ムスカリン受容体の調節剤
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年８月１５日出願の米国仮特許出願第６０／８３７,７８６号の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が多くの種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀以上公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特定の機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー病(ＡｃｈＥ阻害剤)のための主導的薬剤（leading drug）を含む、多くの疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害作用の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のイソ型の生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて、ムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物、および式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法を提供する。
【００１０】
本発明の詳細な説明
Ｉ.定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１１】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１２】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量による増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと称される。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)を内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１３】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的には引き起こされない疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１６】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、またはハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００２０】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、その各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２１】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２２】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ,ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール；（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義される。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２４】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２５】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２７】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.３.２.］デシル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２.２.２］オクテニルまたはビシクロ［３.３.１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。
【００３３】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３４】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３５】
ヘテロアリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３６】
置換ヘテロアリールの非限定例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３８】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００４０】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４１】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４５】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４９】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５２】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５３】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６１】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６５】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、置換基内部に、または他の化学構造に結合する置換基の末端に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いられるカルボキシ基の例である。
【００６６】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６７】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.２.３］ノニル、２−オキサビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６８】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−または−［ＣＱＱ］ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも１例において、脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６９】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の可変基、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００７０】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であり、かつ化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が１個の共通原子を共有する。当業者には認識され得る通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７１】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００７２】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７３】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体、ならびに互変異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７４】
ＩＩ.化合物
式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体活性の有用な調節剤である。
【００７５】
Ａ.一般的化合物
本発明の化合物には、以下のもの：
【化２】
または、その薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７６】
Ｘは、−ＮＲ５０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。）である。
【００７７】
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００７８】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７９】
Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８０】
ｎは０−４である。
【００８１】
Ｂ.特定の化合物
１.置換基Ｒ１：
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８２】
ある態様において、Ｒ１は、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。しかしながら、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ１は、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８４】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族である（その各々が、所望により置換されていてよい。）。
【００８５】
いくつかの例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム（例えば、（脂肪族（オキシ））イミノ）、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいカルボキシ（例えば、（脂肪族（オキシ））カルボニル）、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、オキシム（例えば、脂肪族（オキシ））イミノまたは（アラルキル（オキシ））イミノ）、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８６】
いくつかのさらなる例において、Ｒ１は、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、ビシクロ［２.１.１］ヘキサニル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、ビシクロ［３.２.１］オクタニル、またはビシクロ［３.３.１］ノナニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である。しかしながら、いくつかの例において、Ｒ１は、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはデカヒドロナフタレニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８７】
他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、スピロ［５.５］ウンデカニル、スピロ［４.５］デカニル、またはスピロ［５.６］ドデカニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００８８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。
【００８９】
別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または二環式ヘテロシクロ脂肪族である。
【００９０】
いくつかの例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、１,３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、オキシム、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００９１】
いくつかの例において、Ｒ１は、架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族、またはスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９２】
いくつかのさらなる例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００９３】
いくつかの別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカニル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナニル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカニル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である。いくつかの他の例において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、オキシム、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。さらなる例において、Ｒ１は、所望により１−２個のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはそれらの組合せで置換されていてよいメチルである。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；
【００９６】
４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である。
【００９７】
２.置換基Ｒ２：
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００９８】
いくつかの態様、Ｒ２は、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。別の例において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、または所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである。例えば、Ｒ２は、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ２は、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である。
【０１００】
３.置換基Ｒ３
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ３は、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、または所望により置換されていてよいアルキニルのような、所望により置換されていてよい脂肪族である。一例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−３アルキル）である。例えば、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ３はシアノである。
【０１０４】
別の例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルであり；別の例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである。例えば、Ｒは、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルケニルである。他の例において、Ｒ３は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルキニルである。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシである。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ１−３アルコキシである。さらに他の例において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【０１０６】
いくつかの態様において、Ｒ３は、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは結合であり、Ｒ６は水素である。〕である。
【０１０７】
４.群数ｎ
ｎは０−４である。例えば、ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０１０８】
５.基Ｘ
Ｘは、−ＮＲ５０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。）である。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【０１１０】
Ｃ.下位化合物
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉａ：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１１】
Ｒ１ａは、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。しかしながら、Ｒ１ａが、置換された脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、１−３個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族で置換される。しかしながら、Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換される脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族が、アリールで置換されない；そして、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１２】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１３】
Ｒ１ｂは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。しかしながら、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ１ｂが、独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよい脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１５】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｃ：
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５０およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
Ｒｘは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのどちらかであり、ここでＲ１ａまたはＲ１ｂはそれぞれ、上記の式ＩａおよびＩｂに記載される。
【０１１７】
いくつかの態様において、ＲｘがＲ１ａであって、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい脂肪族であるとき、Ｒ１ａは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール（オキシ）で置換されない；そして、Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換される脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族が、アリールで置換されない；そして、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１８】
いくつかの態様において、ＲｘがＲ１ｂであって、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１９】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式ｄ：
【化６】
［式中、Ｒｘは、上記の式Ｉｃに定義の通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに記載される。］
で示される化合物を提供する。
【０１２０】
Ｄ.態様の組合せ
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎの何らかの組合せを包含する。
【０１２１】
Ｅ.例示的化合物
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の特定の例示的化合物を、下記の表１に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１２２】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１２４】
