化合物
本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、ここで、Ｐは、
であり、Ｐ１は、
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される新規化合物またはその塩、それらの調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物およびドーパミンＤ３受容体の調製因子として、例えば、抗精神病薬として物質関連障害を、早漏または認識障害を治療するための治療におけるその使用に関する。
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、ここで、Ｐは、
であり、Ｐ１は、
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される新規化合物またはその塩、それらの調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物およびドーパミンＤ３受容体の調製因子として、例えば、抗精神病薬として物質関連障害を、早漏または認識障害を治療するための治療におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物およびドーパミンＤ３受容体の調節因子として、治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体の活性を有する特定のベンゾアゼピン化合物を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化２】
であり、Ｐ１は：
【化３】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化４】
［式中：
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化５】
であり、Ｐ１は：
【化６】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
一の実施態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化７】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化８】
［式中：
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
一の実施態様において、式（ＩＤ）：
【化９】
［式中：Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｙは、水素、ハロＣ１−４アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、所望によりＣ１−４アルコキシ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの全ての異性体における、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、上記の非分岐鎖アルキルをいう。
【００１０】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいう。
【００１１】
「Ｃ１−４アルカノイル」なる語は、メタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびｓｅｃ−ブタノイルなどの１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基をいう。
【００１２】
「ＳＦ５」なる語は、ペンタフルオロスルファニルをいう。
【００１３】
「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。別の置換基の前に「ハロ」なる語を用いる場合、置換基が１，２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から得られる他の置換基などの置換基をいい；ならびに、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から得られる他の置換基などの置換基をいう。
【００１４】
「芳香族複素環基」なる語は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５−または６−員芳香族基をいう。例えば、置換基が２、３または４個のヘテロ原子を含む場合、１個はＯ、ＮまたはＳから選択されてもよく、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５員芳香族複素環基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。６員芳香族複素環基の例として、ピリジル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１５】
該置換基のいずれかは、任意の適当な位置で残りの分子に結合しうる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基により調製される本発明に記載のいずれかの化合物の塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水溶性が高いために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインなどの有機金属と形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が含まれる。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製および／または非治療的、例えば、インビトロでの状況で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００１７】
一の実施態様において、ｐは１である。
【００１８】
別の実施態様において、ｐは２である。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３である。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル（ＣＦ３など）またはハロゲン（フッ素など）である。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００２２】
一の実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−ＣＨ２−である。別の実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−Ｓ−である。
【００２３】
さらにさらなる実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−Ｏ−である。
【００２４】
一の実施態様において、Ｙは、水素、ＣＦ３などのハロＣ１−４アルキル、またはメトキシなどのハロＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
別の実施態様において、Ｙは、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００２６】
一の実施態様において、ＡはＰである。
【００２７】
別の実施態様において、ＡはＰ１である。
【００２８】
一の実施態様において、ＺはＣＨである。別の実施態様において、ＺはＮである。
【００２９】
一の実施態様において、ｑは１である。別の実施態様において、ｑは０である。
【００３０】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全てのかかる異性体をその範囲内に含む。式（Ｉ）で示される化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環基は、１個またはそれ以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、混合物を含む、全てのかかる互変異性型をその範囲内に含む。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物中に記載される上記の基Ｐが、Ｙが−ＯＨである場合に下記の互変異性型（Ｐａ）および（Ｐｂ）：
【化１０】
で存在しうることを当業者は分かるであろう。
【００３２】
両互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることを意図とする。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物中に記載される上記の基Ｐ１が、Ｙが−ＯＨである場合に下記の互変異性型（Ｐ１ａ）および（Ｐ１ｂ）：
【化１１】
で存在しうる。
【００３４】
両互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることを意図とする。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物が、少なくとも２個のキラル中心を有する、すなわち、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位にあることが分かるであろう。縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、「シス」配置の置換基を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。したがって、化合物は、シクロプロパン中のキラル中心に対するエナンチオマーである２個の立体異性体で存在しうる。ほとんどの生物活性分子と同様に、生物活性の濃度が、特定の分子の個々の立体異性体間で異なりうることも分かるであろう。本発明の範囲が、全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および限定しないがラセミ混合物を含む、その全ての混合物を含み、本明細書に記載の方法に関連して適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する式（Ｉ）’：
【化１２】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］。
で示される化合物が提供される。
【００３７】
式（Ｉ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１３】
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：
【化１４】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、上記の式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＭ）：
【化１５】
［式中：ｑ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合で表される、「シス」配置を有する式（ＩＢ）で示される化合物に相当する式（ＩＢ）’：
【化１６】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４１】
式（ＩＢ）’の化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１７】
【００４２】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富である、式（ＩＢ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＪ）：
【化１８】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合で表される、「シス」配置を有する式（ＩＣ）で示される化合物に相当する式（ＩＣ）’：
【化１９】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４４】
式（ＩＣ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化２０】
【００４５】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富である、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＫ）：
【化２１】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、上記の式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＭ）：
【化２２】
［式中：ｑ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４７】
別の実施態様において、式（ＩＮ）：
【化２３】
［式中：ＸおよびＹは、上記の式（ＩＤ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４８】
本発明の文脈において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な式（Ｉ）の立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。
【００４９】
本発明の化合物の絶対配置決定方法には、第一工程として分割剤として（Ｓ）−（＋）−アセチルマンデル酸を用いることによりキラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：
【化２４】
の調製が含まれる。
【００５０】
文献において、該キラル中間体に類似な一連の化合物の絶対配置は既知であり、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８１，２４（５），４８１−９０を参照のこと。該文献に開示されたいくつかの化合物について、絶対配置は単結晶Ｘ線解析により証明された。
