ピロロピラゾール類、強力なキナーゼ阻害剤
式（Ｉ）のピロールピラゾール化合物、これらの化合物を含む組成物およびそれらの使用方法を提供する。式Ｉの好ましい化合物は、ＰＡＫ４の阻害剤として含むタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を有する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１２員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ５により置換されている３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜６個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、および１〜６個のＲ５により置換されている５〜１２員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、前記縮合環は、１〜３個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−ＯＨ、−（Ｌ）ｍ−ＮＨ２、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｌ）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択されるが、ただし、Ｒ２およびＲ３は、同時にＨとはならないか、またはＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択され、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＯＲｃおよび−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃ−Ｌ−ＯＲｄから選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（Ｌ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｌ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
各Ｒｆは、独立して、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜７員ヘテロアリール）、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲｊＲｋから選択され、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ＲｋおよびＲｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）であり、ＲｋおよびＲｊは、３〜７員ヘテロシクリルおよび５〜７員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−および、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１であり、
ｎは、１、２、または３である］。
【請求項２】
ｎが、１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチルおよび非置換シクロペンチルから選択される環を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜６個のＲｆにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル）から選択される請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒｂが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａであり、Ｒｔが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、−（シクロプロピレン）−フェニルであり、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂにより形成される環が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルおよび
【化２】
から選択され、環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ１が、１〜６個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化３】
から選択され、Ｒ１が、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ５が、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋが、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基である請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ５が、独立して、ハライドまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化４】
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化５】
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
Ｒａは、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）から選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項２３】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化６】
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化７】
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化８】
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化９】
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、−シクロプロピレン−フェニル、−シクロプロピレン−（５〜１２員ヘテロアリール）および−シクロプロピレン−（３−１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａが、
【化１０】
から選択され、上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の２個の置換基がトランスであることを表し、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の炭素中心における絶対立体化学を表している請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１１】
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化１２】
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Ｒａは、−（Ｌ２）ｍ−フェニル、−（Ｌ２）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｌ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、および−（Ｌ２）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｌ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、各ＲｐおよびＲｑは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲｐおよびＲｑは、ＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記３〜７員ヘテロシクリルは、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項３３】
Ｂ、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらを接続する炭素が、炭素においてＳキラル中心を形成する請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、Ｓキラル中心に関して鏡像異性的に９０％以上純粋である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化１３】
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化１４】
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、
【化１５】
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、
【化１６】
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒｂが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２およびピロリルから選択される請求項３２から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項３２から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、治療的に許容できる量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項４６】
哺乳類の疾患状態が、腫瘍成長または異常細胞増殖である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
タンパク質キナーゼの活性を調節する方法であって、タンパク質キナーゼを、有効量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項４８】
タンパク質キナーゼが、ＰＡＫ４タンパク質キナーゼである請求項４７に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１２員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ５により置換されている３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜６個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、および１〜６個のＲ５により置換されている５〜１２員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、前記縮合環は、１〜３個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−ＯＨ、−（Ｌ）ｍ−ＮＨ２、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｌ）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択されるが、ただし、Ｒ２およびＲ３は、同時にＨとはならないか、またはＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択され、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＯＲｃおよび−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃ−Ｌ−ＯＲｄから選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（Ｌ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｌ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
各Ｒｆは、独立して、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜７員ヘテロアリール）、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲｊＲｋから選択され、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ＲｋおよびＲｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）であり、ＲｋおよびＲｊは、３〜７員ヘテロシクリルおよび５〜７員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−および、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１であり、
ｎは、１、２、または３である］。
【請求項２】
ｎが、１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチルおよび非置換シクロペンチルから選択される環を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜６個のＲｆにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル）から選択される請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒｂが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａであり、Ｒｔが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、−（シクロプロピレン）−フェニルであり、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂにより形成される環が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルおよび
【化２】
から選択され、環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ１が、１〜６個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化３】
から選択され、Ｒ１が、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ５が、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋが、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基である請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ５が、独立して、ハライドまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化４】
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化５】
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
Ｒａは、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）から選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項２３】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化６】
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化７】
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化８】
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化９】
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、−シクロプロピレン−フェニル、−シクロプロピレン−（５〜１２員ヘテロアリール）および−シクロプロピレン−（３−１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａが、
【化１０】
から選択され、上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の２個の置換基がトランスであることを表し、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の炭素中心における絶対立体化学を表している請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１１】
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化１２】
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Ｒａは、−（Ｌ２）ｍ−フェニル、−（Ｌ２）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｌ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、および−（Ｌ２）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｌ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、各ＲｐおよびＲｑは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲｐおよびＲｑは、ＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記３〜７員ヘテロシクリルは、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項３３】
Ｂ、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらを接続する炭素が、炭素においてＳキラル中心を形成する請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、Ｓキラル中心に関して鏡像異性的に９０％以上純粋である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化１３】
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化１４】
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、
【化１５】
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、
【化１６】
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒｂが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２およびピロリルから選択される請求項３２から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項３２から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、治療的に許容できる量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項４６】
哺乳類の疾患状態が、腫瘍成長または異常細胞増殖である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
タンパク質キナーゼの活性を調節する方法であって、タンパク質キナーゼを、有効量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項４８】
タンパク質キナーゼが、ＰＡＫ４タンパク質キナーゼである請求項４７に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５２６８２６（Ｐ２００８−５２６８２６Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４９９６２（Ｐ２００７−５４９９６２）
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３９７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２８３１
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３９７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２８３１
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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