ベンゾオキサゾール誘導体を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤
【課題】ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の提供。
【解決手段】次の一般式（１）
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基等で表わされる基を示す〕で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする。
【解決手段】次の一般式（１）
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基等で表わされる基を示す〕で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、およびＳＴＡＴ６が関与する疾患の予防・治療剤、詳細には喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写因子のＳＴＡＴファミリー(signal transducer and activator of transcription Family)は、サイトカインなどの刺激に応答して遺伝子の発現を誘導する転写因子であり、ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６までのサブタイプが知られている。ＳＴＡＴは約７５０〜８５０個のアミノ酸からなるタンパク質であり、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン及びＳＨ２ドメインを有している。これらはいずれも約７００番目付近にリン酸化されるチロシンを含有しており、当該チロシンのリン酸化により活性化し、リン酸化チロシンとＳＨ２ドメインにより二量化して安定な複合体となる。
ＳＴＡＴ６(signal transducer and activator of transcription ６)はインターロイキン‐４（ＩＬ-４）及びインターロイキン‐１３（ＩＬ-１３）のシグナル伝達に重要な役割を演じている転写因子である。ＩＬ-４又はＩＬ-１３がＩＬ-４受容体又はＩＬ-１３受容体に結合すると、細胞内で受容体にアソシエートした蛋白質キナーゼＪＡＫ1とＪＡＫ３が活性化され、ＳＴＡＴ６の６４１Ｔｙｒ残基をリン酸化する。リン酸化されたＳＴＡＴ６はそれ自身の持つＳＨ２ドメインを介してホモ二量体を形成し、核内に移行して、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的なＤＮＡ認識配列に結合する。ＳＴＡＴ６の至適塩基配列はＴＴＣＮＮＮＮＧＡＡ（Ｎは任意の塩基を示す。）であり、この認識配列が約１０塩基対の間隔で直列に存在する場合には、各々の認識配列に結合した二量体が高い親和性で結合するとされている。ＳＴＡＴ６認識配列をプロモーター領域に有する遺伝子として、アレルギー炎症への関与が知られているイムノグロブリン−Ｅ（ＩｇＥ） ジャームラインＣεトランスクリプトやＣＤ２３、エオタキシン等が報告されている。
【０００３】
ヒトにおけるＩＬ‐４のシグナル伝達の異常と喘息の発症について、光安ら(非特許文献１)により、１)アトピー性喘息患者にＩＬ-４受容体α鎖における５０番目のアミノ酸の点突然変異(Ｖａｌ５０Ｉｌｅ)が正常人と比較して高率に認められること、２)この点突然変異によりＴ細胞及びＢ細胞のシグナル伝達が亢進していること、３)従って、アトピー性喘息におけるＩＬ-４シグナル伝達異常がひとつの発生因子であることが示唆されている。さらに、ＳＴＡＴ６欠損マウスを用いて抗原の感作及び吸入誘発を行ったところ(マウス喘息モデル)、(１)野生型マウスと比較して気道炎症及び気道過敏性が抑制されていること、(２)ＩｇＥ産生及び好酸球の気道内への浸潤は認められなかったことから、喘息の発症にＳＴＡＴ６が必須であることが直接証明された（非特許文献２）。また、感染防御を担うＴｈ１細胞の分化、活性化は正常であり、個体の異常は何も観察されなかった。
【０００４】
これらのことから、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は、アレルギー性疾患の病態に関与するＳＴＡＴ６の活性化を阻害することによる全く新しいタイプの薬剤として期待でき、しかも、本メカニズムに基づく副作用発現の可能性は極めて低いと考えられ、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用に基づく薬剤の開発研究が進められている。ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤としては、最近、複素環化合物(特許文献１、特許文献２)、三環性化合物(非特許文献３)、キノリン系化合物(特許文献３)、アミノイソオキサゾール誘導体（特許文献４参照）、テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体（特許文献５参照）、イミノチアゾール誘導体（特許文献６参照）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（特許文献７参照）、ジヒドロチアジアゾール誘導体（特許文献８参照）等の化合物が報告されている。また、ＳＴＡＴ６のデコイ（転写因子が結合する塩基配列を有する部位又はそれを含有してなるオリゴヌクレオチド）を用いる方法も報告されている（特許文献９及び１０参照）。
さらに、ＳＴＡＴ６デコイ核酸をアトピー性皮膚炎モデルマウスや接触性皮膚炎モデルマウスに投与することによってアレルギー症状が改善されることが報告されたが（非特許文献４、非特許文献５）、核酸医薬は生体内で分解されやすいことや経口投与ができない等の問題がある。
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ２００５２２７９５９公報
【特許文献２】ＷＯ２００２３８１０７パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００２７９１６５パンフレット
【特許文献４】特開平１０−１７５９６４号公報
【特許文献５】特開平１０−１７５９６５号公報
【特許文献６】特開平１１−２９４７５号公報
【特許文献７】特開平１１−１０６３４０号公報
【特許文献８】特開２０００−２２９９５９号公報
【特許文献９】特開２００５−３０６８７７号公報
【特許文献１０】特表２００５−５２３７０３号公報
【非特許文献１】Ｈ Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２（３） １２２７−１２３１
【非特許文献２】Ｔ Ａｋｉｍｏｔｏら Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７（９） １５３７−１５４２
【非特許文献３】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５６，Ｎｏ．６，５１３−５１９（２００３）
【非特許文献４】Ｋ Ｓｕｍｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １７６３−１７７１
【非特許文献５】Ｈ Ｙｏｋｏｚｅｋｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １１（４）１７５３−１７６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤を提供することにある。また、ＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは喘息や各種のアレルギー疾患に対し有効で副作用の少ない治療・予防剤を開発するために、ＳＴＡＴ６に着目し、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害できる薬剤について鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がＳＴＡＴ６活性化を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００８】
【化４】
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は次式（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）：
【０００９】
【化５】
〔式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、又は次式（２４）又は（２５）：
【００１０】
【化６】
〔式中、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１７は水素原子、又はハロゲン原子を示す〕で表される基を示し、
Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ１４は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は水酸基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤に関する。
また、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、より詳細にはＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる喘息などの呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の有効量を投与して、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、及び／又は炎症性疾患を、予防及び／又は治療する方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
【００１１】
本発明をより具体的に説明すれば以下のとおりとなる。
＜１＞ 一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜２＞ 一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、式（２１）、又は式（２２）で表わされる基であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基である＜１＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜３＞ ２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜４＞ＳＴＡＴ６活性化阻害が、ＩＬ‐４刺激に基づくＳＴＡＴ６活性化の阻害である前記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜５＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
＜６＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
＜７＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜８＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜９＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一般式（１）中、Ａはベンゼン環、またはナフタレン環を示し、ベンゼン環が好ましい。
【００１４】
一般式（１）中、C１〜C６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルキル基が挙げられる。好ましいC１〜C６アルキル基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではメチル基が挙げられる。
【００１５】
一般式（１）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ７では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１では塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではヨウ素原子が挙げられ、Ｒ１５、及びＲ１６では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ１７では塩素原子が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）中、C１〜C６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルコキシ基が挙げられる。好ましいC１〜C６アルコキシ基として、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではメトキシ基、エトキシ基が挙げられ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１ではメトキシ基が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではメトキシ基が挙げられる。
【００１７】
一般式（１）中、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基におけるC１-C６アルキル基部分としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC１-C６アルキル基部分が挙げられる。C1-C6ジアルキルアミノ基における２個のアルキル基部分は互いに同一又は異なっていても良い。好ましいC1-C6ジアルキルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではジメチルアミノ基が挙げられる。
【００１８】
一般式（１）中、C1-C6アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルカノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC1-C6アルカノイルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６でアセチルアミノ基が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）中、C3-C6アルケノイルアミノ基としては、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、２−ブテノイルアミノ基、２−ペンテノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC3-C6アルケノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC3-C6アルケノイルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６でメタクリロイルアミノ基が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）中、C１〜C６アルコキシカルボニル基のC１〜C６アルコキシ基部分としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルコキシ基部分が挙げられる。好ましいC１〜C６アルコキシカルボニル基として、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１ではメトキシカルボニル基が挙げられる。
【００２１】
本発明においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、（２１）、又は（２２）で表わされる基を示し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基を示すのが好ましい。
【００２２】
一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の塩としては、酸付加塩が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられる。
【００２３】
一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００２４】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体としては、例えば、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾールなどが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾールが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の特に好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾールが挙げられる。
【００２５】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体は、市販品を使用することもできるが、ベンゾオキサゾール誘導体を合成する公知の方法により製造することができる。すなわち、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸（３）をポリリン酸中、200℃で過熱攪拌するか、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸ハライド（４）をテトラヒドロフラン溶媒中で反応して、酸アミド（５）を得た後、トルエン溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行い、ベンゾオキサゾール誘導体（１）を製造することができる(WO2004/067480記載の方法又は類似の方法)。