【００５１】
キラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の既知配置に基づく分析および異常分散効果に基づいた分析のどちらも、該化合物が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確証した。該キラル中間体を本発明の全ての実施例化合物の調製のために用いるように、本明細書に開示される全ての実施例化合物の絶対配置は、当業者により合理的条件に基づいたキラル中間体と同一であると考えられていた。
【００５２】
キラル分子は、振動円二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円二色性（ＶＣＤ）は、振動励起の間のキラル分子と左および右円偏光赤外線放射との示差的相互作用である。
【００５３】
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要なことには、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その絶対配置に、柔軟性のある分子の場合、そのコンフォメーションに敏感に相関する。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造決定を可能とする。ＶＣＤスペクトルは、１９７０年代に初めて測定された。次いで、ＶＣＤ装置がスペクトル範囲および感受性において法外に開発されてきた。現在、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、基本的赤外線（ＩＲ）スペクトル範囲（ｖ＞６５０ｃｍ−１）の大部分にわたって、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置の両方を用いる許容される分解能（１−５ｃｍ−１）において高い感受性で測定することが可能である。さらに近年では、市販のＦＴ ＶＣＤ装置が入手可能になり、それにより、ＶＣＤスペクトルの利用性が大いに増大した。
【００５４】
現在、キラル分子の絶対配置を決定するための信頼できる方法として、ＶＣＤの使用はよく確立されている（例えば、Ｓｈａｈ ＲＤら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ ２００１；４：７６４７７４；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＴＢ，ら，Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２００２；８５：１１６０１１６５；Ｄｙａｔｋｉｎ ＡＢ，ら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２００２；１４：２１５２１９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ’−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，Ｂａｌａｚ Ｍら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍ ２００１；１２：２６０５２６１１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら，Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第２版．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；２０００．ｐ９７−１３１；Ｎａｆｉｅ ＬＡ，ら，ｉｎ：Ｙａｎ Ｂ，Ｇｒｅｍｌｉｓｈ Ｈ−Ｕ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；２００１．ｐ１５−５４；Ｐｏｌａｖａｒａｐｕ ＰＬ，ら，Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２０００；３６６：７２７７３４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ＰＪ，ら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００；１２：１７２１７９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ’−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，ら，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２：１７８８−１７９６を参照のこと）。
【００５５】
該方法は、特異的配置に関する観測されたＩＲおよびＶＣＤスペクトルとスペクトルの計算値の比較を必要とし、絶対配置と溶液配座の両方に基づく情報を提供する。
【００５６】
その絶対配置および／または配座が未知であり、決定されるべきであるキラル分子の実験的スペクトルが得られれば、一般的手法は下記のとおりである：
１）全ての可能な構造を定義付ける；２）これらの構造のスペクトルを予測する；３）予測したスペクトルを実験的スペクトルと比較する。正しい構造は、実験にしたがうスペクトルを与え、正しくない構造は、実験と一致しないスペクトルを与えるであろう。
【００５７】
ＶＣＤスペクトルは、必ず振動非偏光吸収スペクトル（「赤外線（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、２個の振動スペクトルは共に、ＶＣＤスペクトル単独より良い情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルは、自動的に、ＶＣＤスペクトルと同時に予測される。
【００５８】
アブイニシオ（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ）帰属について、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算された。
【００５９】
キラル有機分子を合成する場合（または、天然産物ならば、単離する場合）、その旋光度は、慣用的に、可視−近紫外線域における１振動数にて、または少数の離散的振動数にて測定される。最も一般的には、１振動数における比旋光度、ナトリウムＤ線の比旋光度、［α］Ｄが測定される。使用される振動数は、電子吸収のための閾値よりも下にある。すなわち、それらは、「透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）」スペクトル領域にある。旋光度は、試料の鏡像体過剰率（ｅｅ）および優勢なエナンチオマーの絶対配置（ＡＣ）を反映する。
【００６０】
１００％ｅｅのための所定の振動数での旋光度が入手可能である場合、同じ振動数で測定された旋光度は、試料ｅｅの測定を可能にする。ｅｅの決定は、離散的振動数透明スペクトル域旋光度の主要な応用である。原則として、もし未知ならば、優勢なエナンチオマーのＡＣを決定することもできる。しかしながら、旋光度からのＡＣの決定は、既知ＡＣの分子の旋光度を確実に予測するアルゴリズムを必要とし、離散的振動数透明スペクトル域旋光度を予測するための多くの方法が提案されている（Ｅｌｉｅｌ ＥＬ，Ｗｉｌｅｎ ＳＨ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；１９９４．Ｃｈａｐｔｅｒ１３）。
【００６１】
さらに近年では、アプイニシオ密度関数理論（ＤＦＴ）における開発が旋光度計算の精度を急進的に改善した。結果として、初めて、旋光度からＡＣをルーチンに得ることが可能となった。
【００６２】
アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ量子化学プログラムが用いられた。
【００６３】
本発明の化合物の絶対配置を決定するための上記の手法は、ＺがＣＨである化合物についてのみ信頼できると考えられる。
【００６４】
医薬において用いるために、本発明の化合物の塩が医薬上（すなわち、生理学上）許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および、コハク酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。シュウ酸塩などの他の医薬上許容されない塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグがまた、本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の他の塩を含む、他の塩から調製されてもよい。
【００６５】
本発明のある種の化合物は、１未満の等価の酸、または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００６６】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００６７】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９６）１９（２）１１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを含む。
【００６８】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に含まれる。
【００６９】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００７２】
本発明の一の実施態様において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の実施態様において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００７３】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクスビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００７４】
本発明の化合物の例として、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（２−ピリミジニルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリミジニル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４−ピリミジノール
２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
およびその塩が挙げられる。
【００７５】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）Ｘが−ＣＨ２−であって、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＩ）：
【化２５】
［式中：ｎおよびＡは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
［式中：ｐ、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化２７】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化２８】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｂ）Ｘが−Ｏ−である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化２９】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化３０】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ、所望により、方法（ａ）、（ｂ）および方法（ｃ）の後に：
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００７６】
典型的な反応条件は、以下を含む。
【００７７】
工程（ａ）において、典型的な実験条件は、室温で、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３またはＮａＢＨ４およびＡｃＯＨなどの触媒量の酸の存在下において、ＴＨＦなどの双極性溶媒中における反応を含む。
【００７８】
工程（ｂ）において、典型的な実験条件は、ＮａＩなどの触媒、およびＫ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下において、適当な双極性溶媒（ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなど）中における加熱を含む。
【００７９】
工程（ｃ）において、典型的な実験条件は、ＮａＨなどの適当な塩基の存在下において、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中における反応を含む。アニオン形成中は温度を低温に保っていてもよく、次いで、室温まで上げてもよい。
【００８０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、当該分野にて既知の方法で調製してもよい（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。基Ｒ１の相互変換は、当該分野にて既知の方法で達成されてもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの適当なルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸試薬を用いてヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）。Ｎ−トリフルオロアセチルなどの第二級アミンの適当な保護基を意味する。
