説明

ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤

【課題】メラトニンの作用と関連した疾患の予防・治療剤の提供。
【解決手段】式


〔式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基等、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基等、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基等、Ａ環は置換されたベンゼン環、ＸはＣ２−４アルキレン基等、Ｙは結合手または低級アルキレン基等を示す〕で表される化合物またはその塩、その製造法および剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたメラトニン受容体親和性を有する新規ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌されるホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メラトニンは色素細胞や女性生殖線に抑制的に働き、また光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障害、睡眠−覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、老化に伴う各種障害等のメラトニン活性と関連した疾患の治療に用いることが考えられている。
また、最近ではメラトニンの生成量が老化とともに減少することが明らかになっており、 メラトニンの生成量を維持することにより、 老化そのものを防止できるとの報告〔非特許文献１参照〕もある。 しかしながら、中枢神経系の作用を期待する場合、メラトニン自体は脳内移行性が良くないため、末梢投与では有効に作用が発現しないこと〔非特許文献２〕、また、生体内の代謝酵素により容易に代謝されること〔非特許文献３〕がそれぞれ報告されている。
【０００３】
メラトニン作用物質またはその拮抗物質として、例えばＮ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドなどを含む、式
【化１】

〔Ｒは低級アルキル、Ｒ１はＨ、低級アルキル等、Ｒ２はＨ、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル等〕で表されるナフタレン誘導体〔特許文献１、２〕、２位がアシルアミノ基で置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体〔特許文献３、４〕が報告されている。
【０００４】
一方、エンド二重結合を持つベンゾシクロアルケン類としては、例えば以下の化合物が知られている。
1）ステロイドの合成中間体として、式
【化２】

で表される化合物〔非特許文献４〕。
2）式
【化３】

〔Ｒは CH３，Cl，NO２を示す〕で表される化合物〔非特許文献５〕。該化合物の用途についての記載はない。
3）ドーパミン受容体アンタゴニスト作用を有するテトラサイクリックスピロベンズアゼピンの中間体として、式
【化４】

〔Ｒ１はＨ、アルキル基等、Ｒ３およびＲ４はＨ、低級アルコキシ基等、Ｐは保護基、ｍは０〜２を示す〕で表される化合物〔特許文献５〕。
4）抗菌、抗炎症作用を有する式
【化５】

〔Ｒ１はアリール等、Ｒ２はＨ、アリール等、Ｒ３はＨ等、Ｒ４はアシル等、Ｒ５は低級アルキル、Ｒ６はＨ等、Ｒ７はＨ、低級アルコキシ等を示す〕で表される化合物〔特許文献６〕。
5）血小板活性化因子拮抗作用を有する式
【化６】

〔Ｒ１はＨ、低級アルキル、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ４等、Ｒ４はＨ、低級アルキル、Ｒ３は低級アルコキシ等、ｍは１ないし４、ｎは１、２又は３を示す〕で表される化合物〔特許文献７〕。
しかしながら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係については全く報告されていない。
【特許文献１】特開平７−４８３３１号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第447285号明細書
【特許文献３】特開平３−１６９８４０号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第４２００６４号公報
【特許文献５】米国特許第５,１５８,９４８号明細書
【特許文献６】米国特許第３,６４２,７８５号明細書
【特許文献７】米国特許第４,６５６,１９０号明細書
【非特許文献１】アンナールズ オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエンスイズ（Ann．N．Y．Acad．Sci．），719巻，456-460頁（1994）
【非特許文献２】バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ （Bioorg. Med. Chem. Lett.），4巻，1485頁（1994年）
【非特許文献３】臨床検査 38巻，11号，1994年
【非特許文献４】テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.）, 2085頁（1969）
【非特許文献５】ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー（J. Chem. Soc.)(C), 3506頁（1971）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
メラトニンと構造を異にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニストは、治療上メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
現状では、メラトニン受容体活性、代謝安定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性または拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、式
【化７】

（式中、ｍは０〜２の整数を、Ａ環は下記と同意義を示す）のベンゾシクロアルケンのベンゼン環と共役したエンド二重結合部分にカルボニルアミノＣ２−４アルキルを有することに化学構造上の特徴を有する、式
【化８】

〔式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａ環は置換されたベンゼン環、
Ｘは置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示す〕で表される化合物（Ｉ）またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（Ｉ）を含む式
【化９】

〔式中、……… は単結合または二重結合、
Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘａは置換基を有していてもよい低級アルキレン基、
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉａ）と略記することもある〕がメラトニン受容体に対する親和性、安定性などメラトニンアゴニストとしての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）、
（２）Ｒ１が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
Ｒ２が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリールスルホニル基で１ないし５個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員の複素環基、
Ｒ３が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、または（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有する水酸基、
Ｒ４が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
Ａ環が（i）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシル基、
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（v）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有していてもよいメルカプト基、
（vi）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有する水酸基、
（vii）Ｃ１−６アシルアミノ基、および
（viii）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されたベンゼン環、
Ｘが（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ１−６アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（x）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ６−１０アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ２−４アルキレン基、および
Ｙが結合手または（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ１−６アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（x）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ６−１０アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基である前記（１）記載の化合物、
【０００８】
（３）Ｒ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（４）Ｒ２が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリールスルホニル基で１ないし３個置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基である前記（２）記載の化合物、
（５）Ｒ３がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（６）Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（７）Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環である前記（２）記載の化合物、
（８）Ａ環が
【化１０】

〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルコキシ基を示す〕である前記（２）記載の化合物、
（９）Ｘがエチレン基である前記（２）記載の化合物、
（１０）Ｙが結合手またはメチレン基である前記（２）記載の化合物、
【０００９】
（１１）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基で１ないし３個置換されていてもよい（a）Ｃ６−１４アリール基または（b）５または６員芳香族複素環基、Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、Ｘがエチレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ２−４アルキレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である前記（１）記載の化合物、
（１３）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミドまたはＮ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドである前記（１）記載の化合物、
（１４）式（i）
【化１１】

