１６７】
【化４９】
【０１６８】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物を塩基で処理した後、一般式（２０）
【０１６９】
【化５０】
【０１７０】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ基又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって合成することができる（工程Ｅ−１）。
【０１７１】
反応は、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド、カリウムビストリメトリシリルアミド、ブチルリチウム又はメチルリチウムを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜0℃にて反応させた後に、一般式（２０）で表される化合物を作用させることがのぞましい。
【０１７２】
合成経路Ｅで一般式（９ｃ）
【０１７３】
【化５１】
【０１７４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
【０１７５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１７６】
合成経路Ｅで一般式（１０ｃ）
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
【０１７９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１８０】
合成経路Ｅで一般式（１１ｃ）
【０１８１】
【化５３】
【０１８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｃ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。
【０１８３】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。
【０１８４】
合成経路Ｅで一般式（１ｇ）で表される化合物は上記一般式（１１ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
【０１８５】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１８６】
合成経路Ｅで、一般式（１６ｃ）
【０１８７】
【化５４】
【０１８８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６）。
【０１８９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１９０】
合成経路Ｅで一般式（１ｈ）で表される化合物は上記一般式（１６ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。
【０１９１】
反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。
【０１９２】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がジヒドロピリダジノン環でＲ５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｉ）
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｊ）
【０１９５】
【化５６】
【０１９６】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】
[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
【０１９９】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜60℃にて行うことが望ましい。
【０２００】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がピラゾロン環でＲ５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｋ）
【０２０１】
【化５８】
【０２０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｍ）
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
【０２０５】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜60℃にて行うことが望ましい。
【実施例】
【０２０６】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０２０７】
＜実施例１＞
Ｎ−アミノ−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピリジニウムメシチレンスルホネート
【０２０８】
【化６０】
【０２０９】
ＭＳＨ(38.0g) を1,4-ジオキサン(45mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (13.4mL) を加え攪拌した。その後、氷水を加え析出晶をろ取後、ジクロロメタンに溶解し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピリジン (20.0g) のジクロロメタン溶液 (20mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液を溶媒留去し、目的物を褐色油状物として得た。
【０２１０】
＜実施例２＞
３−エトキシカルボニル−２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１１】
【化６１】
【０２１２】
実施例１の化合物(41.6g) をエタノール (435mL) に溶解し、1-ブチン酸エチル (7.7mL)、炭酸カリウム (24.1g) を加え常温で21時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 → 1：1) にて精製することで目的物(11.3g)
を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.44 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.69 (3H, s), 3.12 (2H, q ,J = 7.3Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 4.07-4.11
(2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.20 (1H, d ,J
= 1.8Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２１３】
＜実施例３＞
２，３−ジメトキシカルボニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２１４】
【化６２】
【０２１５】
アセチレンジカルボン酸メチル(4.95mL) をＤＭＦ (150mL) に溶解し、Ｎ−アミノピリジニウムヨウ化水素酸塩 (9.99g) と炭酸カリウム (12.4g) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) にて精製することで目的物 (7.02g) を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 3.93 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.06 (1H,
dt, J = 1.2, 7.2Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.2, 7.2Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.2,
7.2Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.2Hz).
【０２１６】
＜実施例４＞
ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボン酸
【０２１７】
【化６３】
実施例３の化合物 (3.06g) を50％硫酸に溶解し9時間加熱還流した。放冷後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物 (1.86g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 162[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 6.96 (1H, dt, J = 1.2, 6.8Hz), 7.17
(1H, s), 7.23 (1H, dt, J = 1.2, 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.63 (1H, d, J
= 6.8Hz).
【０２１８】
＜実施例５＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボキサミド
【０２１９】
【化６４】
【０２２０】
アルゴン気流下、実施例４の化合物 (2.04g) をメタノールに溶解し、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(1.84g)、Ｎ-メチルモルホリン (3.46mL) 、ＤＭＴ-ＭＭ
（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリヌウムクロリド）(4.92g)
を加え、常温で8時間攪拌した。溶媒留去後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1 → 1：1) にて精製することで目的物
(1.99g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 205[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 3.50 (3H,s), 3.80 (3H, s), 6.85 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01(1H,s), 7.15 (1H, t, J = 6.7Hz), 7.58 (1H, d, J =
9.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.7Hz).