【００８１】
本発明の一の態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製の合成法が提供される。該方法は、以下の工程を含む：
【化３１】
［式中：
工程（ａ’）は、アニリン（ＸＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応であって、３−アリールマレイミド（ＸＩＩ）を得ることを表し；
工程（ｂ’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化であって、二環式イミド（ＸＩＩＩ）を得ることを表し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＸＩＩＩ）の還元であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることを表す］
【００８２】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、マレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリルなどの相溶性溶媒中混合物に式（ＸＩ）で示される化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００８３】
工程（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒で溶解された、式（ＸＩＩ）の精製化合物の溶液または式（ＸＩＩ）で示される化合物を含む混合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００８４】
工程（ｃ’）は、例えば、還元剤としてボランの場合において、６５℃などの適当な温度でテトラヒドロフラン中ボランまたはトルエン中Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの相溶性溶媒中で適当な還元剤を用いて行われうる。次いで、適当な処理を行う。
【００８５】
本発明の別の態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製についての別の合成法であって、以下の工程：
【化３２】
［式中：Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）と同義であり、Ｒ１４Ｏは、適当なアルコキシ基であり、ＰＧは、適当な保護基であり、Ｙ１は、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であり；
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸塩（ＸＩＶ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＶ）のカップリング反応を表し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＶＩ）のシクロプロパン化、次いで、適当な場合、二環式アミン（ＩＩＩ）を提供するための脱保護を表す］
を含む方法が提供される。
【００８６】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの一般的方法を用いて、例えば、適当な温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でフッ化セシウムの存在下において、触媒パラジウム（０）源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて達成されてもよい。Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１に報告のように、（Ｒ１４Ｏ）２Ｂは、適当には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってもよい。
【００８７】
工程（ｂ’’）は、例えば、相溶性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基から生じた試薬を用いて達成されるシクロプロパン化反応からなる。次いで、脱保護反応が行われる。
【００８８】
Ａが基Ｐであって、ｎ’が３である、式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の合成反応スキーム：
【化３３】
を介して調製されてもよい。
【００８９】
工程（ａ’’’）は、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基が所望により存在して、ＣＨ３ＣＮまたはＥｔＯＨなどの双極性溶媒中で、式（ＩＸ）で示される化合物を適当な１，４−α，β−不飽和誘導体または適当な１，３−ジカルボニル誘導体と反応することをもたらしてもよい。
【００９０】
工程（ｂ’’’）は、ＮａＩＯ４の存在下のＯｓＯ４などの酸化系の存在下において、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）混合物などの適当な溶媒中で式（Ｘ）の化合物を攪拌することをもたらしてもよい。
【００９１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、当該分野にて既知の方法にしたがって得られてもよい。
【００９２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、第三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、１および３位の好ましい示差反応性の２個の脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンと式（ＩＩＩ）で示される化合物とのアルキル化により調製されうる。
【００９３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、第三級アミン、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、ＴＨＦなどの適当な溶媒中にて、１個の脱離基およびアルコール官能基、例えば、３−ブロモ−１−プロパノールを有している適当な誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物のアルキル化により調製されうる。典型的な反応条件には、所望により、ＮａＩの存在下において、加熱還流が含まれる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３４】
で示される化合物の酸化を介して得られうる。
【００９５】
典型的な反応条件は、適当な酸化剤、例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の水中溶液の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中にて式（ＶＩＩ）で示される化合物を攪拌することを含む。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野にて既知の方法を用いて行われうる。例として、
（ｉ）１個または複数のＲ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）１個または複数のＲ１をヒドロキシからアルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシに変換すること、
（ｉｉｉ）１個または複数のＲ１をハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノに変換すること；
ならびにその後に、所望により式（Ｉ）で示される化合物を形成してもよいことが含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対しアフィニティーを示すことを見出し、精神病疾患などのかかる受容体の調節を必要とする病状の治療に有用であることが期待される。
かかるアフィニティーは、典型的には、受容体から５０％の放射標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、以下の方程式：
【数１】
［式中：Ｌ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
で計算される「Ｋｉ」として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００９８】
本発明との関連において、（Ｋｉの対数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、７および８の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、６および９の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９９】
多数の式（Ｉ）で示される化合物はまた、ドーパミンＤ２よりＤ３受容体に対しより大きなアフィニティーを有する。現在、利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して及ぼされると考えられている；しかしながら、該メカニズムはまた、多数の神経弛緩薬に付随する好ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。近年同定されたドーパミンＤ３受容体の遮断が重大なｅｐｓなしに有用な抗精神病活性を生じさせうることが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。一の実施態様において、ドーパミンＤ２よりドーパミンＤ３受容体に対しより高い（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）アフィニティーを有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的方法を用いて、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定されうる−本明細書を参照のこと）。前記化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的調節因子として用いられうる。
【０１００】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質関連障害の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から禁欲および禁断症状後の薬物探索行動の再発ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療のために用いられていてもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【０１０２】
広範囲の精神障害および精神神経障害は、強迫性障害に関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と称される関連障害の一群を形成するように思われる。式（Ｉ）で示される化合物は、身体醜形障害および心気症などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、強迫的ためこみを含む、強迫性スペクトル障害ならびにトゥレット・シンドロームを含む、運動障害の治療のために用いられてもよい。本明細書に用いられる、「強迫性スペクトル障害」なる語は、強迫性障害を含むことを意図とする。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、早漏の治療に用いるのに有用である。
【０１０４】
本発明の文脈中において、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１０５】
本発明の文脈中において、「物質関連障害」なる語には：
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害； アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。
【０１０６】
本発明の文脈中において、「精神病性障害」なる語には：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１０７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（例えば、生理学上）許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、病態は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏である。
【０１０８】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【０１１０】
一の実施態様において、本発明の化合物は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いられる。
【０１１１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害または強迫性スペクトル障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を提供する。
【０１１２】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用もまた提供される。
【０１１３】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【０１１４】
哺乳類に治療剤として用いるための、本明細書に記載の病態のいずれかに用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【０１１５】