〔式中、Ｘ’は前記（１）記載のＸで示される基から水素原子をひとつ取り除いた３価の基を、その他の記号は前記と同意義を示す〕または
（ii）
【化１２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体、あるいはイソシアナート類とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（１５）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（１６）メラトニン受容体親和性組成物である前記（１５）記載の組成物、
（１７）生体リズム調節剤である前記（１６）記載の組成物、
（１８）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（１６）記載の組成物、
（１９）時差ボケ調節剤である前記（１１）記載の組成物、
（２０）睡眠障害治療剤である前記（１５）記載の組成物、
（２１）化合物（Ｉａ）を含有してなるメラトニン受容体親和性組成物、および
（２２）メラトニン受容体作動組成物である前記（２１）記載の組成物などに関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩および化合物（Ｉａ）またはその塩は、メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩および化合物（Ｉａ）またはその塩は体内動態にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが汎用される。
該「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが汎用される。
該「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基などが汎用される。
該「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが汎用される。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基などが用いられ、好ましくはフェニル基などが汎用される。
なお、Ｒ１ａが二重結合を介して環に結合している場合には、Ｒ１ａは前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」から水素原子をひとつ取り除いた２価の基を示す。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基など）、モノ−アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基（例えば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１３】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは、１個ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基などがあげられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基、例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環基が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。このうち好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（例えば、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、１−，２−または３−インドリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリルなど）などがあげられる。
【００１４】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基など）、低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ６−１０アリール−カルボニル基）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等のモノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０スルホニル基など）などが用いられる。好ましくは、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１１アラルキル基である。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１５】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキル基等）、低級アルケニル基（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ２−６アルケニル基等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基等）、低級シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基は前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもので１ないし５個、好ましくは１ないし３個置換されていてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有する水酸基」としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられ、「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
【００１６】
Ａ環で示される「置換されたベンゼン環」が有する置換基およびＡａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、それぞれ例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセトアミドなど）、好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）などがあげられる。置換基が低級アルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記のＲ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基の水素原子の代わりに例えば前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有していてもよいメルカプト基が用いられる。該「置換基を有していてもよいメルカプト基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基など）、複素環基等があげられ、このうち好ましくはＣ１−６アルキル基である。該「複素環基」としては、例えば前記のＲ２で示される「複素環基」と同様のものが用いられる。
該「置換基を有する水酸基」としては、例えば前記のＲ３で示される「置換基を有する水酸基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基などが用いられる。該「低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの、好ましくはアリール基等が同様の個数用いられる。
【００１７】
前記「置換されたベンゼン環」は、例えば前記の置換基等をベンゼン環の置換可能な位置に１ないし３個有し、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えば前記の置換基等をベンゼン環の置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換されたベンゼン環」および「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）およびＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）から選ばれた１ないし３個の置換基等で置換されたベンゼン環が好ましい。中でも１〜２個のハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基、特に、１個の例えばＣ１−３アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換されたベンゼン環が好ましい。
【００１８】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基」の「Ｃ２−４アルキレン基」とは、炭素数２ないし４のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基を示す。該「Ｃ２−４アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンなどがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ２−４アルキレン基である。さらに好ましくはエチレン基である。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基」の「Ｃ２−４アルキレン基」が有していてもよい置換基としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などがあげられる。好ましくは置換基を有していてもよい炭化水素基などである。
上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基」の「Ｃ２−４アルキレン基」は、例えば前記の置換基を、Ｃ２−４アルキレン基の置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１９】
ＹまたはＸａで示される「置換基を有していてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」としては、例えば炭素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基等を示す。該「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどのＣ１−６アルキレン基などがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ１−３アルキレン基である。
ＹまたはＸａで示される「置換基を有していてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「Ｃ２−４アルキレン基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
Ｒ５で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。好ましくはメトキシ基である。
【００２０】
前記の式中、
Ｒ１またはＲ１ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ３−６シクロプロピルなど）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ１またはＲ１ａは水素原子、低級アルキル基などが好ましい。特に好ましくは水素原子である。
【００２１】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基など）、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）などである。このうち、Ｃ６−１４アリール基、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ３−６シクロプロピルなど）などが好ましく、Ｃ６−１４アリール基がさらに好ましい。該「アリール基」、「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２２】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば２−，３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−インドリルなどのベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは単環性複素環基）などである。これらの複素環基は、例えば前記「複素環基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ２は、i）水素原子、ii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基で１ないし５個それぞれ置換されていてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−チエニルなど）または iii）低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）などが好ましい。さらに好ましくは水素またはフェニル基などである。特に好ましくはフェニル基である。
【００２３】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ６−１０アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換されたフェニルアミノ基などが汎用される。
【００２４】
Ｒ３で示される「置換基を有する水酸基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ３で示される「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）などが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが用いられる。
【００２５】
Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい低級アルキル基がさらに好ましい。「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルキル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ３の好ましい例としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがあげられる。特に好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００２６】
Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）などが好ましい。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくはハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ１は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１−４アルキル基（例えば、メチルなど）などであり、特に水素原子が好ましい。
【００２７】
Ａ環およびＡａ環は、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環が好ましい。このうち、
【化１３】

〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルコキシ基を示す〕などのときがさらに好ましい。Ｒ５は好ましくはメトキシ基である。
【００２８】
Ｘは、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよいＣ２−４アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレンなど）などが好ましい。さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）を１ないし２個有していてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基である。Ｘはさらに好ましくは、メチル基で１ないし２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘは特に好ましくはエチレン基である。
【００２９】
Ｘａは、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよい低級アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどのＣ１−６アルキレン基など）などが好ましい。さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基など）を１ないし２個有していてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン）である。Ｘａはさらに好ましくは、メチル基で１ないし２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘａは特に好ましくはエチレン基である。
【００３０】
Ｙは、例えば i）結合手または ii）ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよいメチレン基などが好ましい。Ｙはさらに好ましくは、結合手またはメチレン基である。特に好ましくは結合手である。
……… は単結合が好ましい。
【００３１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩として、例えば
Ｒ１が水素、
Ｒ２が i）水素または ii）１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基）をそれぞれ有していてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−チエニル）、
Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｒ４が水素、
Ａ環が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、
ＸがＣ２−４アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど、好ましくはエチレン）、
Ｙが結合手またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいメチレン基（好ましくは結合手またはメチレン基）である化合物が好ましい。
また、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えばベンジル、フェネチルなど）、Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ２−４アルキレン基、およびＹが結合手またはメチレン基の化合物も好ましい。
【００３２】
さらに好ましくは、例えば
Ｒ１が水素、
Ｒ２が水素またはフェニル基、
Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｒ４が水素、
Ａ環が
【化１４】

