ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
【課題】優れた抗癌性を有する新規なホスフィン遷移金属錯体を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体である。
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチン（ｃｉｓ−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ））、カルボプラチン（ｃｉｓ−１，１−シクロブタンジカルボキシラートジアンミン白金（ＩＩ））、ネダプラチン（シス−Ｏ，Ｏ'−グリコラートジアンミン白金（ＩＩ））等の白金錯体は強い抗癌活性を有し、現在主要な抗癌剤として利用されている。
【０００３】
また、下記一般式
【化１】
において、Ｒ1'〜Ｒ8'が同一または異なってフェニル基、置換フェニルまたはピリジル基であり、Ａ?が直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基であり、Ｍ'が金、銀または銅原子であり、Ｂ'がアニオン種であるホスフィン遷移金属錯体（特許文献１参照）や、Ｒ1'〜Ｒ8'が同一でフェニル基、置換フェニル基もしくはエチル基であるか、またはＲ1'、Ｒ2'、Ｒ7'およびＲ8'がフェニル基でＲ3'〜Ｒ6'がエチル基であり、Ａが直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基であり、Ｍ'が金、銀または銅原子であり、Ｂ'がアニオン種であるホスフィン遷移金属錯体（特許文献２参照）が、シスプラチンに匹敵する抗癌作用を有することが知られている。
【特許文献１】特表平１０−５０９９５７号公報
【特許文献２】特開昭６１−１０５９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、一般に化合物の抗癌活性と抗癌スペクトルは化学構造に大きく依存し、僅かな構造の違いがこれらの特性に大きな差異をもたらすことが知られている。さらに、抗癌剤の効果は人によって様々であり、例えば、最高の抗癌剤とされるタキソールに至っても、有効率は３０％程度である。従って、化学構造の異なる種々の新規な抗癌剤の開発が望まれている。
【０００５】
本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、優れた抗癌性を有する新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、抗癌作用を有する新規なホスフィン遷移金属錯体について鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するホスフィン遷移金属錯体が優れた抗癌性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体である。
【０００８】
本発明はまた、Ｒ1 およびＲ3 はピリジル基またはピリミジル基である前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【０００９】
本発明はまた、Ｍは金原子である前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【００１０】
本発明はまた、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドまたはビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドである前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【００１１】
本発明はさらに、前記ホスフィン遷移金属錯体の光学活性体である。
【００１２】
また、本発明は、下記一般式（２）
【化３】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表す）で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化４】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりであり、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法である。
【００１３】
また、本発明は、下記一般式（１）
【化５】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴とする抗癌剤である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は優れた抗癌活性を有し、低毒性であるので、抗癌剤として有用である。また、本発明のホスフィン遷移金属錯体は水溶性が高いので、抗癌剤とした場合、投与形態や製剤形態を選ぶことがなく、少量で患部に効果的に作用し、用量を低くできるので副作用も少ない。さらに、本発明の製造方法によれば、かかるホスフィン遷移金属錯体を工業的に有利な方法で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００１６】
本発明に係るホスフィン遷移金属錯体は、前記一般式（１）で表わされるものである。
【００１７】
一般式（１）のＲ1 およびＲ3 は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基である。アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基がよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。また、ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４-ピリジル基であり、ピリミジル基は、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基または５−ピリミジル基である。これらの中では、ピリジル基が好ましく、特に２−ピリジル基が好ましい。
【００１８】
一般式（１）のＲ2 およびＲ4 は、アルキル基またはシクロアルキル基である。アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基がよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。これらの中では、直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。なお、一般式（１）において、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基となることはない。
【００１９】
一般式（１）のＡは、直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基である。直鎖状のアルキレン基としては、炭素数１〜５のアルキレン基がよく、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基であり、好適にはエチレン基である。
【００２０】
また、一般式（１）のＭは、金、銀、銅または白金原子である。これらの中では、金原子が特に好ましい。
【００２１】
さらに、一般式（１）のＢはアニオン種であり、具体的には塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、四フッ化ホウ素、六フッ化リン酸、過塩素酸等が挙がられる。これらの中では、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が特に好ましい。
【００２２】
本発明に係るホスフィン遷移金属錯体の好ましい化合物の例としては、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド等が挙げられる。
【００２３】
また、本発明においては、一般式（１）のホスフィン遷移金属錯体は光学活性体であってもよい。光学活性体の具体例は、下記一般式（４）
【化６】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、ＢおよびＭは前記定義どおりであり、リン原子上の＊は不斉中心を表す）で示されるリン原子上に不斉中心を有するホスフィン遷移金属錯体である。一般式（４）の光学活性なホスフィン遷移金属錯体は、（Ｓ，Ｓ）−体もしくは（Ｒ，Ｒ）−体のいずれであってもよく、またはメソ体であってもよい。好ましい光学活性体の例としては、上記の本発明に係るホスフィン遷移金属錯体の好ましい化合物として例示したものの（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｒ，Ｒ）−体、メソ体が挙げられる。
【００２４】
次に、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法について説明する。本発明のホスフィン遷移金属錯体は、下記一般式（２）
【化７】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりである）で表わされるビスホスフィン誘導体と、金、銅、白金または銀の遷移金属塩とを反応させることにより製造することができる。
【００２５】
原料の一般式（２）で表わされるビスホスフィン誘導体は、公知の方法により製造することができる。その一例を示せば、下記反応式（Ｉ）
【化８】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記どおりであり、Ａ1 およびＡ2 はアルキレン基を示す。）に従って、コルベ電解カップリング反応後、トリクロロシラン、フェニルシラン等の還元剤を用いて還元反応を行う方法（特開平１１−２２８５８６号公報および国際公開公報ＷＯ０１／０４６０９８号公報参照）、下記反応式（II）
【化９】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりである）に従って、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））とジクロロ化合物（化合物（１０））とを塩基の存在下に反応させ、次いでエチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン等の塩基を用いて脱ボラン化する方法（特開２００３−３００９８８号公報およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００，１８７７〜１８８０頁参照）、または下記反応式（III）
【化１０】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記どおりである）に従って、メチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））をｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理し、次いで塩化銅で処理した後、エチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン等の塩基を用いて脱ボラン化する方法（特開平１１−８０１７９号公報参照）等である。
【００２６】
なお、反応式（Ｉ）の反応により光学活性体を得るには、ホスフィンオキシカルボン酸（化合物（５）または（６））のラセミ体を、光学活性な１−フェニルエチルアミンなどのアミンを用いて、ジアルテレオマー塩を形成させ、溶媒への溶解度差を利用して、光学活性体に分割する方法を用いることができる（ＷＯ０１／０４６０９８号公報および特開平１１−２２８５８７号参照）。また、反応式（II）または反応式（III）の反応により光学活性体を得るには、光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））または光学活性なメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））を原料として用いて、同様にして反応式（II）または反応式（III）の反応を行えばよい。光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））または光学活性なメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））を得る方法としては、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））またはメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））のラセミ体を常法の高速クロマトグラフィー等により光学分割して第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））またはメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））に相当する光学活性体を得る方法を用いることができる。更に、光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））を得る方法としては、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））のラセミ体に（−）−スパルテイン−（Ｓ）−ブチルリチウム錯体を作用させ、酸化して光学活性なホスフィンボランのアルコール類を得た後、酸化を得て脱炭酸して第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））に相当する光学活性体を得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００，４１８５〜４１８８頁参照。）、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））のラセミ体に光学活性炭酸エステルハライドを塩基の存在下で反応させて、アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得た後、該アルコキシカルボニルホスフィンボランを再結晶法により光学分割し、次いでアルカリ剤を作用させて第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））に相当する光学活性体を得る方法（特開２００３−３００９８８号公報参照。）等も用いることができるが、光学活性体を得る方法はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