「治療」には、関連のある病態（複数でも可）に適当である予防法が含まれる。
【０１１６】
医薬の使用について、本発明の化合物は大抵、標準的医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いられうる。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、便利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与および適宜適合される医薬組成物により投与されうる。
【０１１８】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。
【０１１９】
液体処方は、一般に、該化合物またはその塩の適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【０１２０】
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１２１】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１２２】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１２３】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとりうる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエアロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとりうる。
【０１２４】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
【０１２５】
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１２６】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【０１２７】
一の実施態様において、組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【０１２８】
経口投与のための各剤形は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその塩を含有する。
【０１２９】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１３０】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【０１３１】
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
【０１３２】
化合物は、２つの代替プロトコルにしたがって試験されてもよい：
【０１３３】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１３４】
２．１２×１０−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１３５】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇで回転してペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１３６】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１３７】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ ＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１３８】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１３９】
１０−４Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−５００ｘストック＝１００％エタノール中１ｍＭ
【０１４０】
２００ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭ ＥＤＴＡ＋１ｍＭ ＰＭＳＦ＋２ｕＭペプスタチンＡ中において（後者２種の試薬を、エタノール中に各々、新たな×１００および×５００ストックとして添加した）、細胞を２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダー内でホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間ならびに最後のバースト後１０−４０分間氷に突っ込み、泡を消した。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転し、上清を４８，０００ｇで３６分間回転した。ペレットを、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない上記と同一のバッファー中に再懸濁した。次いで、物質を、０．６ｍｍニードルを通して押し出し、必要容量を取り入れ（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存した。
【０１４１】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１４２】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１４３】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。別の実施態様において、本明細書に開示された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて８．０−１０．５の範囲のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
【０１４４】
本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、１０より大きいＤ２を超える選択性を有する。別の実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、２０より大きいＤ２を超える選択性を有する。さらなる実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１４５】
本発明は、以下の限定するものではない実施例によってさらに説明される。
【０１４６】
最終化合物の絶対立体化学は、純エナンチオ化合物における立体化学中心の絶対配置が、全合成順序を介して維持される合理的過程に基づいて帰属されている。
【０１４７】
全ての温度は、℃をいう。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器で測定された。化合物を、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルにアセトニトリルで溶解された試料の直接注入で分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。
【０１４８】
実験的振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１周波数帯域で作動しているＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ ＶＣＤスペクトロメータを用いて測定された。スペクトルは、室温（２３℃）で測定された。スペクトルは、フッ化バリウムウィンドウおよび１００ミクロンの路長を有する密封透過セルを用いて、室温（２３℃）で測定された（走査時間は、異性体当たり６０〜１２０分異なる）。試料溶液を、典型的に、１００μリットルの重水素−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で１０ミリグラムの各エナンチオマーを溶解することにより調製された。アプイニシオ指定について、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージ．１を用いて計算された。
【０１４９】
施光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１）偏光計を用いて測定された。２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメートルのミクロセルを用いて測定を行った。濃度は、典型的には、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。
【０１５０】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称は、文中で用いられる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＡｃＯＨ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＳＰＥ＝固相抽出、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカペレット上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【０１５１】
最終化合物の絶対立体化学は、純エナンチオ化合物における立体化学中心の絶対配置が、全合成順序を介して維持される合理的過程に基づいて帰属されている。
【０１５２】
調製例１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１）
【化３５】
標記化合物は、ＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製された。
【０１５３】
調製例２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２）
【化３６】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、１．００ｇ）の乾ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水中飽和溶液（２０ｍＬ）で２回、ＮａＨＣＯ３の水中飽和溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を７：３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１，６７（ｔ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
【０１５４】
調製例３：５−ヘキサンイミド酸メチル塩酸塩（Ｐ３）
【化３７】
０℃で５−ヘキセンニトリル（４ｇ）およびＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に通して、ＨＣｌ気体を１０分間泡立たせた。溶媒を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として３．７ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｄｄ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［ＭＨ］＋。
【０１５５】
調製例４：５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４）
【化３８】
５−ヘキセンイミド酸メチル塩酸塩（Ｐ３、１．５ｇ）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ、４６ｍＬ）中で溶解し、混合物を２時間加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発し、褐色固体として１．４５ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３［ＭＨ］＋。
【０１５６】
調製例５：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−フェニルピリミジン（Ｐ５）
【化３９】
５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、５００ｍｇ）、３−フェニル−２−プロピナール（３９８ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（７８６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４０分間マイクロ波シンセサイザにて照射し、次いで、冷却した。溶液を濾過し、真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。粗生成物を、（９／１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１４２ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［ＭＨ］＋。
【０１５７】
調製例６：４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ６）
【化４０】
２−（４−ペンテン−１−イル）−４−フェニルピリミジン（Ｐ５、１４２ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中溶液に、ＯｓＯ４（水中４％、０．２ｍＬ）およびＮａＩＯ４（４０４ｍｇ）を添加した。溶液を室温で０．５時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で蒸発し、油として１４１ｍｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７［ＭＨ］＋。