【０２２１】
＜実施例６＞
２−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２２】
【化６５】
【０２２３】
アルゴン気流下、実施例５の化合物 (1.84g) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下にてエチルマグネシウムブロミド (1.0mol/L in ＴＨＦ, 13.3mL) を滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 → 5：1) にて精製することで目的物
(1.36g) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 174[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.17 (2H,q, J
= 7.3Hz), 6.88 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01 (1H,s), 7.13~7.17 (1H, m), 7.60
(1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz).
【０２２４】
＜実施例７＞
５−アセチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２５】
【化６６】
【０２２６】
実施例２の化合物 (6.50g) を47％臭化水素酸 (80mL) に溶解し、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで目的物 (3.13g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 188[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.63 (3H, s),
2.89 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.07 (1H,
d ,J = 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２２７】
＜実施例８＞
７−プロピオニル−２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２２８】
【化６７】
【０２２９】
アルゴン気流下、２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン (6.41g) をＴＨＦ
(160mL) に溶解し、-78℃まで冷却した後、ｎ-ＢｕＬｉ (1.6mol/L in ＴＨＦ, 28.8mL) を滴下した。15分間攪拌し、エチルプロピオン酸エチル(5.50mL)を滴下し、常温まで昇温し5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1)
にて精製することで、目的物(5.00g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 216[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (6H, d,
J=6.7Hz), 3.21 (1H,m), 3.46 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.09 (1H, dd,
J=6.7, 8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.2, 8.6Hz).
【０２３０】
＜実施例９＞
６−アセチルー２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３１】
【化６８】
【０２３２】
アルゴン気流下、酢酸パラジウム (0.655g) をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (100mL) に懸濁しジフェニルホスフィノプロパン (2.40g) を加え、20分常温で攪拌した。その後６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン(3.50g)、ビニルブチルエーテル (18.8mL)及びトリエチルアミン (8.2mL) のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (46mL)溶液を先の反応液に加え、80℃で２２時間加熱攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフラン (50mL) に溶解し、20％塩酸
(30mL)を加え、50℃で2時間加熱攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで、目的物 (2.33g) を茶色の固体として得た。
MS
(EI+): 202[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.59 (3H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.61 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 9.05 (1H, s).
【０２３３】
＜実施例１０＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３４】
【化６９】
【０２３５】
実施例７の化合物 (1.91g) をトルエン (25mL) に溶解し、エチレングリコール (3.4mL)、p-トルエンスルホン酸 (116mg)を加え、Dean-Stark装置を用いて9時間攪拌した。反応溶媒を留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 7：1) にて精製することで、目的物(1.90g) を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.67 (3H, s),
2.85 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.30 (1H, s),
6.75 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.52 (1H, t, J = 1.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8,
7.3Hz).
【０２３６】
＜実施例１１＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２３７】
【化７０】
【０２３８】
アルゴン気流下、実施例１０の化合物 (100mg) をＴＨＦ(5.0mL)に溶解し、-78℃に冷却し、Ｎ-ブチルリチウム (1.6mol/L in ＴＨＦ, 0.35mL) を加え、30分攪拌した。その後、1,2-ジヨードエタン (185mg)のＴＨＦ溶液を滴下し、4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 9：１) にて精製することで、目的物 (150mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 358[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.66 (3H, s),
2.91 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.55 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.53(1H, d, J = 1.2Hz).
【０２３９】
＜実施例１２＞
５−アセチル−２−エチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４０】
【化７１】
【０２４１】
実施例１１の化合物 (2.50g)をアセトン／水(2：1、50mL)に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸(133mg)を加え70℃で1.5時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝8：１) にて精製することで、目的物 (2.16g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 314[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.38 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.62 (3H, s),
2.95 (2H, q, J = 8.0Hz), 6.81 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.8Hz),
8.06 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２４２】
＜実施例１３＞
５−アセチルー２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２４３】
【化７２】
【０２４４】
実施例１２の化合物 (163mg) をＭｅＯＨ/ Ｔｏｌｕｅｎｅ (1：1, 1.0mL)に溶解し、ヨウ化銅(9.50mg) 、1,10-フェナントロリン (18.0mg)、炭酸セシウム(326mg)を加え、封管し、110℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1) にて精製することで、目的物 (28.9mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 218[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.64 (3H, s),
2.93 (2H, q, J = 8.0Hz), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２４５】
＜実施例１４＞
３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メチルー３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２４６】
【化７３】
【０２４７】
アルゴン気流下、実施例６の化合物 (1.39g) を炭酸ジメチル (80 mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.960g) 及びメタノール一滴を加え、2時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9：1) にて精製することで目的物 (1.62g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.54 (3H, d, J = 7.3Hz), 3.70 (3H, s),
4.70 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.2, 7.0Hz), 7.08 (1H,s), 7.14-7.19
(1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.2, 8.7Hz), 8.45-8.47 (1H, m).