ＩＩＩ.合成スキーム
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を、当技術分野で公知の方法を用いて市販の出発物質から合成できる。一つの方法において、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物（ここで、Ｒ１は、５−１０員の環系Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい飽和、部分的不飽和、または完全不飽和である。）を、以下のスキーム１−２に従い製造する。
【化７】
ＰＧは保護基であり、Ｘは、上記の式Ｉに定義の通りである。
【０１２５】
スキーム１に関して、Berkhout, Theo A. et al., “CCR2: Characterization of the Antagonist Binding Site from a Combined Receptor Modeling/Mutagenesis Approach,” J. Med Chem., 46(19), pp. 4070−4086 (2003)；Clark, Robin D. et al., “Synthesis and antihypertensive activity of 4’−substituted spiro[4H−3,1−benzoxazine−4,4’−piperidin]−2(1H)−ones,” J. Med Chem., 26(5), pp. 657−61 (1983)；および、ＷＯ２００５／０６５７７９Ａ１ “Calcitonin Gene Related Peptide Receptor Antagonists”に記載の通りに、出発物質（１ａ）｛式中、Ｚは−ＮＨ２である。｝を、ポリリン酸のような酸の存在下で、Ｎ−保護したピペリジン−４−オン（１ｂ）と反応させ、加熱して、１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４,４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１ｃ）を得る。あるいは、Ｚが−ＯＣ（ＣＨ３）３のとき、出発物質（１ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、Ｎ−保護したピペリジン−４−オン（１ｂ）と反応させて、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１ｃ）を得る。
【０１２６】
保護基を除去して（例えば、中間体（１ｃ）を、室温または加熱して、ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃで処理するか；中間体（１ｃ）を、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨおよびＨ２で処理するか；または、中間体（１ｃ）を、０℃ないし室温にて、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２で処理することにより）、遊離アミン（１ｄ）を得る。該アミン（１ｄ）の還元的アミノ化により、本発明の化合物（Ｉ）を得る。アミン（１ｄ）を、典型的にはＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて、室温にて、適当なアルデヒドまたはケトンと還元的アミノ化条件下で反応させて（工程ｃ）、式Ｉの所望の化合物を得ることができる。より低い反応性のケトンについて、より強力な条件が用いられ得る。例えば、アミン（１ｄ）を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４の原液中ケトンと処理し、次いでＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４と処理して、式Ｉの所望の化合物を得ることができる。Abdel−Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. “Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,” J. Org. Chem., 61, pp. 3849−3862 (1996)および、そこに引用される文献を参照。
【０１２７】
式Ｉａの化合物を、適当な塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させて（工程ｄ）、さらなる式Ｉの化合物を得ることができる。典型的には、二級アミンを、室温にて、加熱しながら、またはマイクロ波条件下で、適当な塩基の存在下で、ヨウ化、臭化、または塩化アルキルと反応させる。塩基は、トリエチルアミンのような有機塩基、またはＮａ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３のような無機塩基であり得る。典型的な反応溶媒は、ＤＭＦ、アセトンおよびアセトニトリルであるが、これらに限定されない。
【０１２８】
スキーム２は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、保持、脱保護および保持、または脱保護され、さらに変化してさらなる式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を製造し得る、保護された官能基を含むか、またはそれで置換される、単環式または二環式環系である。）の合成のための別の条件を例示する。
【化８】
【０１２９】
スキーム２に関して、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を製造する別の方法は、適当な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）および適当な溶媒（例えば、ジクロロエタンなど）の存在下、室温にて、Ｒ２−、Ｒ３−置換したベンゾオキサジノン中間体（２ａ）とケトンまたはアルデヒドを反応させて、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を得ることを含む。実施例２を参照して、Ｒ１’またはＲ１”が水素であるとき、水素ではないＲ１’またはＲ１”は、ヘテロシクロ脂肪族またはシクロ脂肪族で置換したアルキルを含む。
【０１３０】
ＩＶ.製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１３１】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”は、それらと共に製剤される本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用され得る。
【０１３３】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビークルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。
【０１３５】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様に、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１３６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何れかの経口に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンデンプンが含まれる。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望のとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１３７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１３８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所投与により容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１３９】
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１４０】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
眼内使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の溶液として製剤できる。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１４２】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造できる。
【０１４３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤される。
【０１４４】
単一投与形態の組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１４５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１４６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが知られている。
【０１４７】
好ましい態様によって、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらにより好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１４８】
本発明者らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。本発明者らは、かかる親和性は、ムスカリン受容体を活性化するか（すなわち、アゴニスト）、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１４９】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、あるムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な顕著な能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な顕著な能力を有する化合物を意味する。
【０１５０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物、またはその態様の組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体により仲介される疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物またはその他の態様を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１５２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１５３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１５４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重篤度の低下に有用である。
【０１５５】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に包含される。
【実施例】
【０１５６】
Ｖ.製造例および実施例
本明細書に記載の本発明をより完全に理解可能なように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的とし、如何なる方法によっても本発明を限定するものと解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【０１５７】
製造法Ａ：スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの合成
【化９】
【０１５８】
Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（１６.１２ｇ、８３.４ｍｍｏｌ）（Ａ１）を、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に溶解し、−７０℃まで冷却した。この溶液に、窒素下で、−７０℃にて、ペンタン中１.７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１１０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７０℃で３０分後、溶液を−２０℃まで温め、その温度で２時間維持した。該溶液を再び−７０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１５.９８ｇ、８０.２ｍｍｏｌ）の溶液（Ａ２）を滴下処理した。溶液をゆっくり室温まで温め、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２５ｍｇ）で処理し、室温にて窒素下で、一晩撹拌した。溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却し、１.０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に合わせた。層を分離させ、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水および飽和塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を粘性の淡黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２.７２分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.12 (br d, J＝9.9 Hz, 2H), 3.36 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.13 (br d, J＝13.1 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（６.７１ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）（Ａ３）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、再びアセトニトリル中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。粗ＴＦＡ塩を氷水浴中で冷却し、氷冷飽和塩水（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷冷３５％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。少量の生成物（５０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出により得られた）を水層に添加し、結晶化を開始させた。得られた懸濁液を氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、濾過し、氷冷Ｈ２Ｏで濯ぎ、乾燥させて、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）遊離塩基を白色結晶固体として得た。さらなる遊離塩基を、酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）を用いて母液の抽出により得て、次いでアセトニトリルを用いて該粗遊離塩基を粉末化した（全収率＝８４％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１９.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.５８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.17 (br s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (dd, J＝8.2, 1.2 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.84 (m, 4H)。
【０１６０】
製造法Ｂ：エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０】
【０１６１】
４−ピペリジンメタノール（１０.００ｇ、８６.８ｍｍｏｌ）（Ｂ１）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中クロロギ酸エチル（９.８９ｇ、９１.１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、ついで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（８.７８ｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、０.１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和塩水（２×１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ２）を粘性の淡青色がかった緑色油状物として得た（１５.６０ｇ、９６％収率）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J＝7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.５６分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１６２】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、塩化オキサリル（１２.６９ｇ、０.１０ｍｏｌ）の溶液を、約−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、無水ジメチルスルホキシド（１５.６３ｇ、０.２０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分後に添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５.６０ｇ、８３.３ｍｍｏｌ）（Ｂ２）の溶液を滴下した。３０分後、添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（２５.３０ｇ、０.２５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および飽和塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ３）を粘性の琥珀油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【０１６３】
製造法Ｃ：５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾールの合成
【化１１】
【０１６４】
乾燥塩素ガスを、５℃で４８時間、ＣＳ２（Ｃ１）（１０００ｍＬ、約１.０ｇのヨウ素を添加）を撹拌しながらバブリングした。過剰量のＣＳ２（Ｃ１）を蒸発させ、残渣を断片的に蒸留して、トリクロロメチル・ハイポクロロチオネイト（hypochlorothioite）（Ｃ２）（ｂｐ １４４−１４５℃／１ａｔｍ、３００ｇ、１０％）を得た。13C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 96.69 (1 C)。
【０１６５】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、トリクロロメチル・ハイポクロロチオネイト（Ｃ２）（６０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）および塩酸アセトアミジン（３０.６ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（水（２００ｍＬ）中６４.８ｇ）の溶液を−５℃にて滴下した。得られた混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を減圧下で蒸留して、５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾール（Ｃ３）（ｂｐ ７０℃／０.８５ Ｍｐａ、１８ｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3 H)。
【０１６６】
製造例Ｄ：１−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンの合成
【化１２】
【０１６７】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、ピペリジン−４−オン ＨＣｌ塩（Ｃ３）（４.０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、７８.６ｍｍｏｌ）の混合物に、５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾール（４.０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１.５時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水（３０ｍＬ×３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をエーテルから再結晶して、１−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｄ１）（５１０ｍｇ）を得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (t, J＝6.3 Hz, 4 H), 2.62 (t, J＝6.3, Hz, 4 H), 2.44 (s, 3 H)。