【０１５８】
調製例７：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ７）
【化４１】
５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、２００ｍｇ）のエタノール（１．８ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（９２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、４−（エチルオキシ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（０．１３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した、粗生成物を、（９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１４３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋。
【０１５９】
調製例８：４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブタナール（Ｐ８）
【化４２】
２−（４−ペンテン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ７、１４３ｍｇ）の５／１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）中溶液に、ＯｓＯ４（水中４％、０．２ｍＬ）およびＮａＩＯ４（４２４ｍｇ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発し、油として９１ｍｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９［ＭＨ］＋。
【０１６０】
調製例９：２−（メチルチオ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ９）
【化４３】
ベンジルアルコール（１．３ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７４ｇ）の１２．４ｍＬの乾ジオキサン中懸濁液に滴下し、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ）の乾ジオキサン（８．２ｍＬ）中溶液を５０℃で滴下し、混合物を該温度で５時間攪拌した。室温で冷却した後、混合物を氷酢酸で酸性化し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９５／５〜９／１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（７０ｇ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１．２２ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３［ＭＨ］＋。
【０１６１】
調製例１０：２−（メチルスルホニル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ１０）
【化４４】
２−（メチルチオ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ９、２４５ｍｇ）の１／１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）中溶液に、オキソン（登録商標）（２．６ｇ）の水（１４ｍＬ）中溶液を添加した。４０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９９／１のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（２３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［ＭＮａ］＋。
【０１６２】
調製例１１：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐ１１）
【化４５】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５１ｍｇ、ＷＯ２００５０８０３８２に報告された以下の製法で調製）の乾テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０７３ｍＬ）およびＮａＩを添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。室温で冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９９／１〜９７／３のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１４４ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、４．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１，３８（ｔ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋。
【０１６３】
調製例１２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリミジニル｝オキシ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１２）
【化４６】
３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐ１１、１４４ｍｇ）の乾ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ）を添加した。混合物を該温度で１０分間、次いで、室温で１５分間攪拌した。次いで、２−（メチルスルホニル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（１３５ｍｇ）の乾ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（５ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１７１ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，１Ｈ）、２．７８−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０［ＭＨ］＋。
【０１６４】
調製例１３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３）
【化４７】
標記化合物を、ＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製した。
【０１６５】
調製例１４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４）
【化４８】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３、４２６ｍｇ）の乾テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１６時間還流した。室温で冷却した後、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水およびブライン中飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、８：２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながらクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（５８２ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，１Ｈ）、０．７０（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２［ＭＨ］＋。
【０１６６】
調製例１５：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−ピリミジノール（Ｐ１５）
【化４９】
標記化合物を、８０℃で反応混合物を加熱することを除き、調製例７に記載の方法と同様に、５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、２００ｍｇ）およびエチル−３−（エチルオキシ）−２−プロペン酸塩（１３０ｍｇ）から無色油として収量５６ｍｇで調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５［ＭＨ］＋。
【０１６７】
調製例１６：４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ１６）
【化５０】
標記化合物を、調製例６に記載の方法と同様に、２−（４−ペンテン−１−イル）−４−ピリミジノール（Ｐ１５、５７ｍｇ）から褐色油として収量５８ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７［ＭＨ］＋。
【０１６８】
調製例１７および１８：（１Ｒ，５Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（ｔｅｘａｎｅ）（Ｐ１７、エナンチオマー１）および（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（Ｐ１８、エナンチオマー２）
【化５１】
１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサンをＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製した。該ラセミ化合物（１６６ｍｇ）のキラル分離を行い、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、アイソクラチック勾配 ５％Ｂ、流速１ｍＬ／分、２２５ｎｍのＵＶ検出のキラルカラム キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（２５ｘ０．４６ｃｍ）を用いて分取クロマトグラフィーに付して分離エナンチオマーを得た。
調製例１７：標記化合物（Ｐ１７、エナンチオマー１）を、無色油（１６６ｍｇ）として収量２３ｍｇで回収した、保持時間＝１１．２分。
調製例１８：標記化合物（Ｐ１８、エナンチオマー２）を、無色油（１６６ｍｇ）として収量１６ｍｇで回収した、保持時間＝１６．３分。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９［ＭＨ］＋。
【０１６９】
調製例１９：（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）（Ｐ１９）
【化５２】
標記化合物を、調製例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（Ｐ１８、１６ｍｇ）から無色油として収量１０ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋
【０１７０】
調製例２０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２０）
【化５３】
室温で、マレイミド（１．４ｇ）、無水ＣｕＣｌ２（１．２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．３ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中スラリーに、４−（１−メチルエチル）アニリン（１．０ｇ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、６Ｎの水性ＨＣｌを添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＮＭＲ解析によると、粗混合物は、アリール化マレイミド塩化水素付加化合物および未反応マレイミドの１：１．６混合物を生じていた。
該粗生成物のＤＭＳＯ（３３ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．３ｇ）を滴下していた予め調製されたヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４．８ｇ）の無水ＤＭＳＯ（６６ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を４時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機層を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、オレンジ色固体として標記化合物を得（１．５ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［ＭＨ］＋。
【０１７１】
調製例２１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１）
【化５４】