Ｘがエチレン基、
Ｙが結合手である化合物である。
【００３３】
化合物（Ｉａ）またはその塩として、例えば
Ｒ１ａが水素、
Ｒ２が i）水素または ii）１ないし５個の置換基をそれぞれ有していてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基）または５〜６員芳香族複素環基、
Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｒ４が水素、
Ａａ環が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、
ＸａがＣ２−４アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど）、
Ｙが結合手またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいメチレン基、
……… が単結合である化合物が好ましい。
【００３４】
さらに好ましくは、例えば
Ｒ１ａが水素、
Ｒ２が水素またはフェニル基、
Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｒ４が水素、
Ａａ環が
【化１５】

Ｘａがエチレン基、
Ｙが結合手、
……… が単結合である化合物である。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）の具体例として、例えば、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどがあげられる。
中でも、好ましくは２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどである。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）の塩としては、合成中間体として用いられる塩の他、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）と略称する）、化合物（Ｉａ）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉａ）と略称する）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。また化合物（Ｉａ）は、例えば以下の反応式で示される方法、これに準じた方法または前記の文献 テトラヘドロン レターズ，2085頁（1969）、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー（C), 3506頁（1971）、ＵＳＰ ５,１５８,９４８、ＵＳＰ ３,６４２,７８５、ＵＳＰ ４,６５６,１９０等に記載の方法により得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
【００３８】
反応式−１
【化１６】

