前立腺障害の治療および予防のための生薬組成物
ａ）遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、ｂ）純粋の形態またはリコペルシカムアエスキュレンタム抽出物の形態であるリコピンと、ｃ）ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、ｄ）場合により亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、を含む組成物を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺肥大の治療および前立腺がんの予防のための、植物起源の天然化合物と場合により微量元素との組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、特にシリビニン（ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ）は、局所的または全身的な経路で投与する場合に、抗肝毒活性（Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｓ．ら、Ｄｒｕｇｓ、２００１年、６１巻、２０３５〜２０６３頁）および抗炎症活性（Ｇｕｐｔａ Ｐ．Ｏ．ら、Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０００年、７巻、２１頁）のある化合物であることが知られており、この分子はまた、エストロゲン受容体に対して親和性があることも知られている（Ｓｃａｍｂｉａ Ｇ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、１９９６年、３２Ａ、８７８頁）。シリマリンは、数十年にわたり、様々な種類の肝臓疾患を治療するために、ならびにα−アマニチンおよびファロイジンの中毒を治療するために使用されてきた。米国特許第５７１４４７３号では、シスプラチンおよびアントラサイクリンなどの抗腫瘍薬の毒性を調節、または和らげるためのシリマリンおよびシリビニンの使用についても記載している。国際公開第９６／３７２０９号では、シリビニンは、リン脂質との複合体の形態で卵巣および乳房のホルモン依存性腫瘍の増殖を抑制し、白金錯体と相乗効果があると主張されている。シリビニンはエストロゲン受容体に対して親和性があるため、エストロゲン受容体を異常に発現する部位にシリビニン分子が蓄積し、発現過多の臓器に対し、際立った抗酸化作用、抗炎症作用、および抗増殖作用を与えることができる。これらの抗炎症作用および抗増殖作用は、以下に述べる理由から、ホルモン非依存性の前立腺腫瘍の治療および防止に特に重要である。
【０００３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、シリマリン、特にシリビニンは、アンドロゲン非依存性の前立腺がん細胞の増殖を抑制し、すなわち細胞周期をＧ１で停止させる。
【０００４】
リコピンは、広く知られているように、前立腺がんの発生を防止する作用のある、親油性の抗酸化剤である。疫学レベルでは、理由は未だ完全に解明されていないが、血漿中リコピン濃度と前立腺腫瘍の間には反比例の関係がある。体内でビタミンＡを生成しないこのプロカロテノイドはリポタンパク質に入り、そこでコレステロールの酸化を阻害し、この阻害はステロイドホルモンの合成および代謝に影響を及ぼすことがある。外科的根治を待っている局在性の前立腺腺がんの患者に行った実験では、リコピンを１日２８ｍｇの投与量で３週間食事の一部として摂取すると、ＰＳＡ（前立腺特異抗原）の血漿濃度が低下し、手術後の生検組織のＤＮＡに対する酸化的損傷は大幅に減少した（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２００１年、９３巻、１８７２〜７９頁）。
【０００５】
最後に、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）の親油性抽出物が、ここしばらく良性の前立腺肥大の治療に用いられている。
【発明の開示】
【０００６】
ａ.遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ.純粋の形態もしくはリコペルシカムアエスキュレンタム（Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ ａｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）抽出物の形態で用いられるリコピンと、
ｃ.ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ.ならびに場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
の組成物が、驚くべきことに、細胞の増殖、前立腺肥大、ＰＳＡ、およびＤＮＡに対する酸化的損傷を、これらの成分を別々に摂取したときに知られていたよりも遥かに大きい程度で減少させることが今や判明した。
【０００７】
欧州特許第０２０９０３８号で開示されているように、シリマリンまたはその主成分（シリビニン、シリジアニン（ｓｉｌｉｄｉａｎｉｎ）およびシリクリスチン（ｓｉｌｉｃｈｒｉｓｔｉｎ）、特にシリビニン）は、ミルクシスル（マリアアザミ）から抽出され、そのように抽出されたものを、またはそのリン脂質との複合体の形態として、用いることができる。
【０００８】
シリビニンのホスファチジルコリンとの複合体が、特に好ましい。
【０００９】
リコペルシカムアエスキュレンタム抽出物は、欧州特許第０８１８２２５号、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０２７４９号に記載されたように調製することができ、ノコギリヤシ抽出物は、欧州特許第０２５０９５３号で開示されたように調製することができる。
