本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

〔式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される、少なくとも１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ²は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換される、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ²’は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシルの保護基であり；そして、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、Ｈ及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立に選択される〕
の化合物の製造法であって、
【化２】

式（ＩＩ）（Ｙ¹はヒドロキシル又は脱離基である）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させることを含む上記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ³が、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ⁴及びＲ⁵が、各々水素であり；そして、
Ｒ⁶及びＲ⁷が、水素及びメチルから独立に選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ²’がＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ¹が、メチル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリールカルボニルオキシ及びヘテロアリールカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルであり；そして、
Ｒ⁶及びＲ⁷がメチルである；
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ²が少なくとも１つのフッ素で場合により置換される、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_1-6アルキルであり；そして、
Ｒ³がＣ_1-6アルキルカルボニルである；
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ²が少なくとも１つのフッ素で場合により置換されるＣ_1-6アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル、ヒドロキシル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ²が、−ＣＨ₂ＣＦ₃であり；そして、
Ｒ³が、メチルカルボニルである；
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹がメチル及びメチルカルボニルオキシから独立に選択される少なくとも１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３】

で表わされる化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが約８.７度で表わされる特性ピークを示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１３】
約１９１℃から約２００℃の間の融解温度を示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１４】
ラマン散乱スペクトルにおいて、ラマンシフトが約１００４ｃｍ^-1で表わされるピークを示す、請求項１１に記載の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態。
【請求項１５】
ａ）式（Ｉ−Ｃ）の化合物を脱保護して、非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド（Ｉ−Ｄ）を得；そして、
【化４】

ｂ）非晶性の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドを水中でスラリー状にして、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態を得る；
ことを含む、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドの結晶性形態の製造方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公表番号】特表２００７−５１３１４０（Ｐ２００７−５１３１４０Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２０３６（Ｐ２００６−５４２０３６）
【出願日】平成１６年１１月２２日（２００４．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３８１０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４１８７
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０３０５３０１１）ファイザー　インコーポレイテッド (26)
【Ｆターム（参考）】