ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は低級アルキル基等を示し、Ｒ２はフェニル基等を示し、Ｒはハロゲン原子等を示し、Ｘは酸素原子等を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、ＣＨ等を示し、ｌは０乃至３の整数を示し、ｍ及びｎは、ぞれぞれ１又は２の整数を示し、ｐは０乃至２の整数を示し、ｑは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
［式中、Ｒ１は低級アルキル基等を示し、Ｒ２はフェニル基等を示し、Ｒはハロゲン原子等を示し、Ｘは酸素原子等を示し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、ＣＨ等を示し、ｌは０乃至３の整数を示し、ｍ及びｎは、ぞれぞれ１又は２の整数を示し、ｐは０乃至２の整数を示し、ｑは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体に関する。この化合物は、Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ ２（以下、「ＭＧＡＴ２」ともいう）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、体内のエネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（日本肥満学会誌、第１２巻、臨時増刊号、２００６年）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、薬効面、副作用面ともに十分満足できる薬剤はない。そのため、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の開発が望まれている。
食事中に存在する脂質の９０％以上はＴＧである。食事由来のＴＧは腸管内で、膵臓、胃から分泌される、消化液中のリパーゼにより１位と３位にある脂肪酸のエステル結合が切断され、２−モノアシルグリセロール（２−ＭＧ）と遊離脂肪酸（ＦＦＡ）とに分解される。これらは胆汁酸とともにミセル化を受け、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された２−ＭＧとＦＦＡは、小腸細胞において再びＴＧを合成され、カイロミクロン（ＣＭ）というリポタンパク質として、リンパに放出され、全身に供給される。小腸細胞でのＴＧ再合成には２−ＭＧ経路とαグリセロリン酸経路の二つの経路がある。通常、ＴＧの８０％は２−ＭＧ経路で再合成され、残りの２０％はαグリセロリン酸経路で再合成される。２−ＭＧ経路で生成されたＴＧは早いターンオーバーでＣＭの生成に利用され、合成されたＣＭは腸管リンパへと分泌され、血中に入り、抹消組織に運搬される（臨床医薬、第２１巻、第２号、２１６頁、２００５年）。
２−ＭＧ経路におけるＴＧの合成には、ＭＧＡＴ（Ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）やＤＧＡＴ（Ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｄｉｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）といった酵素が特異的に関与する。ＭＧＡＴは、リパーゼによって生成された２−ＭＧとｆａｔｔｙ ａｃｙｌ−ＣｏＡとの結合によってジアシルグリセロールを生成する反応を触媒し、ＤＧＡＴは、ＭＧＡＴの触媒反応によって生成されたジアシルグリセロールとｆａｔｔｙ ａｃｙｌ−ＣｏＡとの結合によってＴＧを生成する反応を触媒する。
このようなＭＧＡＴが肝臓や白色脂肪組織に存在することは以前より示唆されていたが（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２５９巻、８９３４頁、１９８４年）、そのファミリーの一つであるＭＧＡＴ１の遺伝子がクローニングされたのは近年のことであり、腎臓、胃、白色脂肪細胞及び褐色脂肪細胞に高発現する分子としてマウスより単離された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９９巻、８５１２頁、２００２年）。しかし、ＭＧＡＴの活性は小腸で顕著に観察されるにもかかわらず、ＭＧＡＴ１は小腸には発現しておらず、ＭＧＡＴファミリーに属する別の分子が存在すると考えられた。
その後、Ｃａｏらは、ＭＧＡＴ１のｃＤＮＡ配列をもとに相同性検索によりＭＧＡＴ２をクローニングし、マウス小腸由来のｃＤＮＡライブラリーより全長ｃＤＮＡを単離した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３６１１頁、２００３年）。またヒトにおいては、ＭＧＡＴ３の存在が報告されているが（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３６１１頁、２００３年）、げっ歯類ではＭＧＡＴ３は報告されていない。マウスＭＧＡＴ２は３３４アミノ酸からなる３８．６ｋＤａのタンパク質であり、Ｎ末端に４０アミノ酸のシグナルペプチドを有し、少なくとも一つの膜貫通領域を持ち、小腸上皮細胞で強い発現が見られる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３８６０頁、２００３年）。また、Ｙｅｎらは、ヒト及びマウスＭＧＡＴ２をクローニングし、いずれも３３４アミノ酸からなり、ヒトとマウスのアミノ酸配列において８１％の相同性を有することを報告した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１８５３２頁、２００３年）。ＭＧＡＴ２の小腸における発現パターンは、脂質の吸収部位と類似していることが示されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９巻、１８８７８頁、２００４年）。さらに、ＭＧＡＴ２の小腸における発現や活性は、高脂肪食負荷誘発肥満マウスや（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９巻、１８８７８頁、２００４年）、肥満、高ＴＧ血症を呈するＯＬＥＴＦラットで上昇することが示されており（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ、第５７巻、７５頁、２００２年）、ＭＧＡＴ２が脂質の吸収に重要であること、肥満、高ＴＧ血症に関与していることが示唆されている。
【０００３】
これらのことから、ＭＧＡＴ２の阻害剤は、脂質の吸収を抑制することにより、肥満や、肥満に伴う、２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬、もしくは予防薬として有用であると期待される。
これまでに、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物としては、例えば、下記構造
【０００４】
【化１】
で表される化合物等が開示されている（例えば、ＷＯ２００８／０３８７６８号公報参照）。ＷＯ２００８／０３８７６８号で開示された化合物は、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン環の６位に置換フェニルアミノカルボニル基を有しているが、本発明に係る化合物は置換ベンズイミダゾリル基を有する点において異なる。さらに、ＷＯ２００８／０３８７６８号には、置換フェニルアミノカルボニル基を置換ベンズイミダゾリル基に置き換えることについて開示はなく、またこれを示唆する記載もない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示し；
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基、
からなる群より選択される基を示し；
該フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子、
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよく；
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子から群より選択される原子を示し；Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示し；
ｌは、０乃至３の整数を示し；
ｍ及びｎは、それぞれ１又は２の整数を示し；
ｐは０又は２の整数を示し；そして
ｑは１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【００１０】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＧＡＴ２阻害剤に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１４】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１５】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００１８】
本発明に係る式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２０】
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示す。
【００２１】
Ｒ１が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１が示す「同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい低級アルキル基」としては、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１が示す「同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１が示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基
からなる群より選択される基を示す。
【００２５】