【００１０】
ラウリン酸は、メチルエステルもしくはエチルエステル、または亜鉛塩の形態であるのが好ましい。
【００１１】
５〜２０マイクログラムのセレニウムを投与するために、セレニウム源として、セレニウムと他の様々な無毒性の基質との付加化合物を用いることができる。メチルセレノシステイン（Ｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）が特に好ましい。
【００１２】
錠剤、硬ゼラチンカプセル剤もしくは軟ゼラチンカプセル剤、または飲料用製剤として、適切な賦形剤とともに、様々な成分が好ましく処方される。
【００１３】
様々な成分の、１日あたりの平均投与量の範囲は、シリビニンが１００ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１５０〜３００ｍｇ、リコピンが２〜３０ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ、ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩が２０〜８０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇであり、亜鉛は８〜１６ｍｇの量、好ましくは１２ｍｇが投与され、セレニウムは、メチルセレノシステインの形態で、１日あたり５〜２０マイクログラムの量、好ましくは１０マイクログラムが投与される。
【００１４】
シリビニンまたはシリマリンのリン脂質複合体の場合は、投与量は有効成分含有量を意味する。
【００１５】
好ましい組成物は、ホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビニンを１６０ｍｇ、リコピンを７．５ｍｇ、ラウリン酸亜鉛を２２ｍｇ、およびメチルセレノシステインを１２μｇ含む。
【００１６】
様々な成分は、製剤全体の許容できる吸収を確実にするように適切な賦形剤で希釈される。これらの組成物を用いて、排尿困難、あるいは日中および夜間の頻尿などの良性の前立腺肥大の症状、ならびに前立腺肥大の進行が前立腺患者で縮小されている。ホルモン非依存性の前立腺がんの患者で、この組合せにより、血漿ＰＳＡ値が低下し、細胞増殖に対する直接作用を示している。
【００１７】
（実施例）
以下の実施例により、本発明が詳しく説明される。
【００１８】
実施例１
シリマリンのホスファチリジルコリンとの複合体 ２４０ｍｇ
ノコギリヤシ抽出物 ２００ｍｇ
リコピン１０％のトマト抽出物 ５０ｍｇ
を含むカプセル剤。
【００１９】
実施例２
シリビンのホスファチリジルコリンとの複合体 １６０ｍｇ
リコピン ２０ｍｇ
ラウリン酸亜鉛 ３０ｍｇ
メチルセレノシステイン ０．０１ｍｇ
を含むカプセル剤。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺肥大の治療および前立腺がんの予防のための、植物起源の天然化合物と場合により微量元素との組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、特にシリビニン（ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ）は、局所的または全身的な経路で投与する場合に、抗肝毒活性（Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｓ．ら、Ｄｒｕｇｓ、２００１年、６１巻、２０３５〜２０６３頁）および抗炎症活性（Ｇｕｐｔａ Ｐ．Ｏ．ら、Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０００年、７巻、２１頁）のある化合物であることが知られており、この分子はまた、エストロゲン受容体に対して親和性があることも知られている（Ｓｃａｍｂｉａ Ｇ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、１９９６年、３２Ａ、８７８頁）。シリマリンは、数十年にわたり、様々な種類の肝臓疾患を治療するために、ならびにα−アマニチンおよびファロイジンの中毒を治療するために使用されてきた。米国特許第５７１４４７３号では、シスプラチンおよびアントラサイクリンなどの抗腫瘍薬の毒性を調節、または和らげるためのシリマリンおよびシリビニンの使用についても記載している。国際公開第９６／３７２０９号では、シリビニンは、リン脂質との複合体の形態で卵巣および乳房のホルモン依存性腫瘍の増殖を抑制し、白金錯体と相乗効果があると主張されている。シリビニンはエストロゲン受容体に対して親和性があるため、エストロゲン受容体を異常に発現する部位にシリビニン分子が蓄積し、発現過多の臓器に対し、際立った抗酸化作用、抗炎症作用、および抗増殖作用を与えることができる。これらの抗炎症作用および抗増殖作用は、以下に述べる理由から、ホルモン非依存性の前立腺腫瘍の治療および防止に特に重要である。
【０００３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、シリマリン、特にシリビニンは、アンドロゲン非依存性の前立腺がん細胞の増殖を抑制し、すなわち細胞周期をＧ１で停止させる。
【０００４】
