レーザ・マイクロポレータ
ａ）パルス・ビーム（４）を発射し、レーザ・ダイオード（７ｃ）を有するレーザ源（７）と、ｂ）１ｍｍ幅未満のレーザ・ビーム（４）を生体膜（１）上に向けるようにパルス・ビームを変える光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）と、ｃ）レーザ・ビーム（４）を様々な方向に向けるように配向した偏向器（８ｆ）と、ｄ）レーザ・ビーム（４）のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置と、ｅ）複数の個別孔（２）から成る穿孔を生体膜（１）に作り出すためにレーザ源（７）を制御する穿孔制御器（１１）とを備える、生体膜（１）に孔を設けるためのレーザ・マイクロポレータ（１０）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレーザ・マイクロポレータ、および生物組織の透過性を高めるためにこのレーザ・マイクロポレータを操作する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチン、抗原提示細胞、治療用抗体、タンパク質、ペプチド、およびＤＮＡ構成要素を含む多くの新たな薬剤および既に有る薬剤もまた、疾病および疾患のためのさらに良好で効果的な治療のために開発されてきた。特に近年の分子生物学およびバイオテクノロジーの進歩に起因して、遺伝子組換え型ヒトインスリン、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、エタネルセプト、およびエリスロポエチンなどのますます強力な医薬剤が利用可能である。しかしながら、これらの新たな薬剤の使用における１つの重大な制限は、特に薬剤が治療に効果的な速度と量とで１つまたは複数の生体バリヤを横切って移送される必要がある場合に有効な薬剤供給システムをしばしば欠如することである。
【０００３】
殆どの薬剤は経口投与される。しかしながら、多くの薬剤、特にタンパク質に基づいた薬剤（例えばタンパク質、ペプチド、および／または核酸など）は胃腸管における分解性、腸の膜における貧弱な吸収、および／または肝臓による初回通過分解のせいでこの方式では効果的に吸収されることができない。したがって生体利用効率は極めて貧弱であり、それにより、極めて高い薬剤投与率が適用されなければならない。そのような難題を回避するために、非経口投与が採用されることが可能である。通常ではそのような投与法は標準的な注射器またはカテーテルを使用した患者の循環器系または筋肉組織または皮内もしくは皮下組織への薬剤の注射に頼っている。特に小児科では、非常の場合には骨内適用が使用される。残念ながら、針注射は多くの患者でしばしば針恐怖症、これに続く痛み、および／または皮膚への局所的損傷を誘発する。さらに、特に針注射に基づいた体液へのアクセスが長期の薬剤投与について必要とされる場合、数多くの課題が生じる。例えば、患者の血管系に長期にわたって残されるとき、針は詰まる傾向を有する。また、患者の移動性も概して制限される。さらに、注射針およびカテーテルは感染を生じさせる可能性もある。さらに、注射針の安全な投棄は難しくかつ高額の費用がかかり、注射針の再生による感染率は高い。
【０００４】
場合によっては、膜貫通型の供給が採用されることが可能であり、これは普通では皮膚などの生体膜を横切る薬剤の受動的拡散に頼っている。しかしながら、膜貫通型、特に経皮供給はしばしば、数多くの薬剤に関して皮膚は比較的有効なバリヤを与えるので広範に応用可能ではない。皮膚の最外層である角質層は、よく知られている皮膚のバリヤ特性に主に関与する。したがって、約５００ダルトンを超える分子量の薬剤または他の分子の体内への経皮流束に対する最大のバリヤを与えるのがこの層である。親油性または親水性、極性および可溶性もやはり経皮透過性にとって重要な要素である。いったん薬剤が表皮層の下にある真皮領域に達すると、薬剤は血液循環を介して急速に系の深い組織層および他の部分へと拡散する。皮膚を貫通する薬剤供給の速度を改善するために、化学的エンハンサ、イオントフォレーゼ、エレクトロポレーション、超音波、および加熱素子が使用されてきた。しかしながら、特定の薬剤に応じて、そのような技術は治療レベルの供給を与えるのに頻繁に失敗する。さらに悪いことには、そのような技術は長期の薬剤供給に関して望ましくない皮膚の反応をときどき引き起こすであろう。
【０００５】
結果として出血につながらない方式で患者の皮膚に穴をあけるようにレーザを使用して経皮供給を改善するためにいくつかの試みが為されてきた。そのような穿孔法は通常では角質層または角質層と表皮の両方を通って貫通する。これは皮膚を通る薬剤供給を可能にする。欧州特許第１１３３９５３号明細書に述べられたそのようなレーザの１例は最大で０．５ｍｍの幅と最大で２．５ｍｍの長さを備えたスリット形状の穿孔を与える（これおよび他の引用文は全文を本願明細書に援用する）。残念ながら、そのような穿孔を通じた薬剤供給率は限られている。この穿孔もやはり望ましくない皮膚の反応を引き起こし、皮膚の穿孔は高い頻度で痛みを生じさせる。穿孔は事後の貼付薬の貼り付けを必要とする。しかしながら、そのような薬剤投与はしばしば一貫性のない薬剤用量、不都合な用法、およびときには感染にさえ結果としてつながる。
【０００６】
米国特許第６３２８７３３号明細書は、ガウスレーザ・ビームを使用して毛髪移植のために頭皮に一連の穴またはスリットを作り出すレーザ・ポレータを開示している。作り出される穴またはスリットのサイズおよび深さは比較的大きく、これらは経皮薬剤供給に適していない。
【０００７】
国際公開第００／７８２４２号パンフレットは、ガウスレーザ・ビームを使用して角質層に微小孔を形成するためのレーザ・ポレータを開示している。このレーザ・ポレータの目的は流体中に存在する分析対象物質を検査するために間質液を簡単に集めることである。このレーザ・ポレータで作り出される微小孔もやはり経皮薬剤供給に適していない。このレーザ・ポレータのさらなる欠点は、電池などの携帯型電源を供給されるとレーザ・ポレータの合計動作時間が極めて短いことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当該技術で知られている薬剤投与のための様々な方法および装置が存在するが、それらのすべてまたは殆どすべてが１つまたは複数の不都合を難題にしている。中でも、現在知られている方法および装置は制御されて再現性のある薬剤の投与を可能にすることができない。現在知られている方法および装置は、向上した安全性、効率、および利便性を伴った薬剤供給の即時の開始と中断を提供することもやはりできない。現在知られている装置は微小孔を形成する工程でもやはり制限を受ける。現在知られている装置はまた、携帯不可能であるか、または携帯型電源を供給されても相応の時間的期間にわたって運転されることができない。したがって本発明の目的は、組織または細胞の膜などの生体膜を横切って薬剤および生体分子を含む分子の膜貫通型供給を改善するための装置および方法を提供することである。
【０００９】
この問題は請求項１の特徴を有するレーザ・マイクロポレータで解決される。従属請求項２から３５は場合によって付け加えられる特徴を開示している。この問題はさらに特許請求項３６の特徴を有するレーザ・マイクロポレータを操作するための方法で解決され、従属請求項３７から５２は場合によって付け加えられる特徴を開示している。この問題はさらに特許請求項５３から６３の特徴を有する方法で解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に係る装置および方法は、パルス・レーザ・ビーム、およびこのレーザ・ビームを生体膜上の複数の異なる場所に方向付けて複数の個別微小孔または孔から成る微小穿孔を作り出すための偏向器を利用する。この装置はレーザ・ビーム成形装置を有しており、これは特に輪郭のくっきりした強度分布を得るため、および／または特に生体膜上の集束範囲、焦点深度、集束点または焦点でビームの均質な強度分布を得るためにレーザ・ビームのエネルギー強度分布作り直すために使用される。そのようなビームは薬剤供給のために非常に適切な形状の微孔を生成することを可能にする。そのようなビームは削減されたエネルギーで微小孔を作り出すことをさらに可能にし、これは携帯型マイクロポレータ、好ましくは超小型で電池駆動のマイクロポレータを構築することを可能にする。レーザ・エネルギーのレベルは生体膜、特に角質層および皮膚の表皮の部分を除去する範囲内である。これは皮膚の個別微小孔に作用し、これが結果として様々な物質に対する皮膚の透過性の増大につながる。これは皮膚に塗布される物質の経皮または皮内供給を可能にする。本発明は生物の選択部位への浸透物質の膜貫通型流動速度を促進するための方法を提供し、この方法は生物の前記選択部位の前記浸透物質に対する透過性を、生体膜に複数の微小孔を形成するレーザ・マイクロポレータで前記生体膜を前記選択部位で穿孔することによって促進する工程、それにより、前記浸透物質の流動に対する前記生体膜のバリヤ特性を削減する工程を含む。
【００１１】
本願で使用される「穿孔」、「微小穿孔」は、ヒトまたは哺乳動物の皮膚、粘膜または器官などの生体膜もしくは組織、または生物もしくは植物の外層の中に、または貫通して所望の深さに小さい穴もしくは孔、または複数の穴もしくは孔を形成することを意味し、それによって体内への浸透物質または薬剤の通過に対するこの生体膜のバリヤ特性を減少させる。本願で言及する微小穿孔は直径で１ミクロン以上、深さで少なくとも１ミクロンである。
【００１２】
本願で使用される「微小孔」、「孔」または「個別孔」は、微小穿孔法によって形成された開口を意味する。
本願で使用される「アブレーション」は、生体膜もしくは組織のいくつかの部分を含む細胞または他の構成要素を含むことも可能な物質の制御された除去である。これは以下、すなわちそのような物質の蒸発可能な成分のいくらかもしくは全部が、蒸発が起こるポイントまで加熱され、結果として生じるこの相変化に起因する体積の急激な膨張がこの物質および考え得るいくらかの隣接物質が除去部位から取り除かれる原因となるときに放出される運動エネルギー；穿孔部位でのプラズマ形成および／または導電物質を介した加熱による穿孔部位の組織のいくらかまたは全部の熱的または機械的分解のいずれかによって引き起こされる。
【００１３】
本願で使用される「組織」は、限定はされないが細胞、生体膜、骨、コラーゲン、生物のいくらかの部分を含む流体などを含む生物のいずれかの構成要素を意味する。
本願で使用される「穿刺」または「微小穿刺」はヒト、哺乳動物、鳥の皮膚または粘膜層、または植物の外側組織層に全体的もしくは部分的に穴を開けるために機械的、水圧、音波、電磁気的、または熱的手段を使用することを意味する。
【００１４】
「アブレーション」および「穿刺」が穿孔の同じ目的、すなわち場合によっては下地の組織に重大な損傷を伴わずに生体膜に穴もしくは孔を作り出す目的を達成する程度まで、これらの用語は置き換え可能に使用されることが可能である。
【００１５】
本願で使用される「穿刺表面」は、除去または穿刺処理された生体膜の外側表面の穴もしくは孔の表面を意味する。
本願で使用される「経皮の」、「皮膚を通しての」、「膜貫通型の」、「経粘膜の」、「頬を通しての」、「組織を通しての」または「組織内の」という用語は、皮下層、および筋肉、骨または他の下地組織などのさらなる組織に作用するように意図された浸透物質を供給するための生体膜もしくは組織の中への、またはこれらを通る浸透物質の通過を意味する。最も好ましい実施形態では、薬剤の効果的な治療血中レベルを達成するために経皮供給は浸透物質を血液中に導入する。さらなる好ましい実施形態では、浸透物質の経皮供給はランゲルハンス細胞を介して免疫応答を誘発する。これらの用語はまた、体内に存在する分子（「分析対象物質」）の生体膜もしくは組織を貫通した外部への通過を意味し、それにより、分析対象分子は体の外側で集められることが可能になる。
【００１６】
本願で使用される「皮内」という用語は、真皮層に浸透物質を供給し、その中で薬剤の効果的な治療または美容上の組織中レベルを達成し、または薬剤の量を或る一定の時間にわたって生体膜もしくは組織中に蓄えることで例えば角質層の下の真皮層の状態を治療するための生体膜もしくは組織の中への、またはこれらを通る浸透物質の通過を意味する。
【００１７】
本願で使用される「浸透表面」は、微小孔もしくは孔を取り囲む組織の表面を意味する。「浸透表面」は個別の微小孔もしくは孔の表面を意味すること、またはすべての個別微小孔もしくは孔のすべての個別表面の合計を意味する合計浸透表面を意味することも可能である。
【００１８】
本願で使用される「補正後の浸透表面」は、因数または特定の量で、例えば角質層の部分である微小孔もしくは孔の表面を差し引くことによって補正された浸透表面を意味する。
【００１９】
本願で使用される「生物活性薬剤」、「浸透物質」、「薬剤」、または「薬理活性薬剤」もしくは「供給可能な物質」という用語、または他のいずれの類似した用語は、以前に当該技術で知られている方法および／または本発明に教示される方法による供給に適したいずれかの化学的または生物学的物質もしくは化合物を意味し、限定はされないが（１）生物に予防効果を有して望ましくない生物学的効果を防ぐ（例えば感染を防ぐ）こと、（２）物質（例えばビタミン類、電解質など）の欠乏または過剰を緩和すること、（３）疾病によって引き起こされる状態を緩和する（例えば疾病の結果として引き起こされる痛みまたは炎症を緩和する）こと、（４）生物から疾病を軽減するか、削減するか、または完全に取り除くこと、および／または（５）生物の生存能力のある組織層の中への化合物もしくは製剤の配置（これは特定の分析対象物質の濃度の変化に（場合によっては可逆的な方式で）反応し、その際、この領域への（電磁気的、機械的、または音響的であってもよい）エネルギーの適用に対するこの化合物もしくは製剤の測定可能な反応の検出可能な変化を引き起こす）を含む場合もある生物学的または薬理学的効果などの望ましい効果を誘発する。この効果は局所麻酔効果を供給するなどの局所性であることも可能であり、全身性であることも可能であり、または非全身性、例えば放射線不透過性の物質、造影剤または組織に灌注するための液体の投与であることも可能である。本発明は微小穿孔技術の効力による以外の新規の浸透物質または新たな部類の活性薬剤に引き込まれるのみでなく、通常では経皮、経粘膜、膜貫通型または頬を通じての供給に使用されない物質がここで使用可能になり得る。さらに正確に述べると、当該技術に存在し、または後になって能動性もしくは受動性薬剤として確立されることが見込まれ、かつ本発明による供給に適している生物活性薬剤または浸透物質の供給の様式に向けられる。
【００２０】
そのような物質は普通では生物の中に、皮膚を含めた体表面と膜経由で、ならびに注射針、水圧、または超高速度法を含めた注射によって供給される広範な部類の化合物を含む。概して、限定はされないがこれは治療用抗体、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、タンパク質とペプチドを含むポリペプチド（例えばインスリン）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を含む放出因子；炭水化物（例えばヘパリン）；核酸；ワクチン；および薬理活性薬剤（例えば抗生物質および抗ウィルス薬などの抗感染薬）；鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；食欲抑制薬；抗蠕虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン剤；抗炎症薬；抗片頭痛製剤；制嘔吐薬；抗腫瘍薬；パーキンソン病治療薬；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作用薬；副交感神経興奮薬；交感神経興奮薬；キサンチン誘導体；カリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、および不整脈治療剤を含む循環器官用薬剤；利尿剤と抗利尿剤；冠状動脈、末梢血管および脳血管を含む血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；血管収縮薬；充血除去剤を含む咳止めおよび風邪薬；エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンおよび他のステロイド類を含むホルモン、およびコルチコステロイドを含む誘導体および類似体；睡眠薬；麻酔剤；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経遮断薬；交感神経遮断薬；神経刺激薬；鎮静剤；およびトランキライザー、ならびに化粧品と薬用化粧品を含む。本発明の方法によって、イオン化と非イオン化との両方の浸透物質が、１０ダルトン未満から１００００００ダルトンを超える範囲にわたる分子量を備えた物質を含むいずれかの分子量の浸透物質、または１ｍｇ以下もしくはこれを超える重量を有するナノ粒子または微粒子として供給されることが可能である。
【００２１】
本願で使用される「効果的な」量の浸透物質は、所望の局所性または全身性の効果および妥当な損益比でいずれかの治療に参加する性能を与えるのに十分な量の化合物を意味する。局所性の効果はまた、放射線不透過性物質または造影剤または腎臓を検査するための物質などの浸透物質の十分な局所的濃度であってもよい。
【００２２】
本願で使用される「基剤」または「賦形剤」は、他の浸透物質と共に投与されるのに適した使用量で有意の薬理活性を伴わない担体物質に言及し、当該技術で知られているいずれかのそのような物質、例えばいずれかの液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤、可溶化剤、ミクロスフィア、リポソーム、微粒子、脂質複合体、浸透促進剤などを含み、使用される量では十分に無毒であり、投与される薬剤と有害な方式で相互作用しない。本願における使用のための適切な基剤の例は、水、緩衝液、鉱油、シリコーン、無機もしくは有機のゲル、水性エマルジョン、様々なアルコール、液状の糖、シクロデキストリン、界面活性剤、脂質、微粒子およびナノ粒子、ワックス、ワセリン、および様々な他の油類、ポリマー材料およびリポソームを含む。
【００２３】
本願で使用される「生体膜」は、生命体の１つの領域を他から分離し、多くの例では生命体を外部環境から分離する生命体内部に存在する組織物質を意味する。したがって、皮膚、粘膜および口腔内の膜が植物の外層と同様に含まれる。また、細胞、臓器、歯、骨、または血管の壁もこの定義の中に含まれるであろう。
【００２４】
本願で使用される「粘液膜」または「粘膜」は、口、舌、中咽頭、鼻咽頭、喉頭、気道、尿生殖路、胃腸管、肛門、腸、眼、結膜、角膜の上皮層、および内視鏡装置を介してアクセス可能な例えば膀胱、結腸、肺、血管、心臓などのすべての他の表面に言及する。
【００２５】
本願で使用される「口腔内の膜」は口の粘膜を含む。
本願で使用される「経皮流動速度」は、被験体の皮膚を通って外に出るいずれかの分析対象物質の通過速度、または外部環境から生命体を分離する皮膚の中に、またはこれを通って入るいずれかの生物活性薬剤、薬、薬理活性薬剤、染料、粒子または顔料の通過速度に言及する。「経粘膜流動速度」および「頬を通じての流動速度」は粘膜および頬の膜を通るそのような通過に言及し、「膜貫通型流動速度」はいずれかの生体膜を通るそのような通過に言及する。
【００２６】
本出願の背景で使用される「個別の孔」という用語は、概して生体膜から延びる通路である微小孔または孔に言及する。生体膜は例えば皮膚であり、このとき個別の孔は皮膚の表面から角質層全体または大部分を通って延びる。最も好ましい実施形態では、個別の孔の通路は角質層全体と表皮の部分を通って延びるが真皮の中へは延びず、それにより出血は起こらない。最も好ましい実施形態では、個別の孔は１０μｍ（新生児については５μｍ）と１５０μｍとの間の深さを有する。
【００２７】
本願で使用される「初期の微小穿孔」という用語は、作り出される孔の合計数に言及する。「初期の微小穿孔データセット」は初期の微小穿孔が規定される場合のデータのセットに言及する。このデータセットは断面、深さ、形状、浸透表面、個別の孔の合計数、生体膜上の孔の幾何学的配列、孔と孔の間の最小距離、およびすべての個別の孔の合計浸透表面から成る群から選択される少なくとも１つのパラメータを含む。初期の微小穿孔データセットは、すべての個別の孔の形状および幾何学的配列を規定することが好ましい。初期の微小穿孔データセットは、作り出される初期の穿孔が正確に規定され、かつ生体膜上の多様な場所、同様に多様な対象物、被験体または個人で再現されることが可能になるように、後にマイクロポレータを使用して作り出されるであろうすべての個別の孔の形状および幾何学的配列を規定することが好ましい。
【００２８】
本願で使用される「ビーム成形装置」という用語は、レーザ・ビームが輪郭のくっきりしたものになるように、かつ／または均質な強度分布になるようにレーザ・ビームのエネルギー強度分布作り直すための装置に言及する。
【００２９】
本願で使用される「ビームの均質な強度分布」という表現は、均質なエネルギー強度分布または一様な断面的エネルギー強度分布を有するビームまたはビーム・スポットに言及する。そのようなビームまたはビーム・スポットは、ビーム・ホモジナイザを有するレーザ・ビーム成形装置を使用することによって達成される。そのようなビーム・ホモジナイザは、例えば屈折性の平凸マイクロレンズまたは回折光学素子（ＤＯＥ）を使用するマイクロレンズ、好ましくはマイクロレンズ・アレイを含んでもよい。ビーム均質化用光学素子は、通常ではガウス強度分布を備えたレーザからの出力ビームを一様な断面的エネルギー分布を有する均質ビームに作り直す。
【００３０】
穿孔の後、薬剤などの物質が好ましくは経皮用当て布の形態で皮膚に貼付される。この経皮用当て布は他の服用形態を上回る様々な有意の臨床的利点を提供する。経皮薬剤供給は患者への薬剤の制御された放出を提供するので所定の血中レベル・プロファイルを可能にし、結果として減少した全身性副作用、およびときには他の服用形態を上回る改善された効能につながる。付け加えると、経皮用当て布は使い勝手が良く、便利であって痛みを伴わず、かつ複数日数の投薬を提供する。したがって経皮用当て布は改善された患者のコンプライアンスを提供する。
【００３１】
本発明は個別の孔を作り出し、かつ生体膜、例えば皮膚に浸透表面を作り出すように患者の皮膚に孔を設けるためにレーザを使用する。穿孔は、標的組織の表面をレーザからの電磁エネルギーのパルスもしくは複数パルスで照射することによって形成される。処置に先立って、標的組織に正確に孔を設けるため、健全な近接組織の望ましくない損傷を排除するため、および十分なサイズの浸透表面を作り出すために、波長、エネルギー・フルエンス（照射面積で除算されたパルスのエネルギー）、パルス時間幅、照射スポットのサイズ、および個別の孔の幾何学的配列が適切に選択される。加えられる複数のパルスは個別の孔を取り巻く壁の再現性のある形状を有する個別の孔を作り出すことを可能にし、個別の孔の再現性のある下端部の形状を作り出すこともやはり可能にすることが好ましい。壁の表面および下端部、特に壁の表面と表皮または真皮の部分である下端部の表面の合計は重要であり、なぜならばこの合計の表面は大部分の浸透物質がこれを通って組織、例えば表皮と真皮の中へと通過する浸透表面を形成するからである。好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータは生体膜上に平行または準平行のレーザ・ビームを加え、これは個別の孔の正確な形状全体にわたる制御を容易にする。本願で使用される「平行または準平行のレーザ・ビーム」という用語は、皮膚上で焦点が合わず、ビーム・エネルギーの最低限９０％に関して３°未満から５°の逸脱を有するレーザ・ビームに言及する。平行または準平行のレーザ・ビームを使用する本発明によるレーザ・マイクロポレータは、高度に再現性のある浸透表面を備えた個別の孔の形成を可能にする。さらなる好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータは生体膜上にレーザ・ビームの焦点を合わせる光学素子を有する。さらなる実施形態では、レーザは多重モードで動作するように設定され、ここではさらに良好なエネルギー強度分布のためにビームは多数のガウス・スポットを有する。さらなる好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータはビームの均質な強度分布、特に集束範囲における均質な強度分布を得るためにレーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置を有する。適切なビーム成形装置は、例えば回折光学素子（ＤＯＥ）または屈折性ビーム・ホモジナイザ（ＲＯＥ）であってもよい。そのようなビームは薬剤供給に極めて適した形状の微小孔、特に比較的鋭い端面を備えた微小孔を作り出すことを可能にする。そのようなビームはまた、余分な組織が殆どまたは全く除去されず、かつ作り出された微小孔が余分な頂点を有さないでビームの全エネルギーが適切な形状の微小孔を形成するのに使用されるので少ないエネルギーで組織を除去すること、またはエネルギーを節約することを可能にする。さらにエネルギーを節約するためにいくつかのさらなる特徴が追加されることが可能であり、これは携帯型で、例えば電池駆動のレーザ・マイクロポレータを起動するのに必要である。パルス・ビームは２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長または２００ナノメートル未満の波長を有することが最も好ましく、なぜならばこれらの範囲内で水が高い吸光係数を有するからである。そのようなビームはまた、波長が特にヒトの皮膚を除去するのに、したがって限られたエネルギーで複数または多量の孔を作り出すのに極めて効率的であるので、わずかなエネルギーでマイクロポレータを起動すること、またはエネルギーを節約することを可能にする。２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長を作り出すためにＱ−スイッチレーザ源が使用されることが最も好ましい。レーザ源をポンプ駆動するために高効率レーザ・ダイオードが使用されることが最も好ましい。パルス当たり必要なエネルギーが、例えばヒトの皮膚に関して１平方センチ当たり１ジュールのアブレーション閾値の上に留まるために過不足なく高くなるように、ビームの直径は１ｍｍ未満であることが最も望ましい。１μｓ未満の時間幅を有するパルスが使用されることが好ましく、５０ｎｓと１５０ｎｓとの間であることが最も好ましい。そのような時間幅は、３ミクロンの波長での水の熱緩和時間が約１μｓであるので微小孔を取り巻く組織の熱的損傷を最小へと減少させる。したがって、皮膚内の熱伝導は極めて低く、極めて高いパルス繰り返し速度によって与えられるのみである。１５０ｎｓ未満の時間幅は、高いパルス繰り返し速度でもやはり熱緩和が低いという事実に起因して微小孔を取り巻く組織の加熱をさらに減少させる。これらの短いパルス幅のさらなる利点はプラズマ・アブレーションの部分的発生およびキャビテーションバブルの発生である。これらのバブルは細胞内結合を乱す高い圧力波を生じさせ、これが組織を通る浸透物質の流動速度を付加的に増大させる。これらの短いパルス幅のさらなる利点は、浸透物質の流動およびランゲルハンス細胞の活性化を引き下げる細胞密閉メカニズムの減退である。５０μｓを超えるパルス幅を備えた自励レーザは巻き添え組織損傷類似の細胞密閉を孔に隣接する領域に生じさせ、この領域は約１５から２５ミクロンの深さを有する。低い繰り返し速度と１μｓ未満のパルス幅を備えた短パルス・レーザ、または１５０ｎｓ未満のパルス幅を備えた高い繰り返し速度のレーザは、２ミクロン未満から４ミクロンの巻き添え損傷を生じさせる。熱緩和は、これによって熱が伝導で組織または水を通って拡散する過程である。レーザ曝露が熱緩和時間未満であるとき、熱的損傷は最小限である。皮膚の熱緩和時間は約１ｍｓであると見込まれ、水の熱緩和時間は約１μｓであると見込まれる。そのようなパルス長以上のレーザ光が組織に加えられれば、周囲の組織への高い熱移動が起こるであろう。好ましい実施形態では皮膚または水の熱緩和時間よりも下である短いパルス印加が理由で組織は損傷を受けない。両方の効果はパルス当たりの必要エネルギーを引き下げることを可能にする。これらの方策は、単独または相互の組合せで、生体膜に初期の微小穿孔を作り出すためにわずかなエネルギーのみを必要とするレーザ・ポレータを構築することを可能にし、この初期の微小穿孔は１００個と１００００個の間の個別の孔を有することが好ましい。レーザ源のパルス繰り返し周波数は好ましくは２００Ｈｚよりも高く、最も好ましくは１ｋＨｚよりも高い。これは、初期の微小穿孔すべてを作り出すための合計時間が１０秒未満を要することが好ましいことを意味する。この短い時間的期間の利点は、初期の微小穿孔の形成および作成の間に発生した熱を蓄えるためにレーザ・ポレータの素子、例えば電子素子またはハウジングの熱容量が使用され得ることである。初期の微小穿孔を作り出すための時間的期間がそのように短いので、素子はオーバーヒートせず、初期の微小穿孔終了後に冷えることができる。したがって好ましい実施形態では、レーザ・ポレータはさらなるエネルギーを浪費する換気装置のような能動性の冷却手段を必要としない。レーザ源、光学系、偏向器、レーザ・ビーム成形装置、およびポレータ制御器を有するこのレーザ・ポレータは、レーザ・ポレータのユーザの手に快適に適合するサイズ、形状、および重量にされたハウジングの中に嵌め込まれることが可能である。このレーザ・ポレータはハウジングの中に配置された電源もやはり含むことが最も好ましい。この電源は電池、例えば再充電可能または取り替え可能な電池から成ることが可能であるが、しかし燃料電池、電力キャパシタ、または光起電力素子などの他のタイプの電源から成ることもやはり可能である。組み合わされる素子に応じて、ハンドヘルドのレーザ・ポレータは１つの単一電源で約１００回の初期の微小穿孔を作り出すことが可能であり、各々の微小穿孔は例えば１００個の個別の孔を含む。電源は後に再充電されなければならない。