０℃で１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２０、１．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、２６ｍＬ）中ＢＨ３を添加した。反応混合物を６５℃で６時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌを添加し、混合物を３時間還流した。次いで、混合物を５Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗化合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、０．３ＭのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中ＮＨ３で溶出しながら、ＳＣＸカートリッジ（強力な陽イオン交換体、１０ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．５ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２［ＭＨ］＋。
【０１７２】
調製例２２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化５５】
標記化合物を、調製例１４に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１、１００ｍｇ）から無色油として収量６６ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［ＭＨ］＋。
【０１７３】
実施例１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１）
【化５６】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、５５ｍｇ）、４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ６、５５ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ）のＴＨＦ（無水、２．４ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨを添加し、混合物を真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、（９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、４５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸着性の固体として４３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １０．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［ＭＨ］＋。
【０１７４】
実施例２：（１Ｓ，５Ｒ１）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２）
【化５７】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、５１ｍｇ）、４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブタナール（Ｐ８、４９ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０１８ｍＬ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中混合物を、２時間室温で攪拌した。１ＮのＮａＯＨを添加し、混合物を真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、（９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、４６ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸着性の固体として４６ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １０．３１（ｂｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［ＭＨ］＋。
【０１７５】
実施例３−４：
【化５８】
適当なチオアリール（０．０８２ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアゾ−ホスホリン（５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を３０分間室温で振盪し、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。冷却した後、樹脂を濾去し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。以下の条件：
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１：１分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ、イオン化：ＥＳ＋
を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ Ｃ１８ １０μｍ、１００ｘ１９ｍｍカラムを用いてマスディレクティドＨＰＬＣに付して精製を行った。
次いで、溶媒を減圧下で除去し、遊離塩基として標記化合物を得た。
【０１７６】
ＨＰＬＣ：分析
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速：１ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ；質量範囲：１００−９００ａｍｕ、（ＥＳ＋）。
【表１】
【０１７７】
実施例５：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ５）
【化５９】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリミジニル｝オキシ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１２、１２１ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において水素で水素化した。２時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を９９／１〜９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら、シリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に付して精製し、８５ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０．２２４ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として９３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：（標記化合物の遊離塩基）δ ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）、２．７５−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［ＭＨ］＋。
【０１７８】
実施例６：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ６）
【化６０】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４、７０ｍｇ）、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ）およびＮａＩ（３９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２２時間加熱した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発した。粗生成物を、１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に付して精製し、３８ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０．０９２ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体の４０ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）標記化合物の遊離塩基：δ ＝ ０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄ，１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１２−３．３．３８（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、ＯＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋。
【０１７９】
実施例７：４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ７）
【化６１】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、７０ｍｇ）および４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から黄色のわずかに吸湿性の固体として収量２５ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）標記化合物の遊離塩基：δ ＝ １２．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｂｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｂｍ，１Ｈ）、２．７７−２．４２（ｂｍ，４Ｈ）、２．０５−１．４７（ｂｍ，４Ｈ）、１．９４−１．８２（ｂｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
【０１８０】
実施例８：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ８）
【化６２】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、７０ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２２ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．０８−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ，１Ｈ）、１２．７５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
【０１８１】
実施例９：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ９）
【化６３】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、４５ｍｇ）および４−メチル−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン（２９ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．１７（ｔ，１Ｈ）、１．７１（ｔ，１Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、１０．５１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋。
【０１８２】
実施例１０：２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１０）
【化６４】
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ１６、５８ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、８０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２９ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７８（ｍ，５Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、１０．４２（ｂｓ，１Ｈ）、１２．４６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［ＭＨ］＋。
【０１８３】
実施例１１：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｅ１１、エナンチオマー２）
【化６５】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、３−（３−クロロプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１９、１０ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）、標記化合物の遊離塩基：δ ＝ １．１８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．８７−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［ＭＨ］＋。
【０１８４】
実施例１２：２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ））−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１２）