もう一方の原料の遷移金属塩としては、例えば、金、銀、銅または白金のハロゲン化物や硝酸塩、過塩素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、六フッ化リン酸塩等を使用することができる。好ましい金の金属塩としては、塩化金（Ｉ）酸、塩化金（Ｉ）、テトラブチルアンモニウムクロリド・塩化金（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６６〜３８０、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍｍ．， １９９７， ５０， ７７５−７７８頁参照）が挙げられる。好ましい銅の金属塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３４９〜３６１参照）が挙げられる。好ましい白金の遷移金属塩としては、塩化白金（ＩＩ）、テトラクロロ白金（ＩＩ）酸ナトリウム、テトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３２７〜３４８参照）が挙げられる。また、好ましい銀の遷移金属塩としては、塩化銀（Ｉ）、臭化銀（Ｉ）、ヨウ化銀（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６１〜３６６参照）が挙げられる。なお、前記遷移金属塩は無水物であっても含水物であってもよい。
【００２８】
通常、一般式（２）で表わされるビスホスフィン誘導体と遷移金属塩との反応は、遷移金属塩と遷移金属塩に対するモル比で１〜５倍モル、好ましくは１．８〜２．２倍モル量のビスホスフィン誘導体とを、反応温度−２０〜６０℃、好ましくは０〜２５℃で、反応時間０．５〜４８時間、好ましくは１〜３時間で、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中で反応させることにより製造することができる。反応終了後、必要により常法の精製を行って製品とする。
【００２９】
なお、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、一般式（１）のＢがハロゲン原子のものを合成し、次いで所望の無機酸、有機酸またはそれらのアルカリ金属塩を溶媒中で反応させることにより、Ｂを他のアニオンに誘導することができる（特開平１０−１４７５９０号公報、特開平１０−１１４７８２号公報、特開昭６１−１０５９４号公報等参照）。
【００３０】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は、後述するように優れた抗癌作用を有し、抗癌剤として利用することができる。
【００３１】
すなわち、本発明の抗癌剤は、前記一般式（１）で示されるホスフィン遷移金属錯体またはその光学活性体の１種または２種以上を含有してなるものである。
【００３２】
本発明の抗癌剤が適用される癌の種類は特に限定されるものではなく、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫などが挙げられ、さらに悪性腫瘍ばかりでなく良性腫瘍にも適用することができる。また、本発明の抗癌剤は、癌転移を抑制するために使用することもでき、特に、術後の癌転移抑制剤としても有用である。
【００３３】
本発明の抗癌剤は、種々の形態でヒトまたは動物に投与することができ、経口投与でもよいし、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与等の非経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、または軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付剤等の経皮吸収剤等を挙げることができる。さらに、埋め込み用ペレットや公知の技術により持続性製剤としてもよい。上述したうち、好ましい投与形態や製剤形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
【００３４】
本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤とする場合には、前記ホスフィン遷移金属錯体を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して製造することができる。錠剤等は、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタン等のコーティング剤を用いて、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング等を施しても良い。
【００３５】
本剤を注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤とする場合には、前記ホスフィン遷移金属錯体を、精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、カカオバター、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョン等として調整できる。この際、注射剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。
【００３６】
本剤を、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤とするには、前記ホスフィン遷移金属錯体を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と適宜混和することにより製造することができる。
【００３７】
本発明の抗癌剤に含まれる前記ホスフィン遷移金属錯体の含有量は、投与形態、重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、製剤の全重量に対して０．００１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％である。
【００３８】
本発明の抗癌剤の投与量は、例えば患者の年齢、性別、体重、症状、および投与経路などの条件に応じて適宜医者が決定するものであるが、一般的には、成人一日あたりの有効成分の量として１μｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇ程度の範囲であり、好ましくは１０μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ程度の範囲である。上記投与量の薬剤は一日一回に投与してもよいし、数回（例えば、２〜４回程度）に分けて投与してもよい。
【００３９】
本発明の抗癌剤は、既知の化学療法、外科的治療法、放射線療法、温熱療法や免疫療法などと組み合わせて用いてもよい。
【実施例１】
【００４０】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
［参考例１］
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナートｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンおよびラセミ（またはメソ）−１，２−ビス（ボラナートｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４２】
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４３】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコに公知の方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，７７３５）に従って得た（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン０．９４ｇ（４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ２４ｍｌを加えた。これを氷浴で０℃に冷却し６０％パラフィン溶液水素化ナトリウムを０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ）一度に加えた。１０分撹拌後２−クロロピリジン１．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した後氷浴を取り去り室温で２１時間反応を行った。水１２ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行なった。これら有機層を脱水後シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．７０ｇを得た（収率４４％、８９％ｅ．ｅ．）。
【００４４】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．０９（ｓ，１８Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ），８．５４−８．５５（ｍ，２Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝３７．９
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）；３０４５，２９６５，２９３１，２９０１，２８６９，２３６８，１５７３，１４５６，１４２５，１０６５，７６６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３８９．（Ｍ+＋Ｈ）
【００４５】
（キラルＨＰＬＣでのＥ．ｅ．分析条件）
カラム；Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈ，ＵＶ波長：２５４ｎｍ，Ｆｌｏｗ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．，３５℃
移動相；Ｈｅｘ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９９：１
（Ｒ，Ｒ）体：１４．８ｍｉｎ．，（Ｓ，Ｓ）体：２６．０ｍｉｎ．
【００４６】
ラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンおよびメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４７】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコにテトラメチルエチレンジアミン０．７１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル１３ｍｌを加え−７８℃に冷却した。ここにｓ−ＢｕＬｉ６．３ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−ピリジル）ホスフィンボラン１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液５ｍｌを加え３時間撹拌した。これに減圧乾燥した塩化第二銅１．０３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。さらに０℃に昇温し２時間撹拌した。２９％アンモニア水７ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出を行なった。これら有機層を５％アンモニア水７ｍｌ、２Ｎ塩酸７ｍｌで洗浄後脱水した。これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって分離し、白色固体のラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇ（収率１５％）およびメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．１９ｇを得た（収率１９％）。
【００４８】
（同定データ）；メソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．０６（ｓ，１８Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．７３−８．７４（ｍ，２Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝３８．４
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）；３０５４，２９７１，２９３０，２９０３，２８６９，２３８２，２３５１，１５７１，１４２５，１０６７，７５６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３８９．（Ｍ+＋Ｈ）
【００４９】
［実施例１]
ビス（ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５０】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに参考例１で調製したラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン１．１１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）と脱気したピロリジン８．２ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で８時間撹拌した。ピロリジンを留去し、窒素気流下でアルミナゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１５：１）によって白色固体のラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．９４ｇを得た（収率９２％）。
