説明

プロテインキナーゼB阻害剤としてのピロロ[2,3−D]ピリミジン誘導体

【課題】癌のような、タンパク質キナーゼB(PKB)によって仲介される疾病又は医学的状態の治療或いは予防において有用な化合物を提供する。
【解決手段】4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド、(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド等で例示される二環式縮合複素環化合物。更に該化合物を含んでなる医薬組成物、該化合物を使用するPKBによって仲介される疾病の治療の方法、及び該化合物を調製するための方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】

[式中:
Yは、CH又はNを表し;
−Zは、C(R)=CH、N=CH及びC(R)=Nから選択される基を表し;ここで、Rは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し;
nは、0、1又は2であり;
は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CHNHCOCH、−(CHNHSOCH、−(CHNHCONH、−(CHNHCONR、−(CHNR、−(CHSONH、−(CHSONR、−(CHCONH、−(CHCONR又は−(CH−Rを表し;ここで、
pは、0、1、2又は3であり;
は、水素又はC1−3アルキルを表し;
は、C1−3アルキルを表し;そして
は、フェニルであるか;
は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる5又は6員の単環式ヘテロアリール環を表すか;或いは
は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる単環式の4、5又は6員の複素環式環を表し;
ここにおいて、Rは、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し;そして
は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す]
の化合物であって、(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド以外である、前記式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項2】
前記式(I)の化合物が、以下の式(IA):
【化2】

に示す立体配置を有する、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項3】
Yが、Nを表す、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項4】
−Zが、CH=CHを表す、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項5】
が、メトキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CHNHCOCH、−(CHNHSOCH、−(CHNHCONH、−(CHNHCONR、−(CHNR、−(CHSONH、−(CHCONH、−(CHCONR又は−(CH−Rを表す、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項6】
が、−(CH−Rを表し、pが、1、2又は3を表し、Rが、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてRは、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
が、ヒドロキシエチルを表す、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項8】
が、クロロ又はブロモを表す、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項9】
が、水素を表す、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項10】
nが、0又は1である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項11】
請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項12】
請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項13】
請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する癌の治療用の医薬。
【請求項14】
請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する乳癌の治療用の医薬。
【請求項15】
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
N−(3−アセトアミド−1−(4−クロロフェニル)プロピル)−4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(R)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−シアノフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−(アミノメチル)−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジエチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−1−(5−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(メチルアミノ)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルエチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(4−クロロフェニル)(シアノ)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−フェニルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−ピロリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルブチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−モルホリン−4−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピペリジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピペラジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−1−イルプロピル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
N−(2−アセトアミド−1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)エチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)エチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−メトキシプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−スルファモイルプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−ウレイドプロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−2−シアノエチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;及び
4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)−3−(メチルスルホンアミド)プロピル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシアミド;
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。

【図2】
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【図1】
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【公開番号】特開2011−157364(P2011−157364A)
【公開日】平成23年8月18日(2011.8.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−51117(P2011−51117)
【出願日】平成23年3月9日(2011.3.9)
【分割の表示】特願2010−528485(P2010−528485)の分割
【原出願日】平成20年10月9日(2008.10.9)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】