【０２４８】
＜実施例１５＞
３−（２−エチルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２４９】
【化７４】
【０２５０】
アルゴン気流下、実施例７の化合物 (1.88g) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) 及びメタノール一滴を加え、3時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて精製することで目的物 (2.32g) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 246[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.88 (2H, q ,J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 8.07 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０２５１】
＜実施例１６＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】
アルゴン気流下、実施例８の化合物 (2.16ｇ) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝４：１) にて精製することで、目的物 (2.38g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.37 (6H, d, J=8.0Hz), 1.56 (3H, d,
J=7.3Hz), 3.17 (1H,m), 3.62 (3H,s), 5.10 (1H, q, J=7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.13
(1H, dd, J=6.7, 8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2,
8.6Hz).
【０２５４】
＜実施例１７＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５５】
【化７６】
【０２５６】
アルゴン気流下、実施例９の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 260[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 6.7Hz), 3.14-3.23 (1H,
m), 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.41 (1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.59 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.05 (1H, s).
【０２５７】
＜実施例１８＞
３−（２−エチルー７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】
アルゴン気流下、実施例１３の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物をを黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 276[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (3H, s), 6.61 (2H, m), 7.73 (1H, d,
J = 1.8Hz).
【０２６０】
＜実施例１９＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６１】
【化７８】
【０２６２】
実施例１５の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 260[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.52 (3H, d, J
= 7.3Hz), 2.89 (2H, q , J = 7.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.59
(1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.13 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J
= 7.3Hz).
【０２６３】
＜実施例２０＞
２−メチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０２６４】
【化７９】
【０２６５】
実施例１７の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (3H, d, J
= 6.7Hz), 3.15-3.24 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.31 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.40
(1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.12 (1H, s).
【０２６６】
＜実施例２１＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２６７】
【化８０】
【０２６８】
アルゴン気流下、実施例１４の化合物 (0.650g) をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド (56mL)
に溶解し、そこに氷冷下にて60％水素化ナトリウム
(0.168g) を加え、常温にて30分、50℃で30分攪拌した。その後、氷冷下にて反応液にブロモ酢酸エチル (0.620mL) を加え常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製することで目的物 (0.758g) を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 318 [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.20 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.70 (3H, s),
3.13 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, q,
J = 6.7Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.07 (1H,s), 7.12-7.16 (1H, m),
7.57-7.60 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 1.2, 7.3Hz).
【０２６９】
＜実施例２２＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７０】
【化８１】
【０２７１】
実施例１６の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI+)
:360[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (6H, d,
J=7.3Hz), 1.65(3H, s), 3.03 (1H, d, J=16.5Hz), 3.13 (1H, m, J=7.3Hz), 3.31 (1H,
d, J=16.5Hz), 3.65 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.3Hz), 6.40 (1H,s), 7.13 (1H, dd,
J=7.3, 9.2Hz), 7.26 (1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 7.57 (1H, dd, 1.2, 9.2Hz).
【０２７２】
＜実施例２３＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７３】
【化８２】
【０２７４】
実施例１９の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 346[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.70 (3H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.72
(3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.54 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 7.4Hz),
7.99 (1H, d ,J = 2.4Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4Hz).
【０２７５】
＜実施例２４＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
【０２７６】
【化８３】
【０２７７】
実施例２０の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 360[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (6H, d, J
= 6.7Hz), 1.71 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 15.9, 26.9Hz), 3.14-3.23 (1H, m),
3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.3Hz), , 6.37 (1H, s), 7.39 (1H, d, J =
10.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２７８】
＜実施例２５＞
２−エチル−７−メトキシ−５−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２７９】
【化８４】
【０２８０】
アルゴン気流下、実施例１３の化合物 (165mg)をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.83mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しヨウ化メチルを滴下した。その後常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：１) にて精製することで、目的物 (60.4mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 232[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.19 (3H, s), 6.56
(1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2Hz).