【００５１】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに２０ｍｌ滴下ロートを接続し塩化金酸ナトリウム２水和物０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、脱気したアセトン０．８ｍｌ、脱気した水２．０ｍｌを入れ、さらにβ−チオジグリコール０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌後−５℃へ冷却し、ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．３６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のアセトン１２ｍｌ溶液を滴下ロートより３０分かけて滴下した。得られた溶液を乾固しメタノール５ｍｌ、ジエチルエーテル１５ｍｌを加え一晩０℃で静置した。得られた白色固体をろ過し、減圧下乾燥後ビス（ラセミ―１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（１）」という）０．３７ｇを得た（収率８１％）。
【００５２】
（同定データ）［ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン］
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝０．９２（ｓ，１８Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５−８．７８（ｍ，８Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１２．９
Ｍａｓｓ（ＧＣ−ＥＩ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３０３．（Ｍ+−ｔＢｕ）
【００５３】
（同定データ）［ビス（ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド］
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），２．６−３．２（ｍ，８Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｍ，４Ｈ）、８．５（ｍ，４Ｈ）、８．８（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝６７．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+−Ｃｌ- ）
【００５４】
［実施例２］
ビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５５】
参考例１で調製したメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンを用いた以外は実施例１と同様に反応を行いビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（２）」という）０．５３ｇを得た（収率９０％）。
【００５６】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝ ５５．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+ −Ｃｌ- ）
【００５７】
［実施例３］
ビス（（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５８】
参考例１で調製したラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンを用いた以外は実施例１と同様に反応を行いビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（３）」という）０．５３ｇを得た（収率９０％）。
【００５９】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝５５．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+ −Ｃｌ- ）
【００６０】
［参考例２］
【００６１】
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００６２】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコに（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン０．９４ｇ（４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ１２ｍｌを加えた。これを氷浴で０℃に冷却し６０％パラフィン溶液水素化ナトリウムを０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ）一度に加えた。１０分撹拌後２−クロロピリミジン１．８３ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後氷浴を取り去り４０℃に加熱し６時間反応を行った。水５ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出を行なった。これら有機層を脱水後シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．６２ｇを得た（収率４０％）。
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｓ，１８Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８５（ｍ，４Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４５．５
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９６３，２９０１，２８６８，２３７０，２３３９，１５５３，１４６０，１３８６，１０６０，７６７
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３９１．（Ｍ＋＋Ｈ）
【００６３】
［実施例４］
【００６４】
ビス（（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００６５】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに参考例２で調製した（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）と脱気した１−メチルピロリジン１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、脱気したクロロホルム５ｍｌを加え、７０℃で４時間撹拌した。１−メチルピロリジンとクロロホルムを留去し、窒素気流下でアルミナゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇを得た（収率８４％）。
【００６６】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに脱気したクロロホルム４ｍｌとＲ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇを入れて無色透明溶液とした。ここにテトラブチルアンモニウム金（Ｉ）ジクロリド０．１０ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を入れ１７時間室温で撹拌した。溶媒を留去したのちエタノール−ジエチルエーテルで再結晶しビス（ラセミ―１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下、化合物（４）という）０．０４ｇを得た（収率２１％）。
【００６７】
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝１．１７（ｓ，３６Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，４Ｈ），８．８２−８．９２（ｍ，８Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４９．９
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９２２．（Ｍ＋−Ｃｌ−）
【００６８】
［参考例３］
【００６９】
１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７０】
メチルフェニル（２−ピリジル）ホスフィンボランの合成
【００７１】
窒素気流下１Ｌ４口フラスコ中にフェニルホスフィン１０ｇ（９０ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ４００ｍＬを仕込み−２０℃に冷却し攪拌した。ここにｎ−ＢｕＬｉ５８ｍＬ（１．６０Ｍ、９３ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて加え、１時間攪拌した。次にヨウ化メチル１３．２８ｇ（９３ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。添加時間は３分であった。この反応液を室温まで昇温し、１時間反応させた。その後反応フラスコを再び−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ６０ｍＬ（１．６０Ｍ、９５ｍｍｏｌ）を滴下ロートにて加え、１時間攪拌した。次に２−クロロピリジン１０．８３ｇ（９５ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。添加時間は３分であった。１０分間この温度で攪拌した後、反応フラスコを５０℃に昇温しさらに１時間攪拌し反応させた。再び反応フラスコを０℃まで冷却し、ここにボラン・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液１３２ｍＬ（１．０２Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加え、１時間反応させた。その後、反応液を砕いた氷（２００ｇ）中に慎重に注ぎ反応を停止した。この溶液を発泡がおさまるまで攪拌した後、分液ロートを用いて有機層を分離した。水層を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を２００ｍＬの純水で２回、ついで４００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して粗製品２０．３ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１)によって目的物を分離し、溶媒を留去してオイル状の１６．７ｇの表題化合物が得られた。収率は８６％であった。
【００７２】
１，２−ビス(ボラナートフェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７３】
窒素気流下、前記で合成したメチルフェニル（２−ピリジル）ホスフィンボラン１６．３ｇ（７６ｍｍｏｌ）と脱水THFを７５０ｍＬ４口フラスコに仕込み、これを−７８℃に冷却した。このフラスコにｓ−ＢｕＬｉ８４ｍＬ（１．０Ｍ、８４ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて添加した。添加時間は２０分であった。反応液の温度を−７８℃に保ったまま２時間攪拌した。次に良く乾燥した塩化銅（ＩＩ）１５．３３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を一度に加え、さらに３０分この温度で攪拌した後に、反応フラスコを０℃まで２時間かけて昇温した。この反応フラスコに濃アンモニア水１５０ ｍＬを加えて反応を停止し、分液ロートを用いて有機層を分離した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、抽出した有機層５％アンモニア水溶液１５０ｍＬで２回、純水１００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して得た粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で粗精製し、クロロホルム／ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、ラセミ体とメソ体の比率がおおよそ１：１である白色結晶の表題化合物を１１．３ｇ得た。収率は６９％であった。
（同定データ）
融点；１３０℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝１．２３(ｄ，ＪＨＢ＝１２．２Ｈｚ，１８Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，J＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝１１４．８（ｄ，ＪＰ−Ｒｈ＝１４８Ｈｚ），１４３．７（ｈ，ＪＰ−Ｆ＝７１１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９４０，１４６５，１３１０，１１８０，８４０，５６０ｃｍ−１．
【００７４】
１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７５】
窒素気流下、前記で合成した１，２−ビス(ボラナートフェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン４．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）とピロリジン１３ｍＬを５０ｍＬ２口フラスコに仕込み、これをオイルバスを用いて７０℃に加熱して３時間攪拌した。反応終了後、過剰のピロリジンをエバポレーターを用いて留去し、残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で粗精製し得られた粗製品を十分に脱気したエタノールから再結晶してラセミ体とメソ体の比率がおおよそ１：１である白色結晶の表題化合物を３．０ｇ得た。収率は７４％であった。
（同定データ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝−９．２（ｓ），−９．０（ｓ）．
