ピロール誘導体のアトロプ異性体を含有する医薬
【課題】循環器系疾患の予防薬又は治療薬の提供。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。）で表される化合物のアトロプ異性体を含有する医薬。アトロプ異性体のうち一方は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性）及び薬効の持続性に優れ、さらに溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性及び安全性等の点で優れた性質を有し、医薬として、好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患等の疾患、さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症等、特に好適には高血圧症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。）で表される化合物のアトロプ異性体を含有する医薬。アトロプ異性体のうち一方は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性）及び薬効の持続性に優れ、さらに溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性及び安全性等の点で優れた性質を有し、医薬として、好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患等の疾患、さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症等、特に好適には高血圧症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するピロール誘導体のアトロプ異性体及びそれらを含有する高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症の予防薬又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）（アルドステロン受容体）は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており（例えば、非特許文献１参照）、ステロイド構造を有するスピロノラクトン、エプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗剤は、高血圧・心不全の治療に有用であることが知られている。
【０００３】
また、非ステロイド骨格を有するミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としては、国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット（特許文献１）に記載されたピロール誘導体が知られているが、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体については知られていない。
【０００４】
さらに、先行出願としてＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７が挙げられるが、該出願は化合物に関する出願である。一方、本出願はＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７に記載の化合物の医薬用途に関する出願であり、本出願とＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７とは対象が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，２６（１）：８−２０（２００２）
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、優れた循環器系疾患の予防薬又は治療薬の開発を目指し、種々のピロール誘導体の薬理活性について鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）を有する化合物にアトロプ異性体が存在し、そのうち一方が、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性）及び薬効の持続性に大きく優れ、さらに溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性及び安全性等の点で優れた性質を有し、医薬として、好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患等の疾患、さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症等、特に好適には高血圧症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有する、一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体及びこれらを含有する医薬［高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患（さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症；特に好適には高血圧症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］を提供する。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬に関するものである。
【００１２】
さらに、本発明は以下の、
（２）下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される、それぞれの化合物が有する一対のアトロプ異性体のうち、より強いミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示す一方のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（３）Ｒ１がメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（４）Ｒ２が水素原子又はメトキシ基である（１）〜（３）のいずれかに記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（５）Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が水素原子である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（６）Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（７）Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２がメトキシ基である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（８）（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（９）（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（１０）（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（１１）循環器系疾患の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１２）高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防若しくは治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１３）うっ血性心不全の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１４）腎症の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１５）高血圧症の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１６）（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の医薬を製造するための、下記一般式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
【００１６】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体の使用；
及び
（１７）下記一般式（Ｉ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物；
に関するものである。
【００１９】