【０１６８】
実施例１：エチル−４−（（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１３）の合成
【化１３】
【０１６９】
シンチレーションバイアルを、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（２２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、エチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート１ｂ（ｉａ）（１９ｍｇ）および無水１,２−ジクロロエタン（１.０ｍＬ）で充填し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでメタノール（１.０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１.５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解し、濾過し（Whatman ０.２μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の０.１％ＴＦＡ（水溶液）中２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、エチル−４−（（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.７３分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１７０】
実施例２：１’−（ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６７）の合成
【化１４】
【０１７１】
シンチレーションバイアルを、ビシクロ−［３.２.１］オクタン−３−オン（ｉｉａ）（３１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、および無水ジメトキシエタン：ジクロロメタン（１.０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で充填した。混合物をチタンテトライソプロポキシド（１７１ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で６０時間撹拌した。その後、反応物を氷水浴中で冷却し、メタノール（１.０ｍＬ）でクエンチし、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、１時間撹拌し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.０ｍＬ）で処理し、メタノール（２.０ｍＬ）で希釈し、そして室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を遠心し（３Ｋ ｒｐｍ、１０分）、上清を濾過した（Whatman ０.２μｍ ＰＴＦＥ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１.５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の、０.１％ＴＦＡ（水溶液）中２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、１’−（ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６７）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８０分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１７２】
実施例３：１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）の合成
【化１５】
【０１７３】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（３５３ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、シクロヘプタノン（ｉｉｉａ）（２７３ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで氷酢酸（１９５ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８７ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて窒素下で、９０時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、室温にて３０分間激しく撹拌した。相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水および飽和塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト色固体として得た。
【０１７４】
上記からの粗生成物を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却し、イソシアネート樹脂で処理した（３４５ｍｇ、充填＝１.１ｍｍｏｌ／ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）。次いで、懸濁液をトリエチルアミンで処理し（３８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、その後、それを濾過し、ジクロロメタンで濯いだ（３×１０ｍＬ）。濾液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和塩水（各１０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗遊離塩基を白色固体として得た。該粗遊離塩基を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１.０Ｎ ＨＣｌ（１.７ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間激しく撹拌した。懸濁液をヘキサン（１０ｍＬ）でさらに希釈し、氷水浴中で１０分間冷却し、次いで濾過し、エーテル（２×１０ｍＬ）およびヘキサン（２×１０ｍＬ）で濯いだ。固体を減圧下で乾燥させて、塩酸１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）； 1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.95 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 6H)。
【０１７５】
実施例４：１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）の合成
【化１６】
【０１７６】
塩酸１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）（１８８ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（４.０ｍＬ）中に懸濁し、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、鉱油中６０％分散、１.２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間、窒素下で撹拌した。次いで、反応混合物を無水ジメチルホルムアミド（１.０ｍＬ）中ヨウ化メチル（９２ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。集めた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および飽和塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し；次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）遊離塩基を無色油状物として得た。
【０１７７】
粗遊離塩基（８０１ｍｇ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）および無水エタノール（０.５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１.０Ｎ ＨＣｌ（６００μＬ、０.６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間激しく撹拌した。懸濁液をさらにヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で１０分間冷却し、濾過し、エーテル（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で濯いだ。固体を減圧下で乾燥させて、塩酸１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２９.４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.86 (br s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.23 (br d, J＝14.4 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.51 (m, 6H)。
【０１７８】
実施例５：１’−イソペンチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７６）の合成
【化１７】
【０１７９】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（２２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中、無水１,２−ジクロロエタン（７５０μＬ）中に溶解し、３−メチルブタナール（ｖａ）（９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、メタノール（５００μＬ）でクエンチし、室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を濾過し（Whatman ０.４５μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の、０.１％ＴＦＡ（水溶液）中、２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、１’−イソペンチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７６）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.５５分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８０】
実施例６：１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４９）の合成
【化１８】
【０１８１】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４１０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉａ）（５６２ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２２６ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、窒素下で、室温にて７２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を１.０Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とエチルエーテル（２５ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離させ、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉｂ）を白色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉｂ）（４３２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を、３.０Ｎ メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１８時間撹拌した。さらに３.０Ｎ メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（約２５ｍＬ）で処理し、再び濃縮して、１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４９）ビス−ヒドロクロライドを白色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.３４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８３】
実施例７：１’−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７４）の合成
【化１９】
【０１８４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（５ｍｇ、０.５ｍｏｌ％）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル−２−アミン（８ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、空気中で計量してフラスコ中に入れ、次いでジオキサン（７５０μＬ）、１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン ビス−ヒドロクロライド（化合物番号４９）（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびヨードピラジン（ｖｉｉａ）（２０.６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を入れる。該フラスコを窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５００μＬ）で希釈し、濾過し（Whatman ０.４５μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（１０分間の２−２５％ＣＨ３ＣＮ勾配［ｗ／０.１％ＴＦＡ（水溶液）］、１.０ｍＬ注入、３５ｍＬ／分）を行い、１’−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７４）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.３５分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８５】
実施例８：１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）、および１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３）の合成
【化２０】
【０１８６】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（８.０ｍＬ）中に懸濁し、１,４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレンケタール（ｖｉｉａ）（４２９ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２２０ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７６ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコを窒素でフラッシュし、６０時間、室温で撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水（１×２５ｍＬ）および飽和塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗１’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ｖｉｉｉｂ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６１分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８７】
該粗１’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ｖｉｉｉｂ）（７１２ｍｇ）を、８０％氷酢酸（水溶液）（２５ｍＬ）中に溶解し、〜１１０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却し、氷冷６.０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（〜ｐＨ１０−１１に合わせた）でゆっくりと中和して、白色沈殿を得た。生成物をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。集めた抽出物を水（１×２５ｍＬ）および飽和塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）を光沢のある白色針状結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１５.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.７６分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ10.19 (s, 1H), 7.30 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J＝10.6, 3.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J＝10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J＝7.9, 0.9 Hz, 1H), 2.82−2.79 (m, 3H), 2.60 (dt, J＝16.3, 5.5 Hz, 2H), 2.42−2.26 (m, 4H), 2.06−1.93 (m, 6H), 1.85−1.75 (m, 2H)。
【０１８８】
１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）（３１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（５００μＬ）中に溶解し、塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メタノール（５００μＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ精製（１０分の、２−３０％ＣＨ３ＣＮ勾配［ｗ／０.１％ＴＦＡ（水溶液）］、１.０ｍＬ注入、３５ｍＬ／分）を行い、１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５８.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８９】
公知の合成方法、スキームおよび実施例を用いて、下記の表２の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
表２：式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の例示的化合物の物理的データ
【表１１】
【０１９０】
【表１２】
【０１９１】
ＶＩ.アッセイ
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物のムスカリン調節活性は、以下の実施例に記載の方法により評価され得る。
【０１９２】
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下で培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０.１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２.５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０１９３】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４.５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後にこの溶液を２５μｌ／ウェル残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間の負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０１９４】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3装置（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０１９５】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０１９６】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが明らかとなった。