【００７６】
［比較例１］
【００７７】
ビス[１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン]金（Ｉ）クロリドの合成
【００７８】
窒素気流下、１００ｍＬ２口フラスコに参考例３で合成した１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン２．４０ｇ（６ｍｍｏｌ）を十分に脱気したクロロホルム２５ｍＬに溶解した。反応液を攪拌しながら室温にて塩化金（Ｉ）のテトラブチルアンモニウムクロリド付加物１．５３ｇ（６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を滴下ロートを用いて加えた。添加時間は１時間であった。反応液をさらに２時間攪拌した後、分液ロートに移して、２０ｍＬの脱気した純水で３回、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムをエバポレーターにて留去し、３．１３ｇの薄黄緑色固体の表題化合物が３水塩として得られた（以下、「化合物（５）という」。収率は９６％であった。
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝２．２−３．４（ｍ，８Ｈ）,６．４−７．６（ｍ，３２Ｈ），８．４−８．６（ｍ，４Ｈ）
３１ＰＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝２１．８−２３．４（ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ−Ｃｌ）＋９９７．
【表１】
【００７９】
［実施例５］
【００８０】
水溶性評価
【００８１】
実施例１〜４で得られた化合物（１）〜（４）、比較例１で得られた化合物（５）およびシスプラチンについて、水溶性を評価した。
【００８２】
化合物（１）〜（５）およびシスプラチンを１×１０-2Ｍ／Ｌの濃度となるように純水を加え、更にこれを１０倍に希釈してその水溶性を、非常によく溶ける（○）、あまりよく溶けない（△）、全く溶けない（×）の３段階で目視で評価した。この結果を表２に示した。
【表２】
【００８３】
表２の結果から明らかなように、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、シスプラチンに比べて非常に高い水溶性を有していることがわかった。
【００８４】
［実施例６］
【００８５】
抗癌性評価１
【００８６】
実施例１〜３で得られた化合物（１）〜（３）、比較例１で得られた化合物（５）およびシスプラチンについて、抗癌性を以下の方法により評価した。
【００８７】
癌細胞としてＨＬ−６０（ヒト急性骨髄性白血病細胞）を使用し、１０％ウシ胎児血清および１％抗生物質、抗真菌剤を補足したＲｏｓｅｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ１６４０）中で、５％二酸化炭素雰囲気下、湿潤インキュベータ中、３７℃で培養した。
【００８８】
細胞はＰＢＳで洗浄し、細胞数を算定後、同じ培地を用いて１×１０6 細胞／ｍｌ懸濁液を調製した。滅菌９６ウエルのマイクロプレートに前記の懸濁液を５００００細胞／ウエルの密度となるように加えた。
【００８９】
次に水もしくはジメチルスルホキシドに完全に溶解させた実施例１〜３および比較例１で調製したホスフィン金錯体溶液またはシスプラチン溶液（比較例２）を加え、引き続き２４時間インキュベータ中で培養した。
【００９０】
その後、生存細胞数をＭｏｓｍａｎｎ（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ（１９８３））６５，５５−６３）変法により評価した。
即ちテトラゾリウム塩（３，［４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ，ＭＴＴ）溶液を加え、さらに３時間、同条件で培養した。細胞内のミトコンドリアの酵素活性により生成したホルマザン結晶を０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ／イオソプロピルアルコールで溶解し、マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ５５０）を用い、５９５ｎｍの吸光度を測定した。バックグランドを排除するために６３０ｎｍの吸光度を測定し、実測値から差し引いた。これを生存細胞数として評価し、５０％細胞発育抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。この結果を表２に示す。なお、表２中の値については、化合物１〜３に関しては３回試験を行い、その平均値を示した。また、シスプラチンに関しては２回試験を行い、その平均値を示した。
【表３】
【００９１】
表３の結果より明らかなとおり、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、シスプラチンよりも優れた抗癌作用を有することが分かった。
【００９２】
［実施例７］
【００９３】
抗癌性評価２
【００９４】
実施例２および３で得られた化合物（２）および（３）について、更にＨＣＳ−４（ヒト舌癌由来細胞、培地；ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ）、ＣＯＬＯ２０５（ヒト結腸由来細胞、培地；ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ）およびＳＨ−１０−ＴＣ（ヒト胃癌由来細胞、培地；ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ．）を用いて評価１と同様に試験し、５０％細胞発育抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。その結果を表３に示す。
【表４】
【００９５】
表４の結果より明らかなとおり、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、ヒト舌癌由来細胞、ヒト結腸由来細胞およびヒト胃癌由来細胞に対しても、抗癌作用を有することが分かった。
【００９６】
［実施例８］
【００９７】
毒性試験
【００９８】
化合物（１）、（２）、（３）および（５）ついてラットによる単回経口投与によるシスプラチンとの毒性比較試験を行った。
【００９９】
Ｓｐｒａｕｇｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ＳＰＦラット（ＣｒＪ：ＣＤ（ＳＤ））の雌を約１週間検疫・馴化飼育した後、健康な８週齢のラットを選び、選ばれたラット５匹を一群とした。投与前一晩絶食させたラットに、溶媒としてコーンオイルを用い、化合物（１）〜（４）は２０、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ、シスプラチンは１０、２０、５０および１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、投与後、１０、３０分、１、２、４時間および以後毎日、１４日目まで観察しラットの生存率から５０％致死量（ＬＤ50）を求めた。結果を表５に示す。
【表５】
【０１００】
表５の結果より、本発明のホスフィン金錯体（化合物（１）〜（３））を投与したラットは１４日経過後も死亡は認められなく、また、この間、一般状態、体重推移および内臓所見において特記すべき変化もないことから、本発明のホスフィン金錯体は低毒性であることが示唆された。
【０１０１】
一方、化合物（５）は、２０および５０ｍｇ／ｋｇ群で死亡を認めなかったが、１００ｍｇ／ｋｇ群で、投与後５日目に１例が死亡した。残り４例は、試験期間終了まで生存した。３００ｍｇ／ｋｇ群では、投与後２日目まで３例が死亡した。残り２例は、試験期間終了まで生存した。このことから、化合物（５）は本発明のホスフィン金錯体（化合物（１）〜（３））と比べ、毒性が強いことを示唆する結果となった。
【０１０２】
［実施例９］
散剤の製造
【０１０３】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖４００ｇおよびトウモロコシデンプン５０ｇをブレンダーで混合して散剤を得た。
【０１０４】
［実施例１０］
顆粒剤の製造
【０１０５】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖２５０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１５０ｇを加えて混練した。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆粒剤を得た。
【０１０６】
［実施例１１］
錠剤の製造
【０１０７】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖２５０ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、結晶セルロース７５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠して錠剤を得た。
【０１０８】
［実施例１２］
カプセル剤の製造
【０１０９】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２５ｇ、乳糖３００ｇ、トウモロコシデンプン１７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填してカプセル剤を得た。
【０１１０】
［実施例１３］
注射剤の製造
【０１１１】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料１００ｍｇおよびグルコース１００ｍｇを精製水２ｍｌに溶解した後濾過し、濾液を２ｍｌアンプルに分注、封入した後滅菌して注射剤を得た。
【０１１２】
［実施例１４］
ローション剤の製造
【０１１３】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料１ｇ、エタノール３ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．２ｇおよびパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇを精製水１００ｍｌに混合溶解してローション剤を得た。
【０１１４】
［実施例１５］
軟膏剤の製造
【０１１５】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２ｇ、流動パラフィン６ｇ、ミツロウ２ｇ、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド３ｇおよび白色ワセリン５ｇを加温して溶解、分散させ、軟膏剤を得た。
【０１１６】
［実施例１６］
クリーム剤の製造
【０１１７】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２ｇを、モノステアリン酸グリセリド２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、オクチルドデカノール２ｇおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン５ｇに加温しながら分散させ、これにパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、グリセリン５ｇおよび精製水６０ｇを加温して溶解させたものを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、クリーム剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は優れた抗癌活性を有し、かつ水溶性が高いので、各種癌の予防および治療剤として極めて有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチン（ｃｉｓ−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ））、カルボプラチン（ｃｉｓ−１，１−シクロブタンジカルボキシラートジアンミン白金（ＩＩ））、ネダプラチン（シス−Ｏ，Ｏ'−グリコラートジアンミン白金（ＩＩ））等の白金錯体は強い抗癌活性を有し、現在主要な抗癌剤として利用されている。
【０００３】
また、下記一般式
【化１】
において、Ｒ1'〜Ｒ8'が同一または異なってフェニル基、置換フェニルまたはピリジル基であり、Ａ?が直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基であり、Ｍ'が金、銀または銅原子であり、Ｂ'がアニオン種であるホスフィン遷移金属錯体（特許文献１参照）や、Ｒ1'〜Ｒ8'が同一でフェニル基、置換フェニル基もしくはエチル基であるか、またはＲ1'、Ｒ2'、Ｒ7'およびＲ8'がフェニル基でＲ3'〜Ｒ6'がエチル基であり、Ａが直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基であり、Ｍ'が金、銀または銅原子であり、Ｂ'がアニオン種であるホスフィン遷移金属錯体（特許文献２参照）が、シスプラチンに匹敵する抗癌作用を有することが知られている。
【特許文献１】特表平１０−５０９９５７号公報
【特許文献２】特開昭６１−１０５９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、一般に化合物の抗癌活性と抗癌スペクトルは化学構造に大きく依存し、僅かな構造の違いがこれらの特性に大きな差異をもたらすことが知られている。さらに、抗癌剤の効果は人によって様々であり、例えば、最高の抗癌剤とされるタキソールに至っても、有効率は３０％程度である。従って、化学構造の異なる種々の新規な抗癌剤の開発が望まれている。
【０００５】
本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、優れた抗癌性を有する新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、抗癌作用を有する新規なホスフィン遷移金属錯体について鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するホスフィン遷移金属錯体が優れた抗癌性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体である。