【００３２】
好ましい実施形態では、レーザ・ビームの少なくとも２つのパルスが同じ孔に向けられる。偏向器は第２、第３、またはさらに多くのレーザ・ビームが同じ孔に向けられることができるように構築または制御される。この同じ孔の多重標的化は、比較的低エネルギーのレーザ・ビームを使用することもやはり可能にする。これは、約３ミクロンの波長でヒトの皮膚における最大光学貫通深さが例えば約２から４ミクロンであるので意味をなす。したがって、１つの単一レーザ・パルスで７０から１００ミクロンの極めて深い孔を作り出すことは極めて非効率的である。この多重標的化はまた、エネルギーを節約することおよび携帯型電源で動作する小型のレーザ・ポレータを構築することを支援する。７０から２００ミクロンのそのような深い孔は、例えば表皮を貫通して真皮の血管に至る親油性および大型の親水性浸透物質の一層高い浸透速度にとって必要とされる。レーザ・ビームは同じ孔に最大で１０倍、または最大で５０倍にさえ向けられることも可能であり、それにより、ビームは同じ孔に連続して向けられることが好ましく、したがって生体膜の中に微小穴を「ドリルあけ」する。ビームはまた、複数の他の孔のうちの１つに当てられた後に複数の孔のうちの単一の孔に再び向けられることが可能である。
【００３３】
好ましい実施形態では、このレーザ・ポレータは特徴、例えば個別の孔の深さを分析する手段を有する。このフィードバック・ループは、例えば、個別の孔の下端部が角質層の中にあるか否か、表皮の中にあるか否か、または真皮の中にあるか否かを、反射光、または無傷の組織または蒸発組織または組織の羽状毛の蛍光に基づいて検出するための分光器であってもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは穿孔によって引き起こされる皮膚のインピーダンスの減少を検出および分析するためのインピーダンス測定システムであってもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは、共焦点顕微鏡、レーザ三角測量器、飛行時間測定型測定、干渉計、光干渉断層撮影、ライン・プロジェクションまたはレーザ走査装置に類似した測定システムを含んでもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは孔を照明する、例えば孔の外側から孔を照明する光源を有し、孔の内側に発生する影を分析してもよい。このフィードバック・ループは個別の孔の深さを測定するための装置、例えば個別の孔の下端部または全体的３Ｄ構造を走査するレーザ・ビームを有する装置であってもよい。レーザ・ビームが個別の孔の中に発射される度に毎回個別の孔の特徴を分析することが特に有利である。この方策は個別の孔の各々の実際の深さについての連続的な情報を提供する。隣接する組織の特徴を予測するために孔の分析は、例えば、各々のパルスの後または統計学的分析のために有用なサンプリング速度で無作為のサンプリングによって実行されることが可能である。
【００３４】
最も好ましい実施形態では、フィードバック・ループはレーザ源を作動させる穿孔制御器に動作可能に連結される。穿孔制御器は個別の孔の測定された特徴を所定の値と比較し、個別の孔の特徴が予め設定された値に相当すれば個別の孔にさらなるレーザ・パルスを発射するのを停止する。個別の孔の深さがモニタされることが最も好ましい。これは、材料に穴をドリルあけするのと同様の個別の孔の形成を可能にし、ここでは穴、例えば孔の深さが繰り返し測定される。個別の孔の最終深さの精度は、例えば、１パルス当たりで少ないレーザ・エネルギーが適用される（これは１パルス当たりでさらに少量の生体膜が除去される原因となる）場合に改善されることが可能である。レーザ・エネルギーは、例えば最終発射中にさらに低いレーザ・エネルギーを印加するため、正確な最終深さで個別の孔を形成するために個別の孔の深さの関数として変えられることが可能である。これは、浸透表面が正確もしくは極めて正確であると判っている個別の孔を作り出す。したがって、すべての個別の孔の合計の浸透表面もやはり判定されることが可能である。なおもさらに、例えば分光器を使用することによって表皮が始まる深さを知ることが可能である。したがって、角質層の深さが測定されることが可能である。この情報を考慮に入れると、補正された浸透表面が算出されることが可能である。この補正された浸透表面は、例えば表皮の浸透表面のみを含む。塗布される薬剤に応じて経皮流動速度はしばしば、例えば真皮の下側領域と血液中への薬剤の高い通過量を可能にする浸透表面の量によって決まるので、これは重要である。補正された浸透表面（これは表皮および／または真皮の浸透表面を意味する）を知ることは患者への薬剤の経皮供給をさらに良好に制御および予測すること、例えば患者への薬剤の放出をさらに良好に制御および予測することを可能にする。したがって、本発明に係る方法は、皮膚または生体膜を通る経皮流動速度の制御または予測を可能にする。
【００３５】
一つの実施形態では、孔の深さを見積もるために統計学的データが使用されてもよい。波長、パルス長、強度、ビーム形状、またはビーム径などのレーザ・パラメータのうちの少なくとも１つに関して、印加されるレーザ・パルス当たりの除去深さは、例えば前記レーザ・パラメータの関数で作り出される複数の孔の統計学的分析によって識別されることが可能である。孔の形成時に適用されるレーザ・パラメータに基づいて、１パルス当たりで除去される深さが計算されることが可能であり、同じ孔に印加されるパルスの数を知ると、形成される孔の合計深さが見積もられることが可能である。この方法は、フィードバック・ループの必要性を伴わずに形成される孔の深さを見積もることを可能にする。
【００３６】
一つの実施形態では、レーザ・ビームの幅および／またはレーザ・ビームのエネルギー密度が調節されることが可能であり、これは個別の孔の幅ならびに１パルス当たりで除去される深さを調節することを可能にする。
【００３７】
このレーザ・マイクロポレータは、組織を加熱するか、または組織のプラズマを作り出すために、Ｅｒ：ＹＡＧ、Ｅｒ／Ｐｒ：ＹＡＧ、パルスＣＯ２、Ｈｏ：ＹＡＧ、Ｅｒ：ＹＡＰ、Ｅｒ／Ｃｒ：ＹＳＧＧ、Ｈｏ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＧＧＳＧ、Ｅｒ：ＹＬＦ、Ｔｍ：ＹＡＧ、ＣｒＴｍＥｒ：ＹＡＧ、Ｈｏ／Ｎｄ：ＹＡＧ、ＣＴＥ：ＹＡＧ、ダイオード・レーザ、ファイバ・レーザ、ＯＰＯおよびＯＰＡ、自由電子レーザから成る群から状況に応じて選択されるレーザ源を使用することが好ましい。
【００３８】
このレーザ・マイクロポレータは、０．０５ミクロン（マイクロメートル）と１５ミクロンとの間、好ましくは２ミクロンと１０ミクロンとの間、特定すると２．８ミクロンと３．１ミクロンもしくは３．１５ミクロンとの間の波長を有するレーザ源を使用することが好ましい。水の最大吸収は中間赤外領域にあるので２．９５ミクロンの波長が使用されることが最も好ましい。
【００３９】
このレーザ・マイクロポレータは、０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の幅を有するレーザ・ビームを発生する光学装置を使用することが好ましい。好ましい実施形態では、このレーザ・ビームは円形、楕円形、または方形の形状を有し、円形レーザ・ビームの幅は直径であり、方形レーザ・ビームの幅は方形または楕円形の長さのうちの１つである。
【００４０】
このレーザ・マイクロポレータは、１ｎｓと１０００μｓとの間、特定すると１ｎｓと１μｓとの間、最も好ましくは１０ｎｓと５０ｎｓとの間、または５０ｎｓと１５０ｎｓとの間にあるパルス時間幅を有するレーザ源を使用することが好ましい。
【００４１】
このレーザ・マイクロポレータはまた、１ｍＪ／ｃｍ２と１０００００Ｊ／ｃｍ２との間、特定すると１０ｍＪ／ｃｍ２と５Ｊ／ｃｍ２との間のレーザ・ビームのエネルギー密度を有するレーザ源を使用することが好ましい。
【００４２】
本発明の１つの利点は、生体膜上で破壊される表面が小さいことであり、これは自由神経終末のわずかな損傷、または無損傷の原因となる。本発明は痛みを引き起こさず、神経系のどのような不可逆的損傷も殆ど生じさせず、軽微な長期効果を生じさせるのみである。破壊される表面が小さいので、メラニン形成細胞の損傷を無視することができる。これは色素沈着に殆ど異常を生じさせず、これは一方では美的問題であり、他方ではメラニン形成細胞がＵＶ放射（太陽光、サンルーム）によって引き起こされる皮膚癌を防止するための重要な防護因子である。
【００４３】
生体膜に孔を設けるためのこのマイクロポレータは、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００５年４月１８日に提出された「Ｍｉｃｒｏｐｏｒａｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｒａｔｉｎｇ ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｅｒｍｅａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００５／０５１７０２号パンフレットに開示されたシステムのような一体型薬剤投与システムを含むかまたはその一部であってもよい。生体膜は、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００５年４月１８日に提出された「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｒｅａｔｉｎｇ ａ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００５／０５１７０３号パンフレットに開示された方法に従って孔を設けられてもよい。すべての引用文献はその全文が本願明細書に援用される。生体膜に孔を設けるためのこのマイクロポレータは、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００６年１月３１日に提出された「Ａ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｍｅａｎｔ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａ ｐｅｒｍｅａｎｔ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００６／０５０５７４号パンフレットに開示されたシステムのような浸透物質の経皮投与のためのシステムを含むかまたはその一部であってもよい。
【００４４】
本発明は、本願に援用される添付図面を参照することで当業者によってさらによく理解され、かつその利点が評価されることが可能である。図面類は或る実施形態の或る細部を例示しているが、本願に開示される発明はそのように例示された実施形態のみに限定されない。その背景を別の方式で明確に形成しない限り、すべての範囲はその端点も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
図１は、表面１ｅを有し、角質層１ａ、表皮層もしくは表皮１ｂおよび真皮層もしくは真皮１ｃを含むヒトの皮膚である生体膜１の上層部の断面図を示している。皮膚の最外層である角質層１ａは死んだ細胞層であって、普通では個体差によって決まる１０ミクロンと２０ミクロン（μｍ）の間の厚さであり、この角質層は、例えば新生児については約５μｍのみの厚さを有することもあり得る。角質層１ａは、疎水性の細胞外脂肪マトリックスによって取り囲まれた親水性のケラチン生成細胞を含む。構造的および組成的特異性のせいで、角質層１ａは体内に入る薬剤または他の分子の、および体外へ出る体液または分析対象物質の経皮流動に対する最大のバリヤを与える。角質層１ａは、角質層細胞の脱落によって２〜３週間の平均交代時間で絶え間なく更新される。
【００４６】
角質層１ａの下地にあるのは成長可能な表皮もしくは表皮層１ｂであり、これは普通では５０μｍと１５０μｍの間の厚さである。表皮は自由神経終末を含むが血管を含まず、表皮１ｂの直ぐ下に位置する真皮１ｃに出入りする拡散によって代謝産物を自由に交換する。表皮は１ｃｍ２当たり最大で約１０００の自由神経終末を含む。真皮１ｃは１ｍｍと３ｍｍの間の厚さであり、血管、リンパ管、および神経を含む。いったん薬剤が真皮層に到達すると、薬剤は概して循環系を通って灌流するであろう。
【００４７】
図１はまた、直径Ｄを備えた円形の形状を有し、かつ皮膚１の表面に作用する皮膚１上に焦点集束される平行または準平行のレーザ・ビーム４またはレーザ・ビーム４を示している。レーザ・ビーム４は他の形状、好ましくは方形の形状を有することもやはりあり得る。皮膚１上へのレーザ・ビーム４の衝突は組織のアブレーションを引き起こす。レーザ・ビーム４の最初のショットは下端部３ａを伴う個別孔２を生じさせる。この最初のショットは、皮膚１の外表面にスポットＢとも呼ばれる穿刺表面Ｂを約（Ｄ／２）２×πのサイズでもたらし、これは除去または穿刺された生体膜の外表面の量に相当する。同じ場所へのレーザ・ビーム４の第２のショットは下端部３ｂまでの個別孔２の深さの増大を生じさせ、同じ場所への第３および第４のショットは下端部３ｃおよび３ｄまでのさらなる深さの増大を生じさせる。個別孔２を取り囲む組織１の合計表面は浸透表面Ａに相当し、これは底面と側壁表面の和である。穿刺表面Ｂに組織は無く、したがって穿刺表面Ｂは浸透表面Ａの一部ではない。
【００４８】
主として組織の特性、パルス・レーザ・ビーム４のエネルギー密度およびレーザ・ビーム４のパルス時間幅に応じて１パルス当たりの深さの増減は変化する。焦点が合わされたレーザ・ビーム４が使用される場合、レーザ・ビーム４は好ましくはビームの伝搬方向に対して直角の平面内で均質な強度分布を有するべきである。レーザ・ビーム４は、好ましくは均質なエネルギー強度分布を少なくとも焦点深度の領域内で有するべきである。均質な強度分布を備えたレーザ・ビーム４の使用、場合によっては平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４を備えた非集束レーザ・ビーム４の使用は、図１に開示されるように、個別孔２の浸透表面Ａが普通では正確な形状、例えば円筒形状を有するという利点、および孔２の底部が正確で好ましくは平坦な形状を有するという利点を有する。最も好ましい実施形態では、レーザ・ビーム４は個別孔２の下端部３ｃが表皮１ｂに到達できるが真皮１ｃに到達できないように作動させられる。
【００４９】
自然な皮膚再生過程に起因して、表皮１ｂおよび角質層１ａを構築する細胞は基底層から外へと成長する。基底層は表皮１ｂと真皮１ｃとの間の皮膚層である。普通では１日に３から１５μｍが再生される。約１４日後に細胞は死んで角質層を構築する。約１４日のさらなる期間の後、これらの細胞は皮膚から剥がれ落ちる。したがって、各々の個別孔２の下端部３ｄは約３から１５μｍ／日の速度で角質層の方向へと動いており、それにより、浸透表面Ａを減少させていると言うことができる。角質層１ａの表面を伴わない表皮１ｂのみの浸透表面である補正後の浸透表面は、遺伝的にプログラムされた細胞死のせいで下端部３ｄの細胞が死ぬと直ぐに穿刺表面（これは角質層１ａ内の穴の表面を意味する）のサイズになり、角質層１ａの第１層になる。角質層１ａ内の残りの穴は既に述べた１４日後に閉じられるであろう。細胞の成長と死とのこの知られているメカニズムは本願では詳しく述べられない。細胞の持続的成長は角質層の厚さを増大させ、したがって残りの穴のバリヤ特性を大幅に増大させ、角質層を再生させる。最後には、個別孔２は細胞成長のせいで消えてなくなり、以前に除去された組織は新たな細胞によって再生される。
【００５０】
図１ａは３つの孔２を示している。中間の孔２は皮膚１の表面に対して直角であり、それに対して左および右の穴２は角度αで皮膚１の中に突き通り、この角度αは０°から７０°までの間の範囲にある。孔２のこの配列の利点は、孔２が真皮１ｃの中に入ることなく孔２の合計長さが極めて長くなり得ることである。左または右の孔２は、例えば中間の孔２の長さの２倍を有することが可能であり、一層大きい浸透表面Ａを有する。
【００５１】
図２は、Ｑ−スイッチレーザ源７およびレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８を含むレーザ・マイクロポレータ１０を示している。レーザ源７は、レーザ活性物質７ｂの光学的励起のための光源７ｃおよび１セットの反射ミラー７ｄ、７ｅを有する。レーザ源７は、レーザ結晶７ｂ、好ましくはＥｒおよび場合によっては追加的にＰｒでドープしたＹＡＧを含むレーザ・キャビティ７ａを有し、これが励起子７ｃによるポンプ作用を受け、この励起子７ｃはエミッタ・バーまたはエミッタ・バーのスタックのようなシングルエミッタ・レーザダイオードまたはシングルエミッタ・レーザダイオードのアレイである。レーザ源７はさらに、レーザ結晶７ｂの後方に配置された高反射率ミラー７ｄおよびレーザ結晶７ｂの前方に配置された出力結合ミラー７ｅから成る光共振器、およびレーザ結晶の後方に配置された可飽和吸収体７ｆを含む。可飽和吸収体７ｆはＱ−スイッチとして働く。平行もしくは準平行レーザ・ビーム４または集束レーザ・ビーム４を作り出すために焦点集束用レンズ８ａおよび発散レンズ８ｂが出力結合レンズ７ｅの向こう側に配置される。レンズ８ａ、８ｂの代用として、マイクロポレータ１０は異なる光学手段８ａ、８ｂを含んでもよく、これらは、例えば皮膚１の表面上にレーザ・ビーム４の焦点を合わせる。発散レンズ８ｂはモータ８ｃによって図示された方向に移動させられることが可能である。これはレーザ・ビーム４を広げることまたは狭めることを可能にし、レーザ・ビーム４の幅およびレーザ・ビーム４のエネルギー・フルエンスを変えることを可能にする。モータ８ｅによって駆動される可変吸収体８ｄが、レーザ・ビーム４のエネルギー・フルエンスを変えるために発散レンズ８ｂの向こう側に配置される。図２ｋまたは図２ｕに開示されるように、レーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置７ｈ、８ｙもやはり含まれる。レーザ・ビーム４を様々な方向に向けることで皮膚１に多様な位置で個別孔２を作り出すためにｘ−ｙ駆動装置８ｇで駆動される偏向器（ミラー）８ｆが吸収体８ｄの向こう側に配置される。制御装置１１は、配線１１ａによってレーザ源７、駆動素子８ｃ、８ｅ、８ｇ、センサ類、および詳細に開示されていない他の素子と接続される。
【００５２】
好ましい実施形態では、レーザ・マイクロポレータ１０は、それぞれがフィードバック・メカニズムであるフィードバック・ループ１３も含む。図２では、フィードバック・ループ１３は個別孔２の深さを測定するための装置９を含み、レーザ・ビーム９ｄを作り出す光学素子を備えたセンサ９ａおよび光学素子９ｂを備えた受光器を含むことが好ましい。レーザ・ビーム９ｄは個別孔２の直径よりも小さい（例えば１／５の）幅を有し、それにより、レーザ・ビーム９ｄは個別孔２の下端部に到達することができる。偏向ミラー８ｆは送光器９ａのビームを測定対象の個別孔２へと向け、反射されたビーム９ｄを受光器９ｂに返すように導く。様々な方式で構築されることが可能なこの距離測定装置９は、個別孔２の下端部の位置、例えば深さを測定することを可能にする。好ましい実施形態では、個別孔２の深さはパルス・レーザ・ビーム４が発射された後に毎回測定され、個別孔２の深さに対する各々のレーザ・パルスの影響を制御することを可能にする。フィードバック・ループ１３は個別孔２のフィードバック信号を測定することを可能にするように様々な方式で構築されることが可能である。フィードバック・ループ１３は、個別孔２の下端部によって反射される光のスペクトル変化を検出するために、例えば、分光器１４として構築された送光器９ａと受光器９ｂとを含む。これは、例えば、個別孔２の実際の下端部３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄが角質層１ａの一部であるか、または表皮１ｂの一部であるかを検出することを可能にする。レーザ・ポレータ１０はまた、個別孔２の特定のデータを有する穿孔メモリ１２も有する。レーザ・ポレータ１０は穿孔メモリ１２内に事前記述されたように個別孔２を作り出すことが好ましい。レーザ・ポレータ１０はまた、データをポレータ１０と交換することを可能にするため、特にメモリ１２の中への個別孔２のパラメータ類、初期の微小穿孔のデータセットの転送を可能にするため、または特定の個別孔２ｉの実際の深さまたは合計表面Ａｉなどのデータを得るための、１つまたは複数の入出力装置１５またはインターフェース１５も含む。入出力装置１５は、カードリーダー、スキャナ、有線インターフェース、または例えばブルートゥースなどの無線接続であってもよい。
【００５３】
このポレータはさらに、物質、個人、およびさらに多くのデータのようなデートを手動で交換するための１つまたは複数の入出力装置またはユーザ・インターフェース１５を含むことも可能である。このユーザ・インターフェースは、例えばディスプレイ、ボタン、音声制御、および指紋センサを含むこともあり得る。
【００５４】
レーザ源７を構築するための多様な方式がある。レーザ源７は、例えば、固定の幅（例えば２５０μｍの幅）のビーム４を作り出す光学素子を備えたレーザ・ダイオードとして構築されてもよい。レーザ源７は吸収体８ｄもやはり含むことが好都合である。単純なバージョンでは、レーザ・ポレータ１０は内蔵式レンズ系、および様々な方向でのレーザ・ビーム４の方向付けのための偏向ミラー８ｆを備えたレーザ源７のみを含むこともあり得る。したがって、吸収体８ｄの代わりに、レーザ・ビーム４の強度はレーザ・ダイオード７を駆動することによって直接調節されることもあり得る。図２ａに開示されるように、皮膚１上の様々な場所にレーザ・ビーム４を向けるためにレーザ・ダイオード７の位置がモータ駆動部８ｇによって調節されることが可能である。吸収体８ｄが発散レンズ８ｂの後段に配置されるのではなく、吸収体８ｄがレーザ源７の中に、例えば出力結合ミラー７ｅの後段であってレーザ源７を出るビーム４の前段に配置されることもやはりあり得る。
【００５５】
吸収体８ｄの代わりに可変シャッターが全レーザ・ビームのうちの小部分を選択するために使用されることも可能である。ビームの好ましい均質な光強度分布を得るために、回折光学素子（ＤＯＥ）などのビーム・ホモジナイザ（例えばスーパガウス・レンズまたは多段エッチングされたウェハ）またはマイクロレンズもしくはマイクロレンズ・アレイ（ＭＬＡ）などの他の光学素子が標的組織とレーザ源との間に配置されてもよい。レーザ源は薄ディスクレーザであることもやはり可能である。レーザ・ダイオードはまた、単一レーザ・ダイオードよりもはるかに大きいエネルギーを供給することが可能なレーザ・ダイオード・アレイまたはレーザ・ダイオード・アレイのスタックであってもよい。
【００５６】
レーザ源７のパルス繰り返し周波数は、１Ｈｚから１ＭＨｚの範囲、好ましくは１００Ｈｚから１００ｋＨｚの範囲、最も好ましくは５００Ｈｚから１０ｋＨｚの範囲内である。レーザ・ポレータ１０の１つの応用の中で、２個と１００万個との間の個別孔２、好ましくは１０個と１００００個との間の個別孔２、最も好ましくは１０個と１０００個との間の個別孔２が生体膜に作り出されてもよく、各々の孔２が０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の範囲、または最大１ｍｍまでの幅を有し、各々の孔２が５μｍと２００μｍとの間の範囲の深さを有し、しかし個別孔２の下端部は表皮の中にあることが好ましい。必要であれば、ポレータ１０は２００μｍを超える深さの孔を作り出すこともやはり可能である。
【００５７】
レーザ・ポレータ１０はまた、皮膚１上に向けられるときにのみレーザ・パルスが発射されるようにインターロック機構も備える。フィードバック・ループ１３は、例えばパルスが皮膚１上に向けられているか否かを検出するために使用されてもよい。インターロック機構を作り出すために数多くの方式があり、すべてのそのような方式が考慮されることを当業者は理解するであろう。一つの実施形態は図４ａに述べられる。
【００５８】
個別孔２の深さはレーザ・パルスの印加の前後で測定されてもよく、角質層、表皮、および真皮が異なる特性（例えば異なる量の水）を有するという事実のせいで、印加レーザ・パルス当たりのアブレーション量の変化に応じて、１パルス当たり同じエネルギーが使用されるのであれば孔の下端部が角質層にあるか、表皮にあるか、または真皮にあるかを判定することが可能である。好ましい実施形態では、角質層１ａ、または必要であれば表皮１ｂの厚さは１パルス当たりの深さのアブレーション量の変化についての情報に基づいて判定されることが可能である。別の実施形態では、組織層は分光学的手段で差別化されることもあり得る。
【００５９】
図２は、円筒状の個別孔２を作り出す円形レーザ・ビーム４を開示している。個別孔２は他の形状を有してもよく、例えばそこではレーザ・ビーム４は円形ではなく楕円の形状、正方形または長方形を有する。個別孔２は偏向器８ｆの適切な移動によって形作られることもやはり可能であり、これは広範に多様な形状を備えた個別孔２の形成を可能にする。
【００６０】
図３は距離測定装置９を詳細に示している。送光器９ａはレーザ・ビーム９ｄを発射し、これが半透明ミラー９ｃおよび偏向器９ｅを通過して個別孔２の下端部で反射され、偏向器９ｅを通じて戻り、半透明ミラー９ｃで反射され、受光器９ｂに入る。レーザ・ビーム９ｄの幅Ｌ１は個別孔２の内径Ｄよりも小さい（例えば１／５）。偏向ミラー９ｅは様々な方向、および開示されるように様々な個別孔２の中にレーザ・ビーム９ｄを偏向させることが可能である。好ましい実施形態では、レーザ・ビーム９ｄは皮膚１の表面上、例えばその平均値が基準値を規定する３つの位置Ｘへもやはり偏向させられる。この基準値に基づいて、各々の個別孔２の深さＨが極めて正確に、例えば０．５μｍの分解能で測定されることが可能である。一つの好ましい実施形態では、送光器９ａと距離を測定するべき点との間の距離ａ、ｂ、Ｈを正確に測定するために位相シフト技術が使用される。
【００６１】
さらなる実施形態では、距離測定装置９は個別孔２の深さを測定することができるのみでなく、個別孔２のさらなる特徴を測定することも可能であり、特にこの装置は個別孔２全体の幾何学形状を走査することが可能である。これは、例えば、偏向器９ｅを使用したレーザ・ビーム９ｄの適切な偏向によって達成されることが可能である。したがって、浸透表面Ａの形状およびサイズもやはり意味する孔２全体の側壁の形状が正確に測定されることが可能である。この配列は１つまたは複数の個別孔２の形状の調査を可能にする。個別孔２は図３の右側に開示されるように皮膚１の表面に対して直角に延びてもよい。個別孔２はまた、図３の左側に開示されるように皮膚１の表面に対して斜めに延びてもよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、フィードバック・ループ９、１３は動作可能に穿孔制御器１１に連結され、例えばこの制御器は個別孔２の特徴、例えば深さが予め設定した値よりも大きいかまたは等しければさらなるレーザ・ビーム４のパルスが個別孔２に向けられなくてもよくなるように個別孔２の深さを所定の値と比較することが可能である。これは所定の深さを備えた個別孔２の形成を可能にする。
【００６３】
図３ｂは前腕の断面を示している。レーザ・マイクロポレータ装置１０は接続具１０ｂを含む弾性ベルト１０ａを使用して前腕に着脱可能に取り付けられる。この配列はマイクロポレータ１０と上にマイクロポレータ１０の前部が配置される前腕の領域との間の相対的移動を抑制または削減することを可能にする。
【００６４】