【００２６】
【化７】
【００２７】
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６としてアルカノイルアミノ基、アルケノイルアミノ基や、芳香族カルバモイル基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は、常法に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するカルボン酸をアミド化反応することにより、製造することができる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６としてベンジリデンアミノ基、ナフチリデンアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は常法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３,３５０１−３５０４（１９６８）等の方法又は類似の方法）に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するベンズアルデヒドをベンゼン溶媒中、ベンゼンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行うことで製造することができる。
【００２８】
【化８】
【００２９】
上記の化学構造式のうち、式（８）、（１０）、（１２）、（１４）及び式（１６）、（１７）、（１８）、（１９）に係る化合物は、本発明に係る一般式（１）の化合物の好ましい態様である。好ましいＲ１〜Ｒ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、それぞれについて以下にさらに説明する。
【００３０】
式（８）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。
【００３１】
式（１０）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。
【００３２】
式（１２）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１２、及びＲ１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。
【００３３】
式（１４）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。
【００３４】
式（１６）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。
【００３５】
式（１７）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−C5アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1−C3アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。
【００３６】
式（１８）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１２、及びＲ１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。
【００３７】
式（１９）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。
【００３８】
また、本発明の実施例に挙げたベンゾオキサゾール誘導体は市販されており、例えば本明細書中の実施例に記載の化合物は全て商業的に入手できるもので、例えばChemBridge社から購入できる。
【００３９】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、商業的に入手できるもの、製造したものをそのまま利用しても良いが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望は溶媒和物にすることもできる。
【００４０】
本発明において「ＳＴＡＴ６活性化阻害」とは、転写因子としてのＳＴＡＴ６の活性化を阻害することができればよく、特にＩＬ−４刺激に基づく活性化を阻害することができるものであればよい。より具体的には、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系における活性化を阻害、例えばリン酸化の阻害、二量化による活性化の阻害、ＳＴＡＴ６による転写反応の阻害など、いずれの段階での阻害であってもよい。なお、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系としては、例えばＩＬ−４刺激に基づくもの等が挙げられる。
【００４１】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することから、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤として、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬として有用である。
【００４２】
本発明の医薬は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、吸入剤、エアゾール剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。なお、本発明における塩又は溶媒和物は、遊離の化合物を有効成分として製剤化する際に、製剤化における取り扱いを容易にするための化合物であり、溶媒和物になって初めて有効性が生じるものではない。
【００４３】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
【００４４】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４５】
注射剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム等が例示できる。
【００４６】
坐薬を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
【００４７】
外用剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４８】
点眼剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
【００４９】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填すればよい。
【００５０】
貼付剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
【００５１】
本発明の医薬の投与量、投与方法は患者の年齢、体重、症状、並びに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明のベンゾオキサゾール誘導体として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００５２】
以下に試験例、実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
本発明の化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用を以下の方法で測定した。
（１）測定方法（ＳＴＡＴ６活性化阻害試験）
ＳＴＡＴ６結合モチーフを４個繰り返した配列を含む次の配列１
配列１： ５‘−ＴＣＧＡＣＣ（［ＡＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡ］×４）ＧＧＡＴＣ−３’ （配列１）