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基」としては、具体的には、例えば、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２が示す「Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）」としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ２が示す「フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）」は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
該置換基の「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
該置換基の「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
該置換基の「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基」としては、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
該置換基の「モノ−低級アルキルカルバモイル基」とは、前記定義の低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の「ジ−低級アルキルカルバモイル基」とは、前記定義の同一又は異なる低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイルき、ジイソプロピルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
Ｒ２が示す「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
Ｒが示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒが示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒが示す「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、前記定義のハロゲン原子で同一又は異なって１乃至３置換された低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒが示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒが示す「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基」とは、前記定義のハロゲン原子で同一又は異なって１乃至３置換された低級アルコキシ基を意味し、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
Ｒとしては、トリフルオロメチル基又はフッ素原子が好ましい。
【００３０】
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される基を示し、ここで、Ｒ’は、低級アルキル基を意味する。
Ｒ’が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｘとしては、酸素原子又は硫黄原子が好ましい。
【００３１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示す。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４としては、これらの全てがＣＨであることが好ましい。
【００３２】
ｌは、０乃至３の整数を示し、ｌとしては、ｌが好ましい。
【００３３】
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２の整数を示す。
ｍが１であり、かつ、ｎが２である場合、又は、ｍが２であり、かつ、ｎが１である場合が好ましい。
【００３４】
ｐは０乃至２の整数を示し、ｐとしては、０又は１が好ましい。
【００３５】
ｑは１乃至３の整数を示す。
【００３６】
以上で説明した、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｐ、ｑ、ｌ、ｍ及びｎの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００３７】
本発明に係る化合物としては、例えば、実施例に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００４０】
【化４】
［式中、Ｐｒｏはアミノ基の保護基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｌは脱離基を示し、他の記号は前記定義、実施例又は当該技術分野において公知のプロセスのものと同じである］
【００４１】
（工程１）
本工程は、化合物（１）とＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）とを反応させることにより、化合物（２）を製造する方法である。
本工程において用いられるＣＤＩの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至室温である。
反応時間は、通常５分乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、クロロホルム等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４２】
（工程２）
本工程は、化合物（２）とオキシ塩化リンとを反応させることにより化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられるオキシ塩化リンの量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１至３当量である。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは、０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、溶媒を用いることなく本反応を行うこともできる。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４３】
（工程３）
本工程は、化合物（４）とアンモニアとを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
Ｒ３は、低級アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。
本工程において用いられるアンモニアの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至１０当量である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは２０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４４】
（工程４）
本工程は、化合物（５）と化合物（６）とを反応させることにより化合物（７）を製造する方法である。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１当量に対して通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
反応温度は、通常０乃至１２０度、好ましくは室温乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４５】
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（７）と化合物（８）とを反応させることにより、化合物（９）を製造する方法である。
用いられる化合物（８）の量は、化合物（７）１当量に対して通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
化合物（８）中のＬが示す脱離基としては、例えば、塩素、臭素等のハロゲン原子等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたさないものであればいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４６】
（工程６）
本工程は、化合物（９）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（１０）を製造する方法である。
アミノ基の保護基Ｐｒｏの除去は、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ 著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。具体的には、例えばアミノ基の保護基としてＢｏｃ基を用いている場合には、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によって当該保護基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４７】
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（１０）とを反応させることにより本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＢＵ等が挙げられる。
反応系をマイクロウェーブにかけて本反応を行ってもよい。
反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは室温乃至１８０度である。
反応時間は、通常１０分乃至８時間、好ましくは１０分乃至０．５時間である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであればいかなるものを用いてもよいが、例えば、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００４８】
本発明に係るピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
【００４９】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【００５０】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【００５１】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００５２】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００５３】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。