【０１９７】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表３に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２.０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２.０μＭないし５.０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が５.０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０１９８】
表３：式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物の活性および効果
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１９９】
他の態様
本発明はその詳細な記載と関連して記載されているが、上記の記載は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年８月１５日出願の米国仮特許出願第６０／８３７,７８６号の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が多くの種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀以上公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特定の機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー病(ＡｃｈＥ阻害剤)のための主導的薬剤（leading drug）を含む、多くの疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害作用の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のイソ型の生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて、ムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物、および式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法を提供する。
【００１０】
本発明の詳細な説明
Ｉ.定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１１】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１２】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量による増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと称される。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)を内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１３】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的には引き起こされない疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１６】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、またはハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００２０】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、その各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２１】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２２】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ,ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール；（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義される。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２４】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２５】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２７】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.３.２.］デシル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２.２.２］オクテニルまたはビシクロ［３.３.１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。
【００３３】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３４】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３５】
ヘテロアリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３６】
置換ヘテロアリールの非限定例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３８】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００４０】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４１】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４５】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４９】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５２】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５３】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６１】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６５】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、置換基内部に、または他の化学構造に結合する置換基の末端に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いられるカルボキシ基の例である。
【００６６】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６７】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.２.３］ノニル、２−オキサビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６８】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−または−［ＣＱＱ］ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも１例において、脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６９】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の可変基、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００７０】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であり、かつ化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が１個の共通原子を共有する。当業者には認識され得る通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７１】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００７２】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７３】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体、ならびに互変異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７４】
ＩＩ.化合物
式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体活性の有用な調節剤である。
【００７５】
Ａ.一般的化合物
本発明の化合物には、以下のもの：
【化２】
または、その薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７６】
Ｘは、−ＮＲ５０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。）である。
【００７７】
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００７８】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００７９】
Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８０】
ｎは０−４である。
【００８１】
Ｂ.特定の化合物
１.置換基Ｒ１：
Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８２】
ある態様において、Ｒ１は、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。しかしながら、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ１は、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００８４】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族である（その各々が、所望により置換されていてよい。）。
【００８５】
いくつかの例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム（例えば、（脂肪族（オキシ））イミノ）、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいカルボキシ（例えば、（脂肪族（オキシ））カルボニル）、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、オキシム（例えば、脂肪族（オキシ））イミノまたは（アラルキル（オキシ））イミノ）、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８６】
いくつかのさらなる例において、Ｒ１は、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、ビシクロ［２.１.１］ヘキサニル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、ビシクロ［３.２.１］オクタニル、またはビシクロ［３.３.１］ノナニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である。しかしながら、いくつかの例において、Ｒ１は、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはデカヒドロナフタレニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８７】
他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、スピロ［５.５］ウンデカニル、スピロ［４.５］デカニル、またはスピロ［５.６］ドデカニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００８８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。
【００８９】
別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または二環式ヘテロシクロ脂肪族である。
【００９０】
いくつかの例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、１,３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、オキシム、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００９１】
いくつかの例において、Ｒ１は、架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族、またはスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９２】
いくつかのさらなる例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００９３】
いくつかの別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカニル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナニル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカニル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である。いくつかの他の例において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、オキシム、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。さらなる例において、Ｒ１は、所望により１−２個のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはそれらの組合せで置換されていてよいメチルである。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；
【００９６】
４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である。
【００９７】
２.置換基Ｒ２：
Ｒ２は、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００９８】
いくつかの態様、Ｒ２は、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。別の例において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、または所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである。例えば、Ｒ２は、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ２は、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である。
【０１００】
３.置換基Ｒ３
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ３は、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、または所望により置換されていてよいアルキニルのような、所望により置換されていてよい脂肪族である。一例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−３アルキル）である。例えば、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ３はシアノである。
【０１０４】
別の例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルであり；別の例において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである。例えば、Ｒは、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルケニルである。他の例において、Ｒ３は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、またはアルコキシ、アシル、アミノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルキニルである。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシである。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいＣ１−３アルコキシである。さらに他の例において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【０１０６】
いくつかの態様において、Ｒ３は、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは結合であり、Ｒ６は水素である。〕である。
【０１０７】
４.群数ｎ
ｎは０−４である。例えば、ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０１０８】
５.基Ｘ
Ｘは、−ＮＲ５０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。）である。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｘは−Ｏ−である。
【０１１０】
Ｃ.下位化合物
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉａ：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１１】
Ｒ１ａは、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。しかしながら、Ｒ１ａが、置換された脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、１−３個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族で置換される。しかしながら、Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換される脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族が、アリールで置換されない；そして、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１２】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１３】
Ｒ１ｂは、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。しかしながら、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ１ｂが、独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。しかしながら、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよい脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１５】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｃ：
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５０およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
Ｒｘは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂのどちらかであり、ここでＲ１ａまたはＲ１ｂはそれぞれ、上記の式ＩａおよびＩｂに記載される。