で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むルシフェラーゼベクターをネオマイシン耐性遺伝子と共に組み込んだヒト肺癌上皮細胞Ａ５４９（大日本製薬）由来安定形質転換細胞株を樹立し、化合物の評価に用いた。細胞を５×１０４個／０．１ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク製）にまき、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した被検薬物（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を０．０１ｍｌ添加し、その３０分後にヒト組換えＩＬ−４を含有するＣＯＳ−７細胞培養上清液０．０１ｍｌを添加して４時間培養した。培養後、Bright-Glo Luciferase Assay System反応液（プロメガ製）０．０８ｍｌ／ウェルを加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac 1420 ARVOsx、パーキンエルマー製）で測定した。被検化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性に対する阻害率（％）として下記の計算式１により算出し、結果を表１にまとめた。なお、実施例１−８で使用した被検薬物は市販されている薬物を用いた。
【００５４】
阻害率（％）＝１００−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （計算式１）
式中、Ａ：被検薬物の存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｂ：被検薬物の非存在下、無刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｃ：被検薬物の非存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
をそれぞれ示す。
（２）各試験化合物の試験結果を次の表１示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
上記した薬理試験結果より、実施例１〜４３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用があり、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物が、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。更に、実施例１〜３０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が５０％以上である点で優れ、特に、実施例１〜２０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が７０％以上である点で優れ、実施例１〜９の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が８０％以上である点で特に優れ、実施例１〜３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が９０％以上である点で、最も優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。
以上の結果から、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等のための医薬として使用でき、例えば医薬品産業において利用できる。
【配列表フリーテキスト】
【００５８】
配列番号１：ＳＴＡＴ６結合モチーフを４回繰り返した配列
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、およびＳＴＡＴ６が関与する疾患の予防・治療剤、詳細には喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写因子のＳＴＡＴファミリー(signal transducer and activator of transcription Family)は、サイトカインなどの刺激に応答して遺伝子の発現を誘導する転写因子であり、ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６までのサブタイプが知られている。ＳＴＡＴは約７５０〜８５０個のアミノ酸からなるタンパク質であり、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン及びＳＨ２ドメインを有している。これらはいずれも約７００番目付近にリン酸化されるチロシンを含有しており、当該チロシンのリン酸化により活性化し、リン酸化チロシンとＳＨ２ドメインにより二量化して安定な複合体となる。
ＳＴＡＴ６(signal transducer and activator of transcription ６)はインターロイキン‐４（ＩＬ-４）及びインターロイキン‐１３（ＩＬ-１３）のシグナル伝達に重要な役割を演じている転写因子である。ＩＬ-４又はＩＬ-１３がＩＬ-４受容体又はＩＬ-１３受容体に結合すると、細胞内で受容体にアソシエートした蛋白質キナーゼＪＡＫ1とＪＡＫ３が活性化され、ＳＴＡＴ６の６４１Ｔｙｒ残基をリン酸化する。リン酸化されたＳＴＡＴ６はそれ自身の持つＳＨ２ドメインを介してホモ二量体を形成し、核内に移行して、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的なＤＮＡ認識配列に結合する。ＳＴＡＴ６の至適塩基配列はＴＴＣＮＮＮＮＧＡＡ（Ｎは任意の塩基を示す。）であり、この認識配列が約１０塩基対の間隔で直列に存在する場合には、各々の認識配列に結合した二量体が高い親和性で結合するとされている。ＳＴＡＴ６認識配列をプロモーター領域に有する遺伝子として、アレルギー炎症への関与が知られているイムノグロブリン−Ｅ（ＩｇＥ） ジャームラインＣεトランスクリプトやＣＤ２３、エオタキシン等が報告されている。
【０００３】
ヒトにおけるＩＬ‐４のシグナル伝達の異常と喘息の発症について、光安ら(非特許文献１)により、１)アトピー性喘息患者にＩＬ-４受容体α鎖における５０番目のアミノ酸の点突然変異(Ｖａｌ５０Ｉｌｅ)が正常人と比較して高率に認められること、２)この点突然変異によりＴ細胞及びＢ細胞のシグナル伝達が亢進していること、３)従って、アトピー性喘息におけるＩＬ-４シグナル伝達異常がひとつの発生因子であることが示唆されている。さらに、ＳＴＡＴ６欠損マウスを用いて抗原の感作及び吸入誘発を行ったところ(マウス喘息モデル)、(１)野生型マウスと比較して気道炎症及び気道過敏性が抑制されていること、(２)ＩｇＥ産生及び好酸球の気道内への浸潤は認められなかったことから、喘息の発症にＳＴＡＴ６が必須であることが直接証明された（非特許文献２）。また、感染防御を担うＴｈ１細胞の分化、活性化は正常であり、個体の異常は何も観察されなかった。
【０００４】
これらのことから、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は、アレルギー性疾患の病態に関与するＳＴＡＴ６の活性化を阻害することによる全く新しいタイプの薬剤として期待でき、しかも、本メカニズムに基づく副作用発現の可能性は極めて低いと考えられ、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用に基づく薬剤の開発研究が進められている。ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤としては、最近、複素環化合物(特許文献１、特許文献２)、三環性化合物(非特許文献３)、キノリン系化合物(特許文献３)、アミノイソオキサゾール誘導体（特許文献４参照）、テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体（特許文献５参照）、イミノチアゾール誘導体（特許文献６参照）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（特許文献７参照）、ジヒドロチアジアゾール誘導体（特許文献８参照）等の化合物が報告されている。また、ＳＴＡＴ６のデコイ（転写因子が結合する塩基配列を有する部位又はそれを含有してなるオリゴヌクレオチド）を用いる方法も報告されている（特許文献９及び１０参照）。
さらに、ＳＴＡＴ６デコイ核酸をアトピー性皮膚炎モデルマウスや接触性皮膚炎モデルマウスに投与することによってアレルギー症状が改善されることが報告されたが（非特許文献４、非特許文献５）、核酸医薬は生体内で分解されやすいことや経口投与ができない等の問題がある。
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ２００５２２７９５９公報
【特許文献２】ＷＯ２００２３８１０７パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００２７９１６５パンフレット
【特許文献４】特開平１０−１７５９６４号公報
【特許文献５】特開平１０−１７５９６５号公報
【特許文献６】特開平１１−２９４７５号公報
【特許文献７】特開平１１−１０６３４０号公報
【特許文献８】特開２０００−２２９９５９号公報
【特許文献９】特開２００５−３０６８７７号公報
【特許文献１０】特表２００５−５２３７０３号公報
【非特許文献１】Ｈ Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２（３） １２２７−１２３１