マイクロポレータ１０は孔２の合計数に応じてすべての個別孔２を作り出すために１秒未満と約１０秒との間の時間範囲を必要とすることが好ましい。したがって、レーザ・ビーム４を印加している間のマイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動を阻止するために、マイクロポレータ１０を図３ｂに開示されるように身体と接続すると好都合であることが可能である。すべての個別孔２を作り出すためのレーザ・ビーム４の合計時間は１秒未満であるので、普通ではこの接続は必要とされない。マイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動がこの時間的期間中に起こる見込みは極めて小さい。もしも相対的移動が起これば、これはフィードバック・ループ９によって検出されることが可能であり、フィードバック・ループ９は皮膚１内に作り出された孔２の位置を走査し、それによって知られた形成孔２の位置に基づいて残りの孔２を作り出すために使用されることが可能である。したがって、たとえマイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動が穿孔中に起こっても孔２の正確なパターンが作り出されることが可能である。
【００６５】
図２ｂは、単一のレーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学レンズ８ｂ、８ａをやはり含むレーザ・ビーム成形およびガイド用装置を有するレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。エネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置は詳しく開示されない。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。個々のビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄは各光ファイバ８ｈを出ている。光ファイバ８ｈの端部は駆動部８ｇによって移動させられることが可能であり、それにより、個別ビーム４を移動させる。光ファイバ８ｈは個別孔２を中に作り出すように皮膚１の上に位置している。防護ガラス８ｉが光ファイバ８ｈと皮膚１の表面との間に配置されることも可能である。防護ガラス８ｉは個別レーザ・ビーム４ａ〜４ｄを個別に停止、減衰、または通過させることを可能にする光スイッチ８ｋをさらに含んでもよい。
【００６６】
図２ｃは複数の個別レーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）を備えるレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示しており、各々のレーザ源は、各々のレーザ源７のビーム４が個別に皮膚の表面上へと方向付けられることで複数の個別孔２を作り出せるようにモータ８ｇによって個別に駆動される。レーザ源７のビーム成形装置は詳しく開示されない。
【００６７】
図２ｄは、単一のレーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学レンズ８ｂ、８ａを含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。図２ｂによる実施形態とは対照的に、このレーザ・マイクロポレータ１０はモータ８ｇおよび防護ガラス８ｉを含まない。皮膚１上の微小孔２の配列は偏向器８ｆによって予め決定される。このレーザ・マイクロポレータ１０はどのような移動部品も伴わずに構築されることが可能であり、これは極めて頑丈で極めて安価なマイクロポレータ１０を構築することを可能にする。このレーザ・マイクロポレータ１０は例えば一度使用されるのみであってもよく、これは使い捨てのレーザ・マイクロポレータ１０を意味する。さらなる実施形態では、個別光ファイバ８ｈの方向を変えることによって皮膚１上の微小孔の最終配列が変えられることが可能となるように光ファイバはある程度可撓性である。
【００６８】
図２ｅは、単一のレーザ源７、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学素子８を含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。各々の光ファイバ８ｈの出口端部は、光ファイバ８ｈを出る個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄが例えば平行の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを形成できるように個別に配向した表面を有する。
【００６９】
図２ｆは、単一のレーザ源７、レーザ・ビーム４を様々な方向を向く複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学素子８と偏向器８ｆを含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。光学素子８は例えばマイクロレンズのアレイを備え、これらが偏向器８ｆを形成する。このマイクロポレータ１０は極めて安価に製造されることが可能であり、使い捨てに適している。
【００７０】
図２ｇは、レーザ源７、ビーム４を広げるための光学素子８、および複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを形成するための複数の開口１６ａを備えた穴開きプレート１６を備えるレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄは平行であっても異なる方向を向いていてもよい。図２ｈは穴開きプレート１６の前部の光景を方向Ａで開示しており、図２ｇに開示されるように複数の開口１６ａを備え、各々の開口１６ａが個別レーザ・ビーム４ａを生じさせる。
【００７１】
図２ｂから図２ｈに開示されたレーザ源７は、例えば図２に開示されたようなレーザ源７、または平行光学系を備えたレーザ・ダイオードであってもよい。
図２ｉはレーザ・ビーム４を作り出すための、レーザ結晶７ｂ、励起子またはポンピング・レーザ・ダイオード７ｃ、および２色性ミラーである入力結合ミラー７ｇを含むＱ−スイッチレーザ源７、出力結合ミラー７ｅ、および可飽和吸収体７ｆを備えたレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。可飽和吸収体７ｆはＱ−スイッチとして働く。電気光学結晶、音響光学結晶、または回転型Ｑ−スイッチなどのさらなるＱ−スイッチが使用されてもよい。このレーザ・ポレータ１０はさらに、０．０５から０．５ｍｍの範囲にある異なる直径の７つの開口１６ａを備えた穴開きプレート１６を有する。図２ｔは穴開きプレート１６の前面図を示している。各々の孔１６ａの中に場合によって追加される光学素子が配置されることも可能である。皮膚１の表面に発射されるビーム４の直径は、ビーム４の経路内に配置されるそれぞれの開口１６ａの直径によって決まる。発射されるビーム４ａの直径が適切な直径を備えた開口１６ａをビーム４の経路内に位置決めすることによって決定されることができるように、穴開きプレート１６は回転可能である。好ましい実施形態では、開口１６ａと皮膚１との間の距離は５０から６０ｍｍの範囲にある。
【００７２】
図２ｋはリボルバーとも呼ばれる穴開きプレート１６を拡大して示している。リボルバー１６は５から１０個の異なる直径の開口１６ａを有する。適切な開口１６ａをビーム４の経路内に置くようにモータ１７がリボルバーを駆動し、それにより、ビーム４ａの直径が選択されることが可能である。
【００７３】
図２ｌは、レーザ源７を出るビーム４のレーザ・ビーム強度プロファイル４ａｄのグラフ表現を示している。この強度プロファイルはガウス分布を有する。縦軸は正規化されたレーザの強度を示し、横軸はビーム４の軸方向光心に対するビーム４の場所を示す。一つの好ましい実施形態では、レーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置８ｙはホモジナイザ７ｈであり、ビーム４の均質な強度もしくはエネルギーの分布を得るためにレーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を変更する８ｙはビーム４の経路内に位置決めされるスーパガウス・レンズ７ｈであってもよく、これがビーム４ａのほぼ長方形のエネルギー強度プロファイルを生じさせる。ビーム成形装置７ｈ、８ｙは、例えば屈折性の平凸マイクロレンズを使用する１つまたは２つのマイクロレンズ・アレイを有することも可能である。例えば、いわゆる「画像ホモジナイザ」は普通では同一のレンズ間距離を備えた２つの同様のマイクロレンズ・アレイから成る。第１のマイクロレンズ・アレイは入射ビームを多数の小ビームに分割するために使用される。後方に位置する球面レンズと組合せになった第２のマイクロレンズ・アレイは対物レンズのアレイとして作用し、これが第１のアレイの小ビームの各々の画像を均質化平面上に重ね合わせる。球面レンズの後方の一方の焦点距離に置かれる均質化平面は、均質なエネルギー分布を有するビーム・スポットである。図２ｍは、異なる直径を備えた３つのビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃのそのような長方形のエネルギー強度プロファイルを有する３つのビーム・スポットを開示している。したがって３つのビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃすべてがいわゆる輪郭のくっきりした強度分布を有する。そのようなプロファイルはまたトップ・ハット・プロファイルまたはフラットトップ・プロファイルと呼ばれる。ビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃの上部が平らなプロファイルの一層鋭いエッジと一層小さいばらつきは、例えば、マイクロレンズ・アレイにおけるフレネル回折に起因する一層高いフレネル数によって達成されることが可能である。図２ｍはレーザ・ビーム４ａがビームの軸方向光心に対して平坦上部においてほぼ一定のエネルギー密度を有することを開示している。普通、画像ホモジナイザは、同一のレンズ間距離を備えた２つの同様のマイクロレンズ・アレイから成る。正方形タイプのレンズ開口はフーリエ平面内で正方形の平坦上部またはシルクハット型の強度分布を発生する。円形または六角形マイクロレンズなどの他の形状はそれぞれ円形または六角形の平坦上部を発生するであろう。また、２つの異なるマイクロレンズ・アレイから成る画像ホモジナイザが使用されてもよく、これは長方形または直線形状の平坦上部といった様々な形状の強度分布を作り出す。この強度分布は平坦上部内で１０％未満で変化することが好ましい。
【００７４】
図２ｎは、通過するレーザ・ビーム４ａが減少した直径を有し得るようにレーザ・ビーム４よりも小さい開口１６ａを備えたリボルバー１６の断面を示している。レーザ・ビーム４はほぼ一定のエネルギー密度を有するので、開口１６ａを通過するレーザ・ビーム４ａのエネルギー密度はレーザ・ビーム４ａの直径に関係無くほぼ同じである。
【００７５】
図２ｏおよび図２ｐは本願で平行もしくは準平行のレーザ・ビームと称するレーザ・ビーム４ａを開示している。レーザ・ビーム４ａはレーザ・ビーム４ａの伝搬方向ベクトルｖｐｄとレーザ・ビーム４ａの主発散の発散ベクトルｖｄを有する。方向ベクトルｖｐｄと発散ベクトルｖｄとの間の角度βは３°未満から５°、好ましくは１°未満、最も好ましくは０．５°未満である。これは、平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａが３°未満から５°の発散を有することを意味する。平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａの直径は、ベクトル方向ｖｐｄで伝搬するときに図２ｏに開示されるようにさらに広くなることが見込まれ、または図２ｐに開示されるようにさらに狭くなることが見込まれる。平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａは少なくとも或る一定の範囲内の焦点で図２ｏおよび２ｐに開示された特性を示し、伝搬方向ベクトルｖｐｄの方向で延びるこの焦点または焦点範囲は約１ｃｍから５ｃｍの範囲、好ましくは２ｃｍから３ｃｍの範囲である。
【００７６】
図２ｑはレーザ・ビーム４ａによって皮膚１に作り出された孔２の側面図の概略表現を示している。レーザ・ビーム４ａは均質なエネルギー密度を有し、これは光学素子、例えばガウス・レンズを使用することによって、または多重モードのレーザ・ビーム発生によって到達されることが可能である。レーザ・ビーム４ａは、いわゆるシルクハット型プロファイルを有する。レーザ・ビーム４ａは発散およびエネルギー分布に関してほぼ均質である。したがってこのレーザ・ビーム４ａは、深さおよび形状の点で皮膚１の所定のアブレーションを引き起こす。対照的に、均質なエネルギー分布を伴わないレーザ・ビーム４および／または平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４を伴わないレーザは図２ｒおよび２ｓに開示されるような孔２を皮膚１に生じさせることも可能である。普通に使用されるレーザ・ビーム４は、図２ｌに開示されたようなガウス強度プロファイルを有する。そのようなビーム４は図２ｒおよび２ｓに開示されるような中央に極めて深い部分を有する孔２を作り出す。そのようなレーザ・ビーム４は国際公開第００／７８２４２号パンフレットに開示されるようなレーザ・ポレータに極めて適しており、なぜならばこのレーザ・ポレータの目的は間質液を容易に集めることであるからである。したがって、最も重要な態様は図２ｒおよび図２ｓに開示されるように孔が中央にピークを伴って深いことであり、その一方で、作り出された孔２の形状は重要ではない。そのようなレーザ・ビーム４は表皮と真皮の間の敏感な層に損傷を与える可能性が高く、それにより、出血および痛みが起こる。そのような孔２は経皮薬剤供給にとって価値が無い。図２ｑに開示されるようなレーザ・ビーム４ａは、最上部から底部までの孔２の形状が同じもしくは同様に保たれ、それにより、好ましくは極めて正確で再現性のある孔２が作り出されるという利点を有する。図２ｑのレーザ・ビーム４ａはまた、作り出された孔２が中央にピークを有さず、ビームのエネルギーすべてが適切に形作られた微小孔を作り出すために使用されるのでエネルギーを節約することも可能にする。したがって、初期の微小穿孔を作り出すためにはるかに少ないエネルギーが必要とされ、これはさらに低いエネルギーのレーザ・パルスを使用することを可能にし、レーザ・ポレータを駆動するために電池などの携帯型電源を使用すること、およびハンドヘルド型レーザ・ポレータを構築することを可能にする。
【００７７】
図１０ａは半径ｒの関数でガウス強度分布Ｉを備えたレーザ・ビーム４ａｄを示しており、このビーム４ａｄはＩｍａｘの最大強度を有する。そのようないわゆる単一モードのレーザ・ビームは、最大のエネルギー集中を与え、例えば深い穴を作り出すのでしばしば使用される。レーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置の効果が、強度Ｉｈの輪郭がくっきりして均質な強度分布を有するレーザ・ビーム４ａｅでもって概略で開示されている。現実では、これらのレーザ・ビーム４ａｄ、４ａｅは三次元幾何学形状である。これらの形状の体積は、レーザ・ビーム４ａｄ、４ａｅのエネルギーの物理的意義を有する。Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４はこれらの形状のうちの異なった部分を示す。これらの部分はビーム・エネルギーの各部として解釈されることが可能である。Ｅ３はエネルギーの実効「円筒部」であり、作り直されたレーザ・ビーム４ａｅのエネルギーに相当する。Ｅ１は、作り直されたレーザ・ビーム４ａｅの強度Ｉｈを上回る余剰のエネルギーにあるガウス関数の頂上部である。Ｅ１はエネルギーの浪費であり、作り出される微小孔の形状に関して悪影響にもやはりつながる。Ｅ２およびＥ４はガウス関数の尾部であり、これはエネルギーの浪費であり、例えば作り出される微小孔の形状に関して、または組織のオーバーヒートに関して悪影響にもやはりつながる。正確に形作られた孔を作り出し、かつ／または孔を作り出すためのエネルギーを節約し、かつ／または生体膜の損傷を回避する観点で見ると、部分Ｅ３のエネルギーのみが重要であり、それに対して部分Ｅ１、Ｅ２およびＥ４のエネルギーは浪費である。言い換えると、生体膜に孔を作り出すときにガウス強度分布を備えたレーザ・ビーム４ａｄを使用することは、例えばエネルギーの約４０％が部分Ｅ３を作り出すのに有効であり、例えばエネルギーの約６０％が悪影響のせいで浪費であるという効果を有する。もちろん、この例は図１０ａに基づく単純化された幾何学的解釈に基づいているが、しかし明らかにレーザ・エネルギーの損失の効果を示しており、かつレーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置を使用する効果を明らかに示している。通常のレーザ源はガウス関数のビーム強度分布を有する。レーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置は輪郭のくっきりした強度分布を生じさせ、これは普通では側部で一層切り立った傾斜および／または平坦な最上部を意味し、それにより、このプロファイルは明確なエッジを示すことができる。図２ｍに開示されるように長方形に近い形状を有する、平坦上部またはシルクハット型のプロファイルとも呼ばれるほぼ均質な分布を作り出すために極めて頻繁にビーム・ホモジナイザが使用される。このビーム成形は特別に設計された光学系、例えばいわゆるホモジナイザによって与えられることが可能である。
【００７８】
図１０ｂはビーム成形を伴わないビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、このビーム４はガウス強度プロファイル４ａｄを有する。図１０ｃはビーム成形を使用するビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、ビーム４はシルクハット型の強度プロファイル４ａｃを有する。作り出される孔２は円筒状またはほぼ円筒状である。図１０ｂは点線２ｒもやはり示しており、これは図１０ｃに開示された孔２の形状にほぼ相当する。図１０ｂに作り出された孔２と比較すると、図１０ｂで適用されるレーザ・ビーム４は１ｄで印を付けられた組織体積を過剰に除去し、これは追加的なエネルギーもやはり必要とする。したがって、図１０ｃに開示されるような孔２を作り出すためには、図１０ｂに開示される孔２よりも少ないエネルギーを必要とする。図１０ｂに開示される孔は、例えば、この孔２が痛みを引き起こすというさらなる不都合を有する。図１０ｄはビーム成形を使用するビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、ビーム４はくぼみ４ａｇを含むシルクハット型の強度プロファイル４ａｆを有する。くぼみ４ａｇはビーム４の最大エネルギーの低下を示す。このくぼみはビーム４の最大エネルギーよりも最大で３０％少ないエネルギーを有する可能性もあるが、好ましくは１０％、２０％、または３０％少ないエネルギーである。開示されるように、強度プロファイル４ａｆはまた、輪郭のくっきりした強度分布を有する。
【００７９】
レーザ・ビーム４ａは２．８ミクロンと３．１ミクロンの間の波長、および５０ｎｓと１５０ｎｓの間のパルス時間幅を有することが最も好ましい。そのようなレーザ・ビーム４ａの１つの利点は、作り出された孔２に隣接する組織の活性化または加熱の影響が極めて低いことであり、これは細胞のさらに少ない破壊の原因となる。７００ｎｍと１２００ｎｍの間の波長を有する従来式のレーザ・ダイオードの使用は、脂質が最大で５００℃まで加熱され、これは隣接する組織内の強く増大した損傷ゾーンにつながるでることから、高度に非効率的な孔２の形成につながるであろう。対照的に、２．８ミクロンと３．１ミクロンの間の波長の使用は殆ど脂質を加熱しない。さらなる利点は、孔２の下端部が容易に検出され得るので孔２の深さの測定が簡単で正確であることである。対照的に、図２ｒおよび２ｓに開示された孔２は明確な下端部を有さない。したがって、孔２の深さを測定することは困難、または不可能でさえある。
【００８０】
図２ｕは、レーザ源７、およびレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８を有するさらなるレーザ・マイクロポレータ１０を示している。レーザ源７はレーザ・ダイオード７ｃのアレイ、好ましくは複数の直線状に配列されたレーザ・ダイオード・バーとも呼ばれるレーザ・ダイオード・エミッタ（これらはさらに大きい出力パワーのためにいわゆるレーザ・ダイオード・スタックへと追加的に一緒に積み重ねられることもあり得る）を備える。レーザ・ダイオード７ｃは、１０℃から４０℃の様々な環境温度の理由から、レーザ・ダイオード７ｃの温度をほぼ一定のレベルに保つために熱電素子７ｉによって調節されることが好ましい。発射されるレーザ・ダイオード７ｃの波長は温度によって決まる。熱電素子７ｉは発射波長を一定値に保つため、またはダイオード７ｃの温度を変えることによって発射波長を変えるために使用されることが可能である。発射されたレーザ・ダイオード７ｃの光はレンズ７ｉ、７ｌおよび２色性ミラーを通過し、衝突点７ｑ回転型レーザ結晶７ｎ、例えばＥｒ：ＹＡＧディスクに当たる。ディスクの形状を有するレーザ結晶７ｎは、例えば銅のような取付け台で回転軸７ｐを備えた駆動部７ｏに接続されたレーザ結晶取付け台７ｔ上に装着される。モータ７ｏは、レーザ結晶７ｎが軸７ｐの周りで回転することができるようにレーザ結晶取付け台７ｔを駆動する。レーザ結晶７ｎはレーザ・ダイオード・バーまたはスタック７ｃのビームによって光学的にポンピングされ、それにより、レーザ結晶７ｎはレーザ・ビームを発射し、これがＱ−スイッチ７ｒを通って２色性ミラー７ｍと出力結合器７ｓとの間で反射され、これが、数パーセントのレーザ・ビームの波長に関するその透過特性に起因して部分的に出力結合器７ｓを通過してレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８に至る。レーザ・ダイオード７ｃは、例えば９６５ｎｍの波長を有してもよく、レーザ源を出るレーザ・ビーム４は、例えば約２．９４ミクロン（μｍ）の波長を有してもよい。
【００８１】
レーザ源７から外に結合したレーザ・ビーム４は、例えば１ｍｍのビーム径を有してもよい。この出て行くビームは、レンズ８ｂ、８ａによって例えば４ｍｍの平行ビーム４ｂに広げられることが好ましい。レンズ８ａに続いて、レーザ・ビーム４の焦点を表面１上に合わせるためにビーム・ホモジナイザ８ｙおよび球面レンズ８ｘが駆動部８ｃによって駆動される共通の担体上に配列される。ビーム４は、駆動部８ｇ、例えばステッピング・モータおよび制御装置１１で動かされるミラー８ｆによって偏向させられる。ビーム４が表面１上に向けられることが可能な領域は例えば２０ｍｍの合計の直径を有することも可能である。表面１または微小孔２に当たるビーム４は６００μｍ未満の直径を有することが好ましい。例えば図２に開示されるようにさらなるレーザ・ビーム９ｄが表面１に向けられる場合、あるいは表面１の詳細な光景を得るため、あるいは孔の幾何学形状を分析するため、または組織もしくは組織の羽状毛の蛍光を分光学的に分析するために例えば撮像装置が使用される場合、ビーム・スプリッタ８ｚが使用されてもよい。レーザ源７（これは出力結合器７ｓでレーザ源７を出た後を意味する）と表面１との間のレーザ・ビーム４の経路長は最大で１０ｃｍの範囲内であることが好ましい。
【００８２】
マイクロポレータ１０は、電池、再充電可能な電池、交換可能な電池、燃料電池、光起電力電池などといった電源１０ｃを有する。この電源１０ｃはマイクロポレータ１０のハウジング１０ｄの中に配置される。
【００８３】
図２ｘは、レーザ・ビーム成形装置８ｙ、すなわちビーム・ホモジナイザ８ｙをさらに詳細に示している。ビーム・ホモジナイザ８ｙは同一のレンズ間距離を備えた２つのマイクロレンズ・アレイから成る。レーザ・ビーム４ｂから外に正方形の平坦上部の強度分布を焦点ＦＰでもあるフーリエ平面内で作り出すために正方形タイプのレンズ開口が使用される。球面レンズ８ｘはビーム４を焦点ＦＰ上に集束させ、ここではビームは正方形の形状を有する。ビーム４は焦点ＦＰで、例えば約１ｍｍの焦点深度を有する。
【００８４】
図２ｕに開示されたレーザ源７（ここではレーザ結晶７ｎが回転する）とは対照的に、図２ｖのレーザ源７は直線状の厚板７ｎ、好ましくはＥｒ：ＹＡＧ結晶を使用し、これが例えばアルミニウムの取付け台７ｔに保持され、駆動部７ｏによって直線方向７ｐに移動させられる。
【００８５】
図２ｕおよび図２ｖに開示された両方のレーザ源７は２００Ｈｚと２０ｋＨｚとの間の速度で供給されるナノ秒パルスで動作させられることが好ましい。運動するレーザ結晶７ｎは、普通では最大繰り返し速度を制限する結晶７ｎの端部準位のライフタイムの問題に打ち勝つことを可能にする。レーザ源７の動作中にレーザ結晶７ｎを永続的に運動させるかまたは位置決めすることによって、レーザＬＥＤ７ｃによって発射される連続的パルスは結晶７ｎの同じ領域に当たらず、したがってレーザ結晶７ｎの端部準位のライフタイムは最大繰り返し速度に影響を与えず、結晶７ｎはそれ以上レーザ・パルスを発射することができる。これは高い周波数出力、例えば最大で２０ｋＨｚの範囲のレーザ・ビーム４を、例えば２．９４μｍの波長、および例えば９６５ｎｍのポンピング波長で作り出すことを可能にする。
【００８６】
図２ｗは、例えばＮｄをドープしたレーザ結晶７ｎをナノ秒パルスでポンピングするレーザ・ダイオード・バーもしくはスタック７ｃを含むさらなるレーザ源７を示している。ビーム４の経路に沿ってレンズ７ｋ、７ｌ、２色性ミラー７ｍ、レーザ結晶７ｎ、Ｑ−スイッチ７ｒ、ビームを折り曲げるための２つ以上の高反射率ミラー７ｕ、さらなる２色性ミラー７ｍ、非線形光学（ＮＬＯ）結晶７ｖ、および出力結合器７ｓが配置される。ＮＬＯ結晶７ｖは軸７ｗの周りで回転させられることが可能である。このＮＬＯ結晶すなわち単一共振の光パラメトリック発振器（ＯＰＯ）７ｖは、Ｑ−スイッチの例えばＮｄドープされたレーザによってポンピングされる。ＮＬＯ結晶７ｖを軸７ｗの周りで回転させることは結果として（例えば２．６〜３．２μｍで）調整可能なＯＰＯアイドラ出力につながり、それによって２．９５μｍが使用されることが好ましい。
【００８７】
図４ａは、場合によってはレーザ・ポレータ１０のレーザ・ハウジング８ｌの中に嵌め込まれてアブレーション部位の近傍に位置決めされる使い捨てのチップ８ｎを示している。チップ８ｎは、円筒状の壁および防護ガラス８ｉを備えた容器を形成する。この容器はアブレーションによって除去された組織およびその他の物体を集める。チップ８ｎはレーザ・ポレータ１０の中への容易な挿入を可能にするように形作られてもよい。防護ガラス８ｉはレーザ・ビーム４にとって少なくとも部分的に透明の媒質であり、ガラス、ポリカーボネート、またはレーザ・ビーム４にとって少なくとも部分的に透明である他の媒質で作られてもよい。開示されたチップ８ｎは、電線８ｐによって接続される電気的接触素子８ｏ、８ｑを有する。接触素子８ｑはレーザ・ハウジング８ｌの接触素子８ｍと接続される。この配列は接触素子８ｏとの間の皮膚１のインピーダンスを測定することを可能にする。このチップは場合によっては感熱性である接着性の細長片をさらに含むことも可能である。
【００８８】
この配列は、レーザ源７が活性化されるのに先立ってチップ８ｎが皮膚の上に配置されることを確実にするためにインターロック機構として使用されることが好ましい。チップ８ｎはセンサ類、例えば皮膚の湿度、温度、またはｐＨ値を測定するためのセンサ類を含むこともやはり可能である。これらのセンサはインターロック機構として使用されることもやはり可能である。好ましい実施形態では適切に扱われないと傷の原因になりかねない平行もしくは準平行のレーザ・ビームが使用されるので、チップ８ｎが皮膚の上に置かれるときにのみレーザ・ビーム４が活性化されることが極度に重要である。図４ｂおよび図４ｃに示されるように、使い捨てのチップ８ｎは１回のみチップ８ｎを使用することを可能にする安全機構８ｓを含んでもよい。安全機構８ｓはレーザ・ハウジング８ｌ内の嵌合接触を伴う２つの接触素子８ｔ、８ｕ、および電流が印加された後に蒸発するかまたは機械的に壊れるかまたは電子装置（例えば再プログラムされることが可能なマイクロチップ）である溶融素子を含む。穿孔が終了するとその後、そのような変化が安全機構８ｓに加えられる。安全機構８ｓの状態はチップ８ｎが１回のみ使用されることができるようにレーザ・ポレータ１０によって制御される。チップ８ｎはチップ８の前方で皮膚１を引き伸ばすための手段８ｗ、例えば図４ｄに開示されるような弾性のリングを含んでもよい。チップ８ｎが皮膚１に押し付けられると、この弾性リングが皮膚１を半径方向外側に押し、それにより、弾性リングの内側の皮膚が引き伸ばされ、皮膚の表面は主に平面になる。
【００８９】
図５ａは皮膚１の個別孔２のアレイを示している。すべての個別孔２はほぼ同じ形状および深さを有する。
図５ｂは様々な形状の個別孔２ａから２ｆを示しており、これらはレーザ・ポレータ１０を制御する穿孔制御器１１の支援で作り出されることが可能である。図５ｂに示された個別孔を作り出すために、少なくともレーザ・ビーム４の断面は変えられることが可能でなければならない。好ましい実施形態では、レーザ・ポレータ１０は各々の連続的パルス・レーザ・ビーム４の断面および／またはエネルギー密度を変化させ、これは個別孔２を多数の異なる形状で作り出すことを可能にする。１つのパルス・レーザ・ビーム４当たりで除去される層が極めて少ない場合、図５ｃに開示されるような円錐形に形作られた個別孔２ｇ、２ｈ、２ｉでさえ作り出されることが可能である。