上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には、メチル基である。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）中、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」に１個の水酸基が置換した基を意味し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができ、好適には、２−ヒドロキシエチル基である。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」から形成されるＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適にはメトキシ基である。
【００２２】
「アトロプ異性体」とは、分子内回転が束縛されたために生じた、軸性又は面性キラリティーに基づく構造的異性体をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、オルト位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基と置換ピロール環を結ぶ結合の回転が立体障害により制限されることにより生ずる軸不斉由来の２個のアトロプ異性体が存在する。本発明の「アトロプ異性体」は、一般式（Ｉ）を有する化合物に存在する２個のアトロプ異性体のうちいずれか一方であるが、好ましくは、より優れた薬理作用、安定性、体内動態、安全性等を示し、医薬として好ましい性質を有するアトロプ異性体である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用かつ、高い血漿中濃度及び血中滞留性を示し、薬理作用、経口吸収性、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する安全性も高い。また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、非常に安定であり、例えば、メタノール中室温で７日間、アセトニトリル−フタル酸バッファー中、６０℃で４時間経過後もラセミ化が観測されなかった。
【００２４】
したがって、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の循環器系疾患（好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患）を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレットに記載の方法に従い製造されるラセミ体を、光学分割することによって得ることができる。アトロプ異性体の光学分割はｓｐ３不斉炭素等から生ずるエナンチオマーのそれと本質的に同じであり、例えば、（１）結晶化による方法、（２）酵素反応による方法、（３）クロマトグラフィーによる方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。以下に代表的な光学分割方法の詳細を示す。
（１）結晶化による光学分割
（ａ）優先晶出法（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）
ラセミ混合物が自然分晶する性質を利用した光学分割法であり、不斉要素を必要とせずに光学分割ができる。
（ｂ）ジアステレオマー法
ラセミ体に、光学分割剤と呼ばれるキラル化合物を作用させ、２種類のジアステレオマーへと誘導し、ジアステレオマー間の溶解度差を利用して分別結晶化することでジアステレオマーを分離する方法であり、再結晶を繰り返すことにより光学純度を高めていくことができる。得られた単一のジアステレオマーから分割剤を除去し、目的のエナンチオマーを得ることができる。本発明においては、共有結合性の結晶性ジアステレオマーへと誘導して分別結晶化を行う方法が好ましい。例えば、ラセミ体のアルコールを分割したい場合は、キラルカルボン酸とのジアステレオマーエステルへと誘導し、これを再結晶により難溶性のジアステレオマーを取り出し、得られた単一のジアステレオマーエステルを加水分解することにより、光学活性なアルコールを得ることができる。
（ｃ）包接錯体法
キラルなホスト分子を用いて、ラセミ体の一方のエナンチオマーをゲスト分子として、ジアステレオ選択的に包接錯体を形成させ、再結晶により光学純度を高めていく光学分割法である。
（ｄ）優先富化（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）
ラセミ結晶の再結晶により、母液中で一方のエナンチオマーの濃縮が起こるのが特徴である。同時に、母液側と反対のキラリティーを持つ低光学純度の結晶が析出する。
（２）酵素反応
ラセミ体に対してリパーゼなどの酵素による付加反応を行った場合、基質によっては一方の光学活性体にのみ反応が進行する。この性質を用い、酵素反応後、再結晶やクロマトグラフィーにより分離精製し、その後付加させた官能基を適当な条件で除去することにより目的の光学活性体を得る方法である。一方で、前もって特異的に修飾されたラセミ体に対し、酵素による分解反応を行い、上記同様に一方の光学活性体のみを得る方法もある。
（３）クロマトグラフィーによる直接光学分割
担体として、糖などの誘導体を結合させた不斉要素を組み込んだ固定相を用いるとクロマトグラフィーの保持時間に差がつき分割ができる。この性質を利用し、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより直接分割を行うことができる。キラルカラムとしては、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ（ＤＡＩＣＥＬ）等を挙げることができる。
【００２６】
本発明のアトロプ異性体を医薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体を、それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【００２７】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２８】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、ヒト成人に対する経口投与の場合には、１回当たり下限０．０２ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限１００ｍｇ／ｋｇ（好適には、１０ｍｇ／ｋｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．００２ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（好適には、１ｍｇ／ｋｇ）を、１日当り１〜６回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００２９】
以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
（実施例１）
（＋／−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２，ＥＸＡＭＰＬＥ １６に記載の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１５７．
（実施例２）
実施例１の化合物の光学分割
（＋／−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドのエタノール溶液（４〜６ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬ用い、下記のＨＰＬＣの条件による分割を９回実施し、異性体Ａを含有する分画（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）から８６ｍｇ、異性体Ｂ（ｔＲ＝１８ｍｉｎ）を含有する分画から８７ｍｇを各々固体として得た。
【００３１】
キラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分離は下記の条件を用いた。
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−８／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−１０ＡＶＰ）；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ）セミ分取カラム；流速：８．０ｍＬ／ｍｉｎ；溶出溶媒：エタノール（１００％，ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）．
異性体Ａ：（−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：−１８°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ）３．３３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１３８．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．１ｍｉｎ．
キラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析は下記の条件を用いた。（以下、同様の分析条件で実施した。Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅはキラルＨＰＬＣによるもの）
分析装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−１０ＡＤＶＰ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ／ＣＴＯ１０ＡＣＶＰ／ＤＧＵ１２Ａ）；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；溶出溶媒：エタノール（１００％，ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）．
異性体Ｂ：（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２２：＋１８°（ｃ＝１．２，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１５３．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：６．３ｍｉｎ．
（実施例３）
（＋／−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２，ＥＸＡＭＰＬＥ １６に記載の方法によりメチル４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た後、これを原料に以下の反応を実施した。
【００３２】
メチル ４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、ギ酸（５ｍＬ）により反応を停止した。減圧濃縮後、水（１０ｍＬ）を加え懸濁させ、析出した固体をろ取し、更に水により３回洗浄を行った。得られた固体を減圧乾燥することにより４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．１ｇ，８３％）を固体として得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、オキザリルクロリド（０．８６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温２時間攪拌した。減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸４−（メチルスルホニル）アニリン（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流下１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、３Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。析出した固体を粉砕し、ろ取、水洗した後、減圧乾燥し４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１．４ｇ，８９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ，），９．８９（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．
水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３ｍｍｏｌ，油性６０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．４７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。その後、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。１時間後、再び水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，油性６０％）を加え、３０分間攪拌した後、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、メタノール（５ｍＬ）を加え不溶物をろ過により除去し、再度濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応を室温に冷却後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することにより目的物（０．２５ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２４６．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．５４；Ｎ，６．０１；Ｆ，１２．２２；Ｓ，６．８７．ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３９；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．９９；Ｆ，１２．７２；Ｓ，６．９２．
（実施例４）
実施例３の化合物の光学分割
実施例２と同様の方法で４回分割を実施し、異性体Ｃを含有する分画（ｔＲ＝１０ｍｉｎ）から７４ｍｇ、異性体Ｄ（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）を含有する分画から７１ｍｇを各々固体として得た。
【００３３】
異性体Ｃ：（＋）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：＋７．１°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２６０．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．０ｍｉｎ．
異性体Ｄ：（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：−７．２°（ｃ＝１．１，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２５７．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．５ｍｉｎ．
（実施例５）
（＋／−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２に記載の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３６１．
（実施例６）
実施例５の化合物の光学分割
実施例２と同様の方法で分割を７回実施し、異性体Ｅを含有する分画（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）から５０ｍｇ、異性体Ｆ（ｔＲ＝１４ｍｉｎ）を含有する分画から４１ｍｇを各々固体として得た。
【００３４】
異性体Ｅ：（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２２：−１．３°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３５９．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．１ｍｉｎ．
異性体Ｆ：（＋）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２３：＋１．６°（ｃ＝０．８，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３４０．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．７ｍｉｎ．
（試験例１）
酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域（アミノ末端部位１４７アミノ酸が相当する）にヒトのミネラルコルチコイドレセプター（ｈＭＲ、ＮＭ＿０００９０１）のリガンド結合領域（ＬＢＤ，カルボキシ末端約３０８アミノ酸が相当する）を結合させた、ＧＡＬ４−ｈＭＲ受容体を発現するプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤを作成した。ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域と結合する配列（ＵＡＳ配列）を有する、ルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド（ストラタジーン・クローニング・システムズ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ ＣＬＯＮＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ）社プラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃなど）を用いて、レポーターアッセイを実施した。
【００３５】