【００５４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
【００５５】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
【００５６】
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
【００５７】
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【００５８】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
【００５９】
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
【００６０】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【００６１】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【００６２】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００６３】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【００６４】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
【００６５】
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【００６６】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病に関連する疾患又は症状にだけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下が例示できる。これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例、シタグリプチン）
【００７２】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００７３】
本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【００７４】
当業者は、種々の修正、組み合わせ、副組み合わせ及び変更が、それらが本発明のクレーム及びその等価のものの範囲内にある限り、必要な計画及びその他の要因に依存して起こりうることを認識するであろう。
【実施例】
【００７５】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１７７乃至１４１０μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
【００７６】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）Ｖａｒｉａｎ社製、を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００７７】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００７８】
実施例１
６−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００７９】
【化５】
３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩、２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズイミダゾール及びジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁し、マイクロウェーブ装置にて１８０℃で２時間反応を行った。その後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより上記表題化合物を茶色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．０８（５Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８５−３．８１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８２−２．７６（２Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例２
６−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化６】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．０４−１１．９７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．１８（１０Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８６−２．８１（２Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例３
３−フェニル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８３】
【化７】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び参考例４の化合物より上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．２４−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例４
３−フェニル−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８５】
【化８】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールと参考例６の化合物より上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．０Ｈｚ），９．１７−９．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
以下の化合物は、前記記載の一般的製造方法、実施例１−４に記載の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
【００８７】
【表５】
【００８８】
【表６】
【００８９】
【表７】
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
【００９２】
【表１０】
【００９３】
【表１１】
【００９４】
【表１２】
【００９５】
【表１３】
【００９６】
【表１４】
【００９７】
【表１５】
【００９８】
【表１６】
【００９９】
【表１７】
【０１００】
【表１８】
【０１０１】
【表１９】
【０１０２】
また、本発明に係る化合物を製造するのに用いた化合物の製造方法を参考例として以下に示す。
【０１０３】
参考例１
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−ベンジルチオ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１０４】
【化９】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを加えたのち、ベンジルブロミド０．３ｍｌを加え、反応混合物を室温に戻し終夜攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
参考例２
２−ベンジルチオ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の製造
【０１０６】
【化１０】
参考例１で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−ベンジルチオ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートのジオキサン溶液に４Ｍ塩酸−ジオキサンを室温して加えた。１時間後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
参考例３
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１０８】
【化１１】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートと３−ピリジルメチルブロミド臭化水素塩を用い参考例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
参考例４
２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２塩酸塩の製造
【０１１０】
【化１２】
参考例３で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを参考例２と同様の方法で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
参考例５
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリダジン−４−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１１２】
【化１３】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートと４−ピリダジンメチルクロリド塩酸塩を用い参考例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
参考例６
２−(（ピリダジン−４−イルメチル）チオ)−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２塩酸塩の製造
【０１１４】
【化１４】
参考例３で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリダジン−４−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを参考例２と同様の方法で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトＭＧＡＴ２遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトＭＧＡＴ２遺伝子はヒトｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＭＧＡＴ１Ｆ：５’−ＴＴＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＴＧＧＴＡＧＡＧＴＴＣＧＣＧＣＣＣＴＴＧＴ−３’