【０１１７】
いくつかの態様において、ＲｘがＲ１ａであって、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい脂肪族であるとき、Ｒ１ａは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール（オキシ）で置換されない；そして、Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換される脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族が、アリールで置換されない；そして、Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１８】
いくつかの態様において、ＲｘがＲ１ｂであって、Ｒ１ｂが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ｂが、置換された単環式ヘテロ脂環式で置換されない。
【０１１９】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式ｄ：
【化６】
［式中、Ｒｘは、上記の式Ｉｃに定義の通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉに記載される。］
で示される化合物を提供する。
【０１２０】
Ｄ.態様の組合せ
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎの何らかの組合せを包含する。
【０１２１】
Ｅ.例示的化合物
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の特定の例示的化合物を、下記の表１に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１２２】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１２４】
ＩＩＩ.合成スキーム
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を、当技術分野で公知の方法を用いて市販の出発物質から合成できる。一つの方法において、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物（ここで、Ｒ１は、５−１０員の環系Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい飽和、部分的不飽和、または完全不飽和である。）を、以下のスキーム１−２に従い製造する。
【化７】
ＰＧは保護基であり、Ｘは、上記の式Ｉに定義の通りである。
【０１２５】
スキーム１に関して、Berkhout, Theo A. et al., “CCR2: Characterization of the Antagonist Binding Site from a Combined Receptor Modeling/Mutagenesis Approach,” J. Med Chem., 46(19), pp. 4070−4086 (2003)；Clark, Robin D. et al., “Synthesis and antihypertensive activity of 4’−substituted spiro[4H−3,1−benzoxazine−4,4’−piperidin]−2(1H)−ones,” J. Med Chem., 26(5), pp. 657−61 (1983)；および、ＷＯ２００５／０６５７７９Ａ１ “Calcitonin Gene Related Peptide Receptor Antagonists”に記載の通りに、出発物質（１ａ）｛式中、Ｚは−ＮＨ２である。｝を、ポリリン酸のような酸の存在下で、Ｎ−保護したピペリジン−４−オン（１ｂ）と反応させ、加熱して、１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４,４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（１ｃ）を得る。あるいは、Ｚが−ＯＣ（ＣＨ３）３のとき、出発物質（１ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、Ｎ−保護したピペリジン−４−オン（１ｂ）と反応させて、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１ｃ）を得る。
【０１２６】
保護基を除去して（例えば、中間体（１ｃ）を、室温または加熱して、ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃで処理するか；中間体（１ｃ）を、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨおよびＨ２で処理するか；または、中間体（１ｃ）を、０℃ないし室温にて、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２で処理することにより）、遊離アミン（１ｄ）を得る。該アミン（１ｄ）の還元的アミノ化により、本発明の化合物（Ｉ）を得る。アミン（１ｄ）を、典型的にはＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて、室温にて、適当なアルデヒドまたはケトンと還元的アミノ化条件下で反応させて（工程ｃ）、式Ｉの所望の化合物を得ることができる。より低い反応性のケトンについて、より強力な条件が用いられ得る。例えば、アミン（１ｄ）を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４の原液中ケトンと処理し、次いでＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４と処理して、式Ｉの所望の化合物を得ることができる。Abdel−Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. “Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,” J. Org. Chem., 61, pp. 3849−3862 (1996)および、そこに引用される文献を参照。
【０１２７】
式Ｉａの化合物を、適当な塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させて（工程ｄ）、さらなる式Ｉの化合物を得ることができる。典型的には、二級アミンを、室温にて、加熱しながら、またはマイクロ波条件下で、適当な塩基の存在下で、ヨウ化、臭化、または塩化アルキルと反応させる。塩基は、トリエチルアミンのような有機塩基、またはＮａ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３のような無機塩基であり得る。典型的な反応溶媒は、ＤＭＦ、アセトンおよびアセトニトリルであるが、これらに限定されない。
【０１２８】
スキーム２は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、保持、脱保護および保持、または脱保護され、さらに変化してさらなる式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を製造し得る、保護された官能基を含むか、またはそれで置換される、単環式または二環式環系である。）の合成のための別の条件を例示する。
【化８】
【０１２９】
スキーム２に関して、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を製造する別の方法は、適当な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）および適当な溶媒（例えば、ジクロロエタンなど）の存在下、室温にて、Ｒ２−、Ｒ３−置換したベンゾオキサジノン中間体（２ａ）とケトンまたはアルデヒドを反応させて、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を得ることを含む。実施例２を参照して、Ｒ１’またはＲ１”が水素であるとき、水素ではないＲ１’またはＲ１”は、ヘテロシクロ脂肪族またはシクロ脂肪族で置換したアルキルを含む。
【０１３０】
ＩＶ.製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１３１】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”は、それらと共に製剤される本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用され得る。
【０１３３】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビークルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。
【０１３５】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様に、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１３６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何れかの経口に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンデンプンが含まれる。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望のとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１３７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１３８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所投与により容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１３９】
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１４０】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
眼内使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の溶液として製剤できる。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１４２】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造できる。
【０１４３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤される。
【０１４４】
単一投与形態の組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１４５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１４６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが知られている。
【０１４７】
好ましい態様によって、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらにより好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１４８】
本発明者らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。本発明者らは、かかる親和性は、ムスカリン受容体を活性化するか（すなわち、アゴニスト）、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１４９】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、あるムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な顕著な能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な顕著な能力を有する化合物を意味する。
【０１５０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物、またはその態様の組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体により仲介される疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を含む組成物またはその他の態様を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１５２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１５３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１５４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重篤度の低下に有用である。
【０１５５】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に包含される。
【実施例】
【０１５６】
Ｖ.製造例および実施例
本明細書に記載の本発明をより完全に理解可能なように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的とし、如何なる方法によっても本発明を限定するものと解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【０１５７】
製造法Ａ：スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの合成
【化９】
【０１５８】
Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（１６.１２ｇ、８３.４ｍｍｏｌ）（Ａ１）を、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に溶解し、−７０℃まで冷却した。この溶液に、窒素下で、−７０℃にて、ペンタン中１.７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１１０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７０℃で３０分後、溶液を−２０℃まで温め、その温度で２時間維持した。該溶液を再び−７０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１５.９８ｇ、８０.２ｍｍｏｌ）の溶液（Ａ２）を滴下処理した。溶液をゆっくり室温まで温め、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２５ｍｇ）で処理し、室温にて窒素下で、一晩撹拌した。溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却し、１.０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に合わせた。層を分離させ、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水および飽和塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を粘性の淡黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２.７２分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.12 (br d, J＝9.9 Hz, 2H), 3.36 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.13 (br d, J＝13.1 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（６.７１ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）（Ａ３）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、再びアセトニトリル中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。粗ＴＦＡ塩を氷水浴中で冷却し、氷冷飽和塩水（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷冷３５％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。少量の生成物（５０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出により得られた）を水層に添加し、結晶化を開始させた。得られた懸濁液を氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、濾過し、氷冷Ｈ２Ｏで濯ぎ、乾燥させて、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）遊離塩基を白色結晶固体として得た。さらなる遊離塩基を、酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）を用いて母液の抽出により得て、次いでアセトニトリルを用いて該粗遊離塩基を粉末化した（全収率＝８４％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１９.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.５８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.17 (br s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (dd, J＝8.2, 1.2 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.84 (m, 4H)。
【０１６０】
製造法Ｂ：エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０】
【０１６１】
４−ピペリジンメタノール（１０.００ｇ、８６.８ｍｍｏｌ）（Ｂ１）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中クロロギ酸エチル（９.８９ｇ、９１.１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、ついで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（８.７８ｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、０.１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和塩水（２×１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ２）を粘性の淡青色がかった緑色油状物として得た（１５.６０ｇ、９６％収率）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J＝7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.５６分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１６２】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、塩化オキサリル（１２.６９ｇ、０.１０ｍｏｌ）の溶液を、約−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、無水ジメチルスルホキシド（１５.６３ｇ、０.２０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分後に添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５.６０ｇ、８３.３ｍｍｏｌ）（Ｂ２）の溶液を滴下した。３０分後、添加を完了し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（２５.３０ｇ、０.２５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および飽和塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ３）を粘性の琥珀油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【０１６３】
製造法Ｃ：５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾールの合成
【化１１】
【０１６４】
乾燥塩素ガスを、５℃で４８時間、ＣＳ２（Ｃ１）（１０００ｍＬ、約１.０ｇのヨウ素を添加）を撹拌しながらバブリングした。過剰量のＣＳ２（Ｃ１）を蒸発させ、残渣を断片的に蒸留して、トリクロロメチル・ハイポクロロチオネイト（hypochlorothioite）（Ｃ２）（ｂｐ １４４−１４５℃／１ａｔｍ、３００ｇ、１０％）を得た。13C-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 96.69 (1 C)。