リコピンは、広く知られているように、前立腺がんの発生を防止する作用のある、親油性の抗酸化剤である。疫学レベルでは、理由は未だ完全に解明されていないが、血漿中リコピン濃度と前立腺腫瘍の間には反比例の関係がある。体内でビタミンＡを生成しないこのプロカロテノイドはリポタンパク質に入り、そこでコレステロールの酸化を阻害し、この阻害はステロイドホルモンの合成および代謝に影響を及ぼすことがある。外科的根治を待っている局在性の前立腺腺がんの患者に行った実験では、リコピンを１日２８ｍｇの投与量で３週間食事の一部として摂取すると、ＰＳＡ（前立腺特異抗原）の血漿濃度が低下し、手術後の生検組織のＤＮＡに対する酸化的損傷は大幅に減少した（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２００１年、９３巻、１８７２〜７９頁）。
【０００５】
最後に、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）の親油性抽出物が、ここしばらく良性の前立腺肥大の治療に用いられている。
【発明の開示】
【０００６】
ａ.遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ.純粋の形態もしくはリコペルシカムアエスキュレンタム（Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ ａｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）抽出物の形態で用いられるリコピンと、
ｃ.ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ.ならびに場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
の組成物が、驚くべきことに、細胞の増殖、前立腺肥大、ＰＳＡ、およびＤＮＡに対する酸化的損傷を、これらの成分を別々に摂取したときに知られていたよりも遥かに大きい程度で減少させることが今や判明した。
【０００７】
欧州特許第０２０９０３８号で開示されているように、シリマリンまたはその主成分（シリビニン、シリジアニン（ｓｉｌｉｄｉａｎｉｎ）およびシリクリスチン（ｓｉｌｉｃｈｒｉｓｔｉｎ）、特にシリビニン）は、ミルクシスル（マリアアザミ）から抽出され、そのように抽出されたものを、またはそのリン脂質との複合体の形態として、用いることができる。
【０００８】
シリビニンのホスファチジルコリンとの複合体が、特に好ましい。
【０００９】
リコペルシカムアエスキュレンタム抽出物は、欧州特許第０８１８２２５号、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０２７４９号に記載されたように調製することができ、ノコギリヤシ抽出物は、欧州特許第０２５０９５３号で開示されたように調製することができる。
【００１０】
ラウリン酸は、メチルエステルもしくはエチルエステル、または亜鉛塩の形態であるのが好ましい。
【００１１】
５〜２０マイクログラムのセレニウムを投与するために、セレニウム源として、セレニウムと他の様々な無毒性の基質との付加化合物を用いることができる。メチルセレノシステイン（Ｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）が特に好ましい。
【００１２】
錠剤、硬ゼラチンカプセル剤もしくは軟ゼラチンカプセル剤、または飲料用製剤として、適切な賦形剤とともに、様々な成分が好ましく処方される。
【００１３】
様々な成分の、１日あたりの平均投与量の範囲は、シリビニンが１００ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１５０〜３００ｍｇ、リコピンが２〜３０ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ、ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩が２０〜８０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇであり、亜鉛は８〜１６ｍｇの量、好ましくは１２ｍｇが投与され、セレニウムは、メチルセレノシステインの形態で、１日あたり５〜２０マイクログラムの量、好ましくは１０マイクログラムが投与される。
【００１４】
シリビニンまたはシリマリンのリン脂質複合体の場合は、投与量は有効成分含有量を意味する。
【００１５】
好ましい組成物は、ホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビニンを１６０ｍｇ、リコピンを７．５ｍｇ、ラウリン酸亜鉛を２２ｍｇ、およびメチルセレノシステインを１２μｇ含む。
【００１６】
様々な成分は、製剤全体の許容できる吸収を確実にするように適切な賦形剤で希釈される。これらの組成物を用いて、排尿困難、あるいは日中および夜間の頻尿などの良性の前立腺肥大の症状、ならびに前立腺肥大の進行が前立腺患者で縮小されている。ホルモン非依存性の前立腺がんの患者で、この組合せにより、血漿ＰＳＡ値が低下し、細胞増殖に対する直接作用を示している。
【００１７】
（実施例）
以下の実施例により、本発明が詳しく説明される。
【００１８】
実施例１
シリマリンのホスファチリジルコリンとの複合体 ２４０ｍｇ
ノコギリヤシ抽出物 ２００ｍｇ
リコピン１０％のトマト抽出物 ５０ｍｇ
を含むカプセル剤。
【００１９】
実施例２
シリビンのホスファチリジルコリンとの複合体 １６０ｍｇ
リコピン ２０ｍｇ
ラウリン酸亜鉛 ３０ｍｇ
メチルセレノシステイン ０．０１ｍｇ
を含むカプセル剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ.遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ.純粋な形態またはリコペルシカムアエスキュレンタム抽出物の形態であるリコピンと、