ＭＧＡＴ２Ｒ：５’−ＡＣＣＧＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＧＴＧＣＴＧＧＴ−３’
増幅したヒトＭＧＡＴ２遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％ ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
【０１１６】
＜ＭＧＡＴ２阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ、１００μＭ Ｍｏｎｏｏｅｌｉｎ、５００μＭ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、１５μＭ ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＭＧＡＴ２を発現した酵母膜画分０．１μｇを加え、１００μｌの容量で、３７℃、３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ（８０／２０） １００μｌを加え、よく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５：４５）８０μｌを加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎ層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎ層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）１００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法によって測定した本発明に係る化合物のＭＧＡＴ２阻害活性を以下に示す。
【０１１７】
【表２０】
【０１１８】
上記結果から、本発明に係る化合物（Ｉ）は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体に関する。この化合物は、Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ ２（以下、「ＭＧＡＴ２」ともいう）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、体内のエネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（日本肥満学会誌、第１２巻、臨時増刊号、２００６年）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、薬効面、副作用面ともに十分満足できる薬剤はない。そのため、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の開発が望まれている。
食事中に存在する脂質の９０％以上はＴＧである。食事由来のＴＧは腸管内で、膵臓、胃から分泌される、消化液中のリパーゼにより１位と３位にある脂肪酸のエステル結合が切断され、２−モノアシルグリセロール（２−ＭＧ）と遊離脂肪酸（ＦＦＡ）とに分解される。これらは胆汁酸とともにミセル化を受け、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された２−ＭＧとＦＦＡは、小腸細胞において再びＴＧを合成され、カイロミクロン（ＣＭ）というリポタンパク質として、リンパに放出され、全身に供給される。小腸細胞でのＴＧ再合成には２−ＭＧ経路とαグリセロリン酸経路の二つの経路がある。通常、ＴＧの８０％は２−ＭＧ経路で再合成され、残りの２０％はαグリセロリン酸経路で再合成される。２−ＭＧ経路で生成されたＴＧは早いターンオーバーでＣＭの生成に利用され、合成されたＣＭは腸管リンパへと分泌され、血中に入り、抹消組織に運搬される（臨床医薬、第２１巻、第２号、２１６頁、２００５年）。
２−ＭＧ経路におけるＴＧの合成には、ＭＧＡＴ（Ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）やＤＧＡＴ（Ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｄｉｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）といった酵素が特異的に関与する。ＭＧＡＴは、リパーゼによって生成された２−ＭＧとｆａｔｔｙ ａｃｙｌ−ＣｏＡとの結合によってジアシルグリセロールを生成する反応を触媒し、ＤＧＡＴは、ＭＧＡＴの触媒反応によって生成されたジアシルグリセロールとｆａｔｔｙ ａｃｙｌ−ＣｏＡとの結合によってＴＧを生成する反応を触媒する。
このようなＭＧＡＴが肝臓や白色脂肪組織に存在することは以前より示唆されていたが（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２５９巻、８９３４頁、１９８４年）、そのファミリーの一つであるＭＧＡＴ１の遺伝子がクローニングされたのは近年のことであり、腎臓、胃、白色脂肪細胞及び褐色脂肪細胞に高発現する分子としてマウスより単離された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９９巻、８５１２頁、２００２年）。しかし、ＭＧＡＴの活性は小腸で顕著に観察されるにもかかわらず、ＭＧＡＴ１は小腸には発現しておらず、ＭＧＡＴファミリーに属する別の分子が存在すると考えられた。
その後、Ｃａｏらは、ＭＧＡＴ１のｃＤＮＡ配列をもとに相同性検索によりＭＧＡＴ２をクローニングし、マウス小腸由来のｃＤＮＡライブラリーより全長ｃＤＮＡを単離した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３６１１頁、２００３年）。またヒトにおいては、ＭＧＡＴ３の存在が報告されているが（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３６１１頁、２００３年）、げっ歯類ではＭＧＡＴ３は報告されていない。マウスＭＧＡＴ２は３３４アミノ酸からなる３８．６ｋＤａのタンパク質であり、Ｎ末端に４０アミノ酸のシグナルペプチドを有し、少なくとも一つの膜貫通領域を持ち、小腸上皮細胞で強い発現が見られる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１３８６０頁、２００３年）。また、Ｙｅｎらは、ヒト及びマウスＭＧＡＴ２をクローニングし、いずれも３３４アミノ酸からなり、ヒトとマウスのアミノ酸配列において８１％の相同性を有することを報告した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７８巻、１８５３２頁、２００３年）。ＭＧＡＴ２の小腸における発現パターンは、脂質の吸収部位と類似していることが示されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９巻、１８８７８頁、２００４年）。さらに、ＭＧＡＴ２の小腸における発現や活性は、高脂肪食負荷誘発肥満マウスや（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９巻、１８８７８頁、２００４年）、肥満、高ＴＧ血症を呈するＯＬＥＴＦラットで上昇することが示されており（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ、第５７巻、７５頁、２００２年）、ＭＧＡＴ２が脂質の吸収に重要であること、肥満、高ＴＧ血症に関与していることが示唆されている。
【０００３】
これらのことから、ＭＧＡＴ２の阻害剤は、脂質の吸収を抑制することにより、肥満や、肥満に伴う、２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬、もしくは予防薬として有用であると期待される。
これまでに、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物としては、例えば、下記構造
【０００４】
【化１】
で表される化合物等が開示されている（例えば、ＷＯ２００８／０３８７６８号公報参照）。ＷＯ２００８／０３８７６８号で開示された化合物は、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン環の６位に置換フェニルアミノカルボニル基を有しているが、本発明に係る化合物は置換ベンズイミダゾリル基を有する点において異なる。さらに、ＷＯ２００８／０３８７６８号には、置換フェニルアミノカルボニル基を置換ベンズイミダゾリル基に置き換えることについて開示はなく、またこれを示唆する記載もない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示し；
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基、
からなる群より選択される基を示し；
該フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子、
からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよく；
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子から群より選択される原子を示し；Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示し；
ｌは、０乃至３の整数を示し；
ｍ及びｎは、それぞれ１又は２の整数を示し；
ｐは０又は２の整数を示し；そして
ｑは１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【００１０】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＧＡＴ２阻害剤に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１４】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１５】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００１８】