【００９０】
図５ｄは、集団で微小穿孔を形成する個別孔２の規則的なアレイを有する皮膚の平面図を示している。レーザ・ポレータ１０が穿孔を終了した後の生体膜上の微小穿孔は「初期の微小穿孔」と呼ばれる。穿孔メモリ１２は初期の微小穿孔のデータセットを有し、これが初期の微小穿孔を規定する。初期の微小穿孔のデータセットは、各々の孔の幅、深さ、および形状、個別孔２の合計数、生体膜上の孔２の幾何学的配列、孔２と孔２の間の最短距離などを含めたどのような適切なパラメータも含む。レーザ・ポレータ１０は初期の微小穿孔のデータセットによって規定されるように孔２を作り出す。これはまた、例えば図５ｆに開示されるように皮膚１上で個別孔２を様々な形状に配列することも可能にする。
【００９１】
図５ｅは薬剤容器５ａと貼付部材５ｂとを含む経皮用当て布５を開示しており、これは皮膚１上に貼付され、薬剤容器５ａは個別孔２を含む領域の上に位置決めされる。この領域は、１ｍｍ２と１６００ｍｍ２の間の範囲内で個別孔２の数と間隔によって決まる表面を有してもよく、好ましくは２０×２０ｍｍ、例えば４００ｍｍ２の表面である。
【００９２】
各々の個別孔２ｉに関して、内壁の表面および下端部の表面は重要であり、特に浸透表面Ａｉはこれらの両方の表面の合計である。好ましい実施形態では、レーザ・ポレータ１０は浸透表面Ａｉを極めて正確に判定することを容易にする距離測定装置９を含む。さらなる好ましい実施形態では、表皮の開始部は角質層の厚さを最初に判定することによって見積もられる。これが今度は他方で、各々の孔２ｉについて補正された浸透表面Ａｉを判定することを可能にし、これが表皮１ｂの実効浸透表面を確定し、または角質層の厚さで個別孔２ｉの深さを増大させることを可能にする。この浸透表面Ａｉは、各々の個別孔２ｉに関して容易に算出されることが可能である。個別孔２ｉが例えば円筒状の形状を有する場合、浸透表面ＡｉはＤ×π×Ｈと（Ｄ／２）２×πの和に相当し、ここでＤは個別孔２の直径であり、Ｈは個別孔２の深さまたは表皮１ｂの中の個別孔２の深さの合計である。孔２の実効浸透表面Ａｉはしばしば正確にＤとＨで規定される幾何学形状に対応しないが、これは孔２の表面が粗くなり得ること、または人工物を含み得ることが原因であり、これは実効浸透表面が計算された浸透表面Ａｉよりも大きいことを意味する。浸透表面Ａｉは少なくとも実効浸透表面の妥当な推定値である。普通では、孔２の浸透表面Ａｉと実効浸透表面との間の差異はわずかのみであるかまたは存在しない。このとき、ｎ個の個別孔２ｉの合計の浸透表面Ａはすべての個別孔２ｉのすべての浸透表面Ａｉの和Ａである。
【００９３】
表皮の各々の個別孔２は、普通では１日当たり１０から１５μｍの細胞成長を有し、これらの細胞は方向Ｚで個別孔２の下端部から角質層１ａへと成長する。この細胞成長は各々の個別孔２ｉの浸透表面Ａｉ、すべての個別孔２の合計の浸透表面Ａをそれぞれ時間の関数で減少させる。
【００９４】
最大で１００または１０００または１００００またはそれ以上であることもあり得る個別孔２の合計数に応じて、個別孔２の幾何学的形状、および細胞成長を考慮に入れると時間の関数である合計の浸透表面が広範囲で変化することがあり得る。時間の関数である合計の浸透表面は孔２の数の適切な選択およびこれらの幾何学的形状および場合によっては付加的な再生層（閉鎖包帯、様々な化学物質など）によって予測および計算されることが可能である。
【００９５】
図６ａおよび図６ｂは時間の関数である合計浸透表面Ａの実例を示している。図４ａおよび４ｂは補正された合計浸透表面Ａ（ｔ）を示しており、これは表皮１ａのみの合計浸透表面Ａ（ｔ）である。レーザ・ポレータ１０は生体膜１の微小穿孔を、前記生体膜１内に微小孔２のアレイを作り出すことによって可能にし、それにより、微小孔２の数およびこれらの微小孔２の形状は微小孔２の合計が初期の浸透表面を形成できるように、および初期の浸透表面の浸透表面Ａ（ｔ）が微小孔２内の細胞成長のせいで所定の時間の関数で減少できるように適切に選択される。
【００９６】
図６ａによる初期の穿孔のデータセットは異なる形状を備えた円筒状微小孔２の３つの群を含み、
・第１の群は２５０μｍの直径、５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ１を備えた４１５個の孔から成り、
・第２の群は２５０μｍの直径、１００μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ２を備えた２７０個の孔から成り、
・第３の群は２５０μｍの直径、１５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ３を備えた２００個の孔から成る。
【００９７】
時間の関数である合計の浸透表面Ａは３つの浸透表面Ａ１、Ａ２、およびＡ３すべての和である。
初期の微小穿孔を意味する個別孔２ｉの全部は極めて短い時間的期間の中で、例えば２〜３秒の数分の一の時間範囲内で作り出され、それにより、穿孔の時間ＴＰから始まって、初期の浸透表面を形成するすべての形成孔２ｉの和は細胞成長のせいで時間の関数として減少する。時間ＴＣで個別孔２ｉのすべてが閉じられ、これはバリヤ特性が大幅に増大することを意味する。
【００９８】
図６ｂによる初期の穿孔のデータセットもやはり異なる形状を備えた円筒状微小孔２の３つの群から成り、
・第１の群は５０μｍの直径、５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ１を備えた４５００個の孔から成り、
・第２の群は５０μｍの直径、１００μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ２を備えた２０６０個の孔から成り、
・第３の群は５０μｍの直径、１５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ３を備えた１３４０個の孔から成る。
【００９９】
合計の浸透表面Ａは３つの浸透表面Ａ１、Ａ２、およびＡ３すべての和である。
孔２の数とこれらの形状、特に孔２の直径と深さに応じて、合計浸透表面Ａの時間的関数は広範囲に変えられることが見込まれる。これは、個別孔２の穿孔が初期の浸透表面を決定するばかりでなく時間と共に変わる合計浸透表面Ａの関数も決定することを明らかにしている。図６ａおよび図６ｂは９０ｍｍ２の初期の浸透表面から始まって９日の時間的期間にわたる合計浸透表面Ａを示している。浸透表面Ａは９日以内で極めて小さい値またはゼロまで減少する。個別孔２の形状に応じて、この時間的期間ははるかに短く、例えば丁度１日またはさらに短く、例えば数時間になることもあり得る。
【０１００】
時間の関数である殆どどのような浸透表面も個別孔２の数と形状との適切な選択によって達成されることが可能である。図７は時間の関数である浸透表面の所定の関数ＡＧを示している。図７はまた、時間と共に変わる個別孔２の多様な群Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、．．．の浸透表面も示している。各々の群は孔の数、直径および深さによって規定される。すべての個別孔２が円筒状の形状を有する。すべての群の個別浸透表面（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、．．．）を組み合わせることによって浸透表面Ａ（ｔ）が得られ、この関数は所定の関数ＡＧに極めて類似している。個別孔の多様な群、それらの数、およびそれらの形状は当業者に知られている数学的方法によって決定されることが可能である。
【０１０１】
図５ｅは薬剤５ａを含み、個別孔２の上で皮膚１上に固定される当て布５を示している。図８は、この薬剤の血清中濃度Ｓを血中の時間の関数として示している。この薬剤は受動的拡散によって浸透表面に入っている。浸透表面に入る薬剤の量は時間と共に変わる浸透表面Ａ（ｔ）によって主に決定される。したがって、時間の関数である血清中濃度は時間ＴＰにおける初期の微小穿孔による皮膚１の適切な穿孔によって決定されることが可能である。
【０１０２】
図９ａから図９ｂは同じ量の薬剤、例えば１００ｍｇのアセチルサリチル酸の投与を示しており、この薬剤は図５ｅに開示されるように皮膚１上に配置される。時間の関数である浸透表面Ａ（ｔ）に応じて、血清中濃度のレベルならびに薬剤が放出される時間が予め記述されることが可能である。図９ａでは、浸透表面Ａ（ｔ）は約２時間の短い時間的期間にわたって最大血清中濃度が約２５ｇ／ｌになるように選択される。図９ｂは約２時間の短い時間的期間にわたって約３０ｇ／ｌの最大血清中濃度を伴う薬剤の高速適用（ターボ）を示している。本発明の１つの利点は、激しい変動を示す経口服用ＯＡとは対照的に、経皮適用ＴＤでもって血清中濃度がほぼ一定値に達することである。さらなる利点は、皮膚１に塗布される同じ量の薬剤、例えば同じ当て布が時間と共に変わる浸透表面Ａの関数によってのみ決まる多様な血清中濃度を生じさせることである。これは、同じ薬剤を多様な方式で投与することを可能にする。これは同じ薬剤を個別の方式で投与することもやはり可能にし、ここでは薬剤が適用される個人の個々のパラメータに応じて浸透表面が作り出される。
【０１０３】
これは、疾病を治療するためにマイクロポレータを使用することもやはり可能にする。疾病を治療するこの方法は、所望の効果を誘発するように意図される薬剤の経皮供給にとって望ましい寸法特性を有する孔を作り出す目的で、患者の皮膚内の複数のスポットの各々にエネルギーの繰り返しビームを当てる工程、および所望の効果を誘発するのに有効な量で薬剤が孔を通って皮膚に吸収されることができるように薬剤を孔に適用する工程を含む。この所望の効果は、普通では疾病を治療すること、または治癒させることである。このエネルギーのビームはレーザを含むが、代用としてプラズマを作り出すためのビームを含むこともやはり可能である。寸法特性は普通では孔の深さを含み、この孔の深さは５μｍと２００μｍの間である。本方法はさらに、少なくとも１０個の孔を患者に作り出す工程を含み、各々の孔は直径で少なくとも１μｍ、深さで少なくとも１μｍである。本方法はさらに、寸法特性に関して前のパルスと後のパルスとの間にフィードバックを供給する工程、およびこのフィードバックの関数として後のパルスを自動的に変える工程を含む。孔に薬剤を適用する工程は当て布で薬剤を皮膚に適用する工程を含むことが好ましい。
【０１０４】
レーザ装置を市販する方法は、所望の効果を誘発するように意図される薬剤の経皮供給にとって望ましい寸法特性を有する孔を作り出す目的で、患者の皮膚内の複数のスポットの各々にエネルギーの繰り返しビームを当てるために医療専門家に使用説明書を供給する工程を含む。この所望の効果は普通では疾病を治療すること、または治癒させることである。本方法は、所望の効果を誘発するのに有効な量で薬剤が孔を通って皮膚に吸収されることができるように薬剤を孔に適用することをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含むことが好ましい。寸法特性は孔の深さを含むことが好ましく、適切な孔の深さが５μｍと２００μｍの間であることをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含む。この使用説明書は、本装置が寸法特性に関して前のパルスと後のパルスとの間にフィードバックを供給すること、およびこのフィードバックの関数として後のパルスを自動的に変えることをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含むことが好ましい。
【０１０５】
マイクロポレータ１０は純粋の美容処置のために使用されることもやはり可能であり、ここでは生体膜１、例えば皮膚は複数の個別孔２を有することができるように穿孔処理される。これらの孔２は、或る一定時間の後にこれらの孔２が新たに発生した細胞で満たされることができるように表皮内で細胞成長を開始する。唯一の目的は美容上の理由でヒトまたは動物の皮膚を美しくすることである。微小孔のアレイを作り出すこの美容処置は、多数の領域で細胞成長を生じさせるために数回、例えば１０日毎に繰り返されてもよい。
【０１０６】
フィードバック・ループ１３、個別孔２の深さを測定するためのそれぞれの装置９、ならびに穿孔制御器１１は本発明で開示されるようなレーザ・ビームを利用するマイクロポレータ１０ばかりでなく、ヒトまたは哺乳動物の皮膚または粘膜、または植物の外側組織層などの生体膜に全体的もしくは部分的に孔を設けるために機械的、水圧、音波、電磁気、電気的または熱的手段を利用するマイクロポレータ１０も含めてどのような種類のマイクロポレータ１０でも使用されることがあり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】レーザで孔を設けられた皮膚の１つの孔の概略の断面を示す図。
【図１ａ】レーザで孔を設けられた皮膚の３つの孔の概略の断面を示す図。
【図２】レーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ａ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｂ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｃ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｄ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｅ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｆ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｇ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｈ】複数の開口を備えたプレートを方向Ａの光景で示す図。
【図２ｉ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｋ】図２ｉによるレーザ装置の細部を示す図。
【図２ｌ】レーザ・ビーム・プロファイルを示す図。
【図２ｍ】レーザ・ビーム・プロファイルを示す図。
【図２ｎ】開口の細部を示す図。
【図２ｏ】平行または準平行のレーザ・ビームを示す図。
【図２ｐ】平行または準平行のレーザ・ビームを示す図。
【図２ｑ】孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｒ】さらなる孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｓ】さらなる孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｔ】図２ｉに開示されたプレートの前部の光景を示す図。
【図２ｕ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｖ】２つのレーザ源を示す図。
【図２ｗ】２つのレーザ源を示す図。
【図２ｘ】ビーム・ホモジナイザを詳細に示す図。
【図３】光学距離測定装置を示す図。
【図３ａ】皮膚、孔、および光学距離測定装置のレーザ・ビームを示す平面図。
【図３ｂ】前腕とその上のレーザ・マイクロポレータ装置の断面を示す図。
【図４ａ】マイクロポレータに適した先端の断面を示す図。
【図４ｂ】この先端の前面を示す図。
【図４ｃ】この先端の透視図。
【図４ｄ】さらなる先端の前端部を示す図。
【図５ａ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｂ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｃ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｄ】微小穿孔のアレイを備えた皮膚を示す平面図。
【図５ｅ】皮膚表面に取り付けられた薬剤容器を備えた孔のあいた皮膚の断面を概略で示す図。
【図５ｆ】微小穿孔のアレイを備えた皮膚を示す平面図。
【図６ａ】すべての微小孔の浸透表面を経時的に示す図。
【図６ｂ】すべての微小孔の浸透表面を経時的に示す図。
【図７】所定の浸透表面および作り出された浸透表面を示す図。
【図８】薬剤の経時的な供給を浸透表面と組み合わせて示す図。
【図９ａ】薬剤の経時的な血清中濃度を、同量の薬剤であるが異なる浸透表面と共に示す図。
【図９ｂ】薬剤の経時的な血清中濃度を、同量の薬剤であるが異なる浸透表面と共に示す図。
【図１０ａ】ビーム成形を伴わない場合と伴う場合の強度分布を概略で示す図。
【図１０ｂ】ビーム成形を伴わない場合に作り出される孔を示す図。
【図１０ｃ】ビーム成形を伴う場合に作り出される孔を示す図。
【図１０ｄ】ビーム成形を伴う場合に作り出される孔を示す図。
【技術分野】
【０００１】
本発明はレーザ・マイクロポレータ、および生物組織の透過性を高めるためにこのレーザ・マイクロポレータを操作する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチン、抗原提示細胞、治療用抗体、タンパク質、ペプチド、およびＤＮＡ構成要素を含む多くの新たな薬剤および既に有る薬剤もまた、疾病および疾患のためのさらに良好で効果的な治療のために開発されてきた。特に近年の分子生物学およびバイオテクノロジーの進歩に起因して、遺伝子組換え型ヒトインスリン、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、エタネルセプト、およびエリスロポエチンなどのますます強力な医薬剤が利用可能である。しかしながら、これらの新たな薬剤の使用における１つの重大な制限は、特に薬剤が治療に効果的な速度と量とで１つまたは複数の生体バリヤを横切って移送される必要がある場合に有効な薬剤供給システムをしばしば欠如することである。
【０００３】
殆どの薬剤は経口投与される。しかしながら、多くの薬剤、特にタンパク質に基づいた薬剤（例えばタンパク質、ペプチド、および／または核酸など）は胃腸管における分解性、腸の膜における貧弱な吸収、および／または肝臓による初回通過分解のせいでこの方式では効果的に吸収されることができない。したがって生体利用効率は極めて貧弱であり、それにより、極めて高い薬剤投与率が適用されなければならない。そのような難題を回避するために、非経口投与が採用されることが可能である。通常ではそのような投与法は標準的な注射器またはカテーテルを使用した患者の循環器系または筋肉組織または皮内もしくは皮下組織への薬剤の注射に頼っている。特に小児科では、非常の場合には骨内適用が使用される。残念ながら、針注射は多くの患者でしばしば針恐怖症、これに続く痛み、および／または皮膚への局所的損傷を誘発する。さらに、特に針注射に基づいた体液へのアクセスが長期の薬剤投与について必要とされる場合、数多くの課題が生じる。例えば、患者の血管系に長期にわたって残されるとき、針は詰まる傾向を有する。また、患者の移動性も概して制限される。さらに、注射針およびカテーテルは感染を生じさせる可能性もある。さらに、注射針の安全な投棄は難しくかつ高額の費用がかかり、注射針の再生による感染率は高い。
【０００４】
場合によっては、膜貫通型の供給が採用されることが可能であり、これは普通では皮膚などの生体膜を横切る薬剤の受動的拡散に頼っている。しかしながら、膜貫通型、特に経皮供給はしばしば、数多くの薬剤に関して皮膚は比較的有効なバリヤを与えるので広範に応用可能ではない。皮膚の最外層である角質層は、よく知られている皮膚のバリヤ特性に主に関与する。したがって、約５００ダルトンを超える分子量の薬剤または他の分子の体内への経皮流束に対する最大のバリヤを与えるのがこの層である。親油性または親水性、極性および可溶性もやはり経皮透過性にとって重要な要素である。いったん薬剤が表皮層の下にある真皮領域に達すると、薬剤は血液循環を介して急速に系の深い組織層および他の部分へと拡散する。皮膚を貫通する薬剤供給の速度を改善するために、化学的エンハンサ、イオントフォレーゼ、エレクトロポレーション、超音波、および加熱素子が使用されてきた。しかしながら、特定の薬剤に応じて、そのような技術は治療レベルの供給を与えるのに頻繁に失敗する。さらに悪いことには、そのような技術は長期の薬剤供給に関して望ましくない皮膚の反応をときどき引き起こすであろう。
【０００５】
結果として出血につながらない方式で患者の皮膚に穴をあけるようにレーザを使用して経皮供給を改善するためにいくつかの試みが為されてきた。そのような穿孔法は通常では角質層または角質層と表皮の両方を通って貫通する。これは皮膚を通る薬剤供給を可能にする。欧州特許第１１３３９５３号明細書に述べられたそのようなレーザの１例は最大で０．５ｍｍの幅と最大で２．５ｍｍの長さを備えたスリット形状の穿孔を与える（これおよび他の引用文は全文を本願明細書に援用する）。残念ながら、そのような穿孔を通じた薬剤供給率は限られている。この穿孔もやはり望ましくない皮膚の反応を引き起こし、皮膚の穿孔は高い頻度で痛みを生じさせる。穿孔は事後の貼付薬の貼り付けを必要とする。しかしながら、そのような薬剤投与はしばしば一貫性のない薬剤用量、不都合な用法、およびときには感染にさえ結果としてつながる。
【０００６】
米国特許第６３２８７３３号明細書は、ガウスレーザ・ビームを使用して毛髪移植のために頭皮に一連の穴またはスリットを作り出すレーザ・ポレータを開示している。作り出される穴またはスリットのサイズおよび深さは比較的大きく、これらは経皮薬剤供給に適していない。
【０００７】
国際公開第００／７８２４２号パンフレットは、ガウスレーザ・ビームを使用して角質層に微小孔を形成するためのレーザ・ポレータを開示している。このレーザ・ポレータの目的は流体中に存在する分析対象物質を検査するために間質液を簡単に集めることである。このレーザ・ポレータで作り出される微小孔もやはり経皮薬剤供給に適していない。このレーザ・ポレータのさらなる欠点は、電池などの携帯型電源を供給されるとレーザ・ポレータの合計動作時間が極めて短いことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当該技術で知られている薬剤投与のための様々な方法および装置が存在するが、それらのすべてまたは殆どすべてが１つまたは複数の不都合を難題にしている。中でも、現在知られている方法および装置は制御されて再現性のある薬剤の投与を可能にすることができない。現在知られている方法および装置は、向上した安全性、効率、および利便性を伴った薬剤供給の即時の開始と中断を提供することもやはりできない。現在知られている装置は微小孔を形成する工程でもやはり制限を受ける。現在知られている装置はまた、携帯不可能であるか、または携帯型電源を供給されても相応の時間的期間にわたって運転されることができない。したがって本発明の目的は、組織または細胞の膜などの生体膜を横切って薬剤および生体分子を含む分子の膜貫通型供給を改善するための装置および方法を提供することである。
【０００９】
この問題は請求項１の特徴を有するレーザ・マイクロポレータで解決される。従属請求項２から３５は場合によって付け加えられる特徴を開示している。この問題はさらに特許請求項３６の特徴を有するレーザ・マイクロポレータを操作するための方法で解決され、従属請求項３７から５２は場合によって付け加えられる特徴を開示している。この問題はさらに特許請求項５３から６３の特徴を有する方法で解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に係る装置および方法は、パルス・レーザ・ビーム、およびこのレーザ・ビームを生体膜上の複数の異なる場所に方向付けて複数の個別微小孔または孔から成る微小穿孔を作り出すための偏向器を利用する。この装置はレーザ・ビーム成形装置を有しており、これは特に輪郭のくっきりした強度分布を得るため、および／または特に生体膜上の集束範囲、焦点深度、集束点または焦点でビームの均質な強度分布を得るためにレーザ・ビームのエネルギー強度分布作り直すために使用される。そのようなビームは薬剤供給のために非常に適切な形状の微孔を生成することを可能にする。そのようなビームは削減されたエネルギーで微小孔を作り出すことをさらに可能にし、これは携帯型マイクロポレータ、好ましくは超小型で電池駆動のマイクロポレータを構築することを可能にする。レーザ・エネルギーのレベルは生体膜、特に角質層および皮膚の表皮の部分を除去する範囲内である。これは皮膚の個別微小孔に作用し、これが結果として様々な物質に対する皮膚の透過性の増大につながる。これは皮膚に塗布される物質の経皮または皮内供給を可能にする。本発明は生物の選択部位への浸透物質の膜貫通型流動速度を促進するための方法を提供し、この方法は生物の前記選択部位の前記浸透物質に対する透過性を、生体膜に複数の微小孔を形成するレーザ・マイクロポレータで前記生体膜を前記選択部位で穿孔することによって促進する工程、それにより、前記浸透物質の流動に対する前記生体膜のバリヤ特性を削減する工程を含む。
【００１１】
本願で使用される「穿孔」、「微小穿孔」は、ヒトまたは哺乳動物の皮膚、粘膜または器官などの生体膜もしくは組織、または生物もしくは植物の外層の中に、または貫通して所望の深さに小さい穴もしくは孔、または複数の穴もしくは孔を形成することを意味し、それによって体内への浸透物質または薬剤の通過に対するこの生体膜のバリヤ特性を減少させる。本願で言及する微小穿孔は直径で１ミクロン以上、深さで少なくとも１ミクロンである。
【００１２】
本願で使用される「微小孔」、「孔」または「個別孔」は、微小穿孔法によって形成された開口を意味する。
本願で使用される「アブレーション」は、生体膜もしくは組織のいくつかの部分を含む細胞または他の構成要素を含むことも可能な物質の制御された除去である。これは以下、すなわちそのような物質の蒸発可能な成分のいくらかもしくは全部が、蒸発が起こるポイントまで加熱され、結果として生じるこの相変化に起因する体積の急激な膨張がこの物質および考え得るいくらかの隣接物質が除去部位から取り除かれる原因となるときに放出される運動エネルギー；穿孔部位でのプラズマ形成および／または導電物質を介した加熱による穿孔部位の組織のいくらかまたは全部の熱的または機械的分解のいずれかによって引き起こされる。
【００１３】
本願で使用される「組織」は、限定はされないが細胞、生体膜、骨、コラーゲン、生物のいくらかの部分を含む流体などを含む生物のいずれかの構成要素を意味する。
本願で使用される「穿刺」または「微小穿刺」はヒト、哺乳動物、鳥の皮膚または粘膜層、または植物の外側組織層に全体的もしくは部分的に穴を開けるために機械的、水圧、音波、電磁気的、または熱的手段を使用することを意味する。
【００１４】
「アブレーション」および「穿刺」が穿孔の同じ目的、すなわち場合によっては下地の組織に重大な損傷を伴わずに生体膜に穴もしくは孔を作り出す目的を達成する程度まで、これらの用語は置き換え可能に使用されることが可能である。
【００１５】
本願で使用される「穿刺表面」は、除去または穿刺処理された生体膜の外側表面の穴もしくは孔の表面を意味する。
本願で使用される「経皮の」、「皮膚を通しての」、「膜貫通型の」、「経粘膜の」、「頬を通しての」、「組織を通しての」または「組織内の」という用語は、皮下層、および筋肉、骨または他の下地組織などのさらなる組織に作用するように意図された浸透物質を供給するための生体膜もしくは組織の中への、またはこれらを通る浸透物質の通過を意味する。最も好ましい実施形態では、薬剤の効果的な治療血中レベルを達成するために経皮供給は浸透物質を血液中に導入する。さらなる好ましい実施形態では、浸透物質の経皮供給はランゲルハンス細胞を介して免疫応答を誘発する。これらの用語はまた、体内に存在する分子（「分析対象物質」）の生体膜もしくは組織を貫通した外部への通過を意味し、それにより、分析対象分子は体の外側で集められることが可能になる。
【００１６】
本願で使用される「皮内」という用語は、真皮層に浸透物質を供給し、その中で薬剤の効果的な治療または美容上の組織中レベルを達成し、または薬剤の量を或る一定の時間にわたって生体膜もしくは組織中に蓄えることで例えば角質層の下の真皮層の状態を治療するための生体膜もしくは組織の中への、またはこれらを通る浸透物質の通過を意味する。
【００１７】
本願で使用される「浸透表面」は、微小孔もしくは孔を取り囲む組織の表面を意味する。「浸透表面」は個別の微小孔もしくは孔の表面を意味すること、またはすべての個別微小孔もしくは孔のすべての個別表面の合計を意味する合計浸透表面を意味することも可能である。
【００１８】
本願で使用される「補正後の浸透表面」は、因数または特定の量で、例えば角質層の部分である微小孔もしくは孔の表面を差し引くことによって補正された浸透表面を意味する。
【００１９】