【０１６５】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、トリクロロメチル・ハイポクロロチオネイト（Ｃ２）（６０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）および塩酸アセトアミジン（３０.６ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（水（２００ｍＬ）中６４.８ｇ）の溶液を−５℃にて滴下した。得られた混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。有機層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を減圧下で蒸留して、５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾール（Ｃ３）（ｂｐ ７０℃／０.８５ Ｍｐａ、１８ｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3 H)。
【０１６６】
製造例Ｄ：１−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンの合成
【化１２】
【０１６７】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、ピペリジン−４−オン ＨＣｌ塩（Ｃ３）（４.０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、７８.６ｍｍｏｌ）の混合物に、５−クロロ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾール（４.０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１.５時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水（３０ｍＬ×３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をエーテルから再結晶して、１−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（Ｄ１）（５１０ｍｇ）を得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (t, J＝6.3 Hz, 4 H), 2.62 (t, J＝6.3, Hz, 4 H), 2.44 (s, 3 H)。
【０１６８】
実施例１：エチル−４−（（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１３）の合成
【化１３】
【０１６９】
シンチレーションバイアルを、スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（２２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、エチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート１ｂ（ｉａ）（１９ｍｇ）および無水１,２−ジクロロエタン（１.０ｍＬ）で充填し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでメタノール（１.０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１.５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解し、濾過し（Whatman ０.２μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の０.１％ＴＦＡ（水溶液）中２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、エチル−４−（（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.７３分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１７０】
実施例２：１’−（ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６７）の合成
【化１４】
【０１７１】
シンチレーションバイアルを、ビシクロ−［３.２.１］オクタン−３−オン（ｉｉａ）（３１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、および無水ジメトキシエタン：ジクロロメタン（１.０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で充填した。混合物をチタンテトライソプロポキシド（１７１ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で６０時間撹拌した。その後、反応物を氷水浴中で冷却し、メタノール（１.０ｍＬ）でクエンチし、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、１時間撹拌し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.０ｍＬ）で処理し、メタノール（２.０ｍＬ）で希釈し、そして室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を遠心し（３Ｋ ｒｐｍ、１０分）、上清を濾過した（Whatman ０.２μｍ ＰＴＦＥ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１.５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の、０.１％ＴＦＡ（水溶液）中２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、１’−（ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６７）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８０分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１７２】
実施例３：１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）の合成
【化１５】
【０１７３】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（３５３ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、シクロヘプタノン（ｉｉｉａ）（２７３ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで氷酢酸（１９５ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８７ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて窒素下で、９０時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、室温にて３０分間激しく撹拌した。相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水および飽和塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト色固体として得た。
【０１７４】
上記からの粗生成物を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却し、イソシアネート樹脂で処理した（３４５ｍｇ、充填＝１.１ｍｍｏｌ／ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）。次いで、懸濁液をトリエチルアミンで処理し（３８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、その後、それを濾過し、ジクロロメタンで濯いだ（３×１０ｍＬ）。濾液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和塩水（各１０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗遊離塩基を白色固体として得た。該粗遊離塩基を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１.０Ｎ ＨＣｌ（１.７ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間激しく撹拌した。懸濁液をヘキサン（１０ｍＬ）でさらに希釈し、氷水浴中で１０分間冷却し、次いで濾過し、エーテル（２×１０ｍＬ）およびヘキサン（２×１０ｍＬ）で濯いだ。固体を減圧下で乾燥させて、塩酸１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）； 1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.95 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 6H)。
【０１７５】
実施例４：１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）の合成
【化１６】
【０１７６】
塩酸１’−シクロヘプチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）（１８８ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（４.０ｍＬ）中に懸濁し、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、鉱油中６０％分散、１.２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間、窒素下で撹拌した。次いで、反応混合物を無水ジメチルホルムアミド（１.０ｍＬ）中ヨウ化メチル（９２ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。集めた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および飽和塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し；次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）遊離塩基を無色油状物として得た。
【０１７７】
粗遊離塩基（８０１ｍｇ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）および無水エタノール（０.５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１.０Ｎ ＨＣｌ（６００μＬ、０.６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間激しく撹拌した。懸濁液をさらにヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で１０分間冷却し、濾過し、エーテル（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で濯いだ。固体を減圧下で乾燥させて、塩酸１’−シクロヘプチル−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２９.４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８８分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.86 (br s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.23 (br d, J＝14.4 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.51 (m, 6H)。
【０１７８】
実施例５：１’−イソペンチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７６）の合成
【化１７】
【０１７９】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（２２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中、無水１,２−ジクロロエタン（７５０μＬ）中に溶解し、３−メチルブタナール（ｖａ）（９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、メタノール（５００μＬ）でクエンチし、室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を濾過し（Whatman ０.４５μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製［１３分の、０.１％ＴＦＡ（水溶液）中、２−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、３５ｍＬ／分、１.０ｍＬ注入］を行い、１’−イソペンチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７６）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.５５分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８０】
実施例６：１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４９）の合成
【化１８】
【０１８１】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４１０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉａ）（５６２ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２２６ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、窒素下で、室温にて７２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を１.０Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とエチルエーテル（２５ｍＬ）の間に分配させた。水層を分離させ、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉｂ）を白色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.８４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｖｉｂ）（４３２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を、３.０Ｎ メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１８時間撹拌した。さらに３.０Ｎ メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（約２５ｍＬ）で処理し、再び濃縮して、１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４９）ビス−ヒドロクロライドを白色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.３４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ ＴＦＡ）。
【０１８３】
実施例７：１’−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７４）の合成
【化１９】
【０１８４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（５ｍｇ、０.５ｍｏｌ％）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル−２−アミン（８ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、空気中で計量してフラスコ中に入れ、次いでジオキサン（７５０μＬ）、１’−（ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン ビス−ヒドロクロライド（化合物番号４９）（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびヨードピラジン（ｖｉｉａ）（２０.６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を入れる。該フラスコを窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５００μＬ）で希釈し、濾過し（Whatman ０.４５μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（１０分間の２−２５％ＣＨ３ＣＮ勾配［ｗ／０.１％ＴＦＡ（水溶液）］、１.０ｍＬ注入、３５ｍＬ／分）を行い、１’−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７４）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.３５分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８５】
実施例８：１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）、および１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３）の合成
【化２０】
【０１８６】
スピロ［４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ａ４）（４００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジクロロエタン（８.０ｍＬ）中に懸濁し、１,４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレンケタール（ｖｉｉａ）（４２９ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２２０ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７６ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコを窒素でフラッシュし、６０時間、室温で撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で１回抽出した。集めた有機層を水（１×２５ｍＬ）および飽和塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗１’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ｖｉｉｉｂ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６１分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８７】
該粗１’−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ｖｉｉｉｂ）（７１２ｍｇ）を、８０％氷酢酸（水溶液）（２５ｍＬ）中に溶解し、〜１１０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却し、氷冷６.０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（〜ｐＨ１０−１１に合わせた）でゆっくりと中和して、白色沈殿を得た。生成物をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。集めた抽出物を水（１×２５ｍＬ）および飽和塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）を光沢のある白色針状結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１５.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０.７６分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ10.19 (s, 1H), 7.30 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J＝10.6, 3.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J＝10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J＝7.9, 0.9 Hz, 1H), 2.82−2.79 (m, 3H), 2.60 (dt, J＝16.3, 5.5 Hz, 2H), 2.42−2.26 (m, 4H), 2.06−1.93 (m, 6H), 1.85−1.75 (m, 2H)。