【非特許文献２】Ｔ Ａｋｉｍｏｔｏら Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７（９） １５３７−１５４２
【非特許文献３】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５６，Ｎｏ．６，５１３−５１９（２００３）
【非特許文献４】Ｋ Ｓｕｍｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １７６３−１７７１
【非特許文献５】Ｈ Ｙｏｋｏｚｅｋｉら Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． (２００４) １１（４）１７５３−１７６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤を提供することにある。また、ＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは喘息や各種のアレルギー疾患に対し有効で副作用の少ない治療・予防剤を開発するために、ＳＴＡＴ６に着目し、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害できる薬剤について鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がＳＴＡＴ６活性化を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００８】
【化４】
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は次式（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）：
【０００９】
【化５】
〔式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、又は次式（２４）又は（２５）：
【００１０】
【化６】
〔式中、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１７は水素原子、又はハロゲン原子を示す〕で表される基を示し、
Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ１４は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は水酸基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤に関する。
また、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、より詳細にはＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる喘息などの呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の有効量を投与して、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、及び／又は炎症性疾患を、予防及び／又は治療する方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
【００１１】
本発明をより具体的に説明すれば以下のとおりとなる。
＜１＞ 一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜２＞ 一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、式（２１）、又は式（２２）で表わされる基であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基である＜１＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜３＞ ２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜４＞ＳＴＡＴ６活性化阻害が、ＩＬ‐４刺激に基づくＳＴＡＴ６活性化の阻害である前記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜５＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
＜６＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
＜７＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜８＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜９＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一般式（１）中、Ａはベンゼン環、またはナフタレン環を示し、ベンゼン環が好ましい。
【００１４】
一般式（１）中、C１〜C６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルキル基が挙げられる。好ましいC１〜C６アルキル基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではメチル基が挙げられる。
【００１５】
一般式（１）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ７では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１では塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではヨウ素原子が挙げられ、Ｒ１５、及びＲ１６では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ１７では塩素原子が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）中、C１〜C６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルコキシ基が挙げられる。好ましいC１〜C６アルコキシ基として、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではメトキシ基、エトキシ基が挙げられ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１ではメトキシ基が挙げられ、Ｒ１２、及びＲ１３ではメトキシ基が挙げられる。
【００１７】
一般式（１）中、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基におけるC１-C６アルキル基部分としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC１-C６アルキル基部分が挙げられる。C1-C6ジアルキルアミノ基における２個のアルキル基部分は互いに同一又は異なっていても良い。好ましいC1-C6ジアルキルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６ではジメチルアミノ基が挙げられる。
【００１８】
一般式（１）中、C1-C6アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルカノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC1-C6アルカノイルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６でアセチルアミノ基が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）中、C3-C6アルケノイルアミノ基としては、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、２−ブテノイルアミノ基、２−ペンテノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC3-C6アルケノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC3-C6アルケノイルアミノ基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６でメタクリロイルアミノ基が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）中、C１〜C６アルコキシカルボニル基のC１〜C６アルコキシ基部分としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC１〜C６アルコキシ基部分が挙げられる。好ましいC１〜C６アルコキシカルボニル基として、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１ではメトキシカルボニル基が挙げられる。