【化６６】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１、６６ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４１ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）、標記化合物の遊離塩基：δ ＝ ０．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０［ＭＨ］＋。
【０１８５】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１８６】
本明細書および請求項がその一部をなす出願は、後願についての優先権の基礎として用いられうる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせに関与しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求項の形をなし、実施例の方法によりおよび限定されることなく、本請求項を包含しうる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物およびドーパミンＤ３受容体の調節因子として、治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体の活性を有する特定のベンゾアゼピン化合物を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化２】
であり、Ｐ１は：
【化３】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化４】
［式中：
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化５】
であり、Ｐ１は：
【化６】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
一の実施態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化７】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化８】
［式中：
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
一の実施態様において、式（ＩＤ）：
【化９】
［式中：Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｙは、水素、ハロＣ１−４アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、所望によりＣ１−４アルコキシ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの全ての異性体における、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、上記の非分岐鎖アルキルをいう。
【００１０】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいう。
【００１１】
「Ｃ１−４アルカノイル」なる語は、メタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびｓｅｃ−ブタノイルなどの１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基をいう。
【００１２】
「ＳＦ５」なる語は、ペンタフルオロスルファニルをいう。
【００１３】
「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。別の置換基の前に「ハロ」なる語を用いる場合、置換基が１，２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から得られる他の置換基などの置換基をいい；ならびに、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から得られる他の置換基などの置換基をいう。
【００１４】
「芳香族複素環基」なる語は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む５−または６−員芳香族基をいう。例えば、置換基が２、３または４個のヘテロ原子を含む場合、１個はＯ、ＮまたはＳから選択されてもよく、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５員芳香族複素環基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。６員芳香族複素環基の例として、ピリジル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１５】
該置換基のいずれかは、任意の適当な位置で残りの分子に結合しうる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基により調製される本発明に記載のいずれかの化合物の塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水溶性が高いために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインなどの有機金属と形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が含まれる。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製および／または非治療的、例えば、インビトロでの状況で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００１７】
一の実施態様において、ｐは１である。
【００１８】
別の実施態様において、ｐは２である。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３である。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキル（ＣＦ３など）またはハロゲン（フッ素など）である。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００２２】
一の実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−ＣＨ２−である。別の実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−Ｓ−である。
【００２３】
さらにさらなる実施態様において、ｎは３であり、Ｘは−Ｏ−である。
【００２４】
一の実施態様において、Ｙは、水素、ＣＦ３などのハロＣ１−４アルキル、またはメトキシなどのハロＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
別の実施態様において、Ｙは、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００２６】
一の実施態様において、ＡはＰである。
【００２７】
別の実施態様において、ＡはＰ１である。
【００２８】
一の実施態様において、ＺはＣＨである。別の実施態様において、ＺはＮである。
【００２９】
一の実施態様において、ｑは１である。別の実施態様において、ｑは０である。
【００３０】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全てのかかる異性体をその範囲内に含む。式（Ｉ）で示される化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環基は、１個またはそれ以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、混合物を含む、全てのかかる互変異性型をその範囲内に含む。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物中に記載される上記の基Ｐが、Ｙが−ＯＨである場合に下記の互変異性型（Ｐａ）および（Ｐｂ）：
【化１０】
で存在しうることを当業者は分かるであろう。
【００３２】
両互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることを意図とする。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物中に記載される上記の基Ｐ１が、Ｙが−ＯＨである場合に下記の互変異性型（Ｐ１ａ）および（Ｐ１ｂ）：
【化１１】
で存在しうる。
【００３４】
両互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることを意図とする。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物が、少なくとも２個のキラル中心を有する、すなわち、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位にあることが分かるであろう。縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、「シス」配置の置換基を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。したがって、化合物は、シクロプロパン中のキラル中心に対するエナンチオマーである２個の立体異性体で存在しうる。ほとんどの生物活性分子と同様に、生物活性の濃度が、特定の分子の個々の立体異性体間で異なりうることも分かるであろう。本発明の範囲が、全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および限定しないがラセミ混合物を含む、その全ての混合物を含み、本明細書に記載の方法に関連して適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合によって表される、「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する式（Ｉ）’：
【化１２】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］。
で示される化合物が提供される。
【００３７】
式（Ｉ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１３】
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：
【化１４】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、上記の式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＭ）：
【化１５】
［式中：ｑ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合で表される、「シス」配置を有する式（ＩＢ）で示される化合物に相当する式（ＩＢ）’：
【化１６】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４１】
式（ＩＢ）’の化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化１７】
【００４２】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富である、式（ＩＢ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＪ）：
【化１８】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、シクロプロピル部分の近接に太字表示の２個の結合で表される、「シス」配置を有する式（ＩＣ）で示される化合物に相当する式（ＩＣ）’：
【化１９】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４４】
式（ＩＣ）’で示される化合物において、以下に示されるように、シクロプロパン部分に位置する少なくとも２個のキラル中心がある（太字表示の結合は「シス」配置を意味する）：
【化２０】
【００４５】
本発明のさらなる実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富である、式（ＩＣ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＫ）：
【化２１】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様において、ＺがＣＨならば（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富であるか、またはＺがＮならば（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富である、上記の式（ＩＡ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＭ）：
【化２２】
［式中：ｑ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４７】
別の実施態様において、式（ＩＮ）：
【化２３】
［式中：ＸおよびＹは、上記の式（ＩＤ）と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４８】
本発明の文脈において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な式（Ｉ）の立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。
【００４９】
本発明の化合物の絶対配置決定方法には、第一工程として分割剤として（Ｓ）−（＋）−アセチルマンデル酸を用いることによりキラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：