【０１８８】
１’−（４−オキソシクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）（３１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（５００μＬ）中に溶解し、塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メタノール（５００μＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ精製（１０分の、２−３０％ＣＨ３ＣＮ勾配［ｗ／０.１％ＴＦＡ（水溶液）］、１.０ｍＬ注入、３５ｍＬ／分）を行い、１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）スピロ［ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−４,４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５８.０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１.６４分（ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。
【０１８９】
公知の合成方法、スキームおよび実施例を用いて、下記の表２の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
表２：式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の例示的化合物の物理的データ
【表１１】
【０１９０】
【表１２】
【０１９１】
ＶＩ.アッセイ
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物のムスカリン調節活性は、以下の実施例に記載の方法により評価され得る。
【０１９２】
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下で培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０.１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２.５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０１９３】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４.５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後にこの溶液を２５μｌ／ウェル残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間の負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０１９４】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3装置（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０１９５】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０１９６】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが明らかとなった。
【０１９７】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表３に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２.０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２.０μＭないし５.０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が５.０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０１９８】
表３：式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物の活性および効果
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１９９】
他の態様
本発明はその詳細な記載と関連して記載されているが、上記の記載は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは、
−ＮＲ５０−または−Ｏ−〔ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。〕であり；
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
ｎは、０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡが、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４が、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡが、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４が、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項１−３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいカルボキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロプロパン−イル、シクロブタン−イル、シクロペンタン−イル、シクロヘキサン−イル、シクロヘプタン−イル、またはシクロオクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、（アラルキル（オキシ））イミノ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である、請求項１−７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である、請求項１−９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、ビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−イル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３.２.１］オクタン−イル、またはビシクロ［３.３.１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、オクタヒドロペンタレン−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−イル、またはデカヒドロナフタレン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、スピロ［５.５］ウンデカン−イル、スピロ［４.５］デカン−イル、またはスピロ［５.６］ドデカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいアダマンチルである、請求項１−１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、ピロリン−イル、ピロリジン−イル、１,３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−イミダゾリン−イル、ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−イル、１,４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族、またはスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナン−イル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−イル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項１−２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である、請求項１−２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；
４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である、請求項１−２８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項１−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである、請求項１−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルまたは所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである、請求項１−３３のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項１−３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ２が、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である、請求項１−３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である、請求項１−３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ３が、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが結合であり、Ｒ６が水素である。〕である、請求項１−３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１−３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と、以下のもの：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
から選択される化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｘは、
−ＮＲ５０−または−Ｏ−であり、
Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ１ａは、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
ｎは、０−４である。
ただし、Ｒ１ａが、置換された脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、１−３個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族で置換され；
Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換された脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族がアリールで置換されておらず；そして
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式基で置換されていない。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ１ａが所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよい（脂肪族（オキシ））カルボニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、非置換単環式ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａが、シクロプロパン−イル、シクロブタン−イル、シクロペンタン−イル、シクロヘキサン−イル、シクロヘプタン−イル、またはシクロオクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、オキシム、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、カルボキシ、シクロ脂肪族、非置換単環式ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１ａが、ビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−イル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３.２.１］オクタン−イル、またはビシクロ［３.３.１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１ａが、オクタヒドロペンタレン−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−イル、またはデカヒドロナフタレン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ａが、スピロ［５.５］ウンデカン−イル、スピロ［４.５］デカン−イル、またはスピロ［５.６］ドデカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいアダマンチルである、請求項４１−５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１ａが、テトラヒドロフラン−イル、ピロリン−イル、ピロリジン−イル、１,３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−イミダゾリン−イル、ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−イル、１,４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、（脂肪族（オキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−５６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１ａが、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１ａが、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナン−イル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−イル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項４１−６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である、請求項４１−６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−６３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；
４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である、請求項４１−６４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項４１−６５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである、請求項４１−６６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシルである、請求項４１−６７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２が、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項４１−６８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルまたは所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである、請求項４１−６９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２が、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項４１−７０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２が、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である、請求項４１−７１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６が、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である、請求項４１−７２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３が、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが結合であり、Ｒ６が水素である。〕である、請求項４１−７３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項４１−７４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
以下のもの：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
から選択される化合物。
【請求項７７】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該哺乳動物に請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７８】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該方法が、該患者と、請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項８１】
請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは、
−ＮＲ５０−または−Ｏ−〔ここで、Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。〕であり；
Ｒ１は、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
ｎは、０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡが、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４が、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＺＡＲ４〔ここで、ＺＡが、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；