先に取得したプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤ及びレポータープラスミドをリポフェクション法により、ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３に遺伝子導入した。翌日、細胞をトリプシン処置して回収し、白色９６穴プレート（コスター社製）を用意し、１ウェル当り９５マイクロリットルの用量で活性炭処理済ＦＢＳを５％含有するＤＭＥＭ培地を用いて分注した。
【００３６】
被験化合物は所定の濃度でジメチルスルホキシドに溶解したものを用い、適宜培地で希釈したものを最終濃度０．１％となるように白色９６穴プレートの細胞に添加した。被験化合物添加の際には、１ｎＭのアルドステロンを共存させた。コントロール１群はジメチルスルホキシドを添加したウェル群を、コントロール２群は１ｎＭアルドステロン添加したウェル群とした。添加後、一夜培養した。
【００３７】
翌日、培地を除き、ルシフェラーゼ基質（和光純薬）を添付文書に準じて調製し、各ウェルに５０マイクロリットルずつ添加した。約３０分間攪拌し、Ａｎａｌｙｓｔ（モレキュラー・デバイス社製）を用いて各ウェルの発光量を測定し、ルシフェラーゼ活性とした。コントロール１群のルシフェラーゼ活性値を０％、コントロール２群のルシフェラーゼ活性値を１００％とした場合の、被験化合物添加群の各用量におけるルシフェラーゼの相対活性値をプロットしたグラフを作成した。グラフより、最大値をＩｍａｘ（％）、Ｉｍａｘ／２の値を示す被験化合物の濃度をＩＣｍａｘ５０（Ｍ）として算出した。表１にＩＣｍａｘ５０値を示す。
（結果）下記の表１に示すように、本発明のアトロプ異性体は、対応するラセミ体と比較し、顕著なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
１：Ｎｏｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ
（試験例２）
カニクイザル（雄性）を使用し、被験化合物投与の前日より絶食した。
【００４０】
投与サンプルは、被験化合物に０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液を加えて、３ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの用量となるように調製した。各投与サンプルは、チューブを用いてカニクイザルの胃内に投与した。サンプルを投与後、約５ｍＬの水を投与した。各投与サンプルを、一群３頭のカニクイザルに投与した。
【００４１】
採血は、投与前、投与後３０分、１、２、４、６、８、２４及び４８時間に股静脈よりヘパリン処理した注射筒にて血液約１ｍＬを採血した。血液は遠心分離（１５，０００×ｇ，３ｍｉｎ，４℃）して、血漿を得た。血漿は前処理まで、冷凍庫（−２０°Ｃ）で保存した。
【００４２】
標準溶液及び内部標準（ＩＳ）溶液の作成：各被験化合物をアセトニトリルに溶解して、各１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。各化合物溶液はアセトニトリルで希釈して、標準溶液を作成した。また、ワルファリンナトリウム（和光純薬株式会社）をアセトニトリルに溶解して５００ｎｇ／ｍＬのＩＳ溶液を作成した。
【００４３】
血漿サンプルの前処理：血漿サンプルを５０μＬ採取し、アセトニトリル５０μＬを添加した。検量線用として、ブランク血漿５０μＬに各標準溶液（アセトニトリル溶液）５０μＬを添加した。全てのサンプルにＩＳのアセトニトリル溶液１５０μＬを添加し、攪拌後、遠心分離（約１，８００×ｇ，３０ｍｉｎ，４℃）を行った。Ｓｉｒｏｃｃｏ除蛋白プレート（Ｗａｔｅｒｓ社）でろ過後、ろ液を移動相で適宜希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用サンプルとした。
【００４４】
被験化合物の定量：各被験化合物の血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
ＨＰＬＣ：ＬＣ−１０Ａｖｐシリーズ，Ｐｒｏｍｉｅｎｃｅ（島津製作所）；
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８，２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ，２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）；
移動相：Ａ＝１０ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル．
［ＭＳ／ＭＳ分析条件］
ＭＳ： ＡＰＩ４０００（ＡＢ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ社）；
イオン化法：Ｔｕｒｂｏ ｉｏｎ ｓｐｒａｙ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ Ｎｅｇａｔｉｖｅ）；
イオン化モード：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）；
検出モード：ＭＲＭ．
解析：薬物速度論的パラメーターは、各薬物の血漿中濃度からＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒ．４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて算出した。なお、Ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌをパラメーター算出用モデルとして用いた。
（結果）実施例１、実施例２の異性体Ｂ、実施例３、実施例４の異性体Ｄ、実施例５、実施例６の異性体Ｅの化合物を評価した。その結果、表２に示すように、試験例１で示した、高活性アトロプ異性体である異性体Ｂ、異性体Ｄ及び異性体Ｅは、それぞれ対応するラセミ体の実施例１、実施例３及び実施例５の化合物と比較して、血漿中濃度が大幅に向上した。
【００４５】
【表２】
【００４６】
１ ：ＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）：Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ （ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ） ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ（０−４８ｈｒ．）；
２ ：Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：Ｍａｘｉｍｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（製剤例１）カプセル剤
異性体Ｂ ５０．０ ｍｇ
乳糖 １２８．７
トウモロコシデンプン ７０．０
ステアリン酸マグネシウム １．３
２５０ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とした。
【００４７】
（製剤例２）錠剤
異性体Ｄ ５０．０ ｍｇ
乳糖 １２４．０
トウモロコシデンプン ２５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
２００ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、特に優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、腎障害抑制作用、抗動脈硬化作用、利尿作用等の薬理活性を示し、安全性も高いので、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症の予防薬又は治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するピロール誘導体のアトロプ異性体及びそれらを含有する高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症の予防薬又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）（アルドステロン受容体）は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており（例えば、非特許文献１参照）、ステロイド構造を有するスピロノラクトン、エプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗剤は、高血圧・心不全の治療に有用であることが知られている。
【０００３】
また、非ステロイド骨格を有するミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としては、国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット（特許文献１）に記載されたピロール誘導体が知られているが、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体については知られていない。
【０００４】