【０００８】
本発明はまた、Ｒ1 およびＲ3 はピリジル基またはピリミジル基である前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【０００９】
本発明はまた、Ｍは金原子である前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【００１０】
本発明はまた、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドまたはビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドである前記ホスフィン遷移金属錯体である。
【００１１】
本発明はさらに、前記ホスフィン遷移金属錯体の光学活性体である。
【００１２】
また、本発明は、下記一般式（２）
【化３】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表す）で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化４】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりであり、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法である。
【００１３】
また、本発明は、下記一般式（１）
【化５】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴とする抗癌剤である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は優れた抗癌活性を有し、低毒性であるので、抗癌剤として有用である。また、本発明のホスフィン遷移金属錯体は水溶性が高いので、抗癌剤とした場合、投与形態や製剤形態を選ぶことがなく、少量で患部に効果的に作用し、用量を低くできるので副作用も少ない。さらに、本発明の製造方法によれば、かかるホスフィン遷移金属錯体を工業的に有利な方法で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００１６】
本発明に係るホスフィン遷移金属錯体は、前記一般式（１）で表わされるものである。
【００１７】
一般式（１）のＲ1 およびＲ3 は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基である。アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基がよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。また、ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４-ピリジル基であり、ピリミジル基は、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基または５−ピリミジル基である。これらの中では、ピリジル基が好ましく、特に２−ピリジル基が好ましい。
【００１８】
一般式（１）のＲ2 およびＲ4 は、アルキル基またはシクロアルキル基である。アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基がよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。これらの中では、直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。なお、一般式（１）において、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基となることはない。
【００１９】
一般式（１）のＡは、直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基である。直鎖状のアルキレン基としては、炭素数１〜５のアルキレン基がよく、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基であり、好適にはエチレン基である。
【００２０】
また、一般式（１）のＭは、金、銀、銅または白金原子である。これらの中では、金原子が特に好ましい。
【００２１】
さらに、一般式（１）のＢはアニオン種であり、具体的には塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、四フッ化ホウ素、六フッ化リン酸、過塩素酸等が挙がられる。これらの中では、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が特に好ましい。
【００２２】
本発明に係るホスフィン遷移金属錯体の好ましい化合物の例としては、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド等が挙げられる。
【００２３】
また、本発明においては、一般式（１）のホスフィン遷移金属錯体は光学活性体であってもよい。光学活性体の具体例は、下記一般式（４）
【化６】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、ＢおよびＭは前記定義どおりであり、リン原子上の＊は不斉中心を表す）で示されるリン原子上に不斉中心を有するホスフィン遷移金属錯体である。一般式（４）の光学活性なホスフィン遷移金属錯体は、（Ｓ，Ｓ）−体もしくは（Ｒ，Ｒ）−体のいずれであってもよく、またはメソ体であってもよい。好ましい光学活性体の例としては、上記の本発明に係るホスフィン遷移金属錯体の好ましい化合物として例示したものの（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｒ，Ｒ）−体、メソ体が挙げられる。
【００２４】
次に、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法について説明する。本発明のホスフィン遷移金属錯体は、下記一般式（２）
【化７】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりである）で表わされるビスホスフィン誘導体と、金、銅、白金または銀の遷移金属塩とを反応させることにより製造することができる。
【００２５】
原料の一般式（２）で表わされるビスホスフィン誘導体は、公知の方法により製造することができる。その一例を示せば、下記反応式（Ｉ）
【化８】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記どおりであり、Ａ1 およびＡ2 はアルキレン基を示す。）に従って、コルベ電解カップリング反応後、トリクロロシラン、フェニルシラン等の還元剤を用いて還元反応を行う方法（特開平１１−２２８５８６号公報および国際公開公報ＷＯ０１／０４６０９８号公報参照）、下記反応式（II）
【化９】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりである）に従って、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））とジクロロ化合物（化合物（１０））とを塩基の存在下に反応させ、次いでエチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン等の塩基を用いて脱ボラン化する方法（特開２００３−３００９８８号公報およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００，１８７７〜１８８０頁参照）、または下記反応式（III）
【化１０】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記どおりである）に従って、メチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））をｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理し、次いで塩化銅で処理した後、エチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン等の塩基を用いて脱ボラン化する方法（特開平１１−８０１７９号公報参照）等である。
【００２６】
なお、反応式（Ｉ）の反応により光学活性体を得るには、ホスフィンオキシカルボン酸（化合物（５）または（６））のラセミ体を、光学活性な１−フェニルエチルアミンなどのアミンを用いて、ジアルテレオマー塩を形成させ、溶媒への溶解度差を利用して、光学活性体に分割する方法を用いることができる（ＷＯ０１／０４６０９８号公報および特開平１１−２２８５８７号参照）。また、反応式（II）または反応式（III）の反応により光学活性体を得るには、光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））または光学活性なメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））を原料として用いて、同様にして反応式（II）または反応式（III）の反応を行えばよい。光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））または光学活性なメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））を得る方法としては、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））またはメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））のラセミ体を常法の高速クロマトグラフィー等により光学分割して第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））またはメチルホスフィンボラン（化合物（１２）および（１３））に相当する光学活性体を得る方法を用いることができる。更に、光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））を得る方法としては、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））のラセミ体に（−）−スパルテイン−（Ｓ）−ブチルリチウム錯体を作用させ、酸化して光学活性なホスフィンボランのアルコール類を得た後、酸化を得て脱炭酸して第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））に相当する光学活性体を得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００，４１８５〜４１８８頁参照。）、第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））のラセミ体に光学活性炭酸エステルハライドを塩基の存在下で反応させて、アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得た後、該アルコキシカルボニルホスフィンボランを再結晶法により光学分割し、次いでアルカリ剤を作用させて第２級ホスフィンボラン（化合物（８）および（９））に相当する光学活性体を得る方法（特開２００３−３００９８８号公報参照。）等も用いることができるが、光学活性体を得る方法はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
もう一方の原料の遷移金属塩としては、例えば、金、銀、銅または白金のハロゲン化物や硝酸塩、過塩素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、六フッ化リン酸塩等を使用することができる。好ましい金の金属塩としては、塩化金（Ｉ）酸、塩化金（Ｉ）、テトラブチルアンモニウムクロリド・塩化金（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６６〜３８０、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍｍ．， １９９７， ５０， ７７５−７７８頁参照）が挙げられる。好ましい銅の金属塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３４９〜３６１参照）が挙げられる。好ましい白金の遷移金属塩としては、塩化白金（ＩＩ）、テトラクロロ白金（ＩＩ）酸ナトリウム、テトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３２７〜３４８参照）が挙げられる。また、好ましい銀の遷移金属塩としては、塩化銀（Ｉ）、臭化銀（Ｉ）、ヨウ化銀（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６１〜３６６参照）が挙げられる。なお、前記遷移金属塩は無水物であっても含水物であってもよい。
【００２８】
通常、一般式（２）で表わされるビスホスフィン誘導体と遷移金属塩との反応は、遷移金属塩と遷移金属塩に対するモル比で１〜５倍モル、好ましくは１．８〜２．２倍モル量のビスホスフィン誘導体とを、反応温度−２０〜６０℃、好ましくは０〜２５℃で、反応時間０．５〜４８時間、好ましくは１〜３時間で、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中で反応させることにより製造することができる。反応終了後、必要により常法の精製を行って製品とする。
【００２９】
なお、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、一般式（１）のＢがハロゲン原子のものを合成し、次いで所望の無機酸、有機酸またはそれらのアルカリ金属塩を溶媒中で反応させることにより、Ｂを他のアニオンに誘導することができる（特開平１０−１４７５９０号公報、特開平１０−１１４７８２号公報、特開昭６１−１０５９４号公報等参照）。
【００３０】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は、後述するように優れた抗癌作用を有し、抗癌剤として利用することができる。
【００３１】
すなわち、本発明の抗癌剤は、前記一般式（１）で示されるホスフィン遷移金属錯体またはその光学活性体の１種または２種以上を含有してなるものである。