【０２８１】
＜実施例２６＞
４−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０２８２】
【化８５】
【０２８３】
アルゴン気流下、実施例２５の化合物 (56.0mg) をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.26mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル (38.8μL)を滴下した。その後常温で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：１) にて粗精製することで、原料と目的物
の混合物(62.6mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI+): 346[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.24 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.40 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 5.5, 17.1Hz), 2.90 (1H, dd, J = 9.2,
17.1Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H,
s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０２８４】
＜実施例２７＞
３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸
【０２８５】
【化８６】
【０２８６】
実施例２２の化合物 (0.353g)を47%臭化水素酸 (8.0mL) に溶解し、1時間還流攪拌した。放冷後、20%ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで水層を洗浄した。水層に20%ＨＣｌ水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、粗生成物の目的物を得、このまま次の反応に用いた。
【０２８７】
＜実施例２８＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２８８】
【化８７】
【０２８９】
実施例２７の化合物 (0.231mg) をＥｔＯＨ (8.0mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.079mL) を加え、13時間還流攪拌した。放冷後溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル
＝ 3：1) にて精製し、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(0.180g) を白色固体として得た。
元素分析(％)：C15H18N4Oとして
C H
N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.38 6.72 20.47
MS
(EI+): 270[M+]
HRMS
(EI+): 270.1507(+2.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.16 (3H, d, J=7.3Hz), 1.35 (6H, d,
J=6.7HZ), 2.50 (1H,dd , J=4.9, 17.1Hz), 2.97 (1H, dd, J=6.7, 17.1Hz), 3.16 (1H,
m, J=7.3Hz), 3.83 (1H, m), 6.39 (1H,s), 6.82 (1H, d, J=7.3Hz), 7.08 (1H,
dd,J=7.3, 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J=9.2Hz), 8.52 (1H, brs).
【０２９０】
＜実施例２９＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９１】
【化８８】
実施例２１の化合物を用い、実施例２７ついで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C12H12N4Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 63.00 5.34 24.59
MS
(EI+): 228 [M+]
HRMS
(EI+): 228.0991(-2.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.50 (1H, d、J = 16.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 6.79
(1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.52-7.55
(1H, m), 8.42-8.44 (1H, m), 8.60 (1H, brs).
【０２９２】
＜実施例３０＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９３】
【化８９】
【０２９４】
実施例２３の化合物を用い実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)： C14H16N4Oとして
C H N
計算値 65.61 6.29 21.86
実測値 65.25 6.36 21.40
MS
(EI+): 256 [M+]
HRMS
(EI+): 256.1350(+2.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 8.0Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 17.1Hz), 2.87 (2H,
q, J = 8.0Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 6.41(1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 2.4, 7.3Hz),
7.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.62 (1H, brs).
【０２９５】
＜実施例３１＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９６】
【化９０】
【０２９７】
実施例２４の化合物を用い、実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1502(+2.1mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.38 (6H, d, J
= 7.3Hz), 2.51 (1H, d, J = 15.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 15.9Hz), 3.14-3.21
(1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.64
(1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 8.54 (1H, brs), 8.67 (1H, s).
【０２９８】
＜実施例３２＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０２９９】
【化９１】
【０３００】
氷冷下実施例２６の化合物をジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0mL) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、エーテルで洗浄後、濃塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、これ以上の精製をせずに次の反応を行った。得られた化合物をエタノール (5.0mL) に溶解し、そこにヒドラジン酢酸塩 (36.0mg) を加え13時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製し、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(25.4mg) を白色固体として得た。
MS
(EI+): 286 [M+]
HRMS
(EI+): 286.1448(+1.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.52 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.91 (2H,
q, J = 7.3Hz), 3.36-3.44 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.53 (1H, brs).
【０３０１】
＜実施例３３＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０２】
【化９２】
【０３０３】
アルゴン気流下、実施例１６の化合物 (0.549g) をＤＭＦ (40mL) に溶解し、0℃で60％水素化ナトリウム (0.096g) を加え、常温で1時間攪拌した。その後ヨウ化メチル (0.187mL) を滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 9：1) にて精製することで、目的物 (0.526g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 288[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.57 (6H, s),
3.10-3.20 (1H, m), 3.53 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 6.7, 8.6Hz),
7.23 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz).
【０３０４】
＜実施例３４＞
２，２−ジメチル−３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０５】
【化９３】
【０３０６】
実施例１４の化合物を用い実施例３３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 246[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s), 6.86 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 8.41
(1H, dd, J = 1.2, 6.1Hz).