本願で使用される「生物活性薬剤」、「浸透物質」、「薬剤」、または「薬理活性薬剤」もしくは「供給可能な物質」という用語、または他のいずれの類似した用語は、以前に当該技術で知られている方法および／または本発明に教示される方法による供給に適したいずれかの化学的または生物学的物質もしくは化合物を意味し、限定はされないが（１）生物に予防効果を有して望ましくない生物学的効果を防ぐ（例えば感染を防ぐ）こと、（２）物質（例えばビタミン類、電解質など）の欠乏または過剰を緩和すること、（３）疾病によって引き起こされる状態を緩和する（例えば疾病の結果として引き起こされる痛みまたは炎症を緩和する）こと、（４）生物から疾病を軽減するか、削減するか、または完全に取り除くこと、および／または（５）生物の生存能力のある組織層の中への化合物もしくは製剤の配置（これは特定の分析対象物質の濃度の変化に（場合によっては可逆的な方式で）反応し、その際、この領域への（電磁気的、機械的、または音響的であってもよい）エネルギーの適用に対するこの化合物もしくは製剤の測定可能な反応の検出可能な変化を引き起こす）を含む場合もある生物学的または薬理学的効果などの望ましい効果を誘発する。この効果は局所麻酔効果を供給するなどの局所性であることも可能であり、全身性であることも可能であり、または非全身性、例えば放射線不透過性の物質、造影剤または組織に灌注するための液体の投与であることも可能である。本発明は微小穿孔技術の効力による以外の新規の浸透物質または新たな部類の活性薬剤に引き込まれるのみでなく、通常では経皮、経粘膜、膜貫通型または頬を通じての供給に使用されない物質がここで使用可能になり得る。さらに正確に述べると、当該技術に存在し、または後になって能動性もしくは受動性薬剤として確立されることが見込まれ、かつ本発明による供給に適している生物活性薬剤または浸透物質の供給の様式に向けられる。
【００２０】
そのような物質は普通では生物の中に、皮膚を含めた体表面と膜経由で、ならびに注射針、水圧、または超高速度法を含めた注射によって供給される広範な部類の化合物を含む。概して、限定はされないがこれは治療用抗体、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、タンパク質とペプチドを含むポリペプチド（例えばインスリン）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を含む放出因子；炭水化物（例えばヘパリン）；核酸；ワクチン；および薬理活性薬剤（例えば抗生物質および抗ウィルス薬などの抗感染薬）；鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；食欲抑制薬；抗蠕虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン剤；抗炎症薬；抗片頭痛製剤；制嘔吐薬；抗腫瘍薬；パーキンソン病治療薬；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作用薬；副交感神経興奮薬；交感神経興奮薬；キサンチン誘導体；カリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、および不整脈治療剤を含む循環器官用薬剤；利尿剤と抗利尿剤；冠状動脈、末梢血管および脳血管を含む血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；血管収縮薬；充血除去剤を含む咳止めおよび風邪薬；エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンおよび他のステロイド類を含むホルモン、およびコルチコステロイドを含む誘導体および類似体；睡眠薬；麻酔剤；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経遮断薬；交感神経遮断薬；神経刺激薬；鎮静剤；およびトランキライザー、ならびに化粧品と薬用化粧品を含む。本発明の方法によって、イオン化と非イオン化との両方の浸透物質が、１０ダルトン未満から１００００００ダルトンを超える範囲にわたる分子量を備えた物質を含むいずれかの分子量の浸透物質、または１ｍｇ以下もしくはこれを超える重量を有するナノ粒子または微粒子として供給されることが可能である。
【００２１】
本願で使用される「効果的な」量の浸透物質は、所望の局所性または全身性の効果および妥当な損益比でいずれかの治療に参加する性能を与えるのに十分な量の化合物を意味する。局所性の効果はまた、放射線不透過性物質または造影剤または腎臓を検査するための物質などの浸透物質の十分な局所的濃度であってもよい。
【００２２】
本願で使用される「基剤」または「賦形剤」は、他の浸透物質と共に投与されるのに適した使用量で有意の薬理活性を伴わない担体物質に言及し、当該技術で知られているいずれかのそのような物質、例えばいずれかの液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤、可溶化剤、ミクロスフィア、リポソーム、微粒子、脂質複合体、浸透促進剤などを含み、使用される量では十分に無毒であり、投与される薬剤と有害な方式で相互作用しない。本願における使用のための適切な基剤の例は、水、緩衝液、鉱油、シリコーン、無機もしくは有機のゲル、水性エマルジョン、様々なアルコール、液状の糖、シクロデキストリン、界面活性剤、脂質、微粒子およびナノ粒子、ワックス、ワセリン、および様々な他の油類、ポリマー材料およびリポソームを含む。
【００２３】
本願で使用される「生体膜」は、生命体の１つの領域を他から分離し、多くの例では生命体を外部環境から分離する生命体内部に存在する組織物質を意味する。したがって、皮膚、粘膜および口腔内の膜が植物の外層と同様に含まれる。また、細胞、臓器、歯、骨、または血管の壁もこの定義の中に含まれるであろう。
【００２４】
本願で使用される「粘液膜」または「粘膜」は、口、舌、中咽頭、鼻咽頭、喉頭、気道、尿生殖路、胃腸管、肛門、腸、眼、結膜、角膜の上皮層、および内視鏡装置を介してアクセス可能な例えば膀胱、結腸、肺、血管、心臓などのすべての他の表面に言及する。
【００２５】
本願で使用される「口腔内の膜」は口の粘膜を含む。
本願で使用される「経皮流動速度」は、被験体の皮膚を通って外に出るいずれかの分析対象物質の通過速度、または外部環境から生命体を分離する皮膚の中に、またはこれを通って入るいずれかの生物活性薬剤、薬、薬理活性薬剤、染料、粒子または顔料の通過速度に言及する。「経粘膜流動速度」および「頬を通じての流動速度」は粘膜および頬の膜を通るそのような通過に言及し、「膜貫通型流動速度」はいずれかの生体膜を通るそのような通過に言及する。
【００２６】
本出願の背景で使用される「個別の孔」という用語は、概して生体膜から延びる通路である微小孔または孔に言及する。生体膜は例えば皮膚であり、このとき個別の孔は皮膚の表面から角質層全体または大部分を通って延びる。最も好ましい実施形態では、個別の孔の通路は角質層全体と表皮の部分を通って延びるが真皮の中へは延びず、それにより出血は起こらない。最も好ましい実施形態では、個別の孔は１０μｍ（新生児については５μｍ）と１５０μｍとの間の深さを有する。
【００２７】
本願で使用される「初期の微小穿孔」という用語は、作り出される孔の合計数に言及する。「初期の微小穿孔データセット」は初期の微小穿孔が規定される場合のデータのセットに言及する。このデータセットは断面、深さ、形状、浸透表面、個別の孔の合計数、生体膜上の孔の幾何学的配列、孔と孔の間の最小距離、およびすべての個別の孔の合計浸透表面から成る群から選択される少なくとも１つのパラメータを含む。初期の微小穿孔データセットは、すべての個別の孔の形状および幾何学的配列を規定することが好ましい。初期の微小穿孔データセットは、作り出される初期の穿孔が正確に規定され、かつ生体膜上の多様な場所、同様に多様な対象物、被験体または個人で再現されることが可能になるように、後にマイクロポレータを使用して作り出されるであろうすべての個別の孔の形状および幾何学的配列を規定することが好ましい。
【００２８】
本願で使用される「ビーム成形装置」という用語は、レーザ・ビームが輪郭のくっきりしたものになるように、かつ／または均質な強度分布になるようにレーザ・ビームのエネルギー強度分布作り直すための装置に言及する。
【００２９】
本願で使用される「ビームの均質な強度分布」という表現は、均質なエネルギー強度分布または一様な断面的エネルギー強度分布を有するビームまたはビーム・スポットに言及する。そのようなビームまたはビーム・スポットは、ビーム・ホモジナイザを有するレーザ・ビーム成形装置を使用することによって達成される。そのようなビーム・ホモジナイザは、例えば屈折性の平凸マイクロレンズまたは回折光学素子（ＤＯＥ）を使用するマイクロレンズ、好ましくはマイクロレンズ・アレイを含んでもよい。ビーム均質化用光学素子は、通常ではガウス強度分布を備えたレーザからの出力ビームを一様な断面的エネルギー分布を有する均質ビームに作り直す。
【００３０】
穿孔の後、薬剤などの物質が好ましくは経皮用当て布の形態で皮膚に貼付される。この経皮用当て布は他の服用形態を上回る様々な有意の臨床的利点を提供する。経皮薬剤供給は患者への薬剤の制御された放出を提供するので所定の血中レベル・プロファイルを可能にし、結果として減少した全身性副作用、およびときには他の服用形態を上回る改善された効能につながる。付け加えると、経皮用当て布は使い勝手が良く、便利であって痛みを伴わず、かつ複数日数の投薬を提供する。したがって経皮用当て布は改善された患者のコンプライアンスを提供する。
【００３１】
本発明は個別の孔を作り出し、かつ生体膜、例えば皮膚に浸透表面を作り出すように患者の皮膚に孔を設けるためにレーザを使用する。穿孔は、標的組織の表面をレーザからの電磁エネルギーのパルスもしくは複数パルスで照射することによって形成される。処置に先立って、標的組織に正確に孔を設けるため、健全な近接組織の望ましくない損傷を排除するため、および十分なサイズの浸透表面を作り出すために、波長、エネルギー・フルエンス（照射面積で除算されたパルスのエネルギー）、パルス時間幅、照射スポットのサイズ、および個別の孔の幾何学的配列が適切に選択される。加えられる複数のパルスは個別の孔を取り巻く壁の再現性のある形状を有する個別の孔を作り出すことを可能にし、個別の孔の再現性のある下端部の形状を作り出すこともやはり可能にすることが好ましい。壁の表面および下端部、特に壁の表面と表皮または真皮の部分である下端部の表面の合計は重要であり、なぜならばこの合計の表面は大部分の浸透物質がこれを通って組織、例えば表皮と真皮の中へと通過する浸透表面を形成するからである。好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータは生体膜上に平行または準平行のレーザ・ビームを加え、これは個別の孔の正確な形状全体にわたる制御を容易にする。本願で使用される「平行または準平行のレーザ・ビーム」という用語は、皮膚上で焦点が合わず、ビーム・エネルギーの最低限９０％に関して３°未満から５°の逸脱を有するレーザ・ビームに言及する。平行または準平行のレーザ・ビームを使用する本発明によるレーザ・マイクロポレータは、高度に再現性のある浸透表面を備えた個別の孔の形成を可能にする。さらなる好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータは生体膜上にレーザ・ビームの焦点を合わせる光学素子を有する。さらなる実施形態では、レーザは多重モードで動作するように設定され、ここではさらに良好なエネルギー強度分布のためにビームは多数のガウス・スポットを有する。さらなる好ましい実施形態では、このレーザ・マイクロポレータはビームの均質な強度分布、特に集束範囲における均質な強度分布を得るためにレーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置を有する。適切なビーム成形装置は、例えば回折光学素子（ＤＯＥ）または屈折性ビーム・ホモジナイザ（ＲＯＥ）であってもよい。そのようなビームは薬剤供給に極めて適した形状の微小孔、特に比較的鋭い端面を備えた微小孔を作り出すことを可能にする。そのようなビームはまた、余分な組織が殆どまたは全く除去されず、かつ作り出された微小孔が余分な頂点を有さないでビームの全エネルギーが適切な形状の微小孔を形成するのに使用されるので少ないエネルギーで組織を除去すること、またはエネルギーを節約することを可能にする。さらにエネルギーを節約するためにいくつかのさらなる特徴が追加されることが可能であり、これは携帯型で、例えば電池駆動のレーザ・マイクロポレータを起動するのに必要である。パルス・ビームは２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長または２００ナノメートル未満の波長を有することが最も好ましく、なぜならばこれらの範囲内で水が高い吸光係数を有するからである。そのようなビームはまた、波長が特にヒトの皮膚を除去するのに、したがって限られたエネルギーで複数または多量の孔を作り出すのに極めて効率的であるので、わずかなエネルギーでマイクロポレータを起動すること、またはエネルギーを節約することを可能にする。２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長を作り出すためにＱ−スイッチレーザ源が使用されることが最も好ましい。レーザ源をポンプ駆動するために高効率レーザ・ダイオードが使用されることが最も好ましい。パルス当たり必要なエネルギーが、例えばヒトの皮膚に関して１平方センチ当たり１ジュールのアブレーション閾値の上に留まるために過不足なく高くなるように、ビームの直径は１ｍｍ未満であることが最も望ましい。１μｓ未満の時間幅を有するパルスが使用されることが好ましく、５０ｎｓと１５０ｎｓとの間であることが最も好ましい。そのような時間幅は、３ミクロンの波長での水の熱緩和時間が約１μｓであるので微小孔を取り巻く組織の熱的損傷を最小へと減少させる。したがって、皮膚内の熱伝導は極めて低く、極めて高いパルス繰り返し速度によって与えられるのみである。１５０ｎｓ未満の時間幅は、高いパルス繰り返し速度でもやはり熱緩和が低いという事実に起因して微小孔を取り巻く組織の加熱をさらに減少させる。これらの短いパルス幅のさらなる利点はプラズマ・アブレーションの部分的発生およびキャビテーションバブルの発生である。これらのバブルは細胞内結合を乱す高い圧力波を生じさせ、これが組織を通る浸透物質の流動速度を付加的に増大させる。これらの短いパルス幅のさらなる利点は、浸透物質の流動およびランゲルハンス細胞の活性化を引き下げる細胞密閉メカニズムの減退である。５０μｓを超えるパルス幅を備えた自励レーザは巻き添え組織損傷類似の細胞密閉を孔に隣接する領域に生じさせ、この領域は約１５から２５ミクロンの深さを有する。低い繰り返し速度と１μｓ未満のパルス幅を備えた短パルス・レーザ、または１５０ｎｓ未満のパルス幅を備えた高い繰り返し速度のレーザは、２ミクロン未満から４ミクロンの巻き添え損傷を生じさせる。熱緩和は、これによって熱が伝導で組織または水を通って拡散する過程である。レーザ曝露が熱緩和時間未満であるとき、熱的損傷は最小限である。皮膚の熱緩和時間は約１ｍｓであると見込まれ、水の熱緩和時間は約１μｓであると見込まれる。そのようなパルス長以上のレーザ光が組織に加えられれば、周囲の組織への高い熱移動が起こるであろう。好ましい実施形態では皮膚または水の熱緩和時間よりも下である短いパルス印加が理由で組織は損傷を受けない。両方の効果はパルス当たりの必要エネルギーを引き下げることを可能にする。これらの方策は、単独または相互の組合せで、生体膜に初期の微小穿孔を作り出すためにわずかなエネルギーのみを必要とするレーザ・ポレータを構築することを可能にし、この初期の微小穿孔は１００個と１００００個の間の個別の孔を有することが好ましい。レーザ源のパルス繰り返し周波数は好ましくは２００Ｈｚよりも高く、最も好ましくは１ｋＨｚよりも高い。これは、初期の微小穿孔すべてを作り出すための合計時間が１０秒未満を要することが好ましいことを意味する。この短い時間的期間の利点は、初期の微小穿孔の形成および作成の間に発生した熱を蓄えるためにレーザ・ポレータの素子、例えば電子素子またはハウジングの熱容量が使用され得ることである。初期の微小穿孔を作り出すための時間的期間がそのように短いので、素子はオーバーヒートせず、初期の微小穿孔終了後に冷えることができる。したがって好ましい実施形態では、レーザ・ポレータはさらなるエネルギーを浪費する換気装置のような能動性の冷却手段を必要としない。レーザ源、光学系、偏向器、レーザ・ビーム成形装置、およびポレータ制御器を有するこのレーザ・ポレータは、レーザ・ポレータのユーザの手に快適に適合するサイズ、形状、および重量にされたハウジングの中に嵌め込まれることが可能である。このレーザ・ポレータはハウジングの中に配置された電源もやはり含むことが最も好ましい。この電源は電池、例えば再充電可能または取り替え可能な電池から成ることが可能であるが、しかし燃料電池、電力キャパシタ、または光起電力素子などの他のタイプの電源から成ることもやはり可能である。組み合わされる素子に応じて、ハンドヘルドのレーザ・ポレータは１つの単一電源で約１００回の初期の微小穿孔を作り出すことが可能であり、各々の微小穿孔は例えば１００個の個別の孔を含む。電源は後に再充電されなければならない。
【００３２】
好ましい実施形態では、レーザ・ビームの少なくとも２つのパルスが同じ孔に向けられる。偏向器は第２、第３、またはさらに多くのレーザ・ビームが同じ孔に向けられることができるように構築または制御される。この同じ孔の多重標的化は、比較的低エネルギーのレーザ・ビームを使用することもやはり可能にする。これは、約３ミクロンの波長でヒトの皮膚における最大光学貫通深さが例えば約２から４ミクロンであるので意味をなす。したがって、１つの単一レーザ・パルスで７０から１００ミクロンの極めて深い孔を作り出すことは極めて非効率的である。この多重標的化はまた、エネルギーを節約することおよび携帯型電源で動作する小型のレーザ・ポレータを構築することを支援する。７０から２００ミクロンのそのような深い孔は、例えば表皮を貫通して真皮の血管に至る親油性および大型の親水性浸透物質の一層高い浸透速度にとって必要とされる。レーザ・ビームは同じ孔に最大で１０倍、または最大で５０倍にさえ向けられることも可能であり、それにより、ビームは同じ孔に連続して向けられることが好ましく、したがって生体膜の中に微小穴を「ドリルあけ」する。ビームはまた、複数の他の孔のうちの１つに当てられた後に複数の孔のうちの単一の孔に再び向けられることが可能である。
【００３３】
好ましい実施形態では、このレーザ・ポレータは特徴、例えば個別の孔の深さを分析する手段を有する。このフィードバック・ループは、例えば、個別の孔の下端部が角質層の中にあるか否か、表皮の中にあるか否か、または真皮の中にあるか否かを、反射光、または無傷の組織または蒸発組織または組織の羽状毛の蛍光に基づいて検出するための分光器であってもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは穿孔によって引き起こされる皮膚のインピーダンスの減少を検出および分析するためのインピーダンス測定システムであってもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは、共焦点顕微鏡、レーザ三角測量器、飛行時間測定型測定、干渉計、光干渉断層撮影、ライン・プロジェクションまたはレーザ走査装置に類似した測定システムを含んでもよい。さらなる実施形態では、このフィードバック・ループは孔を照明する、例えば孔の外側から孔を照明する光源を有し、孔の内側に発生する影を分析してもよい。このフィードバック・ループは個別の孔の深さを測定するための装置、例えば個別の孔の下端部または全体的３Ｄ構造を走査するレーザ・ビームを有する装置であってもよい。レーザ・ビームが個別の孔の中に発射される度に毎回個別の孔の特徴を分析することが特に有利である。この方策は個別の孔の各々の実際の深さについての連続的な情報を提供する。隣接する組織の特徴を予測するために孔の分析は、例えば、各々のパルスの後または統計学的分析のために有用なサンプリング速度で無作為のサンプリングによって実行されることが可能である。
【００３４】
最も好ましい実施形態では、フィードバック・ループはレーザ源を作動させる穿孔制御器に動作可能に連結される。穿孔制御器は個別の孔の測定された特徴を所定の値と比較し、個別の孔の特徴が予め設定された値に相当すれば個別の孔にさらなるレーザ・パルスを発射するのを停止する。個別の孔の深さがモニタされることが最も好ましい。これは、材料に穴をドリルあけするのと同様の個別の孔の形成を可能にし、ここでは穴、例えば孔の深さが繰り返し測定される。個別の孔の最終深さの精度は、例えば、１パルス当たりで少ないレーザ・エネルギーが適用される（これは１パルス当たりでさらに少量の生体膜が除去される原因となる）場合に改善されることが可能である。レーザ・エネルギーは、例えば最終発射中にさらに低いレーザ・エネルギーを印加するため、正確な最終深さで個別の孔を形成するために個別の孔の深さの関数として変えられることが可能である。これは、浸透表面が正確もしくは極めて正確であると判っている個別の孔を作り出す。したがって、すべての個別の孔の合計の浸透表面もやはり判定されることが可能である。なおもさらに、例えば分光器を使用することによって表皮が始まる深さを知ることが可能である。したがって、角質層の深さが測定されることが可能である。この情報を考慮に入れると、補正された浸透表面が算出されることが可能である。この補正された浸透表面は、例えば表皮の浸透表面のみを含む。塗布される薬剤に応じて経皮流動速度はしばしば、例えば真皮の下側領域と血液中への薬剤の高い通過量を可能にする浸透表面の量によって決まるので、これは重要である。補正された浸透表面（これは表皮および／または真皮の浸透表面を意味する）を知ることは患者への薬剤の経皮供給をさらに良好に制御および予測すること、例えば患者への薬剤の放出をさらに良好に制御および予測することを可能にする。したがって、本発明に係る方法は、皮膚または生体膜を通る経皮流動速度の制御または予測を可能にする。
【００３５】
一つの実施形態では、孔の深さを見積もるために統計学的データが使用されてもよい。波長、パルス長、強度、ビーム形状、またはビーム径などのレーザ・パラメータのうちの少なくとも１つに関して、印加されるレーザ・パルス当たりの除去深さは、例えば前記レーザ・パラメータの関数で作り出される複数の孔の統計学的分析によって識別されることが可能である。孔の形成時に適用されるレーザ・パラメータに基づいて、１パルス当たりで除去される深さが計算されることが可能であり、同じ孔に印加されるパルスの数を知ると、形成される孔の合計深さが見積もられることが可能である。この方法は、フィードバック・ループの必要性を伴わずに形成される孔の深さを見積もることを可能にする。
【００３６】
一つの実施形態では、レーザ・ビームの幅および／またはレーザ・ビームのエネルギー密度が調節されることが可能であり、これは個別の孔の幅ならびに１パルス当たりで除去される深さを調節することを可能にする。
【００３７】
このレーザ・マイクロポレータは、組織を加熱するか、または組織のプラズマを作り出すために、Ｅｒ：ＹＡＧ、Ｅｒ／Ｐｒ：ＹＡＧ、パルスＣＯ２、Ｈｏ：ＹＡＧ、Ｅｒ：ＹＡＰ、Ｅｒ／Ｃｒ：ＹＳＧＧ、Ｈｏ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＧＧＳＧ、Ｅｒ：ＹＬＦ、Ｔｍ：ＹＡＧ、ＣｒＴｍＥｒ：ＹＡＧ、Ｈｏ／Ｎｄ：ＹＡＧ、ＣＴＥ：ＹＡＧ、ダイオード・レーザ、ファイバ・レーザ、ＯＰＯおよびＯＰＡ、自由電子レーザから成る群から状況に応じて選択されるレーザ源を使用することが好ましい。
【００３８】
このレーザ・マイクロポレータは、０．０５ミクロン（マイクロメートル）と１５ミクロンとの間、好ましくは２ミクロンと１０ミクロンとの間、特定すると２．８ミクロンと３．１ミクロンもしくは３．１５ミクロンとの間の波長を有するレーザ源を使用することが好ましい。水の最大吸収は中間赤外領域にあるので２．９５ミクロンの波長が使用されることが最も好ましい。
【００３９】
このレーザ・マイクロポレータは、０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の幅を有するレーザ・ビームを発生する光学装置を使用することが好ましい。好ましい実施形態では、このレーザ・ビームは円形、楕円形、または方形の形状を有し、円形レーザ・ビームの幅は直径であり、方形レーザ・ビームの幅は方形または楕円形の長さのうちの１つである。
【００４０】
このレーザ・マイクロポレータは、１ｎｓと１０００μｓとの間、特定すると１ｎｓと１μｓとの間、最も好ましくは１０ｎｓと５０ｎｓとの間、または５０ｎｓと１５０ｎｓとの間にあるパルス時間幅を有するレーザ源を使用することが好ましい。
【００４１】
このレーザ・マイクロポレータはまた、１ｍＪ／ｃｍ２と１０００００Ｊ／ｃｍ２との間、特定すると１０ｍＪ／ｃｍ２と５Ｊ／ｃｍ２との間のレーザ・ビームのエネルギー密度を有するレーザ源を使用することが好ましい。
【００４２】
本発明の１つの利点は、生体膜上で破壊される表面が小さいことであり、これは自由神経終末のわずかな損傷、または無損傷の原因となる。本発明は痛みを引き起こさず、神経系のどのような不可逆的損傷も殆ど生じさせず、軽微な長期効果を生じさせるのみである。破壊される表面が小さいので、メラニン形成細胞の損傷を無視することができる。これは色素沈着に殆ど異常を生じさせず、これは一方では美的問題であり、他方ではメラニン形成細胞がＵＶ放射（太陽光、サンルーム）によって引き起こされる皮膚癌を防止するための重要な防護因子である。
【００４３】
生体膜に孔を設けるためのこのマイクロポレータは、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００５年４月１８日に提出された「Ｍｉｃｒｏｐｏｒａｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｒａｔｉｎｇ ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｅｒｍｅａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００５／０５１７０２号パンフレットに開示されたシステムのような一体型薬剤投与システムを含むかまたはその一部であってもよい。生体膜は、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００５年４月１８日に提出された「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｒｅａｔｉｎｇ ａ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００５／０５１７０３号パンフレットに開示された方法に従って孔を設けられてもよい。すべての引用文献はその全文が本願明細書に援用される。生体膜に孔を設けるためのこのマイクロポレータは、例えば同一出願人のＰＣＴ特許出願である２００６年１月３１日に提出された「Ａ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｍｅａｎｔ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａ ｐｅｒｍｅａｎｔ」という表題のＰＣＴ欧州特許出願公開第２００６／０５０５７４号パンフレットに開示されたシステムのような浸透物質の経皮投与のためのシステムを含むかまたはその一部であってもよい。
【００４４】
本発明は、本願に援用される添付図面を参照することで当業者によってさらによく理解され、かつその利点が評価されることが可能である。図面類は或る実施形態の或る細部を例示しているが、本願に開示される発明はそのように例示された実施形態のみに限定されない。その背景を別の方式で明確に形成しない限り、すべての範囲はその端点も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
図１は、表面１ｅを有し、角質層１ａ、表皮層もしくは表皮１ｂおよび真皮層もしくは真皮１ｃを含むヒトの皮膚である生体膜１の上層部の断面図を示している。皮膚の最外層である角質層１ａは死んだ細胞層であって、普通では個体差によって決まる１０ミクロンと２０ミクロン（μｍ）の間の厚さであり、この角質層は、例えば新生児については約５μｍのみの厚さを有することもあり得る。角質層１ａは、疎水性の細胞外脂肪マトリックスによって取り囲まれた親水性のケラチン生成細胞を含む。構造的および組成的特異性のせいで、角質層１ａは体内に入る薬剤または他の分子の、および体外へ出る体液または分析対象物質の経皮流動に対する最大のバリヤを与える。角質層１ａは、角質層細胞の脱落によって２〜３週間の平均交代時間で絶え間なく更新される。
【００４６】
角質層１ａの下地にあるのは成長可能な表皮もしくは表皮層１ｂであり、これは普通では５０μｍと１５０μｍの間の厚さである。表皮は自由神経終末を含むが血管を含まず、表皮１ｂの直ぐ下に位置する真皮１ｃに出入りする拡散によって代謝産物を自由に交換する。表皮は１ｃｍ２当たり最大で約１０００の自由神経終末を含む。真皮１ｃは１ｍｍと３ｍｍの間の厚さであり、血管、リンパ管、および神経を含む。いったん薬剤が真皮層に到達すると、薬剤は概して循環系を通って灌流するであろう。