本発明に係る式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２０】
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示す。
【００２１】
Ｒ１が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１が示す「同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい低級アルキル基」としては、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１が示す「同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１が示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基
からなる群より選択される基を示す。
【００２５】
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基」としては、具体的には、例えば、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２が示す「Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）」としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ２が示す「フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）」は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
該置換基の「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
該置換基の「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
該置換基の「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基」としては、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
該置換基の「モノ−低級アルキルカルバモイル基」とは、前記定義の低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の「ジ−低級アルキルカルバモイル基」とは、前記定義の同一又は異なる低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイルき、ジイソプロピルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
Ｒ２が示す「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
Ｒが示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒが示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒが示す「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、前記定義のハロゲン原子で同一又は異なって１乃至３置換された低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒが示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒが示す「同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基」とは、前記定義のハロゲン原子で同一又は異なって１乃至３置換された低級アルコキシ基を意味し、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
Ｒとしては、トリフルオロメチル基又はフッ素原子が好ましい。
【００３０】
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される基を示し、ここで、Ｒ’は、低級アルキル基を意味する。
Ｒ’が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｘとしては、酸素原子又は硫黄原子が好ましい。
【００３１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示す。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４としては、これらの全てがＣＨであることが好ましい。
【００３２】
ｌは、０乃至３の整数を示し、ｌとしては、ｌが好ましい。
【００３３】
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２の整数を示す。
ｍが１であり、かつ、ｎが２である場合、又は、ｍが２であり、かつ、ｎが１である場合が好ましい。
【００３４】
ｐは０乃至２の整数を示し、ｐとしては、０又は１が好ましい。
【００３５】
ｑは１乃至３の整数を示す。
【００３６】
以上で説明した、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｐ、ｑ、ｌ、ｍ及びｎの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００３７】
本発明に係る化合物としては、例えば、実施例に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００４０】
【化４】
［式中、Ｐｒｏはアミノ基の保護基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｌは脱離基を示し、他の記号は前記定義、実施例又は当該技術分野において公知のプロセスのものと同じである］
【００４１】
（工程１）
本工程は、化合物（１）とＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）とを反応させることにより、化合物（２）を製造する方法である。
本工程において用いられるＣＤＩの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至室温である。
反応時間は、通常５分乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、クロロホルム等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４２】
（工程２）
本工程は、化合物（２）とオキシ塩化リンとを反応させることにより化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられるオキシ塩化リンの量は、化合物（２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１至３当量である。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは、０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、溶媒を用いることなく本反応を行うこともできる。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４３】
（工程３）
本工程は、化合物（４）とアンモニアとを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
Ｒ３は、低級アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。
本工程において用いられるアンモニアの量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至１０当量である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは２０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４４】
（工程４）
本工程は、化合物（５）と化合物（６）とを反応させることにより化合物（７）を製造する方法である。
用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１当量に対して通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
反応温度は、通常０乃至１２０度、好ましくは室温乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたすものでなければいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４５】
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（７）と化合物（８）とを反応させることにより、化合物（９）を製造する方法である。
用いられる化合物（８）の量は、化合物（７）１当量に対して通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至２当量である。
化合物（８）中のＬが示す脱離基としては、例えば、塩素、臭素等のハロゲン原子等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障をきたさないものであればいかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４６】
（工程６）
本工程は、化合物（９）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（１０）を製造する方法である。
アミノ基の保護基Ｐｒｏの除去は、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ 著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。具体的には、例えばアミノ基の保護基としてＢｏｃ基を用いている場合には、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によって当該保護基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４７】