ｃ.ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ.場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
を含む組成物。
【請求項２】
成分ａ．がホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビン（ｓｉｌｙｂｉｎ）である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分ｃ．がラウリン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、またはその亜鉛塩である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
セレニウム化合物がメチルセレノシステインである請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
シリビンもしくはシリマリンを１００ｍｇ〜１ｇ、または対応するリン脂質との複合体の同等量と、
リコピンを２〜３０ｍｇと、
ラウリン酸またはそのエステルもしくは塩を２０〜８０ｍｇと、
亜鉛を８〜１６ｍｇと、
およびセレニウムをメチルセレノシステインとして５〜２０μｇと、
を１日投与量として含む、
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビンを１６０ｍｇと、
リコピンを７．５ｍｇと、
ラウリン酸亜鉛を２２ｍｇと、
メチルセレノシステインを１２μｇと、
を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ａ．遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ．純粋の形態またはリコペルシカムアエスキュレンタム抽出物の形態であるリコピンと、
ｃ．ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ．場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
の組合せの使用であって、良性の前立腺肥大の治療、ならびにホルモン非依存性の前立腺がんの治療および予防のための薬物または機能性食品を調製するための使用。
【請求項１】
ａ.遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ.純粋な形態またはリコペルシカムアエスキュレンタム抽出物の形態であるリコピンと、
ｃ.ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ.場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
を含む組成物。
【請求項２】
成分ａ．がホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビン（ｓｉｌｙｂｉｎ）である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分ｃ．がラウリン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、またはその亜鉛塩である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
セレニウム化合物がメチルセレノシステインである請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
シリビンもしくはシリマリンを１００ｍｇ〜１ｇ、または対応するリン脂質との複合体の同等量と、
リコピンを２〜３０ｍｇと、
ラウリン酸またはそのエステルもしくは塩を２０〜８０ｍｇと、
亜鉛を８〜１６ｍｇと、
およびセレニウムをメチルセレノシステインとして５〜２０μｇと、
を１日投与量として含む、
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジルコリンと複合体を形成したシリビンを１６０ｍｇと、
リコピンを７．５ｍｇと、
ラウリン酸亜鉛を２２ｍｇと、
メチルセレノシステインを１２μｇと、
を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ａ．遊離形態もしくはリン脂質との複合体である、シリマリンまたはその成分と、
ｂ．純粋の形態またはリコペルシカムアエスキュレンタム抽出物の形態であるリコピンと、
ｃ．ラウリン酸、またはその無毒性エステルもしくは塩、あるいはノコギリヤシの親油性抽出物と、
ｄ．場合により、亜鉛塩および／またはセレニウム化合物と、
の組合せの使用であって、良性の前立腺肥大の治療、ならびにホルモン非依存性の前立腺がんの治療および予防のための薬物または機能性食品を調製するための使用。
【公表番号】特表２００７−５２８３６１（Ｐ２００７−５２８３６１Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８００６（Ｐ２００６−５１８００６）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８８９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９１０９２１９８）インデナ エッセ ピ ア (52)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８８９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９１０９２１９８）インデナ エッセ ピ ア (52)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]