【００４７】
図１はまた、直径Ｄを備えた円形の形状を有し、かつ皮膚１の表面に作用する皮膚１上に焦点集束される平行または準平行のレーザ・ビーム４またはレーザ・ビーム４を示している。レーザ・ビーム４は他の形状、好ましくは方形の形状を有することもやはりあり得る。皮膚１上へのレーザ・ビーム４の衝突は組織のアブレーションを引き起こす。レーザ・ビーム４の最初のショットは下端部３ａを伴う個別孔２を生じさせる。この最初のショットは、皮膚１の外表面にスポットＢとも呼ばれる穿刺表面Ｂを約（Ｄ／２）２×πのサイズでもたらし、これは除去または穿刺された生体膜の外表面の量に相当する。同じ場所へのレーザ・ビーム４の第２のショットは下端部３ｂまでの個別孔２の深さの増大を生じさせ、同じ場所への第３および第４のショットは下端部３ｃおよび３ｄまでのさらなる深さの増大を生じさせる。個別孔２を取り囲む組織１の合計表面は浸透表面Ａに相当し、これは底面と側壁表面の和である。穿刺表面Ｂに組織は無く、したがって穿刺表面Ｂは浸透表面Ａの一部ではない。
【００４８】
主として組織の特性、パルス・レーザ・ビーム４のエネルギー密度およびレーザ・ビーム４のパルス時間幅に応じて１パルス当たりの深さの増減は変化する。焦点が合わされたレーザ・ビーム４が使用される場合、レーザ・ビーム４は好ましくはビームの伝搬方向に対して直角の平面内で均質な強度分布を有するべきである。レーザ・ビーム４は、好ましくは均質なエネルギー強度分布を少なくとも焦点深度の領域内で有するべきである。均質な強度分布を備えたレーザ・ビーム４の使用、場合によっては平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４を備えた非集束レーザ・ビーム４の使用は、図１に開示されるように、個別孔２の浸透表面Ａが普通では正確な形状、例えば円筒形状を有するという利点、および孔２の底部が正確で好ましくは平坦な形状を有するという利点を有する。最も好ましい実施形態では、レーザ・ビーム４は個別孔２の下端部３ｃが表皮１ｂに到達できるが真皮１ｃに到達できないように作動させられる。
【００４９】
自然な皮膚再生過程に起因して、表皮１ｂおよび角質層１ａを構築する細胞は基底層から外へと成長する。基底層は表皮１ｂと真皮１ｃとの間の皮膚層である。普通では１日に３から１５μｍが再生される。約１４日後に細胞は死んで角質層を構築する。約１４日のさらなる期間の後、これらの細胞は皮膚から剥がれ落ちる。したがって、各々の個別孔２の下端部３ｄは約３から１５μｍ／日の速度で角質層の方向へと動いており、それにより、浸透表面Ａを減少させていると言うことができる。角質層１ａの表面を伴わない表皮１ｂのみの浸透表面である補正後の浸透表面は、遺伝的にプログラムされた細胞死のせいで下端部３ｄの細胞が死ぬと直ぐに穿刺表面（これは角質層１ａ内の穴の表面を意味する）のサイズになり、角質層１ａの第１層になる。角質層１ａ内の残りの穴は既に述べた１４日後に閉じられるであろう。細胞の成長と死とのこの知られているメカニズムは本願では詳しく述べられない。細胞の持続的成長は角質層の厚さを増大させ、したがって残りの穴のバリヤ特性を大幅に増大させ、角質層を再生させる。最後には、個別孔２は細胞成長のせいで消えてなくなり、以前に除去された組織は新たな細胞によって再生される。
【００５０】
図１ａは３つの孔２を示している。中間の孔２は皮膚１の表面に対して直角であり、それに対して左および右の穴２は角度αで皮膚１の中に突き通り、この角度αは０°から７０°までの間の範囲にある。孔２のこの配列の利点は、孔２が真皮１ｃの中に入ることなく孔２の合計長さが極めて長くなり得ることである。左または右の孔２は、例えば中間の孔２の長さの２倍を有することが可能であり、一層大きい浸透表面Ａを有する。
【００５１】
図２は、Ｑ−スイッチレーザ源７およびレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８を含むレーザ・マイクロポレータ１０を示している。レーザ源７は、レーザ活性物質７ｂの光学的励起のための光源７ｃおよび１セットの反射ミラー７ｄ、７ｅを有する。レーザ源７は、レーザ結晶７ｂ、好ましくはＥｒおよび場合によっては追加的にＰｒでドープしたＹＡＧを含むレーザ・キャビティ７ａを有し、これが励起子７ｃによるポンプ作用を受け、この励起子７ｃはエミッタ・バーまたはエミッタ・バーのスタックのようなシングルエミッタ・レーザダイオードまたはシングルエミッタ・レーザダイオードのアレイである。レーザ源７はさらに、レーザ結晶７ｂの後方に配置された高反射率ミラー７ｄおよびレーザ結晶７ｂの前方に配置された出力結合ミラー７ｅから成る光共振器、およびレーザ結晶の後方に配置された可飽和吸収体７ｆを含む。可飽和吸収体７ｆはＱ−スイッチとして働く。平行もしくは準平行レーザ・ビーム４または集束レーザ・ビーム４を作り出すために焦点集束用レンズ８ａおよび発散レンズ８ｂが出力結合レンズ７ｅの向こう側に配置される。レンズ８ａ、８ｂの代用として、マイクロポレータ１０は異なる光学手段８ａ、８ｂを含んでもよく、これらは、例えば皮膚１の表面上にレーザ・ビーム４の焦点を合わせる。発散レンズ８ｂはモータ８ｃによって図示された方向に移動させられることが可能である。これはレーザ・ビーム４を広げることまたは狭めることを可能にし、レーザ・ビーム４の幅およびレーザ・ビーム４のエネルギー・フルエンスを変えることを可能にする。モータ８ｅによって駆動される可変吸収体８ｄが、レーザ・ビーム４のエネルギー・フルエンスを変えるために発散レンズ８ｂの向こう側に配置される。図２ｋまたは図２ｕに開示されるように、レーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置７ｈ、８ｙもやはり含まれる。レーザ・ビーム４を様々な方向に向けることで皮膚１に多様な位置で個別孔２を作り出すためにｘ−ｙ駆動装置８ｇで駆動される偏向器（ミラー）８ｆが吸収体８ｄの向こう側に配置される。制御装置１１は、配線１１ａによってレーザ源７、駆動素子８ｃ、８ｅ、８ｇ、センサ類、および詳細に開示されていない他の素子と接続される。
【００５２】
好ましい実施形態では、レーザ・マイクロポレータ１０は、それぞれがフィードバック・メカニズムであるフィードバック・ループ１３も含む。図２では、フィードバック・ループ１３は個別孔２の深さを測定するための装置９を含み、レーザ・ビーム９ｄを作り出す光学素子を備えたセンサ９ａおよび光学素子９ｂを備えた受光器を含むことが好ましい。レーザ・ビーム９ｄは個別孔２の直径よりも小さい（例えば１／５の）幅を有し、それにより、レーザ・ビーム９ｄは個別孔２の下端部に到達することができる。偏向ミラー８ｆは送光器９ａのビームを測定対象の個別孔２へと向け、反射されたビーム９ｄを受光器９ｂに返すように導く。様々な方式で構築されることが可能なこの距離測定装置９は、個別孔２の下端部の位置、例えば深さを測定することを可能にする。好ましい実施形態では、個別孔２の深さはパルス・レーザ・ビーム４が発射された後に毎回測定され、個別孔２の深さに対する各々のレーザ・パルスの影響を制御することを可能にする。フィードバック・ループ１３は個別孔２のフィードバック信号を測定することを可能にするように様々な方式で構築されることが可能である。フィードバック・ループ１３は、個別孔２の下端部によって反射される光のスペクトル変化を検出するために、例えば、分光器１４として構築された送光器９ａと受光器９ｂとを含む。これは、例えば、個別孔２の実際の下端部３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄが角質層１ａの一部であるか、または表皮１ｂの一部であるかを検出することを可能にする。レーザ・ポレータ１０はまた、個別孔２の特定のデータを有する穿孔メモリ１２も有する。レーザ・ポレータ１０は穿孔メモリ１２内に事前記述されたように個別孔２を作り出すことが好ましい。レーザ・ポレータ１０はまた、データをポレータ１０と交換することを可能にするため、特にメモリ１２の中への個別孔２のパラメータ類、初期の微小穿孔のデータセットの転送を可能にするため、または特定の個別孔２ｉの実際の深さまたは合計表面Ａｉなどのデータを得るための、１つまたは複数の入出力装置１５またはインターフェース１５も含む。入出力装置１５は、カードリーダー、スキャナ、有線インターフェース、または例えばブルートゥースなどの無線接続であってもよい。
【００５３】
このポレータはさらに、物質、個人、およびさらに多くのデータのようなデートを手動で交換するための１つまたは複数の入出力装置またはユーザ・インターフェース１５を含むことも可能である。このユーザ・インターフェースは、例えばディスプレイ、ボタン、音声制御、および指紋センサを含むこともあり得る。
【００５４】
レーザ源７を構築するための多様な方式がある。レーザ源７は、例えば、固定の幅（例えば２５０μｍの幅）のビーム４を作り出す光学素子を備えたレーザ・ダイオードとして構築されてもよい。レーザ源７は吸収体８ｄもやはり含むことが好都合である。単純なバージョンでは、レーザ・ポレータ１０は内蔵式レンズ系、および様々な方向でのレーザ・ビーム４の方向付けのための偏向ミラー８ｆを備えたレーザ源７のみを含むこともあり得る。したがって、吸収体８ｄの代わりに、レーザ・ビーム４の強度はレーザ・ダイオード７を駆動することによって直接調節されることもあり得る。図２ａに開示されるように、皮膚１上の様々な場所にレーザ・ビーム４を向けるためにレーザ・ダイオード７の位置がモータ駆動部８ｇによって調節されることが可能である。吸収体８ｄが発散レンズ８ｂの後段に配置されるのではなく、吸収体８ｄがレーザ源７の中に、例えば出力結合ミラー７ｅの後段であってレーザ源７を出るビーム４の前段に配置されることもやはりあり得る。
【００５５】
吸収体８ｄの代わりに可変シャッターが全レーザ・ビームのうちの小部分を選択するために使用されることも可能である。ビームの好ましい均質な光強度分布を得るために、回折光学素子（ＤＯＥ）などのビーム・ホモジナイザ（例えばスーパガウス・レンズまたは多段エッチングされたウェハ）またはマイクロレンズもしくはマイクロレンズ・アレイ（ＭＬＡ）などの他の光学素子が標的組織とレーザ源との間に配置されてもよい。レーザ源は薄ディスクレーザであることもやはり可能である。レーザ・ダイオードはまた、単一レーザ・ダイオードよりもはるかに大きいエネルギーを供給することが可能なレーザ・ダイオード・アレイまたはレーザ・ダイオード・アレイのスタックであってもよい。
【００５６】
レーザ源７のパルス繰り返し周波数は、１Ｈｚから１ＭＨｚの範囲、好ましくは１００Ｈｚから１００ｋＨｚの範囲、最も好ましくは５００Ｈｚから１０ｋＨｚの範囲内である。レーザ・ポレータ１０の１つの応用の中で、２個と１００万個との間の個別孔２、好ましくは１０個と１００００個との間の個別孔２、最も好ましくは１０個と１０００個との間の個別孔２が生体膜に作り出されてもよく、各々の孔２が０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の範囲、または最大１ｍｍまでの幅を有し、各々の孔２が５μｍと２００μｍとの間の範囲の深さを有し、しかし個別孔２の下端部は表皮の中にあることが好ましい。必要であれば、ポレータ１０は２００μｍを超える深さの孔を作り出すこともやはり可能である。
【００５７】
レーザ・ポレータ１０はまた、皮膚１上に向けられるときにのみレーザ・パルスが発射されるようにインターロック機構も備える。フィードバック・ループ１３は、例えばパルスが皮膚１上に向けられているか否かを検出するために使用されてもよい。インターロック機構を作り出すために数多くの方式があり、すべてのそのような方式が考慮されることを当業者は理解するであろう。一つの実施形態は図４ａに述べられる。
【００５８】
個別孔２の深さはレーザ・パルスの印加の前後で測定されてもよく、角質層、表皮、および真皮が異なる特性（例えば異なる量の水）を有するという事実のせいで、印加レーザ・パルス当たりのアブレーション量の変化に応じて、１パルス当たり同じエネルギーが使用されるのであれば孔の下端部が角質層にあるか、表皮にあるか、または真皮にあるかを判定することが可能である。好ましい実施形態では、角質層１ａ、または必要であれば表皮１ｂの厚さは１パルス当たりの深さのアブレーション量の変化についての情報に基づいて判定されることが可能である。別の実施形態では、組織層は分光学的手段で差別化されることもあり得る。
【００５９】
図２は、円筒状の個別孔２を作り出す円形レーザ・ビーム４を開示している。個別孔２は他の形状を有してもよく、例えばそこではレーザ・ビーム４は円形ではなく楕円の形状、正方形または長方形を有する。個別孔２は偏向器８ｆの適切な移動によって形作られることもやはり可能であり、これは広範に多様な形状を備えた個別孔２の形成を可能にする。
【００６０】
図３は距離測定装置９を詳細に示している。送光器９ａはレーザ・ビーム９ｄを発射し、これが半透明ミラー９ｃおよび偏向器９ｅを通過して個別孔２の下端部で反射され、偏向器９ｅを通じて戻り、半透明ミラー９ｃで反射され、受光器９ｂに入る。レーザ・ビーム９ｄの幅Ｌ１は個別孔２の内径Ｄよりも小さい（例えば１／５）。偏向ミラー９ｅは様々な方向、および開示されるように様々な個別孔２の中にレーザ・ビーム９ｄを偏向させることが可能である。好ましい実施形態では、レーザ・ビーム９ｄは皮膚１の表面上、例えばその平均値が基準値を規定する３つの位置Ｘへもやはり偏向させられる。この基準値に基づいて、各々の個別孔２の深さＨが極めて正確に、例えば０．５μｍの分解能で測定されることが可能である。一つの好ましい実施形態では、送光器９ａと距離を測定するべき点との間の距離ａ、ｂ、Ｈを正確に測定するために位相シフト技術が使用される。
【００６１】
さらなる実施形態では、距離測定装置９は個別孔２の深さを測定することができるのみでなく、個別孔２のさらなる特徴を測定することも可能であり、特にこの装置は個別孔２全体の幾何学形状を走査することが可能である。これは、例えば、偏向器９ｅを使用したレーザ・ビーム９ｄの適切な偏向によって達成されることが可能である。したがって、浸透表面Ａの形状およびサイズもやはり意味する孔２全体の側壁の形状が正確に測定されることが可能である。この配列は１つまたは複数の個別孔２の形状の調査を可能にする。個別孔２は図３の右側に開示されるように皮膚１の表面に対して直角に延びてもよい。個別孔２はまた、図３の左側に開示されるように皮膚１の表面に対して斜めに延びてもよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、フィードバック・ループ９、１３は動作可能に穿孔制御器１１に連結され、例えばこの制御器は個別孔２の特徴、例えば深さが予め設定した値よりも大きいかまたは等しければさらなるレーザ・ビーム４のパルスが個別孔２に向けられなくてもよくなるように個別孔２の深さを所定の値と比較することが可能である。これは所定の深さを備えた個別孔２の形成を可能にする。
【００６３】
図３ｂは前腕の断面を示している。レーザ・マイクロポレータ装置１０は接続具１０ｂを含む弾性ベルト１０ａを使用して前腕に着脱可能に取り付けられる。この配列はマイクロポレータ１０と上にマイクロポレータ１０の前部が配置される前腕の領域との間の相対的移動を抑制または削減することを可能にする。
【００６４】
マイクロポレータ１０は孔２の合計数に応じてすべての個別孔２を作り出すために１秒未満と約１０秒との間の時間範囲を必要とすることが好ましい。したがって、レーザ・ビーム４を印加している間のマイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動を阻止するために、マイクロポレータ１０を図３ｂに開示されるように身体と接続すると好都合であることが可能である。すべての個別孔２を作り出すためのレーザ・ビーム４の合計時間は１秒未満であるので、普通ではこの接続は必要とされない。マイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動がこの時間的期間中に起こる見込みは極めて小さい。もしも相対的移動が起これば、これはフィードバック・ループ９によって検出されることが可能であり、フィードバック・ループ９は皮膚１内に作り出された孔２の位置を走査し、それによって知られた形成孔２の位置に基づいて残りの孔２を作り出すために使用されることが可能である。したがって、たとえマイクロポレータ１０と皮膚１との間の相対的移動が穿孔中に起こっても孔２の正確なパターンが作り出されることが可能である。
【００６５】
図２ｂは、単一のレーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学レンズ８ｂ、８ａをやはり含むレーザ・ビーム成形およびガイド用装置を有するレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。エネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置は詳しく開示されない。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。個々のビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄは各光ファイバ８ｈを出ている。光ファイバ８ｈの端部は駆動部８ｇによって移動させられることが可能であり、それにより、個別ビーム４を移動させる。光ファイバ８ｈは個別孔２を中に作り出すように皮膚１の上に位置している。防護ガラス８ｉが光ファイバ８ｈと皮膚１の表面との間に配置されることも可能である。防護ガラス８ｉは個別レーザ・ビーム４ａ〜４ｄを個別に停止、減衰、または通過させることを可能にする光スイッチ８ｋをさらに含んでもよい。
【００６６】
図２ｃは複数の個別レーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）を備えるレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示しており、各々のレーザ源は、各々のレーザ源７のビーム４が個別に皮膚の表面上へと方向付けられることで複数の個別孔２を作り出せるようにモータ８ｇによって個別に駆動される。レーザ源７のビーム成形装置は詳しく開示されない。
【００６７】
図２ｄは、単一のレーザ源７（好ましくはレーザ・ダイオード）、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学レンズ８ｂ、８ａを含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。図２ｂによる実施形態とは対照的に、このレーザ・マイクロポレータ１０はモータ８ｇおよび防護ガラス８ｉを含まない。皮膚１上の微小孔２の配列は偏向器８ｆによって予め決定される。このレーザ・マイクロポレータ１０はどのような移動部品も伴わずに構築されることが可能であり、これは極めて頑丈で極めて安価なマイクロポレータ１０を構築することを可能にする。このレーザ・マイクロポレータ１０は例えば一度使用されるのみであってもよく、これは使い捨てのレーザ・マイクロポレータ１０を意味する。さらなる実施形態では、個別光ファイバ８ｈの方向を変えることによって皮膚１上の微小孔の最終配列が変えられることが可能となるように光ファイバはある程度可撓性である。
【００６８】
図２ｅは、単一のレーザ源７、およびレーザ・ビーム４を複数の光ファイバ８ｈの中に導き、それによってレーザ・ビーム４を複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学素子８を含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。すべての光ファイバ８ｈは一体になって偏向器８ｆを形成し、これが個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを様々な方向に向ける。各々の光ファイバ８ｈの出口端部は、光ファイバ８ｈを出る個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄが例えば平行の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを形成できるように個別に配向した表面を有する。
【００６９】
図２ｆは、単一のレーザ源７、レーザ・ビーム４を様々な方向を向く複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄへと分割する光学素子８と偏向器８ｆを含むレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。光学素子８は例えばマイクロレンズのアレイを備え、これらが偏向器８ｆを形成する。このマイクロポレータ１０は極めて安価に製造されることが可能であり、使い捨てに適している。
【００７０】
図２ｇは、レーザ源７、ビーム４を広げるための光学素子８、および複数の個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄを形成するための複数の開口１６ａを備えた穴開きプレート１６を備えるレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。個別レーザ・ビーム４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄは平行であっても異なる方向を向いていてもよい。図２ｈは穴開きプレート１６の前部の光景を方向Ａで開示しており、図２ｇに開示されるように複数の開口１６ａを備え、各々の開口１６ａが個別レーザ・ビーム４ａを生じさせる。
【００７１】
図２ｂから図２ｈに開示されたレーザ源７は、例えば図２に開示されたようなレーザ源７、または平行光学系を備えたレーザ・ダイオードであってもよい。
図２ｉはレーザ・ビーム４を作り出すための、レーザ結晶７ｂ、励起子またはポンピング・レーザ・ダイオード７ｃ、および２色性ミラーである入力結合ミラー７ｇを含むＱ−スイッチレーザ源７、出力結合ミラー７ｅ、および可飽和吸収体７ｆを備えたレーザ・マイクロポレータ１０のさらなる実施形態を示している。可飽和吸収体７ｆはＱ−スイッチとして働く。電気光学結晶、音響光学結晶、または回転型Ｑ−スイッチなどのさらなるＱ−スイッチが使用されてもよい。このレーザ・ポレータ１０はさらに、０．０５から０．５ｍｍの範囲にある異なる直径の７つの開口１６ａを備えた穴開きプレート１６を有する。図２ｔは穴開きプレート１６の前面図を示している。各々の孔１６ａの中に場合によって追加される光学素子が配置されることも可能である。皮膚１の表面に発射されるビーム４の直径は、ビーム４の経路内に配置されるそれぞれの開口１６ａの直径によって決まる。発射されるビーム４ａの直径が適切な直径を備えた開口１６ａをビーム４の経路内に位置決めすることによって決定されることができるように、穴開きプレート１６は回転可能である。好ましい実施形態では、開口１６ａと皮膚１との間の距離は５０から６０ｍｍの範囲にある。
【００７２】
図２ｋはリボルバーとも呼ばれる穴開きプレート１６を拡大して示している。リボルバー１６は５から１０個の異なる直径の開口１６ａを有する。適切な開口１６ａをビーム４の経路内に置くようにモータ１７がリボルバーを駆動し、それにより、ビーム４ａの直径が選択されることが可能である。
【００７３】
図２ｌは、レーザ源７を出るビーム４のレーザ・ビーム強度プロファイル４ａｄのグラフ表現を示している。この強度プロファイルはガウス分布を有する。縦軸は正規化されたレーザの強度を示し、横軸はビーム４の軸方向光心に対するビーム４の場所を示す。一つの好ましい実施形態では、レーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置８ｙはホモジナイザ７ｈであり、ビーム４の均質な強度もしくはエネルギーの分布を得るためにレーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を変更する８ｙはビーム４の経路内に位置決めされるスーパガウス・レンズ７ｈであってもよく、これがビーム４ａのほぼ長方形のエネルギー強度プロファイルを生じさせる。ビーム成形装置７ｈ、８ｙは、例えば屈折性の平凸マイクロレンズを使用する１つまたは２つのマイクロレンズ・アレイを有することも可能である。例えば、いわゆる「画像ホモジナイザ」は普通では同一のレンズ間距離を備えた２つの同様のマイクロレンズ・アレイから成る。第１のマイクロレンズ・アレイは入射ビームを多数の小ビームに分割するために使用される。後方に位置する球面レンズと組合せになった第２のマイクロレンズ・アレイは対物レンズのアレイとして作用し、これが第１のアレイの小ビームの各々の画像を均質化平面上に重ね合わせる。球面レンズの後方の一方の焦点距離に置かれる均質化平面は、均質なエネルギー分布を有するビーム・スポットである。図２ｍは、異なる直径を備えた３つのビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃのそのような長方形のエネルギー強度プロファイルを有する３つのビーム・スポットを開示している。したがって３つのビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃすべてがいわゆる輪郭のくっきりした強度分布を有する。そのようなプロファイルはまたトップ・ハット・プロファイルまたはフラットトップ・プロファイルと呼ばれる。ビーム４ａａ、４ａｂ、４ａｃの上部が平らなプロファイルの一層鋭いエッジと一層小さいばらつきは、例えば、マイクロレンズ・アレイにおけるフレネル回折に起因する一層高いフレネル数によって達成されることが可能である。図２ｍはレーザ・ビーム４ａがビームの軸方向光心に対して平坦上部においてほぼ一定のエネルギー密度を有することを開示している。普通、画像ホモジナイザは、同一のレンズ間距離を備えた２つの同様のマイクロレンズ・アレイから成る。正方形タイプのレンズ開口はフーリエ平面内で正方形の平坦上部またはシルクハット型の強度分布を発生する。円形または六角形マイクロレンズなどの他の形状はそれぞれ円形または六角形の平坦上部を発生するであろう。また、２つの異なるマイクロレンズ・アレイから成る画像ホモジナイザが使用されてもよく、これは長方形または直線形状の平坦上部といった様々な形状の強度分布を作り出す。この強度分布は平坦上部内で１０％未満で変化することが好ましい。
【００７４】
図２ｎは、通過するレーザ・ビーム４ａが減少した直径を有し得るようにレーザ・ビーム４よりも小さい開口１６ａを備えたリボルバー１６の断面を示している。レーザ・ビーム４はほぼ一定のエネルギー密度を有するので、開口１６ａを通過するレーザ・ビーム４ａのエネルギー密度はレーザ・ビーム４ａの直径に関係無くほぼ同じである。
【００７５】
図２ｏおよび図２ｐは本願で平行もしくは準平行のレーザ・ビームと称するレーザ・ビーム４ａを開示している。レーザ・ビーム４ａはレーザ・ビーム４ａの伝搬方向ベクトルｖｐｄとレーザ・ビーム４ａの主発散の発散ベクトルｖｄを有する。方向ベクトルｖｐｄと発散ベクトルｖｄとの間の角度βは３°未満から５°、好ましくは１°未満、最も好ましくは０．５°未満である。これは、平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａが３°未満から５°の発散を有することを意味する。平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａの直径は、ベクトル方向ｖｐｄで伝搬するときに図２ｏに開示されるようにさらに広くなることが見込まれ、または図２ｐに開示されるようにさらに狭くなることが見込まれる。平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４ａは少なくとも或る一定の範囲内の焦点で図２ｏおよび２ｐに開示された特性を示し、伝搬方向ベクトルｖｐｄの方向で延びるこの焦点または焦点範囲は約１ｃｍから５ｃｍの範囲、好ましくは２ｃｍから３ｃｍの範囲である。
【００７６】