Ｒ４が、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＡが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。ただし、ＺＡが結合であり、Ｒ４がＲＡであるとき、ＲＡが、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項１−３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいカルボキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロプロパン−イル、シクロブタン−イル、シクロペンタン−イル、シクロヘキサン−イル、シクロヘプタン−イル、またはシクロオクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、所望により置換されていてよいオキシム、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、（アラルキル（オキシ））イミノ、（脂肪族（オキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である、請求項１−７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である、請求項１−９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、ビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−イル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３.２.１］オクタン−イル、またはビシクロ［３.３.１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、オクタヒドロペンタレン−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−イル、またはデカヒドロナフタレン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、スピロ［５.５］ウンデカン−イル、スピロ［４.５］デカン−イル、またはスピロ［５.６］ドデカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいアダマンチルである、請求項１−１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、ピロリン−イル、ピロリジン−イル、１,３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−イミダゾリン−イル、ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−イル、１,４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族、またはスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナン−イル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−イル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項１−２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である、請求項１−２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；
４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である、請求項１−２８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項１−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである、請求項１−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルまたは所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである、請求項１−３３のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項１−３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ２が、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である、請求項１−３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である、請求項１−３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ３が、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが結合であり、Ｒ６が水素である。〕である、請求項１−３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１−３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と、以下のもの：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
から選択される化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｘは、
−ＮＲ５０−または−Ｏ−であり、
Ｒ５０は、独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ１ａは、
所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
Ｒ３は、
それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
ｎは、０−４である。
ただし、Ｒ１ａが、置換された脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、１−３個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族で置換され；
Ｒ１ａが、単環式ヘテロシクロ脂肪族で置換された脂肪族であるとき、該単環式ヘテロシクロ脂肪族がアリールで置換されておらず；そして
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるとき、Ｒ１ａが、置換された単環式ヘテロ脂環式基で置換されていない。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ１ａが所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが、単環式、二環式、または三環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよい（脂肪族）オキシ、所望により置換されていてよい（脂肪族（オキシ））カルボニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、非置換単環式ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａが、シクロプロパン−イル、シクロブタン−イル、シクロペンタン−イル、シクロヘキサン−イル、シクロヘプタン−イル、またはシクロオクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、オキシム、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族）オキシ、カルボキシ、シクロ脂肪族、非置換単環式ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、架橋二環式シクロ脂肪族、縮合二環式シクロ脂肪族、またはスピロ二環式シクロ脂肪族（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１ａが、ビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−イル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３.２.１］オクタン−イル、またはビシクロ［３.３.１］ノナン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−１０員の縮合二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１ａが、オクタヒドロペンタレン−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−イル、またはデカヒドロナフタレン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式シクロ脂肪族である、請求項４１−５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ａが、スピロ［５.５］ウンデカン−イル、スピロ［４.５］デカン−イル、またはスピロ［５.６］ドデカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいアダマンチルである、請求項４１−５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい単環式または二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１ａが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１ａが、テトラヒドロフラン−イル、ピロリン−イル、ピロリジン−イル、１,３−ジオキソラン−イル、イミダゾリジン−イル、２−イミダゾリン−イル、ピラゾリン−イル、ピラゾリジン−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−イル、１,４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、１,４−ジチアン、チオモルホリン、またはピペラジン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、（脂肪族（オキシ））カルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（脂肪族）ヘテロシクロ脂肪族、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−５６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい６−９員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１ａが、５−アザビシクロ［２.１.１］ヘキサン−イル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−イル、または８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい９−１２員のスピロ二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項４１−５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１ａが、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル；１,４−ジオキサスピロ［４.４］ノナン−イル；１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−イル；または、６,１０−ジオキサスピロ［４.５］デカン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項４１−６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項４１−６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１ａが、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８脂肪族である、請求項４１−６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシル（その各々が、所望により１−３個のハロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項４１−６３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が、水素；テトラヒドロフラン−３−イル−メチル；４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル；４−（エトキシ（イミノ）シクロヘキシル；シクロヘキシル；シクロヘプタニル；Ｎ−（メチル（カルボニル））ピペリジル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；３−（メチル）シクロヘキシル；ビシクロ［２.２.１］ヘプチル；イソプロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；Ｎ−（ブト−３−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（エトキシ（カルボニル（ピペリジン−４−イル）メチル；４−プロピルシクロヘキシル；２−メトキシシクロヘキシル；４−（フェニル（メチル（オキシ（イミノ））））シクロヘキシル；シクロヘプチル；Ｎ−（イソプロピル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（シクロヘキサン−イル）シクロヘキシル；（シクロプロパン−イル）メチル；シクロオクチル；４−（メトキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（プロポキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；Ｎ−（ペント−２−イニル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシル）メチル；４−（エチル）シクロヘキシル；２,６,６−（トリメチル（シクロヘキサ−１,３−ジエン−イル））メチル；Ｎ−（メトキシ（エトキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；デカヒドロナフタレン−２−イル；１,１−ジメチルプロピル；プロピル；４−（エトキシ（カルボニル））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；３−（メチル）シクロペンチル；４−（メチル）シクロヘキシル；２−（エチル）ブチル；
４,４−（ジメチル）シクロヘキシ−２−エン−イル；エチル；ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル；２−（メチル）シクロヘキシル；１,４−ジオキサスピロ［４.５］デク−８−イル；Ｎ−（プロプ−２−イン−イル（オキシ（カルボニル）））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イル；メチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；４−（イソプロポキシ（イミノ））シクロヘキシル；Ｎ−（フェニル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；フェニルメチル；Ｎ−（メトキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；シクロペンチル；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；３,３−ジメチルブチル；２,４−（ジメチル（シクロヘキシ−３−エン−イル））メチル；４−オキソシクロヘキシル；３,３−ジメチル−１,５−ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン−９−イル；４−（エトキシ（イミノ））シクロヘキシル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−イル；６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプト−２−エン−２−イル；エチルプロピル；Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；３−メチルブチル；４−（フェニル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；（シクロヘキシ−１−エン−イル）メチル；４−（シアノ−４−（フェニル））シクロヘキシル；４−（プロプ−２−エン−イル（オキシ（イミノ）））シクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル；シクロペンチルメチル；シクロノニル；シクロブチル；アダマンチル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル；３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；ビシクロ［３.３.１］ノナン−９−イル；Ｎ−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；４−イソプロピル；スピロ［５.５］ウンデカン−２−イル；４−（フェニル）シクロヘキシル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル；（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）メチル；４−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシル；Ｎ−（３−エチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル；シクロヘキシルメチル；および、４−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）シクロヘキシルから選択される１個である、請求項４１−６４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項４１−６５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２が、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである、請求項４１−６６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオヘキシルである、請求項４１−６７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２が、メチル、エチル、またはプロピル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項４１−６８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニルまたは所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニルである、請求項４１−６９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２が、プロプ−２−エン−イル、ブト−２−エン−イル、ブト−３−エン−イル、ブト−２−イン−イル、またはブト−３−イン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいアルコキシで置換されていてよい。）である、請求項４１−７０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２が、水素、ブト−２−イン−イル；イソプロピル、プロピル、２−（オキソ）プロピル、エチル、（メトキシ）エチル、２−（メチル）プロピル、メチル、（フェニル）メチル、プロプ−２−エン−イル、および２−（フェニル−２−（オキソ））エチルから選択される１個である、請求項４１−７１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６が、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣが、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である、請求項４１−７２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３が、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣが結合であり、Ｒ６が水素である。〕である、請求項４１−７３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項４１−７４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
以下のもの：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
から選択される化合物。
【請求項７７】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該哺乳動物に請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７８】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該方法が、該患者と、請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項８１】
請求項４１−７６のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５００４１２（Ｐ２０１０−５００４１２Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２４６６７（Ｐ２００９−５２４６６７）
【出願日】平成１９年８月１５日（２００７．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８０１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１３７５
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１５日（２００７．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８０１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１３７５
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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