【００２１】
本発明においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、（２１）、又は（２２）で表わされる基を示し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基を示すのが好ましい。
【００２２】
一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の塩としては、酸付加塩が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられる。
【００２３】
一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
【００２４】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体としては、例えば、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾールなどが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾールが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の特に好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾールが挙げられる。
【００２５】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体は、市販品を使用することもできるが、ベンゾオキサゾール誘導体を合成する公知の方法により製造することができる。すなわち、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸（３）をポリリン酸中、200℃で過熱攪拌するか、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸ハライド（４）をテトラヒドロフラン溶媒中で反応して、酸アミド（５）を得た後、トルエン溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行い、ベンゾオキサゾール誘導体（１）を製造することができる(WO2004/067480記載の方法又は類似の方法)。
【００２６】
【化７】
【００２７】
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６としてアルカノイルアミノ基、アルケノイルアミノ基や、芳香族カルバモイル基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は、常法に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するカルボン酸をアミド化反応することにより、製造することができる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６としてベンジリデンアミノ基、ナフチリデンアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は常法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３,３５０１−３５０４（１９６８）等の方法又は類似の方法）に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するベンズアルデヒドをベンゼン溶媒中、ベンゼンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行うことで製造することができる。
【００２８】
【化８】
【００２９】
上記の化学構造式のうち、式（８）、（１０）、（１２）、（１４）及び式（１６）、（１７）、（１８）、（１９）に係る化合物は、本発明に係る一般式（１）の化合物の好ましい態様である。好ましいＲ１〜Ｒ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、それぞれについて以下にさらに説明する。
【００３０】
式（８）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。
【００３１】
式（１０）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。
【００３２】
式（１２）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１２、及びＲ１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。
【００３３】
式（１４）において、好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。
【００３４】
式（１６）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。
【００３５】
式（１７）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−C5アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1−C3アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。
【００３６】
式（１８）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１２、及びＲ１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。
【００３７】
式（１９）において、好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基であり、且つ、Ｒ１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。
【００３８】
また、本発明の実施例に挙げたベンゾオキサゾール誘導体は市販されており、例えば本明細書中の実施例に記載の化合物は全て商業的に入手できるもので、例えばChemBridge社から購入できる。
【００３９】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、商業的に入手できるもの、製造したものをそのまま利用しても良いが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望は溶媒和物にすることもできる。
【００４０】
本発明において「ＳＴＡＴ６活性化阻害」とは、転写因子としてのＳＴＡＴ６の活性化を阻害することができればよく、特にＩＬ−４刺激に基づく活性化を阻害することができるものであればよい。より具体的には、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系における活性化を阻害、例えばリン酸化の阻害、二量化による活性化の阻害、ＳＴＡＴ６による転写反応の阻害など、いずれの段階での阻害であってもよい。なお、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系としては、例えばＩＬ−４刺激に基づくもの等が挙げられる。
【００４１】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することから、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤として、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬として有用である。
【００４２】
本発明の医薬は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、吸入剤、エアゾール剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。なお、本発明における塩又は溶媒和物は、遊離の化合物を有効成分として製剤化する際に、製剤化における取り扱いを容易にするための化合物であり、溶媒和物になって初めて有効性が生じるものではない。
【００４３】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
【００４４】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４５】