図２ｑはレーザ・ビーム４ａによって皮膚１に作り出された孔２の側面図の概略表現を示している。レーザ・ビーム４ａは均質なエネルギー密度を有し、これは光学素子、例えばガウス・レンズを使用することによって、または多重モードのレーザ・ビーム発生によって到達されることが可能である。レーザ・ビーム４ａは、いわゆるシルクハット型プロファイルを有する。レーザ・ビーム４ａは発散およびエネルギー分布に関してほぼ均質である。したがってこのレーザ・ビーム４ａは、深さおよび形状の点で皮膚１の所定のアブレーションを引き起こす。対照的に、均質なエネルギー分布を伴わないレーザ・ビーム４および／または平行もしくは準平行のレーザ・ビーム４を伴わないレーザは図２ｒおよび２ｓに開示されるような孔２を皮膚１に生じさせることも可能である。普通に使用されるレーザ・ビーム４は、図２ｌに開示されたようなガウス強度プロファイルを有する。そのようなビーム４は図２ｒおよび２ｓに開示されるような中央に極めて深い部分を有する孔２を作り出す。そのようなレーザ・ビーム４は国際公開第００／７８２４２号パンフレットに開示されるようなレーザ・ポレータに極めて適しており、なぜならばこのレーザ・ポレータの目的は間質液を容易に集めることであるからである。したがって、最も重要な態様は図２ｒおよび図２ｓに開示されるように孔が中央にピークを伴って深いことであり、その一方で、作り出された孔２の形状は重要ではない。そのようなレーザ・ビーム４は表皮と真皮の間の敏感な層に損傷を与える可能性が高く、それにより、出血および痛みが起こる。そのような孔２は経皮薬剤供給にとって価値が無い。図２ｑに開示されるようなレーザ・ビーム４ａは、最上部から底部までの孔２の形状が同じもしくは同様に保たれ、それにより、好ましくは極めて正確で再現性のある孔２が作り出されるという利点を有する。図２ｑのレーザ・ビーム４ａはまた、作り出された孔２が中央にピークを有さず、ビームのエネルギーすべてが適切に形作られた微小孔を作り出すために使用されるのでエネルギーを節約することも可能にする。したがって、初期の微小穿孔を作り出すためにはるかに少ないエネルギーが必要とされ、これはさらに低いエネルギーのレーザ・パルスを使用することを可能にし、レーザ・ポレータを駆動するために電池などの携帯型電源を使用すること、およびハンドヘルド型レーザ・ポレータを構築することを可能にする。
【００７７】
図１０ａは半径ｒの関数でガウス強度分布Ｉを備えたレーザ・ビーム４ａｄを示しており、このビーム４ａｄはＩｍａｘの最大強度を有する。そのようないわゆる単一モードのレーザ・ビームは、最大のエネルギー集中を与え、例えば深い穴を作り出すのでしばしば使用される。レーザ・ビーム４のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置の効果が、強度Ｉｈの輪郭がくっきりして均質な強度分布を有するレーザ・ビーム４ａｅでもって概略で開示されている。現実では、これらのレーザ・ビーム４ａｄ、４ａｅは三次元幾何学形状である。これらの形状の体積は、レーザ・ビーム４ａｄ、４ａｅのエネルギーの物理的意義を有する。Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４はこれらの形状のうちの異なった部分を示す。これらの部分はビーム・エネルギーの各部として解釈されることが可能である。Ｅ３はエネルギーの実効「円筒部」であり、作り直されたレーザ・ビーム４ａｅのエネルギーに相当する。Ｅ１は、作り直されたレーザ・ビーム４ａｅの強度Ｉｈを上回る余剰のエネルギーにあるガウス関数の頂上部である。Ｅ１はエネルギーの浪費であり、作り出される微小孔の形状に関して悪影響にもやはりつながる。Ｅ２およびＥ４はガウス関数の尾部であり、これはエネルギーの浪費であり、例えば作り出される微小孔の形状に関して、または組織のオーバーヒートに関して悪影響にもやはりつながる。正確に形作られた孔を作り出し、かつ／または孔を作り出すためのエネルギーを節約し、かつ／または生体膜の損傷を回避する観点で見ると、部分Ｅ３のエネルギーのみが重要であり、それに対して部分Ｅ１、Ｅ２およびＥ４のエネルギーは浪費である。言い換えると、生体膜に孔を作り出すときにガウス強度分布を備えたレーザ・ビーム４ａｄを使用することは、例えばエネルギーの約４０％が部分Ｅ３を作り出すのに有効であり、例えばエネルギーの約６０％が悪影響のせいで浪費であるという効果を有する。もちろん、この例は図１０ａに基づく単純化された幾何学的解釈に基づいているが、しかし明らかにレーザ・エネルギーの損失の効果を示しており、かつレーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置を使用する効果を明らかに示している。通常のレーザ源はガウス関数のビーム強度分布を有する。レーザ・ビームのエネルギー強度分布を作り直すビーム成形装置は輪郭のくっきりした強度分布を生じさせ、これは普通では側部で一層切り立った傾斜および／または平坦な最上部を意味し、それにより、このプロファイルは明確なエッジを示すことができる。図２ｍに開示されるように長方形に近い形状を有する、平坦上部またはシルクハット型のプロファイルとも呼ばれるほぼ均質な分布を作り出すために極めて頻繁にビーム・ホモジナイザが使用される。このビーム成形は特別に設計された光学系、例えばいわゆるホモジナイザによって与えられることが可能である。
【００７８】
図１０ｂはビーム成形を伴わないビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、このビーム４はガウス強度プロファイル４ａｄを有する。図１０ｃはビーム成形を使用するビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、ビーム４はシルクハット型の強度プロファイル４ａｃを有する。作り出される孔２は円筒状またはほぼ円筒状である。図１０ｂは点線２ｒもやはり示しており、これは図１０ｃに開示された孔２の形状にほぼ相当する。図１０ｂに作り出された孔２と比較すると、図１０ｂで適用されるレーザ・ビーム４は１ｄで印を付けられた組織体積を過剰に除去し、これは追加的なエネルギーもやはり必要とする。したがって、図１０ｃに開示されるような孔２を作り出すためには、図１０ｂに開示される孔２よりも少ないエネルギーを必要とする。図１０ｂに開示される孔は、例えば、この孔２が痛みを引き起こすというさらなる不都合を有する。図１０ｄはビーム成形を使用するビーム４で作り出される皮膚１の孔２を示しており、ビーム４はくぼみ４ａｇを含むシルクハット型の強度プロファイル４ａｆを有する。くぼみ４ａｇはビーム４の最大エネルギーの低下を示す。このくぼみはビーム４の最大エネルギーよりも最大で３０％少ないエネルギーを有する可能性もあるが、好ましくは１０％、２０％、または３０％少ないエネルギーである。開示されるように、強度プロファイル４ａｆはまた、輪郭のくっきりした強度分布を有する。
【００７９】
レーザ・ビーム４ａは２．８ミクロンと３．１ミクロンの間の波長、および５０ｎｓと１５０ｎｓの間のパルス時間幅を有することが最も好ましい。そのようなレーザ・ビーム４ａの１つの利点は、作り出された孔２に隣接する組織の活性化または加熱の影響が極めて低いことであり、これは細胞のさらに少ない破壊の原因となる。７００ｎｍと１２００ｎｍの間の波長を有する従来式のレーザ・ダイオードの使用は、脂質が最大で５００℃まで加熱され、これは隣接する組織内の強く増大した損傷ゾーンにつながるでることから、高度に非効率的な孔２の形成につながるであろう。対照的に、２．８ミクロンと３．１ミクロンの間の波長の使用は殆ど脂質を加熱しない。さらなる利点は、孔２の下端部が容易に検出され得るので孔２の深さの測定が簡単で正確であることである。対照的に、図２ｒおよび２ｓに開示された孔２は明確な下端部を有さない。したがって、孔２の深さを測定することは困難、または不可能でさえある。
【００８０】
図２ｕは、レーザ源７、およびレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８を有するさらなるレーザ・マイクロポレータ１０を示している。レーザ源７はレーザ・ダイオード７ｃのアレイ、好ましくは複数の直線状に配列されたレーザ・ダイオード・バーとも呼ばれるレーザ・ダイオード・エミッタ（これらはさらに大きい出力パワーのためにいわゆるレーザ・ダイオード・スタックへと追加的に一緒に積み重ねられることもあり得る）を備える。レーザ・ダイオード７ｃは、１０℃から４０℃の様々な環境温度の理由から、レーザ・ダイオード７ｃの温度をほぼ一定のレベルに保つために熱電素子７ｉによって調節されることが好ましい。発射されるレーザ・ダイオード７ｃの波長は温度によって決まる。熱電素子７ｉは発射波長を一定値に保つため、またはダイオード７ｃの温度を変えることによって発射波長を変えるために使用されることが可能である。発射されたレーザ・ダイオード７ｃの光はレンズ７ｉ、７ｌおよび２色性ミラーを通過し、衝突点７ｑ回転型レーザ結晶７ｎ、例えばＥｒ：ＹＡＧディスクに当たる。ディスクの形状を有するレーザ結晶７ｎは、例えば銅のような取付け台で回転軸７ｐを備えた駆動部７ｏに接続されたレーザ結晶取付け台７ｔ上に装着される。モータ７ｏは、レーザ結晶７ｎが軸７ｐの周りで回転することができるようにレーザ結晶取付け台７ｔを駆動する。レーザ結晶７ｎはレーザ・ダイオード・バーまたはスタック７ｃのビームによって光学的にポンピングされ、それにより、レーザ結晶７ｎはレーザ・ビームを発射し、これがＱ−スイッチ７ｒを通って２色性ミラー７ｍと出力結合器７ｓとの間で反射され、これが、数パーセントのレーザ・ビームの波長に関するその透過特性に起因して部分的に出力結合器７ｓを通過してレーザ・ビーム成形およびガイド用装置８に至る。レーザ・ダイオード７ｃは、例えば９６５ｎｍの波長を有してもよく、レーザ源を出るレーザ・ビーム４は、例えば約２．９４ミクロン（μｍ）の波長を有してもよい。
【００８１】
レーザ源７から外に結合したレーザ・ビーム４は、例えば１ｍｍのビーム径を有してもよい。この出て行くビームは、レンズ８ｂ、８ａによって例えば４ｍｍの平行ビーム４ｂに広げられることが好ましい。レンズ８ａに続いて、レーザ・ビーム４の焦点を表面１上に合わせるためにビーム・ホモジナイザ８ｙおよび球面レンズ８ｘが駆動部８ｃによって駆動される共通の担体上に配列される。ビーム４は、駆動部８ｇ、例えばステッピング・モータおよび制御装置１１で動かされるミラー８ｆによって偏向させられる。ビーム４が表面１上に向けられることが可能な領域は例えば２０ｍｍの合計の直径を有することも可能である。表面１または微小孔２に当たるビーム４は６００μｍ未満の直径を有することが好ましい。例えば図２に開示されるようにさらなるレーザ・ビーム９ｄが表面１に向けられる場合、あるいは表面１の詳細な光景を得るため、あるいは孔の幾何学形状を分析するため、または組織もしくは組織の羽状毛の蛍光を分光学的に分析するために例えば撮像装置が使用される場合、ビーム・スプリッタ８ｚが使用されてもよい。レーザ源７（これは出力結合器７ｓでレーザ源７を出た後を意味する）と表面１との間のレーザ・ビーム４の経路長は最大で１０ｃｍの範囲内であることが好ましい。
【００８２】
マイクロポレータ１０は、電池、再充電可能な電池、交換可能な電池、燃料電池、光起電力電池などといった電源１０ｃを有する。この電源１０ｃはマイクロポレータ１０のハウジング１０ｄの中に配置される。
【００８３】
図２ｘは、レーザ・ビーム成形装置８ｙ、すなわちビーム・ホモジナイザ８ｙをさらに詳細に示している。ビーム・ホモジナイザ８ｙは同一のレンズ間距離を備えた２つのマイクロレンズ・アレイから成る。レーザ・ビーム４ｂから外に正方形の平坦上部の強度分布を焦点ＦＰでもあるフーリエ平面内で作り出すために正方形タイプのレンズ開口が使用される。球面レンズ８ｘはビーム４を焦点ＦＰ上に集束させ、ここではビームは正方形の形状を有する。ビーム４は焦点ＦＰで、例えば約１ｍｍの焦点深度を有する。
【００８４】
図２ｕに開示されたレーザ源７（ここではレーザ結晶７ｎが回転する）とは対照的に、図２ｖのレーザ源７は直線状の厚板７ｎ、好ましくはＥｒ：ＹＡＧ結晶を使用し、これが例えばアルミニウムの取付け台７ｔに保持され、駆動部７ｏによって直線方向７ｐに移動させられる。
【００８５】
図２ｕおよび図２ｖに開示された両方のレーザ源７は２００Ｈｚと２０ｋＨｚとの間の速度で供給されるナノ秒パルスで動作させられることが好ましい。運動するレーザ結晶７ｎは、普通では最大繰り返し速度を制限する結晶７ｎの端部準位のライフタイムの問題に打ち勝つことを可能にする。レーザ源７の動作中にレーザ結晶７ｎを永続的に運動させるかまたは位置決めすることによって、レーザＬＥＤ７ｃによって発射される連続的パルスは結晶７ｎの同じ領域に当たらず、したがってレーザ結晶７ｎの端部準位のライフタイムは最大繰り返し速度に影響を与えず、結晶７ｎはそれ以上レーザ・パルスを発射することができる。これは高い周波数出力、例えば最大で２０ｋＨｚの範囲のレーザ・ビーム４を、例えば２．９４μｍの波長、および例えば９６５ｎｍのポンピング波長で作り出すことを可能にする。
【００８６】
図２ｗは、例えばＮｄをドープしたレーザ結晶７ｎをナノ秒パルスでポンピングするレーザ・ダイオード・バーもしくはスタック７ｃを含むさらなるレーザ源７を示している。ビーム４の経路に沿ってレンズ７ｋ、７ｌ、２色性ミラー７ｍ、レーザ結晶７ｎ、Ｑ−スイッチ７ｒ、ビームを折り曲げるための２つ以上の高反射率ミラー７ｕ、さらなる２色性ミラー７ｍ、非線形光学（ＮＬＯ）結晶７ｖ、および出力結合器７ｓが配置される。ＮＬＯ結晶７ｖは軸７ｗの周りで回転させられることが可能である。このＮＬＯ結晶すなわち単一共振の光パラメトリック発振器（ＯＰＯ）７ｖは、Ｑ−スイッチの例えばＮｄドープされたレーザによってポンピングされる。ＮＬＯ結晶７ｖを軸７ｗの周りで回転させることは結果として（例えば２．６〜３．２μｍで）調整可能なＯＰＯアイドラ出力につながり、それによって２．９５μｍが使用されることが好ましい。
【００８７】
図４ａは、場合によってはレーザ・ポレータ１０のレーザ・ハウジング８ｌの中に嵌め込まれてアブレーション部位の近傍に位置決めされる使い捨てのチップ８ｎを示している。チップ８ｎは、円筒状の壁および防護ガラス８ｉを備えた容器を形成する。この容器はアブレーションによって除去された組織およびその他の物体を集める。チップ８ｎはレーザ・ポレータ１０の中への容易な挿入を可能にするように形作られてもよい。防護ガラス８ｉはレーザ・ビーム４にとって少なくとも部分的に透明の媒質であり、ガラス、ポリカーボネート、またはレーザ・ビーム４にとって少なくとも部分的に透明である他の媒質で作られてもよい。開示されたチップ８ｎは、電線８ｐによって接続される電気的接触素子８ｏ、８ｑを有する。接触素子８ｑはレーザ・ハウジング８ｌの接触素子８ｍと接続される。この配列は接触素子８ｏとの間の皮膚１のインピーダンスを測定することを可能にする。このチップは場合によっては感熱性である接着性の細長片をさらに含むことも可能である。
【００８８】
この配列は、レーザ源７が活性化されるのに先立ってチップ８ｎが皮膚の上に配置されることを確実にするためにインターロック機構として使用されることが好ましい。チップ８ｎはセンサ類、例えば皮膚の湿度、温度、またはｐＨ値を測定するためのセンサ類を含むこともやはり可能である。これらのセンサはインターロック機構として使用されることもやはり可能である。好ましい実施形態では適切に扱われないと傷の原因になりかねない平行もしくは準平行のレーザ・ビームが使用されるので、チップ８ｎが皮膚の上に置かれるときにのみレーザ・ビーム４が活性化されることが極度に重要である。図４ｂおよび図４ｃに示されるように、使い捨てのチップ８ｎは１回のみチップ８ｎを使用することを可能にする安全機構８ｓを含んでもよい。安全機構８ｓはレーザ・ハウジング８ｌ内の嵌合接触を伴う２つの接触素子８ｔ、８ｕ、および電流が印加された後に蒸発するかまたは機械的に壊れるかまたは電子装置（例えば再プログラムされることが可能なマイクロチップ）である溶融素子を含む。穿孔が終了するとその後、そのような変化が安全機構８ｓに加えられる。安全機構８ｓの状態はチップ８ｎが１回のみ使用されることができるようにレーザ・ポレータ１０によって制御される。チップ８ｎはチップ８の前方で皮膚１を引き伸ばすための手段８ｗ、例えば図４ｄに開示されるような弾性のリングを含んでもよい。チップ８ｎが皮膚１に押し付けられると、この弾性リングが皮膚１を半径方向外側に押し、それにより、弾性リングの内側の皮膚が引き伸ばされ、皮膚の表面は主に平面になる。
【００８９】
図５ａは皮膚１の個別孔２のアレイを示している。すべての個別孔２はほぼ同じ形状および深さを有する。
図５ｂは様々な形状の個別孔２ａから２ｆを示しており、これらはレーザ・ポレータ１０を制御する穿孔制御器１１の支援で作り出されることが可能である。図５ｂに示された個別孔を作り出すために、少なくともレーザ・ビーム４の断面は変えられることが可能でなければならない。好ましい実施形態では、レーザ・ポレータ１０は各々の連続的パルス・レーザ・ビーム４の断面および／またはエネルギー密度を変化させ、これは個別孔２を多数の異なる形状で作り出すことを可能にする。１つのパルス・レーザ・ビーム４当たりで除去される層が極めて少ない場合、図５ｃに開示されるような円錐形に形作られた個別孔２ｇ、２ｈ、２ｉでさえ作り出されることが可能である。
【００９０】
図５ｄは、集団で微小穿孔を形成する個別孔２の規則的なアレイを有する皮膚の平面図を示している。レーザ・ポレータ１０が穿孔を終了した後の生体膜上の微小穿孔は「初期の微小穿孔」と呼ばれる。穿孔メモリ１２は初期の微小穿孔のデータセットを有し、これが初期の微小穿孔を規定する。初期の微小穿孔のデータセットは、各々の孔の幅、深さ、および形状、個別孔２の合計数、生体膜上の孔２の幾何学的配列、孔２と孔２の間の最短距離などを含めたどのような適切なパラメータも含む。レーザ・ポレータ１０は初期の微小穿孔のデータセットによって規定されるように孔２を作り出す。これはまた、例えば図５ｆに開示されるように皮膚１上で個別孔２を様々な形状に配列することも可能にする。
【００９１】
図５ｅは薬剤容器５ａと貼付部材５ｂとを含む経皮用当て布５を開示しており、これは皮膚１上に貼付され、薬剤容器５ａは個別孔２を含む領域の上に位置決めされる。この領域は、１ｍｍ２と１６００ｍｍ２の間の範囲内で個別孔２の数と間隔によって決まる表面を有してもよく、好ましくは２０×２０ｍｍ、例えば４００ｍｍ２の表面である。
【００９２】
各々の個別孔２ｉに関して、内壁の表面および下端部の表面は重要であり、特に浸透表面Ａｉはこれらの両方の表面の合計である。好ましい実施形態では、レーザ・ポレータ１０は浸透表面Ａｉを極めて正確に判定することを容易にする距離測定装置９を含む。さらなる好ましい実施形態では、表皮の開始部は角質層の厚さを最初に判定することによって見積もられる。これが今度は他方で、各々の孔２ｉについて補正された浸透表面Ａｉを判定することを可能にし、これが表皮１ｂの実効浸透表面を確定し、または角質層の厚さで個別孔２ｉの深さを増大させることを可能にする。この浸透表面Ａｉは、各々の個別孔２ｉに関して容易に算出されることが可能である。個別孔２ｉが例えば円筒状の形状を有する場合、浸透表面ＡｉはＤ×π×Ｈと（Ｄ／２）２×πの和に相当し、ここでＤは個別孔２の直径であり、Ｈは個別孔２の深さまたは表皮１ｂの中の個別孔２の深さの合計である。孔２の実効浸透表面Ａｉはしばしば正確にＤとＨで規定される幾何学形状に対応しないが、これは孔２の表面が粗くなり得ること、または人工物を含み得ることが原因であり、これは実効浸透表面が計算された浸透表面Ａｉよりも大きいことを意味する。浸透表面Ａｉは少なくとも実効浸透表面の妥当な推定値である。普通では、孔２の浸透表面Ａｉと実効浸透表面との間の差異はわずかのみであるかまたは存在しない。このとき、ｎ個の個別孔２ｉの合計の浸透表面Ａはすべての個別孔２ｉのすべての浸透表面Ａｉの和Ａである。
【００９３】
表皮の各々の個別孔２は、普通では１日当たり１０から１５μｍの細胞成長を有し、これらの細胞は方向Ｚで個別孔２の下端部から角質層１ａへと成長する。この細胞成長は各々の個別孔２ｉの浸透表面Ａｉ、すべての個別孔２の合計の浸透表面Ａをそれぞれ時間の関数で減少させる。
【００９４】
最大で１００または１０００または１００００またはそれ以上であることもあり得る個別孔２の合計数に応じて、個別孔２の幾何学的形状、および細胞成長を考慮に入れると時間の関数である合計の浸透表面が広範囲で変化することがあり得る。時間の関数である合計の浸透表面は孔２の数の適切な選択およびこれらの幾何学的形状および場合によっては付加的な再生層（閉鎖包帯、様々な化学物質など）によって予測および計算されることが可能である。
【００９５】
図６ａおよび図６ｂは時間の関数である合計浸透表面Ａの実例を示している。図４ａおよび４ｂは補正された合計浸透表面Ａ（ｔ）を示しており、これは表皮１ａのみの合計浸透表面Ａ（ｔ）である。レーザ・ポレータ１０は生体膜１の微小穿孔を、前記生体膜１内に微小孔２のアレイを作り出すことによって可能にし、それにより、微小孔２の数およびこれらの微小孔２の形状は微小孔２の合計が初期の浸透表面を形成できるように、および初期の浸透表面の浸透表面Ａ（ｔ）が微小孔２内の細胞成長のせいで所定の時間の関数で減少できるように適切に選択される。
【００９６】
図６ａによる初期の穿孔のデータセットは異なる形状を備えた円筒状微小孔２の３つの群を含み、
・第１の群は２５０μｍの直径、５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ１を備えた４１５個の孔から成り、
・第２の群は２５０μｍの直径、１００μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ２を備えた２７０個の孔から成り、
・第３の群は２５０μｍの直径、１５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ３を備えた２００個の孔から成る。
【００９７】
時間の関数である合計の浸透表面Ａは３つの浸透表面Ａ１、Ａ２、およびＡ３すべての和である。
初期の微小穿孔を意味する個別孔２ｉの全部は極めて短い時間的期間の中で、例えば２〜３秒の数分の一の時間範囲内で作り出され、それにより、穿孔の時間ＴＰから始まって、初期の浸透表面を形成するすべての形成孔２ｉの和は細胞成長のせいで時間の関数として減少する。時間ＴＣで個別孔２ｉのすべてが閉じられ、これはバリヤ特性が大幅に増大することを意味する。
【００９８】
図６ｂによる初期の穿孔のデータセットもやはり異なる形状を備えた円筒状微小孔２の３つの群から成り、
・第１の群は５０μｍの直径、５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ１を備えた４５００個の孔から成り、
・第２の群は５０μｍの直径、１００μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ２を備えた２０６０個の孔から成り、
・第３の群は５０μｍの直径、１５０μｍの深さ、および時間の関数である浸透表面Ａ３を備えた１３４０個の孔から成る。
【００９９】
合計の浸透表面Ａは３つの浸透表面Ａ１、Ａ２、およびＡ３すべての和である。
孔２の数とこれらの形状、特に孔２の直径と深さに応じて、合計浸透表面Ａの時間的関数は広範囲に変えられることが見込まれる。これは、個別孔２の穿孔が初期の浸透表面を決定するばかりでなく時間と共に変わる合計浸透表面Ａの関数も決定することを明らかにしている。図６ａおよび図６ｂは９０ｍｍ２の初期の浸透表面から始まって９日の時間的期間にわたる合計浸透表面Ａを示している。浸透表面Ａは９日以内で極めて小さい値またはゼロまで減少する。個別孔２の形状に応じて、この時間的期間ははるかに短く、例えば丁度１日またはさらに短く、例えば数時間になることもあり得る。
【０１００】
時間の関数である殆どどのような浸透表面も個別孔２の数と形状との適切な選択によって達成されることが可能である。図７は時間の関数である浸透表面の所定の関数ＡＧを示している。図７はまた、時間と共に変わる個別孔２の多様な群Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、．．．の浸透表面も示している。各々の群は孔の数、直径および深さによって規定される。すべての個別孔２が円筒状の形状を有する。すべての群の個別浸透表面（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、．．．）を組み合わせることによって浸透表面Ａ（ｔ）が得られ、この関数は所定の関数ＡＧに極めて類似している。個別孔の多様な群、それらの数、およびそれらの形状は当業者に知られている数学的方法によって決定されることが可能である。
【０１０１】
図５ｅは薬剤５ａを含み、個別孔２の上で皮膚１上に固定される当て布５を示している。図８は、この薬剤の血清中濃度Ｓを血中の時間の関数として示している。この薬剤は受動的拡散によって浸透表面に入っている。浸透表面に入る薬剤の量は時間と共に変わる浸透表面Ａ（ｔ）によって主に決定される。したがって、時間の関数である血清中濃度は時間ＴＰにおける初期の微小穿孔による皮膚１の適切な穿孔によって決定されることが可能である。
【０１０２】
図９ａから図９ｂは同じ量の薬剤、例えば１００ｍｇのアセチルサリチル酸の投与を示しており、この薬剤は図５ｅに開示されるように皮膚１上に配置される。時間の関数である浸透表面Ａ（ｔ）に応じて、血清中濃度のレベルならびに薬剤が放出される時間が予め記述されることが可能である。図９ａでは、浸透表面Ａ（ｔ）は約２時間の短い時間的期間にわたって最大血清中濃度が約２５ｇ／ｌになるように選択される。図９ｂは約２時間の短い時間的期間にわたって約３０ｇ／ｌの最大血清中濃度を伴う薬剤の高速適用（ターボ）を示している。本発明の１つの利点は、激しい変動を示す経口服用ＯＡとは対照的に、経皮適用ＴＤでもって血清中濃度がほぼ一定値に達することである。さらなる利点は、皮膚１に塗布される同じ量の薬剤、例えば同じ当て布が時間と共に変わる浸透表面Ａの関数によってのみ決まる多様な血清中濃度を生じさせることである。これは、同じ薬剤を多様な方式で投与することを可能にする。これは同じ薬剤を個別の方式で投与することもやはり可能にし、ここでは薬剤が適用される個人の個々のパラメータに応じて浸透表面が作り出される。
【０１０３】
これは、疾病を治療するためにマイクロポレータを使用することもやはり可能にする。疾病を治療するこの方法は、所望の効果を誘発するように意図される薬剤の経皮供給にとって望ましい寸法特性を有する孔を作り出す目的で、患者の皮膚内の複数のスポットの各々にエネルギーの繰り返しビームを当てる工程、および所望の効果を誘発するのに有効な量で薬剤が孔を通って皮膚に吸収されることができるように薬剤を孔に適用する工程を含む。この所望の効果は、普通では疾病を治療すること、または治癒させることである。このエネルギーのビームはレーザを含むが、代用としてプラズマを作り出すためのビームを含むこともやはり可能である。寸法特性は普通では孔の深さを含み、この孔の深さは５μｍと２００μｍの間である。本方法はさらに、少なくとも１０個の孔を患者に作り出す工程を含み、各々の孔は直径で少なくとも１μｍ、深さで少なくとも１μｍである。本方法はさらに、寸法特性に関して前のパルスと後のパルスとの間にフィードバックを供給する工程、およびこのフィードバックの関数として後のパルスを自動的に変える工程を含む。孔に薬剤を適用する工程は当て布で薬剤を皮膚に適用する工程を含むことが好ましい。
【０１０４】
レーザ装置を市販する方法は、所望の効果を誘発するように意図される薬剤の経皮供給にとって望ましい寸法特性を有する孔を作り出す目的で、患者の皮膚内の複数のスポットの各々にエネルギーの繰り返しビームを当てるために医療専門家に使用説明書を供給する工程を含む。この所望の効果は普通では疾病を治療すること、または治癒させることである。本方法は、所望の効果を誘発するのに有効な量で薬剤が孔を通って皮膚に吸収されることができるように薬剤を孔に適用することをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含むことが好ましい。寸法特性は孔の深さを含むことが好ましく、適切な孔の深さが５μｍと２００μｍの間であることをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含む。この使用説明書は、本装置が寸法特性に関して前のパルスと後のパルスとの間にフィードバックを供給すること、およびこのフィードバックの関数として後のパルスを自動的に変えることをこの専門家にアドバイスする工程をさらに含むことが好ましい。
【０１０５】
マイクロポレータ１０は純粋の美容処置のために使用されることもやはり可能であり、ここでは生体膜１、例えば皮膚は複数の個別孔２を有することができるように穿孔処理される。これらの孔２は、或る一定時間の後にこれらの孔２が新たに発生した細胞で満たされることができるように表皮内で細胞成長を開始する。唯一の目的は美容上の理由でヒトまたは動物の皮膚を美しくすることである。微小孔のアレイを作り出すこの美容処置は、多数の領域で細胞成長を生じさせるために数回、例えば１０日毎に繰り返されてもよい。
【０１０６】
フィードバック・ループ１３、個別孔２の深さを測定するためのそれぞれの装置９、ならびに穿孔制御器１１は本発明で開示されるようなレーザ・ビームを利用するマイクロポレータ１０ばかりでなく、ヒトまたは哺乳動物の皮膚または粘膜、または植物の外側組織層などの生体膜に全体的もしくは部分的に孔を設けるために機械的、水圧、音波、電磁気、電気的または熱的手段を利用するマイクロポレータ１０も含めてどのような種類のマイクロポレータ１０でも使用されることがあり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】レーザで孔を設けられた皮膚の１つの孔の概略の断面を示す図。
【図１ａ】レーザで孔を設けられた皮膚の３つの孔の概略の断面を示す図。