【００３２】
本発明の抗癌剤が適用される癌の種類は特に限定されるものではなく、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫などが挙げられ、さらに悪性腫瘍ばかりでなく良性腫瘍にも適用することができる。また、本発明の抗癌剤は、癌転移を抑制するために使用することもでき、特に、術後の癌転移抑制剤としても有用である。
【００３３】
本発明の抗癌剤は、種々の形態でヒトまたは動物に投与することができ、経口投与でもよいし、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与等の非経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、または軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付剤等の経皮吸収剤等を挙げることができる。さらに、埋め込み用ペレットや公知の技術により持続性製剤としてもよい。上述したうち、好ましい投与形態や製剤形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
【００３４】
本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤とする場合には、前記ホスフィン遷移金属錯体を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して製造することができる。錠剤等は、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタン等のコーティング剤を用いて、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング等を施しても良い。
【００３５】
本剤を注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤とする場合には、前記ホスフィン遷移金属錯体を、精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、カカオバター、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョン等として調整できる。この際、注射剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。
【００３６】
本剤を、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤とするには、前記ホスフィン遷移金属錯体を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と適宜混和することにより製造することができる。
【００３７】
本発明の抗癌剤に含まれる前記ホスフィン遷移金属錯体の含有量は、投与形態、重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、製剤の全重量に対して０．００１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％である。
【００３８】
本発明の抗癌剤の投与量は、例えば患者の年齢、性別、体重、症状、および投与経路などの条件に応じて適宜医者が決定するものであるが、一般的には、成人一日あたりの有効成分の量として１μｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇ程度の範囲であり、好ましくは１０μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ程度の範囲である。上記投与量の薬剤は一日一回に投与してもよいし、数回（例えば、２〜４回程度）に分けて投与してもよい。
【００３９】
本発明の抗癌剤は、既知の化学療法、外科的治療法、放射線療法、温熱療法や免疫療法などと組み合わせて用いてもよい。
【実施例１】
【００４０】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
［参考例１］
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナートｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンおよびラセミ（またはメソ）−１，２−ビス（ボラナートｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４２】
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４３】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコに公知の方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，７７３５）に従って得た（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン０．９４ｇ（４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ２４ｍｌを加えた。これを氷浴で０℃に冷却し６０％パラフィン溶液水素化ナトリウムを０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ）一度に加えた。１０分撹拌後２−クロロピリジン１．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した後氷浴を取り去り室温で２１時間反応を行った。水１２ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行なった。これら有機層を脱水後シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．７０ｇを得た（収率４４％、８９％ｅ．ｅ．）。
【００４４】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．０９（ｓ，１８Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ），８．５４−８．５５（ｍ，２Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝３７．９
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）；３０４５，２９６５，２９３１，２９０１，２８６９，２３６８，１５７３，１４５６，１４２５，１０６５，７６６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３８９．（Ｍ+＋Ｈ）
【００４５】
（キラルＨＰＬＣでのＥ．ｅ．分析条件）
カラム；Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈ，ＵＶ波長：２５４ｎｍ，Ｆｌｏｗ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．，３５℃
移動相；Ｈｅｘ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９９：１
（Ｒ，Ｒ）体：１４．８ｍｉｎ．，（Ｓ，Ｓ）体：２６．０ｍｉｎ．
【００４６】
ラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンおよびメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００４７】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコにテトラメチルエチレンジアミン０．７１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル１３ｍｌを加え−７８℃に冷却した。ここにｓ−ＢｕＬｉ６．３ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−ピリジル）ホスフィンボラン１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液５ｍｌを加え３時間撹拌した。これに減圧乾燥した塩化第二銅１．０３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。さらに０℃に昇温し２時間撹拌した。２９％アンモニア水７ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出を行なった。これら有機層を５％アンモニア水７ｍｌ、２Ｎ塩酸７ｍｌで洗浄後脱水した。これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって分離し、白色固体のラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇ（収率１５％）およびメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．１９ｇを得た（収率１９％）。
【００４８】
（同定データ）；メソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．０６（ｓ，１８Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．７３−８．７４（ｍ，２Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝３８．４
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）；３０５４，２９７１，２９３０，２９０３，２８６９，２３８２，２３５１，１５７１，１４２５，１０６７，７５６
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３８９．（Ｍ+＋Ｈ）
【００４９】
［実施例１]
ビス（ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５０】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに参考例１で調製したラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン１．１１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）と脱気したピロリジン８．２ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で８時間撹拌した。ピロリジンを留去し、窒素気流下でアルミナゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１５：１）によって白色固体のラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．９４ｇを得た（収率９２％）。
【００５１】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに２０ｍｌ滴下ロートを接続し塩化金酸ナトリウム２水和物０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、脱気したアセトン０．８ｍｌ、脱気した水２．０ｍｌを入れ、さらにβ−チオジグリコール０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌後−５℃へ冷却し、ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン０．３６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のアセトン１２ｍｌ溶液を滴下ロートより３０分かけて滴下した。得られた溶液を乾固しメタノール５ｍｌ、ジエチルエーテル１５ｍｌを加え一晩０℃で静置した。得られた白色固体をろ過し、減圧下乾燥後ビス（ラセミ―１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（１）」という）０．３７ｇを得た（収率８１％）。
【００５２】
（同定データ）［ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン］
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝０．９２（ｓ，１８Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５−８．７８（ｍ，８Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１２．９
Ｍａｓｓ（ＧＣ−ＥＩ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３０３．（Ｍ+−ｔＢｕ）
【００５３】
（同定データ）［ビス（ラセミ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド］
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），２．６−３．２（ｍ，８Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｍ，４Ｈ）、８．５（ｍ，４Ｈ）、８．８（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝６７．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+−Ｃｌ- ）
【００５４】
［実施例２］
ビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５５】
参考例１で調製したメソ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンを用いた以外は実施例１と同様に反応を行いビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（２）」という）０．５３ｇを得た（収率９０％）。