【００３９】
反応式−２
【化１７】

【００４０】
式中の化合物（II）〜（XII）は、塩を形成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
化合物（II）〔式中、Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す〕は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）, 54巻, 491頁 (1989)、57巻, 3772頁 (1992)、ブレタン オブ ザ ケミカル ソサイエティー オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.)，55巻, 918頁 (1982)などに記載の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｌで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。Ｌで示されるアルキルスルホニル基としては、例えばＣ１−５アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる。Ｌで示されるアルキルスルホニルオキシ基としては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。Ｌで示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（例えばp-トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
【００４１】
化合物（V）は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）, 55巻，1874頁（1990）、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ（J. Am. Chem. Soc.）, 105巻, 3992頁（1983）、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティ パーキン トランザケーション I （J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I）, 3399頁（1988）、リービッヒ アンナーレン ケミー（Liebigs. Ann. Chem.）, 263頁（1987）、 オーガノメタリックス（Organometallics）, 10巻，508頁（1991）、 ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.), 8巻，53頁（1965）、 ＵＳＰ ５,０５９,６０９などに記載の方法またはそれに準じた方法によっても製造することができる。
また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【００４２】
化合物（III）〔式中、Ｒ６は炭化水素基を示す〕は、化合物（II）と式 Ｒ２ＣＨ２ＣＯＯＲ６ 〔式中、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を示す〕で表されるエステル誘導体とを、塩基の存在下で反応させることにより製造される。Ｒ６で示される「炭化水素基」としては、例えば前記の「炭化水素基」等があげられ、そのうち低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキルなど）や置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。該「置換基を有していてもよいベンジル基」は、ベンジル基の置換可能な位置に１ないし３個の、例えばハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル等の置換基を有していてもよく、具体例としては、例えばベンジル、p-クロロベンジル、p-メチルベンジルなどが挙げられる。
化合物（II）１モルに対し該エステル誘導体を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。生成物（III）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４３】
化合物（IV）は、酸あるいは塩基を用いて化合物（III）のエステル基を加水分解することにより製造される。酸加水分解には、 一般に塩酸、 硫酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。アルカリ加水分解には、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウムなどの金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、 トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（III）１モルに対して約０.５〜１０モル、好ましくは約０.５〜３.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。生成物（IV）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４４】
化合物（V）は、化合物（IV）を自体公知の閉環反応に付して製造される。 該環化反応としては、例えば、加熱による方法、酸性物質を用いる方法、ハロゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存在下で環化させる方法、およびこれらに準じる方法などが用いられる。
加熱により閉環する場合は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどの高沸点炭化水素類、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの高沸点エーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間である。反応温度は通常１００〜３００℃、好ましくは１００〜２００℃である。
酸性物質を用いて閉環する場合、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、塩酸、硫酸、ポリリン酸などの酸性物質が用いられる。化合物（IV）１モルに対して酸性物質を約０.５〜１００モル、好ましくは約５.０〜２０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、無水酢酸などの酸無水物類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００４５】
ハロゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存在下で閉環する場合、ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。化合物（IV）１モルに対してハロゲン化剤を約１.０〜３０モル、好ましくは約１.０〜１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜１２時間、好ましくは１０分〜５時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留などの分離手段により容易に精製され、次にルイス酸と共に処理される。ルイス酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄などが挙げられる。化合物（IV）１モルに対してルイス酸を約０.１〜２０モル、好ましくは約０.２〜５.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、１,２,４−トリクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。前記の環化反応により得られた生成物（V）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４６】
化合物（VII）は、アセトニトリルを塩基処理して生成するカルボアニオンと化合物（V）とを反応させて化合物（VI）を得、次いで脱水反応に付すことによって製造される。化合物（VII）はＥ体あるいはＺ体の配置異性体単独またはＥおよびＺ体の混合物として得られる。化合物（V）１モルに対しアセトニトリルを約１.０〜３.０モル、好ましくは約１.０〜１.３モル用いる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（V）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４７】
脱水反応に用いられる触媒としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いてもよい。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００４８】
また、化合物（VII）はアルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理により生成するホスホナートカルボアニオンと化合物（V）とを反応させて、Ｅ体あるいはＺ体の配置異性体単独またはＥおよびＺ異性体の混合物としても得られる。アルキルホスホン酸ジエステルとしては、例えばジエチルシアノメチルホスホナートなどが用いられる。化合物（V）１モルに対しアルキルホスホン酸ジエステルを約１.０〜３.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（V）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜５０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（VII）の異性体混合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４９】
化合物（VII）の側鎖の炭素鎖を延長する場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよく、例えばシアノ基をアルカリ性または酸性条件下で加水分解して、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコール体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応などが採用される。
【００５０】
化合物（VIII）は、化合物（VII）を還元反応に付すことにより製造される。
式中、Ｘ’は前記Ｘで示される基から水素原子をひとつ取り除いた３価の基を示す。使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、または水素添加触媒として例えばラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（VII）１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜３.０モル、金属水素錯化合物の場合、化合物（VII）１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜３.０モル、水素添加の場合、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（VII）に対して約１０〜１０００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および量によって異なるが、通常１時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃である。ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１〜１００ kgf/cm２ である。生成物（VIII）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５１】
化合物（IX）は、化合物（VIII）を酸処理し、異性化させることにより製造される。 酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素エーテル錯体などが好ましい。 これら酸触媒の使用量は化合物（VIII）１モルに対し約０.０１〜１０モル、好ましくは約０.０１〜５.０モルである。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１分〜１２時間、好ましくは１分〜２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（IX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５２】
化合物（I）は、化合物（IX）と、カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることにより行われる。該カルボン酸としては、例えば式 Ｒ３−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ３は前記と同意義を示す〕で表される化合物があげられる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などのＣ１−６脂肪族カルボン酸無水物）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。
【００５３】
また該反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（IX）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。式 Ｒ３−ＣＯＯＨ（Ｒ３は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（IX）１モルに対し通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。脱酸剤の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約０.８〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００５４】
また化合物（I）は、化合物（VIII）に 式 Ｒ３−ＣＯＯＨ（Ｒ３は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を加え、酸性条件下で５分〜３時間、好ましくは１０分〜１時間、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で撹拌した後に、前記の脱酸剤を加えてアシル化反応に付すことにより、 系内で異性化を伴いながら製造することもできる。該カルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（VIII）１モルに対し通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。得られた生成物（I）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５５】
さらに、化合物（I）のうちＲ４がアルキル基の場合には、上記アシル化の後、対応するアルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下アルキル化反応を行う。化合物（I）１モルに対しアルキル化剤を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。化合物（I）１モルに対し塩基を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。生成物（I）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５６】
化合物（I）が尿素類である場合、 化合物（VIII）または化合物（IX）とイソシアナート類とを反応させることにより製造される。該イソシアナート類としては、例えば式 Ｒ３'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ３'は前記のＲ３からＮＨを除いた基を示す〕で表わされる化合物またはその塩が用いられる。化合物（VIII）または（IX）１モルに対して該イソシアナート類を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００５７】
化合物（X）は、化合物（V）をアルキル化反応に付し、ついで臭化水素酸で処理することによって製造される。アルキル化反応は、シクロプロピルブロミドとマグネシウムから調製されるグリニャール試薬を不活性な溶媒で希釈した後、化合物（V）と反応させる。シクロプロピルブロミドからグリニャール試薬を調製する方法は、公知の方法に準じて行えばよい。シクロプロピルブロミド１モルに対してマグネシウムを約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。反応の際に、少量のヨウ素を存在させてもよい。反応終了後生成したグリニャール試薬は室温で放置して反応を完結させた後、溶媒を留去、あるいは留去することなく溶媒を添加して希釈し、化合物（V）を滴下して反応させる。 該グリニャール試薬１モルに対して化合物（V）を約０.４〜３.０モル、好ましくは約０.４〜１.０モル用いる。希釈に使用される溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、クロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。希釈に使用される溶媒の量は、該グリニャール試薬に対し容量で約１.０〜３０倍、好ましくは約１.０〜１５倍量用いる。反応時間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。臭化水素酸の使用量は、 化合物（V）１モルに対し約１.０〜３０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜６０時間、好ましくは１時間〜１５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜８０℃である。生成物（X）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５８】
化合物（XI）は、化合物（X）とフタルイミドカリウムとを反応させることにより製造される。フタルイミドカリウムは化合物（X）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。化合物（X）とフタルイミドカリウムとの縮合は所望により塩基の存在下、無溶媒もしくは不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられ、これらの使用量は化合物（X）１モルに対し塩基を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。生成物（XI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５９】
化合物（XII）は、化合物（X）とシアノ化合物とを反応させることにより製造される。シアノ化合物としては、 例えばシアン化ナトリウム、 シアン化カリウムおよびこれらの混合物が挙げられる。 また反応系中でシアン化水素と、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類とを反応させることによって調製して用いることもできる。シアノ化合物は、化合物（X）１モルに対し約０.８〜１０モル、好ましくは約１.０〜２.０モルが好ましい。本置換反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また相関移動触媒の存在下、水と水に不溶、 または難溶の上記有機溶媒を用いることもできる。相関移動触媒としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類が挙げられる。相関移動触媒の使用量は、化合物（X）１モルに対し約０.００１〜１０モル、好ましくは約０.００５〜０.５モル用いる。反応時間は通常３０分〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。生成物（XII）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００６０】
化合物（IX）は、化合物（XI）の保護基を脱保護することにより製造される。化合物（XI）１モルに対し、例えばメチルアミン、エチルアミンなどのアミン類、ヒドラジン、フェニルヒドラジンなどのヒドラジン類、硫化ナトリウム、硫化カリウムなどの硫化アルカリ類、塩酸、硫酸などの鉱酸類などを通常約１.０モル〜２０モル、好ましくは約１.０モル〜５.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。生成物（IX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。また化合物（IX）は、 化合物（VII）から化合物（VIII）を製造する操作と同様の操作により、 化合物（XII）のシアノ基を還元することによっても製造される。
【００６１】
前記の化合物（VII）および化合物（VIII）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座１４（日本化学会編）２５１〜２５３頁、または第４版実験化学講座１９（日本化学会編）２７３〜２７４頁に記載の方法およびそれらに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。
上記の反応工程において、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば「新実験化学講座 第１４,１５巻 日本化学編 昭和５２，５３年発行」等に記載された方法に準じて行えばよい。
【００６２】
前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００６３】
カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
また、これらの保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法、還元などが用いられる。
【００６４】
本発明の化合物（I）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、本発明の化合物（I）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００６５】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