【０３０７】
＜実施例３５＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３０８】
【化９４】
【０３０９】
実施例１９の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 274[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.58 (6H, s),
2.88 (2H, q ,J = 8.0Hz), 3.67 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.96 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz).
【０３１０】
＜実施例３６＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３１１】
【化９５】
【０３１２】
実施例２０の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 288[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.58 (6H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 3.70 (3H, s), 6.37 (1H,s), 7.39 (1H, d, J = 10.4Hz), 7.45
(1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.8Hz).
【０３１３】
＜実施例３７＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０３１４】
【化９６】
【０３１５】
実施例１８の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 304[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.59 (6H ,s),
2.91 (2H, q , J = 8.0Hz), 3.66 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,
d, J = 1.8Hz), 7.58 (1H, d ,J = 1.8Hz).
【０３１６】
＜実施例３８＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３１７】
【化９７】
【０３１８】
実施例３３の化合物 (0.288g) をエタノール (10mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (312μL) を加え14時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1) にて精製後、ｉＰｒ2Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物 (0.249g) を黄色油状物として得た。
元素分析(％): C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.64 6.73 20.65
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1499(+1.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.35 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.17-3.27 (1H, m,), 6.43 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.08 (1H, dd,
J = 6.7, 8.6Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 9.27 (1H, brs).
【０３１９】
＜実施例３９＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２０】
【化９８】
【０３２１】
実施例３４の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C12H12N4Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 62.94 5.29 24.42
MS
(EI+): 228 [M+]
HRMS
(EI+): 228.1040(+2.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.61 (6H, s), 6.80 (1H, dt, J = 1.2,
6.7Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m),
8.42-8.45 (1H, m), 8.71 (1H, brs).
【０３２２】
＜実施例４０＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２３】
【化０９９】
【０３２４】
実施例３５の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 256 [M+]
HRMS
(EI+): 256.1341(+1.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.56 (6H, d,
s), 2.87 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.43 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.67
(1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.60 (1H,
brs).
【０３２５】
＜実施例４１＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２６】
【化１００】
【０３２７】
実施例３６の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.45 6.72 20.52
MS
(EI+): 270 [M+]
HRMS
(EI+): 270.1444(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.39 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
3.14-3.21 (1H, m,), 6.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.63 (1H, dd, J =
1.8, 8.6Hz), 8.67 (1H, brs), 8.70 (1H, s).
【０３２８】
＜実施例４２＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３２９】
【化１０１】
【０３３０】
実施例３７の化合物を用い実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 286 [M+]
HRMS
(EI+): 286.1406(−2.4mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56 (6H, s),
2.91 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.18 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz),
7.35 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.61 (1H, brs).
【０３３１】
＜実施例４３＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３２】
【化１０２】
【０３３３】
アルゴン気流下、実施例２８の化合物 (0.0541g) をＤＭＦ (5.0mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.0200g) を加え常温で1時間攪拌後、3-クロロメチルピリジン塩酸塩 (0.0426g) を加え、60℃で7時間加熱攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1) にて精製することで、目的物(0.0681g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361[M+]
HRMS
(EI+): 361.1917(+1.5mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.07 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.34 (6H, d, J
= 6.7Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.3, 16.5Hz), 2.96 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz),
3.10-3.20 (1H, m),3.78-3.84 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.23 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.38 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.7,
8.6Hz), 7.27 (1H, dd, J = 4.3, 8.0Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 7.75 (1H,
dt, 2.4, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.68 (1H, brs).
【０３３４】
＜実施例４４＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３３５】
【化１０３】
【０３３６】
実施例３８の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1912(+1.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.34 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz),
7.04 (1H, dd, J = 6.7, 9.2Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.0, 8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 7.75 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.57 (1H, brd, J = 4.3Hz), 8.68
(1H, brs).
【０３３７】
＜実施例４５＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３３８】
【化１０４】
【０３３９】
実施例２９の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 319 [M+]
HRMS
(EI+): 319.1480(+4.7mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.18 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.53 (1H, dd,
J = 1.8, 17.1Hz), 2.75 (1H, dd, J = 1.8, 17.1Hz),3.64-3.71 (1H, m), 4.97( 1H,
d, J = 14.7Hz), 5.17 (1H, d, J = 14.7Hz), 6.77 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz),
6.87 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 4.9, 7.3Hz), 7.51 (1H,
d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.40-8.41 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J =
1.6, 4.9Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.6Hz).