さらに、先行出願としてＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７が挙げられるが、該出願は化合物に関する出願である。一方、本出願はＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７に記載の化合物の医薬用途に関する出願であり、本出願とＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５６９０７とは対象が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，２６（１）：８−２０（２００２）
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、優れた循環器系疾患の予防薬又は治療薬の開発を目指し、種々のピロール誘導体の薬理活性について鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）を有する化合物にアトロプ異性体が存在し、そのうち一方が、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性）及び薬効の持続性に大きく優れ、さらに溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性及び安全性等の点で優れた性質を有し、医薬として、好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患等の疾患、さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症等、特に好適には高血圧症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有する、一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体及びこれらを含有する医薬［高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患（さらに好適には、うっ血性心不全、腎症及び高血圧症；特に好適には高血圧症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］を提供する。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬に関するものである。
【００１２】
さらに、本発明は以下の、
（２）下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される、それぞれの化合物が有する一対のアトロプ異性体のうち、より強いミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示す一方のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（３）Ｒ１がメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（４）Ｒ２が水素原子又はメトキシ基である（１）〜（３）のいずれかに記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（５）Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が水素原子である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（６）Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（７）Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２がメトキシ基である（１）又は（２）に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬；
（８）（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（９）（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（１０）（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬；
（１１）循環器系疾患の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１２）高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防若しくは治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１３）うっ血性心不全の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１４）腎症の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１５）高血圧症の予防又は治療のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬；
（１６）（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の医薬を製造するための、下記一般式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
【００１６】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体の使用；
及び
（１７）下記一般式（Ｉ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物；
に関するものである。
【００１９】
上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には、メチル基である。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）中、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」に１個の水酸基が置換した基を意味し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができ、好適には、２−ヒドロキシエチル基である。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）中、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」から形成されるＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適にはメトキシ基である。
【００２２】
「アトロプ異性体」とは、分子内回転が束縛されたために生じた、軸性又は面性キラリティーに基づく構造的異性体をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、オルト位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基と置換ピロール環を結ぶ結合の回転が立体障害により制限されることにより生ずる軸不斉由来の２個のアトロプ異性体が存在する。本発明の「アトロプ異性体」は、一般式（Ｉ）を有する化合物に存在する２個のアトロプ異性体のうちいずれか一方であるが、好ましくは、より優れた薬理作用、安定性、体内動態、安全性等を示し、医薬として好ましい性質を有するアトロプ異性体である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用かつ、高い血漿中濃度及び血中滞留性を示し、薬理作用、経口吸収性、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する安全性も高い。また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、非常に安定であり、例えば、メタノール中室温で７日間、アセトニトリル−フタル酸バッファー中、６０℃で４時間経過後もラセミ化が観測されなかった。
【００２４】
したがって、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の循環器系疾患（好適には、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患）を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレットに記載の方法に従い製造されるラセミ体を、光学分割することによって得ることができる。アトロプ異性体の光学分割はｓｐ３不斉炭素等から生ずるエナンチオマーのそれと本質的に同じであり、例えば、（１）結晶化による方法、（２）酵素反応による方法、（３）クロマトグラフィーによる方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。以下に代表的な光学分割方法の詳細を示す。
（１）結晶化による光学分割
（ａ）優先晶出法（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）