【００６６】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）の本発明製剤中の含有量は、例えば剤型、投与方法、担体等により変えることができるが、通常製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分化合物（Ｉ）または化合物（Ｉａ）として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０.２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。さらに他の活性成分（例えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）または（Ｉａ）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００６７】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【実施例】
【００６８】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： カルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ３ ： 重クロロホルム
ｄ６−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
【００６９】
参考例１ （Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
アルゴン雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（２.１９ｇ，１３.６mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（１.５６Ｍ，８.７２ml，１３.６mmol）を−７８℃で徐々に滴下した。１０分間撹拌後、反応液にアセトニトリル（０.６５ml，１２.４mmol）を滴下した。さらに２０分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−２−フェニル−１−インダノン（２.７０ｇ，１１.３mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下して、１時間撹拌した。反応液に水を注いで徐々に室温に戻し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をトルエン（１００ml）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（０.５ｇ）を加えて反応混合物を２時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶して表題化合物を得た（収量０.４７ｇ，収率１６％)。
融点 １１２−１１４℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.03(1H,d,J=17Hz),3.59(1H,dd,J=8.2Hz,17Hz),3.86(3H,s),4.49(1H,d,J=8.2Hz),5.69(1H,d,J=2.6Hz),6.95-7.32(8H,m)
【００７０】
参考例２ ２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン 塩酸塩
（Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル（０.４５ｇ，１.７２mmol）のエタノール（３０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（１０ml）およびラネーコバルト（０.３ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５ kgf／cm２）、室温で１０時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去して、２−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）エチルアミンを得た。これを塩化水素／エタノール溶液に溶解した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を得た（収量０.３ｇ，収率５８％）。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
【００７１】
参考例３ ４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２.９ｇ）を懸濁させたテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に、ブロモシクロプロパン（１４.４ｇ，１１９mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。３０分間室温で撹拌後、反応液に７−メトキシ−１−テトラロン（１５ｇ，８５.１mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を滴下して、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸（１００ml）に溶解し、２０％臭化水素酸（７５ml）を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量２０ｇ，収率８４％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.00-2.15(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.55-2.70(4H,m),3.45(2H,t,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.94(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１７ＢrＯとして
計算値：Ｃ，59.80；Ｈ，6.09
実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.32
【００７２】
参考例４ ２−［３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル］イソインドール−１,３−ジオン
４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびフタルイミドカリウム（７.９ｇ，４２.７mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１１.８ｇ，収率９５％, オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.95(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.48(2H,t,J=7.7Hz),2.63(2H,t,J=7.7Hz),3.70-3.93(5H,m),5.92(1H,t,J=4.6Hz),6.67(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.90(4H,m)
元素分析値：Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３として
計算値：Ｃ，76.06；Ｈ，6.09；Ｎ，4.03
実測値：Ｃ，76.23；Ｈ，6.23；Ｎ，3.99
【００７３】
参考例５ ３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミン
２−［３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル］イソインドール−１,３−ジオン（１１.８ｇ，３４.０mmol）およびヒドラジン一水和物（５.１ｇ，０.１mol）をエタノール（１５０ml）中、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、生じた不溶物を濾過して得られた母液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た（収量５.７ｇ，収率７７％, オイル状)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.68(2H,m),2.15-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.80(4H,m),3.80(3H,s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ２の２Ｈはブロードで確認できない。
【００７４】
参考例６ ４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリル
４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびシアン化ナトリウム（１.９２ｇ，３９.１mmol）をジメチルスルホキシド（２０ml）中、室温で１時間撹拌した。反応液に水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量７.５ｇ，収率９３％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.80-1.98(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.35(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.75(4H,m),3.80(3H,s),5.95(1H,t,J=4.6Hz),6.70(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯとして
計算値：Ｃ，79.26；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16
実測値：Ｃ，79.23；Ｈ，7.66；Ｎ，6.36
【００７５】
参考例７ ４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミン
参考例２と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリルから表題化合物を得た（収率９０％, オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：1.30-1.60(4H,m),2.05-2.67(10H,m),3.73(3H,s),5.87(1H,t,J=4.0Hz),6.70(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),6.76(1H,d,J=2.0Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz)
【００７６】
参考例８ （Ｅ）−（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
６０％水素化ナトリウム（２.７１ｇ，６７.９mmol）のテトラヒドロフラン（１５０ml）懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１１.５ｇ，６４.８mmol）を氷冷下で滴下した。１５分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−１−インダノン（１０.０ｇ，６１.７mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下して反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量６．００ｇ，収率５３％)。
融点 ９５−９６℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.01-3.18(4H,m),3.83(3H,s),5.61(1H,t,J=2.4Hz),6.96-7.03(2H,m),7.27(1H,d,J=8.8Hz)
【００７７】
参考例９ （Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
（Ｅ）−（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル（１.６０ｇ，８.６４mmol）のエタノール（８０ml）溶液に、２Ｍアンモニア／メタノール溶液（４０ml）およびラネーコバルト（１.６ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（４ kgf／cm２）、４０℃で３２時間、さらに７０℃で８時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１からクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：８：２）で精製して表題化合物を得た（収量１.４０ｇ，収率８６％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.70-2.80(2H,m),2.89-2.97(2H,m),3.48(2H,d,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.91-6.01(1H,m),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ２の２Ｈはブロードで確認できない。
【００７８】
参考例１０ ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４.０ｇ，２２.２mmol）の酢酸（２０ml）溶液に、臭素（３.９ｇ，２４.４mmol）を１０℃で徐々に滴下した。室温で３０分間撹拌後、反応液に水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（収量５.０ｇ，収率８７％)。
融点 ９４−９６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.64(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),3.87(3H,s),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.2Hz),9.15(1H,br s)
元素分析値：Ｃ１０Ｈ１１ＢrＯ３として
計算値：Ｃ，46.36；Ｈ，4.28
実測値：Ｃ，46.66；Ｈ，4.21
【００７９】
参考例１１ ５−ブロモ−６−メトキシ−１−インダノン
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５.０ｇ，１９.３mmol）を塩化チオニル（１０ml）と共に１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して過剰の塩化チオニルを除き、得られた残査を１,２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解した。氷冷下で、反応液に塩化アルミニウム（２.８ｇ，２０.８mmol）を１０分かけて加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を氷水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（収量４.３ｇ，収率９２％)。
融点 １４９−１５１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.63-2.71(2H,m),3.02-3.15(2H,m),3.93(3H,s),7.19(1H,s),7.70(1H,s)
元素分析値：Ｃ１０Ｈ９ＢrＯ２として
計算値：Ｃ，49.82；Ｈ，3.76；ＢＲ３3.14
実測値：Ｃ，49.77；Ｈ，3.71；ＢＲ３2.95
【００８０】
参考例１２ （Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例８と同様の方法により、５−ブロモ−６−メトキシ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチルから表題化合物を得た（収率７５％）。
融点 １８０−１８２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.00-3.18(4H,m),3.92(3H,s),5.63(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,s),7.56(1H,s)
元素分析値：Ｃ１２Ｈ１０ＢrＮＯとして
計算値：Ｃ，54.57；Ｈ，3.82；Ｎ，5.30；ＢＲ３0.25
実測値：Ｃ，54.40；Ｈ，3.96；Ｎ，5.15；ＢＲ３0.10
【００８１】
参考例１３ （Ｅ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９５％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.70-2.80(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.47(2H,d,J=7.0Hz),3.90(3H,s),5.98(1H,m),6.95(1H,s),7.41(1H,s)
【００８２】
参考例１４ ２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（５.０ｇ，１８.６mmol）を飽和塩化水素／エタノール（２００ml）溶液に溶解して、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量４.６１ｇ，収率８１％）。
融点 ２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：2.89(2H,t,J=7.1Hz),3.00-3.15(2H,m),3.31(2H,s),3.92(3H,s),6.46(1H,s),7.24(1H,s),7.65(1H,s),8.16(2H,br s)
【００８３】
参考例１５ ２−ベンジリデン−６−メトキシ−１−インダノン
６−メトキシ−１−インダノン（１０ｇ，６１.２mmol）、ベンズアルデヒド（７.８５ｇ，７４.０mmol）、ピペリジン（１.０５ｇ，１２.３mmol）および酢酸（４.４ｇ，７４.０mmol）をトルエン（１５０ml）中、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量１２.３ｇ，収率８０％)。
融点 １３１−１３３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.87(3H,s),3.99(2H,s),7.21(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.37-7.72(7H,m)
【００８４】
参考例１６ ２−ベンジル−６−メトキシ−１−インダノン
２−ベンジリデン−６−メトキシ−１−インダノン（１２.２５ｇ，４８.９mmol）のエタノール（５００ml）溶液に、１０％含水パラジウムカーボン（１.５ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。パラジウムカーボンをろ去した後、減圧下でろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１１.２６ｇ，収率９２％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.60-3.20(4H,m),3.39(1H,dd,J=3.8Hz,13.9Hz),3.84(3H,s),7.12-7.39(8H,m)
【００８５】
参考例１７ （Ｅ）−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、２−ベンジル−６−メトキシ−１−インダノンおよびアセトニトリルから表題化合物を得た(収率７６％)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
【００８６】
参考例１８ （Ｅ）−２−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率６９％，オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：2.32-3.30(9H,m),3.76(3H,s),5.97(1H,t,J=6.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.08-7.40(6H,m)
【００８７】
参考例１９ ２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから表題化合物を得た（収率７４％）。
融点 ２１７−２１９℃（エタノールから再結晶）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：2.96(4H,br s),3.15(2H,s),3.79(3H,s),3.82(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),7.06(1H,d,J=2.2Hz),7.15-7.40(6H,m),8.13(2H,br s)
【００８８】
参考例２０ （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
６０％水素化ナトリウム（５.７ｇ，１５４mmol）のテトラヒドロフラン（１５０ml）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（３４.６ｇ，１５４mmol）を氷冷下滴下して、水素の発生が収まり反応液が均一になるまで約２０分間撹拌した。この反応液に３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９.８ｇ，１２８mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物を得た（収量２８.８ｇ，定量的)。
融点 ３９−４１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,d,J=16Hz),6.96(1H,t,J=8.6Hz),7.21-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=16Hz)
元素分析値：Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ３として
計算値：Ｃ，64.28；Ｈ，5.84；Ｆ，8.47
実測値：Ｃ，64.33；Ｈ，5.74；Ｆ，8.32
【００８９】
参考例２１ ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル
参考例１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を得た（定量的，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.58(2H,t,J=7.5Hz),2.88(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),6.82-6.98(3H,m)
【００９０】
参考例２２ ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２９.１ｇ，１２９mmol）のエタノール（５０ml）／水（５０ml）混合溶媒に、水酸化カリウム（９.４ｇ，１６７mmol）を加え８０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、希塩酸水溶液に注いで生じた結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量２４.４ｇ，収率９６％)。