【図２】レーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ａ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｂ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｃ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｄ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｅ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｆ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｇ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｈ】複数の開口を備えたプレートを方向Ａの光景で示す図。
【図２ｉ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｋ】図２ｉによるレーザ装置の細部を示す図。
【図２ｌ】レーザ・ビーム・プロファイルを示す図。
【図２ｍ】レーザ・ビーム・プロファイルを示す図。
【図２ｎ】開口の細部を示す図。
【図２ｏ】平行または準平行のレーザ・ビームを示す図。
【図２ｐ】平行または準平行のレーザ・ビームを示す図。
【図２ｑ】孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｒ】さらなる孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｓ】さらなる孔の横方向の光景を示す図。
【図２ｔ】図２ｉに開示されたプレートの前部の光景を示す図。
【図２ｕ】さらなるレーザ・マイクロポレータ装置を示す図。
【図２ｖ】２つのレーザ源を示す図。
【図２ｗ】２つのレーザ源を示す図。
【図２ｘ】ビーム・ホモジナイザを詳細に示す図。
【図３】光学距離測定装置を示す図。
【図３ａ】皮膚、孔、および光学距離測定装置のレーザ・ビームを示す平面図。
【図３ｂ】前腕とその上のレーザ・マイクロポレータ装置の断面を示す図。
【図４ａ】マイクロポレータに適した先端の断面を示す図。
【図４ｂ】この先端の前面を示す図。
【図４ｃ】この先端の透視図。
【図４ｄ】さらなる先端の前端部を示す図。
【図５ａ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｂ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｃ】微小穿孔の適切な形状の実例の透視図。
【図５ｄ】微小穿孔のアレイを備えた皮膚を示す平面図。
【図５ｅ】皮膚表面に取り付けられた薬剤容器を備えた孔のあいた皮膚の断面を概略で示す図。
【図５ｆ】微小穿孔のアレイを備えた皮膚を示す平面図。
【図６ａ】すべての微小孔の浸透表面を経時的に示す図。
【図６ｂ】すべての微小孔の浸透表面を経時的に示す図。
【図７】所定の浸透表面および作り出された浸透表面を示す図。
【図８】薬剤の経時的な供給を浸透表面と組み合わせて示す図。
【図９ａ】薬剤の経時的な血清中濃度を、同量の薬剤であるが異なる浸透表面と共に示す図。
【図９ｂ】薬剤の経時的な血清中濃度を、同量の薬剤であるが異なる浸透表面と共に示す図。
【図１０ａ】ビーム成形を伴わない場合と伴う場合の強度分布を概略で示す図。
【図１０ｂ】ビーム成形を伴わない場合に作り出される孔を示す図。
【図１０ｃ】ビーム成形を伴う場合に作り出される孔を示す図。
【図１０ｄ】ビーム成形を伴う場合に作り出される孔を示す図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）パルス・ビーム（４）を発射し、レーザ・ダイオード（７ｃ）を有するレーザ源（７）と、
ｂ）１ｍｍ幅未満のレーザ・ビーム（４）を生体組織（１）上に向けるように該パルス・ビームを変える光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）と、
ｃ）該レーザ・ビーム（４）を様々な方向に向けるように構成された偏向器（８ｆ）と、
ｄ）該レーザ・ビーム（４）のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置と、
ｅ）複数の個別孔（２）から成る穿孔を該生体組織（１）に作り出すために該レーザ源（７）を制御する穿孔制御器（１１）とを備える、該生体組織（１）に孔を設けるためのレーザ・マイクロポレータ（１０）。
【請求項２】
前記レーザ・ビーム成形装置が、輪郭のくっきりした強度分布を形成するために前記レーザ・ビーム（４）のエネルギー強度分布を作り直すように構成される請求項１に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３】
前記レーザ・ビーム成形装置が、前記レーザ・ビーム（４）の均質な強度分布を形成するように構成されたビーム・ホモジナイザ（８ｙ、７ｈ）を備える請求項２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項４】
前記光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）が前記レーザ・ビーム（４）の焦点を前記生体組織（１）上に合わせるように構成され、前記レーザ・ビーム（４）が均質な強度分布を焦点において有する請求項３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項５】
前記レーザ・ビーム（４）の強度分布がシルクハット型プロファイルの形状を有する請求項３または請求項４に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項６】
前記レーザ・ビーム（４）の均質な強度分布が１０％未満で変化する請求項３から請求項５のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項７】
前記ビーム成形装置が、前記強度分布の中央がくぼむように前記ビーム（４）を作り直すように構成される請求項２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項８】
前記穿孔制御器（１１）が少なくとも２つの、場合によっては連続的なパルスを発射するように前記レーザ源を制御するように構成され、さらに、前記パルスを前記複数の孔（２）のうちの単一の１つに当たるように方向付けるように構成される請求項１から請求項７のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項９】
前記穿孔制御器（１１）がさらに、前記偏向器（８ｆ）の配向を制御し、それにより前記レーザ・ビーム（４）を方向付けるように構成される請求項８に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１０】
前記パルス・ビーム（４）が２ミクロンから１０ミクロンの範囲の波長を有する、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１１】
前記パルス・ビーム（４）が２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長を有する請求項１０に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１２】
前記パルス・ビーム（４）が２００ナノメートル未満の波長を有する請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１３】
前記パルスが１ｎｓと１μｓとの間の時間幅を有する請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１４】
前記パルスが１０ｎｓと１５０ｎｓとの間の時間幅を有する請求項１３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１５】
前記レーザ源（７）のパルス繰り返し周波数が２００Ｈｚよりも高く、好ましくは１ｋＨｚよりも高い請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１６】
前記レーザ源（７）がＱ−スイッチ（７ｆ）、および前記レーザ・ダイオード（７ｃ）によるポンピングを受けるレーザ結晶（７ｂ）を備える請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１７】
能動的な冷却を伴うことなく前記生体組織（１）に孔を設けることを可能にするように構成される請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１８】
前記ポレータと前記制御器のうちの少なくとも一方が１０秒未満で前記生体組織（１）に孔を設けるように構成される請求項１７に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１９】
前記レーザ源（７）、前記光学素子（８ａ、８ｂ）、前記偏向器（８ｆ）、前記レーザ・ビーム成形装置（７ｈ、８ｙ）、および前記穿孔制御器（１１）が、レーザ・ポレータの使用者の手に適合するようにサイズと形状とが決められたハウジングの中に少なくとも部分的に入れられる請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２０】
前記ハウジングの中に、前記レーザ・ポレータに電力を供給するように構成された自立した電源（１０ｃ）をさらに備える請求項１９に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２１】
前記光学素子（８ａ、８ｂ）が前記生体組織（１）上で平行もしくは準平行のレーザ・ビーム（４）を作り出すように構成される請求項１から請求項２０のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２２】
前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つの特性を分析するように構成されたフィードバック機構（１３）を備える請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２３】
前記フィードバック機構（１３）が前記パルスのうちの連続したパルスの後に特性を分析するように構成される請求項２２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２４】
前記フィードバック機構（１３）が、前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つを分光学的に評価するように構成される分光器（１３）を備える請求項２２または請求項２３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２５】
前記フィードバック機構（１３）が前記個別孔（２）の深さを測定するように構成される請求項２２から請求項２４のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２６】
前記フィードバック・ループ（１３）が、前記レーザ・ビーム（４）よりも小さい幅を有する第２のレーザ・ビーム（９ｄ）を含む請求項２５に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２７】
前記フィードバック・ループ（１３）が、前記第２のレーザ・ビーム（９ｄ）を前記複数の孔（２）の個々の１つの中、および前記生体組織（１）の表面の基準部位（Ｘ）の上へと偏向させるように構成される装置（９ｅ）を含む請求項２５または請求項２６に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２８】
前記フィードバック・ループ（１３）が動作可能に前記穿孔制御器（１１）へと連結され、前記制御器（１１）が前記複数の孔（２）の個々の１つの特性を所定の値と比較し、かつ前記個別孔（２）の特性が所定の値と少なくとも同等に大きい場合、または前記個別孔（２）の特性が所定の範囲内である場合に前記レーザ・ビーム（４）のさらなるパルスが前記個別孔（２）の中に向けられるのを阻止するように構成される請求項２２から請求項２７のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２９】
前記所定の値が５μｍと２００μｍとの間の値を有する前記孔（２）の深さである請求項２８に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３０】
０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の幅を有する前記レーザ・ビーム（４）を作るように構成される光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）をさらに備える請求項１から請求項２９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３１】
前記レーザ・ビーム（４）が１００ｍＪ／ｃｍ２と５Ｊ／ｃｍ２との間のエネルギー密度を有する請求項１から請求項３０のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３２】
前記レーザ・ビーム（４）の幅を調節するように構成された光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）をさらに備える請求項１から請求項３１のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３３】
吸収体（８ｄ）が前記ビーム（４）の経路に沿って配置され、該吸収体が前記レーザ・ビーム（４）のエネルギー密度を調節するように構成される請求項１から請求項３２のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３４】
前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つについて、断面、深さ、形状、および浸透表面から成る群から選択される少なくとも１つのパラメータを含むパラメータを保存するようにプログラムされる穿孔メモリ（１２）をさらに備え、前記制御器（１１）が、前記穿孔メモリ（１１）の該パラメータに従って前記個別孔（２）を形作るフィードバック・ループ（１３）、光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）、ビーム成形装置（８ｙ）、および吸収体（８ｄ）のうちの少なくとも１つをさらに含む請求項１から請求項３３のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３５】
前記穿孔メモリ（１２）がさらに、個別孔（２）の合計数、生体膜上の該孔（２）の幾何学的配列、該孔（２）の間の最短距離、およびすべての個別孔（２）の合計の浸透表面から成る群から選択されるパラメータを有するようにプログラムされる請求項３４に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１】
ａ）パルス・ビーム（４）を発射し、レーザ・ダイオード（７ｃ）を有するレーザ源（７）と、
ｂ）１ｍｍ幅未満のレーザ・ビーム（４）を生体組織（１）上に向けるように該パルス・ビームを変える光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）と、
ｃ）該レーザ・ビーム（４）を様々な方向に向けるように構成された偏向器（８ｆ）と、
ｄ）該レーザ・ビーム（４）のエネルギー強度分布を作り直すレーザ・ビーム成形装置と、
ｅ）複数の個別孔（２）から成る穿孔を該生体組織（１）に作り出すために該レーザ源（７）を制御する穿孔制御器（１１）とを備える、該生体組織（１）に孔を設けるためのレーザ・マイクロポレータ（１０）。
【請求項２】
前記レーザ・ビーム成形装置が、輪郭のくっきりした強度分布を形成するために前記レーザ・ビーム（４）のエネルギー強度分布を作り直すように構成される請求項１に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３】
前記レーザ・ビーム成形装置が、前記レーザ・ビーム（４）の均質な強度分布を形成するように構成されたビーム・ホモジナイザ（８ｙ、７ｈ）を備える請求項２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項４】
前記光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）が前記レーザ・ビーム（４）の焦点を前記生体組織（１）上に合わせるように構成され、前記レーザ・ビーム（４）が均質な強度分布を焦点において有する請求項３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項５】
前記レーザ・ビーム（４）の強度分布がシルクハット型プロファイルの形状を有する請求項３または請求項４に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項６】
前記レーザ・ビーム（４）の均質な強度分布が１０％未満で変化する請求項３から請求項５のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項７】
前記ビーム成形装置が、前記強度分布の中央がくぼむように前記ビーム（４）を作り直すように構成される請求項２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項８】
前記穿孔制御器（１１）が少なくとも２つの、場合によっては連続的なパルスを発射するように前記レーザ源を制御するように構成され、さらに、前記パルスを前記複数の孔（２）のうちの単一の１つに当たるように方向付けるように構成される請求項１から請求項７のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項９】
前記穿孔制御器（１１）がさらに、前記偏向器（８ｆ）の配向を制御し、それにより前記レーザ・ビーム（４）を方向付けるように構成される請求項８に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１０】
前記パルス・ビーム（４）が２ミクロンから１０ミクロンの範囲の波長を有する、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１１】
前記パルス・ビーム（４）が２．８ミクロンと３．１ミクロンとの間の波長を有する請求項１０に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１２】
前記パルス・ビーム（４）が２００ナノメートル未満の波長を有する請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１３】
前記パルスが１ｎｓと１μｓとの間の時間幅を有する請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１４】
前記パルスが１０ｎｓと１５０ｎｓとの間の時間幅を有する請求項１３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１５】
前記レーザ源（７）のパルス繰り返し周波数が２００Ｈｚよりも高く、好ましくは１ｋＨｚよりも高い請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１６】
前記レーザ源（７）がＱ−スイッチ（７ｆ）、および前記レーザ・ダイオード（７ｃ）によるポンピングを受けるレーザ結晶（７ｂ）を備える請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１７】
能動的な冷却を伴うことなく前記生体組織（１）に孔を設けることを可能にするように構成される請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１８】
前記ポレータと前記制御器のうちの少なくとも一方が１０秒未満で前記生体組織（１）に孔を設けるように構成される請求項１７に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項１９】
前記レーザ源（７）、前記光学素子（８ａ、８ｂ）、前記偏向器（８ｆ）、前記レーザ・ビーム成形装置（７ｈ、８ｙ）、および前記穿孔制御器（１１）が、レーザ・ポレータの使用者の手に適合するようにサイズと形状とが決められたハウジングの中に少なくとも部分的に入れられる請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２０】
前記ハウジングの中に、前記レーザ・ポレータに電力を供給するように構成された自立した電源（１０ｃ）をさらに備える請求項１９に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２１】
前記光学素子（８ａ、８ｂ）が前記生体組織（１）上で平行もしくは準平行のレーザ・ビーム（４）を作り出すように構成される請求項１から請求項２０のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２２】
前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つの特性を分析するように構成されたフィードバック機構（１３）を備える請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２３】
前記フィードバック機構（１３）が前記パルスのうちの連続したパルスの後に特性を分析するように構成される請求項２２に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２４】
前記フィードバック機構（１３）が、前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つを分光学的に評価するように構成される分光器（１３）を備える請求項２２または請求項２３に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２５】
前記フィードバック機構（１３）が前記個別孔（２）の深さを測定するように構成される請求項２２から請求項２４のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２６】
前記フィードバック・ループ（１３）が、前記レーザ・ビーム（４）よりも小さい幅を有する第２のレーザ・ビーム（９ｄ）を含む請求項２５に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２７】
前記フィードバック・ループ（１３）が、前記第２のレーザ・ビーム（９ｄ）を前記複数の孔（２）の個々の１つの中、および前記生体組織（１）の表面の基準部位（Ｘ）の上へと偏向させるように構成される装置（９ｅ）を含む請求項２５または請求項２６に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２８】
前記フィードバック・ループ（１３）が動作可能に前記穿孔制御器（１１）へと連結され、前記制御器（１１）が前記複数の孔（２）の個々の１つの特性を所定の値と比較し、かつ前記個別孔（２）の特性が所定の値と少なくとも同等に大きい場合、または前記個別孔（２）の特性が所定の範囲内である場合に前記レーザ・ビーム（４）のさらなるパルスが前記個別孔（２）の中に向けられるのを阻止するように構成される請求項２２から請求項２７のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項２９】
前記所定の値が５μｍと２００μｍとの間の値を有する前記孔（２）の深さである請求項２８に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３０】
０．０５ｍｍと０．５ｍｍとの間の幅を有する前記レーザ・ビーム（４）を作るように構成される光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）をさらに備える請求項１から請求項２９のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３１】
前記レーザ・ビーム（４）が１００ｍＪ／ｃｍ２と５Ｊ／ｃｍ２との間のエネルギー密度を有する請求項１から請求項３０のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３２】
前記レーザ・ビーム（４）の幅を調節するように構成された光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）をさらに備える請求項１から請求項３１のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３３】
吸収体（８ｄ）が前記ビーム（４）の経路に沿って配置され、該吸収体が前記レーザ・ビーム（４）のエネルギー密度を調節するように構成される請求項１から請求項３２のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３４】
前記複数の孔（２）のうちの少なくとも１つについて、断面、深さ、形状、および浸透表面から成る群から選択される少なくとも１つのパラメータを含むパラメータを保存するようにプログラムされる穿孔メモリ（１２）をさらに備え、前記制御器（１１）が、前記穿孔メモリ（１１）の該パラメータに従って前記個別孔（２）を形作るフィードバック・ループ（１３）、光学素子（８ａ、８ｂ、８ｘ）、ビーム成形装置（８ｙ）、および吸収体（８ｄ）のうちの少なくとも１つをさらに含む請求項１から請求項３３のいずれか一項に記載のレーザ・ポレータ。
【請求項３５】
前記穿孔メモリ（１２）がさらに、個別孔（２）の合計数、生体膜上の該孔（２）の幾何学的配列、該孔（２）の間の最短距離、およびすべての個別孔（２）の合計の浸透表面から成る群から選択されるパラメータを有するようにプログラムされる請求項３４に記載のレーザ・ポレータ。
【図１】
【図１ａ】
【図２】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【図２ｇ】
【図２ｈ】
【図２ｉ】
【図２ｋ】
【図２ｌ】
【図２ｍ】
【図２ｎ】
【図２ｏ】
【図２ｐ】
【図２ｑ】
【図２ｒ】
【図２ｓ】
【図２ｔ】
【図２ｕ】
【図２ｖ】
【図２ｗ】
【図２ｘ】
【図３】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【図４ｄ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図５ｄ】
【図５ｅ】
【図５ｆ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１０ｃ】
【図１０ｄ】
【図１ａ】
【図２】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【図２ｇ】
【図２ｈ】
【図２ｉ】
【図２ｋ】
【図２ｌ】
【図２ｍ】
【図２ｎ】
【図２ｏ】
【図２ｐ】
【図２ｑ】
【図２ｒ】
【図２ｓ】
【図２ｔ】
【図２ｕ】
【図２ｖ】
【図２ｗ】
【図２ｘ】
【図３】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【図４ｄ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図５ｄ】
【図５ｅ】
【図５ｆ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１０ｃ】
【図１０ｄ】
【公表番号】特表２００９−５０６７９５（Ｐ２００９−５０６７９５Ａ）
【公表日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０７０６６（Ｐ２００８−５０７０６６）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１５２６
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０７３４４８７４）パンテック バイオソリューションズ アクチェンゲゼルシャフト (5)
【氏名又は名称原語表記】ＰＡＮＴＥＣ ＢＩＯＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１５２６
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０７３４４８７４）パンテック バイオソリューションズ アクチェンゲゼルシャフト (5)
【氏名又は名称原語表記】ＰＡＮＴＥＣ ＢＩＯＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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