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（１０）とを反応させることにより本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＢＵ等が挙げられる。
反応系をマイクロウェーブにかけて本反応を行ってもよい。
反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは室温乃至１８０度である。
反応時間は、通常１０分乃至８時間、好ましくは１０分乃至０．５時間である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであればいかなるものを用いてもよいが、例えば、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００４８】
本発明に係るピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
【００４９】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【００５０】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【００５１】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００５２】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００５３】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。
【００５４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
【００５５】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
【００５６】
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
【００５７】
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【００５８】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
【００５９】
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
【００６０】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【００６１】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【００６２】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００６３】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【００６４】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
【００６５】
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【００６６】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病に関連する疾患又は症状にだけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下が例示できる。これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例、シタグリプチン）
【００７２】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００７３】
本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【００７４】
当業者は、種々の修正、組み合わせ、副組み合わせ及び変更が、それらが本発明のクレーム及びその等価のものの範囲内にある限り、必要な計画及びその他の要因に依存して起こりうることを認識するであろう。
【実施例】
【００７５】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１７７乃至１４１０μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
【００７６】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）Ｖａｒｉａｎ社製、を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００７７】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００７８】
実施例１
６−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００７９】
【化５】
３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩、２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズイミダゾール及びジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁し、マイクロウェーブ装置にて１８０℃で２時間反応を行った。その後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより上記表題化合物を茶色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．０８（５Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８５−３．８１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８２−２．７６（２Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例２
６−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化６】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．０４−１１．９７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．１８（１０Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８６−２．８１（２Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例３
３−フェニル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８３】
【化７】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び参考例４の化合物より上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．２４−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例４
３−フェニル−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８５】
【化８】
実施例１と同様の手法により、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールと参考例６の化合物より上記表題化合物を無色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．０Ｈｚ），９．１７−９．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
以下の化合物は、前記記載の一般的製造方法、実施例１−４に記載の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
【００８７】
【表５】
【００８８】
【表６】
【００８９】
【表７】
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
【００９２】
【表１０】
【００９３】
【表１１】
【００９４】
【表１２】
【００９５】
【表１３】
【００９６】
【表１４】
【００９７】
【表１５】
【００９８】
【表１６】
【００９９】
【表１７】
【０１００】
【表１８】
【０１０１】
【表１９】
【０１０２】
また、本発明に係る化合物を製造するのに用いた化合物の製造方法を参考例として以下に示す。
【０１０３】
参考例１
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−ベンジルチオ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１０４】
【化９】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを加えたのち、ベンジルブロミド０．３ｍｌを加え、反応混合物を室温に戻し終夜攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
参考例２
２−ベンジルチオ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の製造
【０１０６】
【化１０】
参考例１で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−ベンジルチオ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートのジオキサン溶液に４Ｍ塩酸−ジオキサンを室温して加えた。１時間後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
参考例３
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１０８】
【化１１】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートと３−ピリジルメチルブロミド臭化水素塩を用い参考例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
参考例４
２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２塩酸塩の製造