【００５６】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝ ５５．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+ −Ｃｌ- ）
【００５７】
［実施例３］
ビス（（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００５８】
参考例１で調製したラセミ−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタンを用いた以外は実施例１と同様に反応を行いビス（メソ−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下「化合物（３）」という）０．５３ｇを得た（収率９０％）。
【００５９】
（同定データ）
1Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝１．２０（ｓ，３６Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，４Ｈ）
31Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ＝５５．３
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９１７．（Ｍ+ −Ｃｌ- ）
【００６０】
［参考例２］
【００６１】
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタンの合成
【００６２】
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した５０ｍｌ二口フラスコに（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン０．９４ｇ（４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ１２ｍｌを加えた。これを氷浴で０℃に冷却し６０％パラフィン溶液水素化ナトリウムを０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ）一度に加えた。１０分撹拌後２−クロロピリミジン１．８３ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後氷浴を取り去り４０℃に加熱し６時間反応を行った。水５ｍｌを加え反応を終了し有機層を集めた後、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出を行なった。これら有機層を脱水後シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．６２ｇを得た（収率４０％）。
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｓ，１８Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８５（ｍ，４Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４５．５
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９６３，２９０１，２８６８，２３７０，２３３９，１５５３，１４６０，１３８６，１０６０，７６７
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ３９１．（Ｍ＋＋Ｈ）
【００６３】
［実施例４］
【００６４】
ビス（（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリドの合成
【００６５】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに参考例２で調製した（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ボラナトｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）と脱気した１−メチルピロリジン１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、脱気したクロロホルム５ｍｌを加え、７０℃で４時間撹拌した。１−メチルピロリジンとクロロホルムを留去し、窒素気流下でアルミナゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって白色固体の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇを得た（収率８４％）。
【００６６】
窒素ガスで置換した２５ｍｌ二口フラスコに脱気したクロロホルム４ｍｌとＲ，Ｒ）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン０．１５ｇを入れて無色透明溶液とした。ここにテトラブチルアンモニウム金（Ｉ）ジクロリド０．１０ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を入れ１７時間室温で撹拌した。溶媒を留去したのちエタノール−ジエチルエーテルで再結晶しビス（ラセミ―１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）クロロ金（以下、化合物（４）という）０．０４ｇを得た（収率２１％）。
【００６７】
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝１．１７（ｓ，３６Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，４Ｈ），８．８２−８．９２（ｍ，８Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４９．９
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）；ｍ／ｚ ９２２．（Ｍ＋−Ｃｌ−）
【００６８】
［参考例３］
【００６９】
１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７０】
メチルフェニル（２−ピリジル）ホスフィンボランの合成
【００７１】
窒素気流下１Ｌ４口フラスコ中にフェニルホスフィン１０ｇ（９０ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ４００ｍＬを仕込み−２０℃に冷却し攪拌した。ここにｎ−ＢｕＬｉ５８ｍＬ（１．６０Ｍ、９３ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて加え、１時間攪拌した。次にヨウ化メチル１３．２８ｇ（９３ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。添加時間は３分であった。この反応液を室温まで昇温し、１時間反応させた。その後反応フラスコを再び−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ６０ｍＬ（１．６０Ｍ、９５ｍｍｏｌ）を滴下ロートにて加え、１時間攪拌した。次に２−クロロピリジン１０．８３ｇ（９５ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。添加時間は３分であった。１０分間この温度で攪拌した後、反応フラスコを５０℃に昇温しさらに１時間攪拌し反応させた。再び反応フラスコを０℃まで冷却し、ここにボラン・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液１３２ｍＬ（１．０２Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加え、１時間反応させた。その後、反応液を砕いた氷（２００ｇ）中に慎重に注ぎ反応を停止した。この溶液を発泡がおさまるまで攪拌した後、分液ロートを用いて有機層を分離した。水層を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を２００ｍＬの純水で２回、ついで４００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して粗製品２０．３ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１)によって目的物を分離し、溶媒を留去してオイル状の１６．７ｇの表題化合物が得られた。収率は８６％であった。
【００７２】
１，２−ビス(ボラナートフェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７３】
窒素気流下、前記で合成したメチルフェニル（２−ピリジル）ホスフィンボラン１６．３ｇ（７６ｍｍｏｌ）と脱水THFを７５０ｍＬ４口フラスコに仕込み、これを−７８℃に冷却した。このフラスコにｓ−ＢｕＬｉ８４ｍＬ（１．０Ｍ、８４ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて添加した。添加時間は２０分であった。反応液の温度を−７８℃に保ったまま２時間攪拌した。次に良く乾燥した塩化銅（ＩＩ）１５．３３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を一度に加え、さらに３０分この温度で攪拌した後に、反応フラスコを０℃まで２時間かけて昇温した。この反応フラスコに濃アンモニア水１５０ ｍＬを加えて反応を停止し、分液ロートを用いて有機層を分離した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、抽出した有機層５％アンモニア水溶液１５０ｍＬで２回、純水１００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して得た粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で粗精製し、クロロホルム／ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、ラセミ体とメソ体の比率がおおよそ１：１である白色結晶の表題化合物を１１．３ｇ得た。収率は６９％であった。
（同定データ）
融点；１３０℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝１．２３(ｄ，ＪＨＢ＝１２．２Ｈｚ，１８Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，J＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝１１４．８（ｄ，ＪＰ−Ｒｈ＝１４８Ｈｚ），１４３．７（ｈ，ＪＰ−Ｆ＝７１１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９４０，１４６５，１３１０，１１８０，８４０，５６０ｃｍ−１．
【００７４】
１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタンの合成
【００７５】
窒素気流下、前記で合成した１，２−ビス(ボラナートフェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン４．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）とピロリジン１３ｍＬを５０ｍＬ２口フラスコに仕込み、これをオイルバスを用いて７０℃に加熱して３時間攪拌した。反応終了後、過剰のピロリジンをエバポレーターを用いて留去し、残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で粗精製し得られた粗製品を十分に脱気したエタノールから再結晶してラセミ体とメソ体の比率がおおよそ１：１である白色結晶の表題化合物を３．０ｇ得た。収率は７４％であった。
（同定データ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝−９．２（ｓ），−９．０（ｓ）．
【００７６】
［比較例１］
【００７７】
ビス[１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン]金（Ｉ）クロリドの合成
【００７８】
窒素気流下、１００ｍＬ２口フラスコに参考例３で合成した１，２−ビス(フェニル（２−ピリジル）ホスフィノ)エタン２．４０ｇ（６ｍｍｏｌ）を十分に脱気したクロロホルム２５ｍＬに溶解した。反応液を攪拌しながら室温にて塩化金（Ｉ）のテトラブチルアンモニウムクロリド付加物１．５３ｇ（６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を滴下ロートを用いて加えた。添加時間は１時間であった。反応液をさらに２時間攪拌した後、分液ロートに移して、２０ｍＬの脱気した純水で３回、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムをエバポレーターにて留去し、３．１３ｇの薄黄緑色固体の表題化合物が３水塩として得られた（以下、「化合物（５）という」。収率は９６％であった。
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ＝２．２−３．４（ｍ，８Ｈ）,６．４−７．６（ｍ，３２Ｈ），８．４−８．６（ｍ，４Ｈ）
３１ＰＮＭＲ（１Ｈ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣＬ３）；δ＝２１．８−２３．４（ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ−Ｃｌ）＋９９７．
【表１】
【００７９】
［実施例５］
【００８０】
水溶性評価
【００８１】
実施例１〜４で得られた化合物（１）〜（４）、比較例１で得られた化合物（５）およびシスプラチンについて、水溶性を評価した。
【００８２】
化合物（１）〜（５）およびシスプラチンを１×１０-2Ｍ／Ｌの濃度となるように純水を加え、更にこれを１０倍に希釈してその水溶性を、非常によく溶ける（○）、あまりよく溶けない（△）、全く溶けない（×）の３段階で目視で評価した。この結果を表２に示した。
【表２】
【００８３】
表２の結果から明らかなように、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、シスプラチンに比べて非常に高い水溶性を有していることがわかった。