ラセミ混合物が自然分晶する性質を利用した光学分割法であり、不斉要素を必要とせずに光学分割ができる。
（ｂ）ジアステレオマー法
ラセミ体に、光学分割剤と呼ばれるキラル化合物を作用させ、２種類のジアステレオマーへと誘導し、ジアステレオマー間の溶解度差を利用して分別結晶化することでジアステレオマーを分離する方法であり、再結晶を繰り返すことにより光学純度を高めていくことができる。得られた単一のジアステレオマーから分割剤を除去し、目的のエナンチオマーを得ることができる。本発明においては、共有結合性の結晶性ジアステレオマーへと誘導して分別結晶化を行う方法が好ましい。例えば、ラセミ体のアルコールを分割したい場合は、キラルカルボン酸とのジアステレオマーエステルへと誘導し、これを再結晶により難溶性のジアステレオマーを取り出し、得られた単一のジアステレオマーエステルを加水分解することにより、光学活性なアルコールを得ることができる。
（ｃ）包接錯体法
キラルなホスト分子を用いて、ラセミ体の一方のエナンチオマーをゲスト分子として、ジアステレオ選択的に包接錯体を形成させ、再結晶により光学純度を高めていく光学分割法である。
（ｄ）優先富化（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）
ラセミ結晶の再結晶により、母液中で一方のエナンチオマーの濃縮が起こるのが特徴である。同時に、母液側と反対のキラリティーを持つ低光学純度の結晶が析出する。
（２）酵素反応
ラセミ体に対してリパーゼなどの酵素による付加反応を行った場合、基質によっては一方の光学活性体にのみ反応が進行する。この性質を用い、酵素反応後、再結晶やクロマトグラフィーにより分離精製し、その後付加させた官能基を適当な条件で除去することにより目的の光学活性体を得る方法である。一方で、前もって特異的に修飾されたラセミ体に対し、酵素による分解反応を行い、上記同様に一方の光学活性体のみを得る方法もある。
（３）クロマトグラフィーによる直接光学分割
担体として、糖などの誘導体を結合させた不斉要素を組み込んだ固定相を用いるとクロマトグラフィーの保持時間に差がつき分割ができる。この性質を利用し、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより直接分割を行うことができる。キラルカラムとしては、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ（ＤＡＩＣＥＬ）等を挙げることができる。
【００２６】
本発明のアトロプ異性体を医薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体を、それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【００２７】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２８】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、ヒト成人に対する経口投与の場合には、１回当たり下限０．０２ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限１００ｍｇ／ｋｇ（好適には、１０ｍｇ／ｋｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．００２ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（好適には、１ｍｇ／ｋｇ）を、１日当り１〜６回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００２９】
以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
（実施例１）
（＋／−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２，ＥＸＡＭＰＬＥ １６に記載の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１５７．
（実施例２）
実施例１の化合物の光学分割
（＋／−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドのエタノール溶液（４〜６ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬ用い、下記のＨＰＬＣの条件による分割を９回実施し、異性体Ａを含有する分画（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）から８６ｍｇ、異性体Ｂ（ｔＲ＝１８ｍｉｎ）を含有する分画から８７ｍｇを各々固体として得た。
【００３１】
キラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分離は下記の条件を用いた。
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−８／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−１０ＡＶＰ）；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ）セミ分取カラム；流速：８．０ｍＬ／ｍｉｎ；溶出溶媒：エタノール（１００％，ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）．
異性体Ａ：（−）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：−１８°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ）３．３３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１３８．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．１ｍｉｎ．
キラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析は下記の条件を用いた。（以下、同様の分析条件で実施した。Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅはキラルＨＰＬＣによるもの）
分析装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−１０ＡＤＶＰ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ／ＣＴＯ１０ＡＣＶＰ／ＤＧＵ１２Ａ）；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；溶出溶媒：エタノール（１００％，ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）．
異性体Ｂ：（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２２：＋１８°（ｃ＝１．２，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４３７．１１４７，ｆｏｕｎｄ：４３７．１１５３．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：６．３ｍｉｎ．
（実施例３）
（＋／−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２，ＥＸＡＭＰＬＥ １６に記載の方法によりメチル４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た後、これを原料に以下の反応を実施した。
【００３２】
メチル ４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、ギ酸（５ｍＬ）により反応を停止した。減圧濃縮後、水（１０ｍＬ）を加え懸濁させ、析出した固体をろ取し、更に水により３回洗浄を行った。得られた固体を減圧乾燥することにより４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．１ｇ，８３％）を固体として得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、オキザリルクロリド（０．８６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温２時間攪拌した。減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸４−（メチルスルホニル）アニリン（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流下１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、３Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。析出した固体を粉砕し、ろ取、水洗した後、減圧乾燥し４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１．４ｇ，８９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ，），９．８９（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．