【０３４０】
＜実施例４６＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３４１】
【化１０５】
【０３４２】
実施例３９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 319 [M+]
HRMS
(EI+): 319.1463(+3.0mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.59 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.79 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 4.9,
8.0Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, dt, J = 2.0, 8.0hz), 8.41-8.44 (1H, m),
8.55 (1H, brd, J = 3.7Hz), 8.67 (1H, brs).
【０３４３】
＜実施例４７＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３４４】
【化１０６】
【０３４５】
実施例４７の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 347 [M+]
HRMS
(EI+): 347.1774(+2.8mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.17 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 17.1Hz), 2.72 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 2.86
(2H, q, J = 7.3Hz), 3.31-3.37 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.11 (1H, d, J
= 14.7Hz), 6.40 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.61
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.8, 8.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz),
8.54 (1H, brs), 8.70 (1H, brs).
【０３４６】
＜実施例４８＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３４７】
【化１０７】
【０３４８】
実施例４０の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1867(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
2.86 (2H, q ,J = 7.3Hz), 4.97 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.30 (1H, dd ,J = 4.8, 6.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.71 (1H, dt, J
= 1.8, 7.3Hz) 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.57 (1H, brs),
8.67 (1H, brs).
【０３４９】
＜実施例４９＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【０３５０】
【化１０８】
【０３５１】
実施例４９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1939(+3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400ＭＨz,CDCl3) :δ 1.17 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.54 (1H, dd, J = 1.2, 16.5Hz), 2.72 (1H, dd,
J = 6.7, 16.5Hz), 3.13-3.25 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.09 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.34 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.62 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.2, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.6Hz),
8.64 (1H, s), 8.69 (1H, s).
【０３５２】
＜実施例５０＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０３５３】
【化１０９】
【０３５４】
実施例４１の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI+): 361 [M+]
HRMS
(EI+): 361.1710(-3.6mmu) [M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ 1.37 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 4.96 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.0Hz),
7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 7.70 (1H, dt, J = 2.4,
7.3Hz), 8.57 (1H, d, 2.4Hz), 8.66 (2H, brs).
【０３５５】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０３５６】
＜実験例＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3Ａ触媒領域（以下Ｃａｔと略す）、 ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、 ＰＤＥ5Ａｃａｔ、 ＰＤＥ10Ａ1の
ｃＤＮＡはヒト由来のＲＮＡよりそれぞれＲＴ-ＰＣＲを行い単離した。各単離したｃＤＮＡ断片をＧａｔｅｗａｙ ｓｙｓｔｅｍ (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Ｓｆ9に導入し、目的の各ＰＤＥタンパクを発現させた。これら組み換えＰＤＥ3Ａｃａｔ、ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、 ＰＤＥ5Ａｃａｔ、 ＰＤＥ10Ａ1はこれらＰＤＥタンパクを高発現したＳｆ9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
【０３５７】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％ＤＭＳＯ溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4
mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 n mol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表1に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ
(pH7.4), 10mmol/L ＭｇＣｌ2 ]で希釈した[3H] ｃＡＭＰもしくは[3H] ｃＧＭＰ 50 μL及び表１に示したｕｎｉｔ量の各ヒト由来組み換えＰＤＥタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5’ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Ｄｏｗｅｘ溶液[300 mg/mL Ｄｏｗｅｘ 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ｅｔｈａｎｏｌ] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount, Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ v3.03
(GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０３５８】
【表１】
【０３５９】
なお、IC50値 ≧ 10μmol/L (−)、10μmol/L ＞ IC50値 ≧1μmol/L (＋)、1μmol/L ＞IC50値
≧0.1μmol/L (＋＋)、0.1μmol/L ＞IC50値 (＋＋＋)として表記した。
【０３６０】
結果を表２に示す。
【０３６１】
【表２】
【０３６２】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０３６３】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する本発明化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）においてＲ２がメトキシ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１ｂ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする請求項４に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
【化６】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【化７】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）、
又は下記一般式（３）
【化８】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）においてＲ２がメトキシ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１ｂ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする請求項４に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
【化６】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ３は下記一般式（２）
【化７】
（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）、
又は下記一般式（３）
【化８】
（式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【公開番号】特開２００７−１１９３９７（Ｐ２００７−１１９３９７Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３１３９９１（Ｐ２００５−３１３９９１）
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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