【００８４】
［実施例６］
【００８５】
抗癌性評価１
【００８６】
実施例１〜３で得られた化合物（１）〜（３）、比較例１で得られた化合物（５）およびシスプラチンについて、抗癌性を以下の方法により評価した。
【００８７】
癌細胞としてＨＬ−６０（ヒト急性骨髄性白血病細胞）を使用し、１０％ウシ胎児血清および１％抗生物質、抗真菌剤を補足したＲｏｓｅｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ１６４０）中で、５％二酸化炭素雰囲気下、湿潤インキュベータ中、３７℃で培養した。
【００８８】
細胞はＰＢＳで洗浄し、細胞数を算定後、同じ培地を用いて１×１０6 細胞／ｍｌ懸濁液を調製した。滅菌９６ウエルのマイクロプレートに前記の懸濁液を５００００細胞／ウエルの密度となるように加えた。
【００８９】
次に水もしくはジメチルスルホキシドに完全に溶解させた実施例１〜３および比較例１で調製したホスフィン金錯体溶液またはシスプラチン溶液（比較例２）を加え、引き続き２４時間インキュベータ中で培養した。
【００９０】
その後、生存細胞数をＭｏｓｍａｎｎ（Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ（１９８３））６５，５５−６３）変法により評価した。
即ちテトラゾリウム塩（３，［４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ，ＭＴＴ）溶液を加え、さらに３時間、同条件で培養した。細胞内のミトコンドリアの酵素活性により生成したホルマザン結晶を０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ／イオソプロピルアルコールで溶解し、マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ５５０）を用い、５９５ｎｍの吸光度を測定した。バックグランドを排除するために６３０ｎｍの吸光度を測定し、実測値から差し引いた。これを生存細胞数として評価し、５０％細胞発育抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。この結果を表２に示す。なお、表２中の値については、化合物１〜３に関しては３回試験を行い、その平均値を示した。また、シスプラチンに関しては２回試験を行い、その平均値を示した。
【表３】
【００９１】
表３の結果より明らかなとおり、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、シスプラチンよりも優れた抗癌作用を有することが分かった。
【００９２】
［実施例７］
【００９３】
抗癌性評価２
【００９４】
実施例２および３で得られた化合物（２）および（３）について、更にＨＣＳ−４（ヒト舌癌由来細胞、培地；ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ）、ＣＯＬＯ２０５（ヒト結腸由来細胞、培地；ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ）およびＳＨ−１０−ＴＣ（ヒト胃癌由来細胞、培地；ＲＰＭＩ−１６４０ ＋ １０％ ＦＢＳ．）を用いて評価１と同様に試験し、５０％細胞発育抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。その結果を表３に示す。
【表４】
【００９５】
表４の結果より明らかなとおり、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、ヒト舌癌由来細胞、ヒト結腸由来細胞およびヒト胃癌由来細胞に対しても、抗癌作用を有することが分かった。
【００９６】
［実施例８］
【００９７】
毒性試験
【００９８】
化合物（１）、（２）、（３）および（５）ついてラットによる単回経口投与によるシスプラチンとの毒性比較試験を行った。
【００９９】
Ｓｐｒａｕｇｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ＳＰＦラット（ＣｒＪ：ＣＤ（ＳＤ））の雌を約１週間検疫・馴化飼育した後、健康な８週齢のラットを選び、選ばれたラット５匹を一群とした。投与前一晩絶食させたラットに、溶媒としてコーンオイルを用い、化合物（１）〜（４）は２０、５０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ、シスプラチンは１０、２０、５０および１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、投与後、１０、３０分、１、２、４時間および以後毎日、１４日目まで観察しラットの生存率から５０％致死量（ＬＤ50）を求めた。結果を表５に示す。
【表５】
【０１００】
表５の結果より、本発明のホスフィン金錯体（化合物（１）〜（３））を投与したラットは１４日経過後も死亡は認められなく、また、この間、一般状態、体重推移および内臓所見において特記すべき変化もないことから、本発明のホスフィン金錯体は低毒性であることが示唆された。
【０１０１】
一方、化合物（５）は、２０および５０ｍｇ／ｋｇ群で死亡を認めなかったが、１００ｍｇ／ｋｇ群で、投与後５日目に１例が死亡した。残り４例は、試験期間終了まで生存した。３００ｍｇ／ｋｇ群では、投与後２日目まで３例が死亡した。残り２例は、試験期間終了まで生存した。このことから、化合物（５）は本発明のホスフィン金錯体（化合物（１）〜（３））と比べ、毒性が強いことを示唆する結果となった。
【０１０２】
［実施例９］
散剤の製造
【０１０３】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖４００ｇおよびトウモロコシデンプン５０ｇをブレンダーで混合して散剤を得た。
【０１０４】
［実施例１０］
顆粒剤の製造
【０１０５】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖２５０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１５０ｇを加えて混練した。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆粒剤を得た。
【０１０６】
［実施例１１］
錠剤の製造
【０１０７】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料５０ｇ、乳糖２５０ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、結晶セルロース７５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠して錠剤を得た。
【０１０８】
［実施例１２］
カプセル剤の製造
【０１０９】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２５ｇ、乳糖３００ｇ、トウモロコシデンプン１７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填してカプセル剤を得た。
【０１１０】
［実施例１３］
注射剤の製造
【０１１１】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料１００ｍｇおよびグルコース１００ｍｇを精製水２ｍｌに溶解した後濾過し、濾液を２ｍｌアンプルに分注、封入した後滅菌して注射剤を得た。
【０１１２】
［実施例１４］
ローション剤の製造
【０１１３】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料１ｇ、エタノール３ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．２ｇおよびパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇを精製水１００ｍｌに混合溶解してローション剤を得た。
【０１１４】
［実施例１５］
軟膏剤の製造
【０１１５】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２ｇ、流動パラフィン６ｇ、ミツロウ２ｇ、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド３ｇおよび白色ワセリン５ｇを加温して溶解、分散させ、軟膏剤を得た。
【０１１６】
［実施例１６］
クリーム剤の製造
【０１１７】
実施例１〜４と同様にして得られた化合物（１）〜（４）のそれぞれについて、試料２ｇを、モノステアリン酸グリセリド２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、オクチルドデカノール２ｇおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン５ｇに加温しながら分散させ、これにパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、グリセリン５ｇおよび精製水６０ｇを加温して溶解させたものを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、クリーム剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明のホスフィン遷移金属錯体は優れた抗癌活性を有し、かつ水溶性が高いので、各種癌の予防および治療剤として極めて有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体。
【請求項２】
Ｒ1 およびＲ3 はピリジル基またはピリミジル基である請求項１に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項３】
Ｍは金原子である請求項１または２に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項４】
ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドまたはビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドである請求項１〜３のいずれか１項に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のホスフィン遷移金属錯体の光学活性体。
【請求項６】
下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表す）で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりであり、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（１）
【化４】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴とする抗癌剤。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体。
【請求項２】
Ｒ1 およびＲ3 はピリジル基またはピリミジル基である請求項１に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項３】
Ｍは金原子である請求項１または２に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項４】
ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）クロリド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ブロミド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリミジル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイド、ビス（１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドまたはビス（１，２−ビス（メチル（フェニル）ホスフィノ）エタン）金（Ｉ）ヨーダイドである請求項１〜３のいずれか１項に記載のホスフィン遷移金属錯体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のホスフィン遷移金属錯体の光学活性体。
【請求項６】
下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２ 、およびＲ３ とＲ４ は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表す）で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化３】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびＡは前記定義どおりであり、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（１）
【化４】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基またはピリミジル基を表し、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、但し、Ｒ1 とＲ２、およびＲ３とＲ４は同一の基ではなく、Ａは直鎖状のアルキレン基またはシスビニレン基を表し、Ｍは金、銀、銅または白金原子を表し、Ｂはアニオン種を表す）で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴とする抗癌剤。
【公開番号】特開２００６−３２１７８５（Ｐ２００６−３２１７８５Ａ）
【公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５２４７６（Ｐ２００５−３５２４７６）
【出願日】平成１７年１２月６日（２００５．１２．６）
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月６日（２００５．１２．６）
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
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