水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３ｍｍｏｌ，油性６０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．４７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。その後、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。１時間後、再び水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，油性６０％）を加え、３０分間攪拌した後、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、メタノール（５ｍＬ）を加え不溶物をろ過により除去し、再度濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応を室温に冷却後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することにより目的物（０．２５ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２４６．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．５４；Ｎ，６．０１；Ｆ，１２．２２；Ｓ，６．８７．ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３９；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．９９；Ｆ，１２．７２；Ｓ，６．９２．
（実施例４）
実施例３の化合物の光学分割
実施例２と同様の方法で４回分割を実施し、異性体Ｃを含有する分画（ｔＲ＝１０ｍｉｎ）から７４ｍｇ、異性体Ｄ（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）を含有する分画から７１ｍｇを各々固体として得た。
【００３３】
異性体Ｃ：（＋）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：＋７．１°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２６０．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．０ｍｉｎ．
異性体Ｄ：（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２１：−７．２°（ｃ＝１．１，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４６７．１２５２，ｆｏｕｎｄ：４６７．１２５７．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．５ｍｉｎ．
（実施例５）
（＋／−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＷＯ２００６／０１２６４２に記載の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３６１．
（実施例６）
実施例５の化合物の光学分割
実施例２と同様の方法で分割を７回実施し、異性体Ｅを含有する分画（ｔＲ＝１１ｍｉｎ）から５０ｍｇ、異性体Ｆ（ｔＲ＝１４ｍｉｎ）を含有する分画から４１ｍｇを各々固体として得た。
【００３４】
異性体Ｅ：（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２２：−１．３°（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３５９．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．１ｍｉｎ．
異性体Ｆ：（＋）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［α］Ｄ２３：＋１．６°（ｃ＝０．８，ＥｔＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ：４９７．１３５８，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３４０．
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．７ｍｉｎ．
（試験例１）
酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域（アミノ末端部位１４７アミノ酸が相当する）にヒトのミネラルコルチコイドレセプター（ｈＭＲ、ＮＭ＿０００９０１）のリガンド結合領域（ＬＢＤ，カルボキシ末端約３０８アミノ酸が相当する）を結合させた、ＧＡＬ４−ｈＭＲ受容体を発現するプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤを作成した。ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域と結合する配列（ＵＡＳ配列）を有する、ルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド（ストラタジーン・クローニング・システムズ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ ＣＬＯＮＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ）社プラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃなど）を用いて、レポーターアッセイを実施した。
【００３５】
先に取得したプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤ及びレポータープラスミドをリポフェクション法により、ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３に遺伝子導入した。翌日、細胞をトリプシン処置して回収し、白色９６穴プレート（コスター社製）を用意し、１ウェル当り９５マイクロリットルの用量で活性炭処理済ＦＢＳを５％含有するＤＭＥＭ培地を用いて分注した。
【００３６】
被験化合物は所定の濃度でジメチルスルホキシドに溶解したものを用い、適宜培地で希釈したものを最終濃度０．１％となるように白色９６穴プレートの細胞に添加した。被験化合物添加の際には、１ｎＭのアルドステロンを共存させた。コントロール１群はジメチルスルホキシドを添加したウェル群を、コントロール２群は１ｎＭアルドステロン添加したウェル群とした。添加後、一夜培養した。
【００３７】
翌日、培地を除き、ルシフェラーゼ基質（和光純薬）を添付文書に準じて調製し、各ウェルに５０マイクロリットルずつ添加した。約３０分間攪拌し、Ａｎａｌｙｓｔ（モレキュラー・デバイス社製）を用いて各ウェルの発光量を測定し、ルシフェラーゼ活性とした。コントロール１群のルシフェラーゼ活性値を０％、コントロール２群のルシフェラーゼ活性値を１００％とした場合の、被験化合物添加群の各用量におけるルシフェラーゼの相対活性値をプロットしたグラフを作成した。グラフより、最大値をＩｍａｘ（％）、Ｉｍａｘ／２の値を示す被験化合物の濃度をＩＣｍａｘ５０（Ｍ）として算出した。表１にＩＣｍａｘ５０値を示す。
（結果）下記の表１に示すように、本発明のアトロプ異性体は、対応するラセミ体と比較し、顕著なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
１：Ｎｏｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ
（試験例２）
カニクイザル（雄性）を使用し、被験化合物投与の前日より絶食した。
【００４０】
投与サンプルは、被験化合物に０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液を加えて、３ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの用量となるように調製した。各投与サンプルは、チューブを用いてカニクイザルの胃内に投与した。サンプルを投与後、約５ｍＬの水を投与した。各投与サンプルを、一群３頭のカニクイザルに投与した。
【００４１】
採血は、投与前、投与後３０分、１、２、４、６、８、２４及び４８時間に股静脈よりヘパリン処理した注射筒にて血液約１ｍＬを採血した。血液は遠心分離（１５，０００×ｇ，３ｍｉｎ，４℃）して、血漿を得た。血漿は前処理まで、冷凍庫（−２０°Ｃ）で保存した。
【００４２】