注射剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム等が例示できる。
【００４６】
坐薬を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
【００４７】
外用剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００４８】
点眼剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
【００４９】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填すればよい。
【００５０】
貼付剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
【００５１】
本発明の医薬の投与量、投与方法は患者の年齢、体重、症状、並びに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明のベンゾオキサゾール誘導体として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００５２】
以下に試験例、実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
本発明の化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用を以下の方法で測定した。
（１）測定方法（ＳＴＡＴ６活性化阻害試験）
ＳＴＡＴ６結合モチーフを４個繰り返した配列を含む次の配列１
配列１： ５‘−ＴＣＧＡＣＣ（［ＡＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡ］×４）ＧＧＡＴＣ−３’ （配列１）
で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むルシフェラーゼベクターをネオマイシン耐性遺伝子と共に組み込んだヒト肺癌上皮細胞Ａ５４９（大日本製薬）由来安定形質転換細胞株を樹立し、化合物の評価に用いた。細胞を５×１０４個／０．１ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク製）にまき、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した被検薬物（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を０．０１ｍｌ添加し、その３０分後にヒト組換えＩＬ−４を含有するＣＯＳ−７細胞培養上清液０．０１ｍｌを添加して４時間培養した。培養後、Bright-Glo Luciferase Assay System反応液（プロメガ製）０．０８ｍｌ／ウェルを加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac 1420 ARVOsx、パーキンエルマー製）で測定した。被検化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性に対する阻害率（％）として下記の計算式１により算出し、結果を表１にまとめた。なお、実施例１−８で使用した被検薬物は市販されている薬物を用いた。
【００５４】
阻害率（％）＝１００−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （計算式１）
式中、Ａ：被検薬物の存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｂ：被検薬物の非存在下、無刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｃ：被検薬物の非存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
をそれぞれ示す。
（２）各試験化合物の試験結果を次の表１示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
上記した薬理試験結果より、実施例１〜４３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用があり、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物が、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。更に、実施例１〜３０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が５０％以上である点で優れ、特に、実施例１〜２０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が７０％以上である点で優れ、実施例１〜９の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が８０％以上である点で特に優れ、実施例１〜３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が９０％以上である点で、最も優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。
以上の結果から、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等のための医薬として使用でき、例えば医薬品産業において利用できる。
【配列表フリーテキスト】
【００５８】
配列番号１：ＳＴＡＴ６結合モチーフを４回繰り返した配列
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は次式（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）：
【化２】
〔式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、又は次式（２４）又は（２５）：
【化３】
〔式中、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１７は水素原子、又はハロゲン原子を示す〕で表される基を示し、
Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ１４は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は水酸基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項２】
２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体が２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項４〜６のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルカノイルアミノ基、C3-C6アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は次式（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）：
【化２】
〔式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、又は次式（２４）又は（２５）：
【化３】
〔式中、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１７は水素原子、又はハロゲン原子を示す〕で表される基を示し、
Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ１４は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は水酸基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項２】
２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体が２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項４〜６のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【公開番号】特開２００８−８１４６０（Ｐ２００８−８１４６０Ａ）
【公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２６５０５３（Ｐ２００６−２６５０５３）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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