融点 １１６−１１９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.80-7.00(3H,m)
元素分析値：Ｃ１０Ｈ１１ＦＯ３として
計算値：Ｃ，60.60；Ｈ，5.59実測値：Ｃ，60.49；Ｈ，5.43
【００９１】
参考例２３ ５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノン
参考例１１と同様の方法により、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸から表題化合物を得た（収率９４％）。
融点 １５２−１５４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.07(2H,t,J=5.5Hz),3.91(3H,s),7.17(1H,d,J=10.3Hz),7.29(1H,d,J=10.3Hz)
元素分析値：Ｃ１０Ｈ９ＦＯ２として
計算値：Ｃ，66.66；Ｈ，5.03
実測値：Ｃ，66.85；Ｈ，4.97
【００９２】
参考例２４ （Ｅ）−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例８と同様の方法により、５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチルから表題化合物を得た（収率７３％）。
融点 １９７−１９９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.00-3.19(4H,m),3.91(3H,s),5.52(1H,br s),6.99-7.10(2H,m)
【００９３】
参考例２５ （Ｅ）−２−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率８５％，オイル状）。
【００９４】
参考例２６ ２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
参考例１９と同様の方法により、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから表題化合物を得た（収率７１％）。
融点 ２０７−２１０℃
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.00-3.17(2H,m),3.29(2H,s),3.90(3H,s),6.40(1H,s),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=11.1Hz),8.15(2H,br s)
【００９５】
実施例１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド
２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン塩酸塩（０.２ｇ，０.６７mmol）およびトリエチルアミン（０.３４ｇ，３.３３mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）およびクロロホルム（２ml）混合溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０.２８ｇ，１.３３mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。２０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して表題化合物を得た（収量０.２２ｇ，収率９２％)。
融点 １３８−１３９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,q,J=7.2Hz),3.71(2H,s),3.88(3H,s),6.29(1H,br s),6.81(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.40(5H,s)
元素分析値：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，66.48；Ｈ，5.02；Ｎ，3.88
実測値：Ｃ，66.23；Ｈ，4.90；Ｎ，3.65
【００９６】
実施例２ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド
（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（０.４ｇ，２.１１mmol）、トリフルオロ酢酸無水物（０.５３ｇ，２.５３mmol）およびトリフルオロ酢酸（０.４８ｇ，４.２２mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.８５ｇ，８.４４mmol）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、さらにイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量０.２０ｇ，収率３３％)。
融点 ８７−８８℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.84(2H,dt,J=1.2Hz,6.6Hz),3.32(2H,d,J=6.6Hz),3.70(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),6.33(1H,br s),6.40(1H,br s),6.80(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz)
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，58.95；Ｈ，4.95；Ｎ，4.91
実測値：Ｃ，58.89；Ｈ，4.94；Ｎ，5.08
【００９７】
実施例３ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率８７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.84(2H,m),2.16-2.30(2H,m),2.50(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.40(2H,q,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.91(1H,t,J=4.6Hz),6.35(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.8Hz,8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.8Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz)
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47；Ｆ，18.19
実測値：Ｃ，61.22；Ｈ，5.77；Ｎ，4.63；Ｆ，18.22
【００９８】
実施例４ Ｎ−〔３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９０％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.75(2H,m),1.95(3H,s),2.13-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.9Hz),3.29(2H,q,J=6.5Hz),3.80(3H,s),5.50(1H,br s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40
実測値：Ｃ，74.23；Ｈ，8.21；Ｎ，5.33
【００９９】
実施例５ Ｎ−〔４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９５％）。
融点 ７９−８１℃（酢酸エチル/ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.49-1.62(4H,m),1.95(3H,s),2.14-2.30(2H,m),2.36-2.50(2H,m),2.66(2H,t,J=8.1Hz),3.20-3.33(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,br s),5.87(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)
元素分析値：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，8.48；Ｎ，5.12
実測値：Ｃ，74.66；Ｈ，8.30；Ｎ，5.01
【０１００】
実施例６ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチル］アセトアミド
実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率９７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.40-1.70(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.38ー2.55(2H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.30-3.42(2H,m),3.80(3H,s),5.87(1H,t,J=4.6Hz),6.27(1H,br s),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，62.38；Ｈ，6.16；Ｎ，4.28；Ｆ，17.41
実測値：Ｃ，61.98；Ｈ，6.14；Ｎ，4.14；Ｆ，17.45
【０１０１】
実施例７ Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（７３６mg，３.８９mmol）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ，５.８４mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、塩化アセチル（０.３７ｇ，４.７０mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミドを得た（収量１.０ｇ，収率９０％)。
得られた（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド（１.０ｇ，４.３２mmol）をトリフルオロ酢酸（６ml）／テトラヒドロフラン（６ml）の混合溶液に溶解し、１.５時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９６：４）で精製して表題化合物を得た（収量０.９ｇ，収率９０％)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.96(3H,s),2.76(2H,t,J=6.4Hz),3.30(2H,s),3.60(2H,q,J=6.4Hz),3.85(3H,s),5.68(1H,br s),6.31(1H,s),6.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),6.94(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz)
【０１０２】
実施例８ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩（１.２ｇ，３.９４mmol）およびトリエチルアミン（１.２ｇ，１１.８mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０.９９ｇ，４.７３mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量１.０６ｇ，収率７４％)。
融点 １２６−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.80-2.91(2H,m),3.32(2H,s),3.70(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),6.33(1H,s),6.46(1H,br s),6.95(1H,s),7.63(1H,s)
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１３ＢrＦ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，46.18；Ｈ，3.60；Ｎ，3.85；ＢＲ２1.94；Ｆ，15.65
実測値：Ｃ，46.06；Ｈ，3.49；Ｎ，3.75；ＢＲ２1.78；Ｆ，15.58
【０１０３】
実施例９ Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモー５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点 １４６−１４８℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.97(3H,s),2.71-2.84(2H,m),3.27-3.34(2H,m),3.58(2H,q,J=7.0Hz),3.95(3H,s),5.62(1H,br s),6.31(1H,t,J=1.7Hz),6.99(1H,s),7.61(1H,s)
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１６ＢrＮＯ２として
計算値：Ｃ，54.21；Ｈ，5.20；Ｎ，4.52；ＢＲ２5.76
実測値：Ｃ，54.16；Ｈ，5.23；Ｎ，4.67；ＢＲ２5.77
【０１０４】
実施例１０ Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率９５％）。
融点 １０６−１０９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.15(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,q,J=7.6Hz),2.77(2H,dt,J=1.4Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=1.8Hz),3.60(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),5.60(1H,br s),6.31(1H,s),6.98(1H,s),7.61(1H,s)
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８ＢrＮＯ２として
計算値：Ｃ，55.57；Ｈ，5.60；Ｎ，4.32；ＢＲ２4.65
実測値：Ｃ，55.55；Ｈ，5.68；Ｎ，4.07；ＢＲ２4.78
【０１０５】
実施例１１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率９５％）。
融点 １２６−１２８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.23(2H,s),3.60(2H,q,J=7.1Hz),3.80(2H,s),3.85(3H,s),6.45(1H,br s),6.72(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.37(6H,m)
元素分析値：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，67.19；Ｈ，5.37；Ｎ，3.73
実測値：Ｃ，67.22；Ｈ，5.35；Ｎ，3.45
【０１０６】
実施例１２ Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収率９４％）。
融点 １３３−１３５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.87(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.22(2H,s),3.50(2H,q,J=6.6Hz),3.82(2H,s),3.84(3H,s),5.52(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.94(1H,d,J=2.2Hz),7.12-7.34(6H,m)
元素分析値：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２として
計算値：Ｃ，78.47；Ｈ，7.21；Ｎ，4.36
実測値：Ｃ，78.30；Ｈ，7.04；Ｎ，4.32
【０１０７】
実施例１３ Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率９８％）。
融点 １４９−１５１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.10(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22(2H,s),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.84(3H,s),5.52(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.13-7.39(6H,m)
元素分析値：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２として
計算値：Ｃ，78.77；Ｈ，7.51；Ｎ，4.18
実測値：Ｃ，78.79；Ｈ，7.46；Ｎ，4.29
【０１０８】
実施例１４ Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率９７）。
融点 １２７−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.70(2H,m),2.04(2H,t,J=7.5Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22(2H,s),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.85(3H,s),5.51(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.35(6H,m)
元素分析値：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２として
計算値：Ｃ，79.05；Ｈ，7.79；Ｎ，4.01
実測値：Ｃ，78.93；Ｈ，7.83；Ｎ，3.93
【０１０９】
実施例１５ Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩を得た。さらに実施例８と同様の方法により、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率８６％）。
融点 ６１−６３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.18(2H,q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.4Hz,6.6Hz),3.30(2H,d,J=1.8Hz),3.61(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),5.55(1H,br s),6.31(1H,s),6.78(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２として
計算値：Ｃ，73.44；Ｈ，7.81；Ｎ，5.71
実測値：Ｃ，73.24；Ｈ，7.74；Ｎ，5.85
【０１１０】
実施例１６ Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例１５と同様の方法により、２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンおよび塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率６５％）。
融点 ６４−６７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.74(2H,m),2.13(2H,t,J=7.5Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz),3.30(1H,br s),3.61(2H,q,J=6.4Hz),5.55(1H,br s),6.31(1H,br s),6.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz)
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40
実測値：Ｃ，74.31；Ｈ，8.04；Ｎ，5.42
【０１１１】
実施例１７ Ｎ−［２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点 １４０−１４３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.19(2H,q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=1.8Hz),3.60(2H,q,J=7.0Hz),3.94(3H,s),5.59(1H,br s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=10.6Hz)
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ２として
計算値：Ｃ，68.42；Ｈ，6.89；Ｎ，5.32
実測値：Ｃ，68.64；Ｈ，6.84；Ｎ，5.25
【０１１２】
実施例１８ Ｎ−［２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率８０％）。
融点 ９０−９２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.65(2H,m),2.14(2H,t,J=7.5Hz),2.75(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.29(2H,br s),3.60(2H,q,J=6.6Hz),3.94(3H,s),5.60(1H,br s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=11.0Hz)
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２として
計算値：Ｃ，69.29；Ｈ，7.27；Ｎ，5.05
実測値：Ｃ，69.19；Ｈ，7.26；Ｎ，5.16
【０１１３】
〔表１〕に、実施例１〜１８で得られた化合物の構造式を示す。
[表１]