【０１１０】
【化１２】
参考例３で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを参考例２と同様の方法で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
参考例５
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリダジン−４−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０１１２】
【化１３】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−チオキソ−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−カルボキシレートと４−ピリダジンメチルクロリド塩酸塩を用い参考例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
参考例６
２−(（ピリダジン−４−イルメチル）チオ)−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２塩酸塩の製造
【０１１４】
【化１４】
参考例３で得られたＴｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３−フェニル−２−（（ピリダジン−４−イルメチル）チオ）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートを参考例２と同様の方法で表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトＭＧＡＴ２遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトＭＧＡＴ２遺伝子はヒトｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＭＧＡＴ１Ｆ：５’−ＴＴＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＴＧＧＴＡＧＡＧＴＴＣＧＣＧＣＣＣＴＴＧＴ−３’
ＭＧＡＴ２Ｒ：５’−ＡＣＣＧＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＧＴＧＣＴＧＧＴ−３’
増幅したヒトＭＧＡＴ２遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％ ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
【０１１６】
＜ＭＧＡＴ２阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ、１００μＭ Ｍｏｎｏｏｅｌｉｎ、５００μＭ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、１５μＭ ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＭＧＡＴ２を発現した酵母膜画分０．１μｇを加え、１００μｌの容量で、３７℃、３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ（８０／２０） １００μｌを加え、よく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５：４５）８０μｌを加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎ層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎ層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）１００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法によって測定した本発明に係る化合物のＭＧＡＴ２阻害活性を以下に示す。
【０１１７】
【表２０】
【０１１８】
上記結果から、本発明に係る化合物（Ｉ）は、強力なＭＧＡＴ２阻害作用を有している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示し；
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基、
からなる群より選択される基を示し；
該フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子、からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよく；
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子から群より選択される原子を示し；
Ｒ’は、低級アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示し；
ｌは、０乃至３の整数を示し；
ｍ及びｎは、それぞれ１又は２の整数を示し；
ｐは０乃至２の整数を示し；そして
ｑは１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が全てＣＨである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｌが０である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍ及びｎがそれぞれ異なって、１又は２である請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒがトリフルオロメチル基又はフッ素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｐが０又は１である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−フェニル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は
３−フェニル−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＭＧＡＴ２阻害剤。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及びハロゲン原子からなる群より選択される基又は原子を示し；
Ｒ２は、
フェニル基、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）、及び
シアノ基又は低級アルコキシカルボニル基、
からなる群より選択される基を示し；
該フェニル基、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基、及びＣ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが、窒素原子で置き換わっていてもよい）は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一若しくは異なる１乃至３のハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子、からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよく；
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基（該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｘは、ＮＲ’、酸素原子及び硫黄原子から群より選択される原子を示し；
Ｒ’は、低級アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうち１又は２は、窒素原子であり、残りがＣＨを示し；
ｌは、０乃至３の整数を示し；
ｍ及びｎは、それぞれ１又は２の整数を示し；
ｐは０乃至２の整数を示し；そして
ｑは１乃至３の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が全てＣＨである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｌが０である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍ及びｎがそれぞれ異なって、１又は２である請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒがトリフルオロメチル基又はフッ素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｐが０又は１である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−２−［（フェニルメチル）チオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−フェニル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は
３−フェニル−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）チオ］−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＭＧＡＴ２阻害剤。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５１８５９７（Ｐ２０１２−５１８５９７Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４９５５（Ｐ２０１１−５３４９５５）
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５３１７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９５７６７
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５３１７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９５７６７
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
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