標準溶液及び内部標準（ＩＳ）溶液の作成：各被験化合物をアセトニトリルに溶解して、各１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。各化合物溶液はアセトニトリルで希釈して、標準溶液を作成した。また、ワルファリンナトリウム（和光純薬株式会社）をアセトニトリルに溶解して５００ｎｇ／ｍＬのＩＳ溶液を作成した。
【００４３】
血漿サンプルの前処理：血漿サンプルを５０μＬ採取し、アセトニトリル５０μＬを添加した。検量線用として、ブランク血漿５０μＬに各標準溶液（アセトニトリル溶液）５０μＬを添加した。全てのサンプルにＩＳのアセトニトリル溶液１５０μＬを添加し、攪拌後、遠心分離（約１，８００×ｇ，３０ｍｉｎ，４℃）を行った。Ｓｉｒｏｃｃｏ除蛋白プレート（Ｗａｔｅｒｓ社）でろ過後、ろ液を移動相で適宜希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用サンプルとした。
【００４４】
被験化合物の定量：各被験化合物の血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
ＨＰＬＣ：ＬＣ−１０Ａｖｐシリーズ，Ｐｒｏｍｉｅｎｃｅ（島津製作所）；
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８，２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ，２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）；
移動相：Ａ＝１０ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル．
［ＭＳ／ＭＳ分析条件］
ＭＳ： ＡＰＩ４０００（ＡＢ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ社）；
イオン化法：Ｔｕｒｂｏ ｉｏｎ ｓｐｒａｙ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ Ｎｅｇａｔｉｖｅ）；
イオン化モード：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）；
検出モード：ＭＲＭ．
解析：薬物速度論的パラメーターは、各薬物の血漿中濃度からＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒ．４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて算出した。なお、Ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌをパラメーター算出用モデルとして用いた。
（結果）実施例１、実施例２の異性体Ｂ、実施例３、実施例４の異性体Ｄ、実施例５、実施例６の異性体Ｅの化合物を評価した。その結果、表２に示すように、試験例１で示した、高活性アトロプ異性体である異性体Ｂ、異性体Ｄ及び異性体Ｅは、それぞれ対応するラセミ体の実施例１、実施例３及び実施例５の化合物と比較して、血漿中濃度が大幅に向上した。
【００４５】
【表２】
【００４６】
１ ：ＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）：Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ （ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ） ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ（０−４８ｈｒ．）；
２ ：Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：Ｍａｘｉｍｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（製剤例１）カプセル剤
異性体Ｂ ５０．０ ｍｇ
乳糖 １２８．７
トウモロコシデンプン ７０．０
ステアリン酸マグネシウム １．３
２５０ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とした。
【００４７】
（製剤例２）錠剤
異性体Ｄ ５０．０ ｍｇ
乳糖 １２４．０
トウモロコシデンプン ２５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
２００ ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、特に優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用、抗高血圧作用、血管拡張作用、心保護作用、腎障害抑制作用、抗動脈硬化作用、利尿作用等の薬理活性を示し、安全性も高いので、高血圧、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症の予防薬又は治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化２】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される、それぞれの化合物が有する一対のアトロプ異性体のうち、より強いミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示す一方のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又はメトキシ基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２がメトキシ基である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
循環器系疾患の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防若しくは治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
うっ血性心不全の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
腎症の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
高血圧症の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の医薬を製造するための、下記一般式（Ｉ）
【化３】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体の使用。
【請求項１７】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化２】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される、それぞれの化合物が有する一対のアトロプ異性体のうち、より強いミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示す一方のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又はメトキシ基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２がメトキシ基である請求項１又は２に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
（−）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
循環器系疾患の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防若しくは治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
うっ血性心不全の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
腎症の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
高血圧症の予防又は治療のための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の医薬を製造するための、下記一般式（Ｉ）
【化３】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体の使用。
【請求項１７】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
【公開番号】特開２０１０−１１１６５７（Ｐ２０１０−１１１６５７Ａ）
【公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３１１４８（Ｐ２００９−２３１１４８）
【出願日】平成２１年１０月５日（２００９．１０．５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月５日（２００９．１０．５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
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