【０１１４】
製剤例１
(１)実施例１で得られた化合物 １０.０g
(２)乳糖 ６０.０g
(３)コーンスターチ ３５.０g
(４)ゼラチン ３.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２.０g
実施例１で得られた化合物１０.０ｇと乳糖６０.０ｇおよびコーンスターチ３５.０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０ｇ）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０ｇと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
【０１１５】
製剤例２
(１)実施例１で得られた化合物 １０.０g
(２)乳糖 ７０.０g
(３)コーンスターチ ５０.０g
(４)可溶性デンプン ７.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３.０g
実施例１で得られた化合物１０.０ｇとステアリン酸マグネシウム３.０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０ｇおよびコーンスターチ５０.０ｇと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
【０１１６】
実験例１ ２−〔１２５Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ トリス−ＨＣl，pＨ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,０００×ｇ、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／mlとなるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８０pＭ ２−〔１２５Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,０００dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間インキュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mlを加えて直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mlで２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィックバインディングとして差し引いた値をスペシフィックバインディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）をログプロビット（log−probit）法により算出し、その結果を〔表２〕に示す。
[表２]
２−〔１２５Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
実施例化合物 ＩＣ５０（ｎＭ）
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
１ ０．０８７
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）および化合物（Ｉａ）は、優れたメラトニン受容体親和性活性、特にメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】

〔式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａ環は置換されたベンゼン環、
Ｘは置換基を有していてもよいＣ２−４アルキレン基、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示す〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
Ｒ２が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリールスルホニル基で１ないし５個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員の複素環基、
Ｒ３が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、または（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有する水酸基、
Ｒ４が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
Ａ環が（i）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシル基、
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、
（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（v）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有していてもよいメルカプト基、
（vi）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基を有する水酸基、
（vii）Ｃ１−６アシルアミノ基、および
（viii）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されたベンゼン環、
Ｘが（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ１−６アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（x）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ６−１０アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ２−４アルキレン基、および
Ｙが結合手または（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ１−６アルキル基、（b）Ｃ２−６アルケニル基、（c）Ｃ２−６アルキニル基、（d）Ｃ３−６シクロアルキル基または（e）Ｃ６−１４アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ１−６アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（x）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ６−１０アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ７−１１アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリールスルホニル基で１ないし３個置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ６−１０アリールカルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ａ環が
【化２】

〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルコキシ基を示す〕である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがエチレン基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが結合手またはメチレン基である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基で１ないし３個置換されていてもよい（a）Ｃ６−１４アリール基または（b）５または６員芳香族複素環基、Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、Ｘがエチレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ２−４アルキレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミドまたはＮ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（i）
【化３】

〔式中、Ｘ’は請求項１記載のＸで示される基から水素原子をひとつ取り除いた３価の基を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す〕または
（ii）
【化４】

〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体、あるいはイソシアナート類とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
メラトニン受容体親和性組成物である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
生体リズム調節剤である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
睡眠覚醒リズム調節剤である請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
時差ボケ調節剤である請求項１１記載の組成物。
【請求項２０】
睡眠障害治療剤である請求項１５記載の組成物。
【請求項２１】
式
【化５】

〔式中、……… は単結合または二重結合、
Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘａは置換基を有していてもよい低級アルキレン基、および
Ｙは結合手または置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有してなるメラトニン受容体親和性組成物。
【請求項２２】
メラトニン受容体作動組成物である請求項２１記載の組成物。
【公開番号】特開２００６−１１７６９９（Ｐ２００６−１１７６９９Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−６２６１（Ｐ２００６−６２６１）
【出願日】平成１８年１月１３日（２００６．１．１３）
【分割の表示】特願平８−１９５１１９の分割
【原出願日】平成８年７月２５日（１９９６．７．２５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】

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