【化２４】
の調製が含まれる。
【００５０】
文献において、該キラル中間体に類似な一連の化合物の絶対配置は既知であり、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８１，２４（５），４８１−９０を参照のこと。該文献に開示されたいくつかの化合物について、絶対配置は単結晶Ｘ線解析により証明された。
【００５１】
キラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の既知配置に基づく分析および異常分散効果に基づいた分析のどちらも、該化合物が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確証した。該キラル中間体を本発明の全ての実施例化合物の調製のために用いるように、本明細書に開示される全ての実施例化合物の絶対配置は、当業者により合理的条件に基づいたキラル中間体と同一であると考えられていた。
【００５２】
キラル分子は、振動円二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円二色性（ＶＣＤ）は、振動励起の間のキラル分子と左および右円偏光赤外線放射との示差的相互作用である。
【００５３】
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要なことには、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その絶対配置に、柔軟性のある分子の場合、そのコンフォメーションに敏感に相関する。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造決定を可能とする。ＶＣＤスペクトルは、１９７０年代に初めて測定された。次いで、ＶＣＤ装置がスペクトル範囲および感受性において法外に開発されてきた。現在、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、基本的赤外線（ＩＲ）スペクトル範囲（ｖ＞６５０ｃｍ−１）の大部分にわたって、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置の両方を用いる許容される分解能（１−５ｃｍ−１）において高い感受性で測定することが可能である。さらに近年では、市販のＦＴ ＶＣＤ装置が入手可能になり、それにより、ＶＣＤスペクトルの利用性が大いに増大した。
【００５４】
現在、キラル分子の絶対配置を決定するための信頼できる方法として、ＶＣＤの使用はよく確立されている（例えば、Ｓｈａｈ ＲＤら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ ２００１；４：７６４７７４；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＴＢ，ら，Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２００２；８５：１１６０１１６５；Ｄｙａｔｋｉｎ ＡＢ，ら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２００２；１４：２１５２１９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ’−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，Ｂａｌａｚ Ｍら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍ ２００１；１２：２６０５２６１１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら，Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第２版．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；２０００．ｐ９７−１３１；Ｎａｆｉｅ ＬＡ，ら，ｉｎ：Ｙａｎ Ｂ，Ｇｒｅｍｌｉｓｈ Ｈ−Ｕ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；２００１．ｐ１５−５４；Ｐｏｌａｖａｒａｐｕ ＰＬ，ら，Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２０００；３６６：７２７７３４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ＰＪ，ら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００；１２：１７２１７９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ’−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，ら，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２：１７８８−１７９６を参照のこと）。
【００５５】
該方法は、特異的配置に関する観測されたＩＲおよびＶＣＤスペクトルとスペクトルの計算値の比較を必要とし、絶対配置と溶液配座の両方に基づく情報を提供する。
【００５６】
その絶対配置および／または配座が未知であり、決定されるべきであるキラル分子の実験的スペクトルが得られれば、一般的手法は下記のとおりである：
１）全ての可能な構造を定義付ける；２）これらの構造のスペクトルを予測する；３）予測したスペクトルを実験的スペクトルと比較する。正しい構造は、実験にしたがうスペクトルを与え、正しくない構造は、実験と一致しないスペクトルを与えるであろう。
【００５７】
ＶＣＤスペクトルは、必ず振動非偏光吸収スペクトル（「赤外線（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、２個の振動スペクトルは共に、ＶＣＤスペクトル単独より良い情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルは、自動的に、ＶＣＤスペクトルと同時に予測される。
【００５８】
アブイニシオ（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ）帰属について、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算された。
【００５９】
キラル有機分子を合成する場合（または、天然産物ならば、単離する場合）、その旋光度は、慣用的に、可視−近紫外線域における１振動数にて、または少数の離散的振動数にて測定される。最も一般的には、１振動数における比旋光度、ナトリウムＤ線の比旋光度、［α］Ｄが測定される。使用される振動数は、電子吸収のための閾値よりも下にある。すなわち、それらは、「透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）」スペクトル領域にある。旋光度は、試料の鏡像体過剰率（ｅｅ）および優勢なエナンチオマーの絶対配置（ＡＣ）を反映する。
【００６０】
１００％ｅｅのための所定の振動数での旋光度が入手可能である場合、同じ振動数で測定された旋光度は、試料ｅｅの測定を可能にする。ｅｅの決定は、離散的振動数透明スペクトル域旋光度の主要な応用である。原則として、もし未知ならば、優勢なエナンチオマーのＡＣを決定することもできる。しかしながら、旋光度からのＡＣの決定は、既知ＡＣの分子の旋光度を確実に予測するアルゴリズムを必要とし、離散的振動数透明スペクトル域旋光度を予測するための多くの方法が提案されている（Ｅｌｉｅｌ ＥＬ，Ｗｉｌｅｎ ＳＨ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；１９９４．Ｃｈａｐｔｅｒ１３）。
【００６１】
さらに近年では、アプイニシオ密度関数理論（ＤＦＴ）における開発が旋光度計算の精度を急進的に改善した。結果として、初めて、旋光度からＡＣをルーチンに得ることが可能となった。
【００６２】
アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ量子化学プログラムが用いられた。
【００６３】
本発明の化合物の絶対配置を決定するための上記の手法は、ＺがＣＨである化合物についてのみ信頼できると考えられる。
【００６４】
医薬において用いるために、本発明の化合物の塩が医薬上（すなわち、生理学上）許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；および、コハク酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。シュウ酸塩などの他の医薬上許容されない塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグがまた、本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の他の塩を含む、他の塩から調製されてもよい。
【００６５】
本発明のある種の化合物は、１未満の等価の酸、または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００６６】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００６７】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９６）１９（２）１１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを含む。
【００６８】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に含まれる。
【００６９】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００７２】
本発明の一の実施態様において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の実施態様において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００７３】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクスビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００７４】
本発明の化合物の例として、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（２−ピリミジニルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリミジニル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４−ピリミジノール
２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
およびその塩が挙げられる。
【００７５】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）Ｘが−ＣＨ２−であって、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＩ）：
【化２５】
［式中：ｎおよびＡは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
［式中：ｐ、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）Ｘが−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化２７】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化２８】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｂ）Ｘが−Ｏ−である、式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化２９】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化３０】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ、所望により、方法（ａ）、（ｂ）および方法（ｃ）の後に：
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００７６】
典型的な反応条件は、以下を含む。
【００７７】
工程（ａ）において、典型的な実験条件は、室温で、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３またはＮａＢＨ４およびＡｃＯＨなどの触媒量の酸の存在下において、ＴＨＦなどの双極性溶媒中における反応を含む。
【００７８】
工程（ｂ）において、典型的な実験条件は、ＮａＩなどの触媒、およびＫ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下において、適当な双極性溶媒（ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなど）中における加熱を含む。
【００７９】
工程（ｃ）において、典型的な実験条件は、ＮａＨなどの適当な塩基の存在下において、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中における反応を含む。アニオン形成中は温度を低温に保っていてもよく、次いで、室温まで上げてもよい。
【００８０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、当該分野にて既知の方法で調製してもよい（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。基Ｒ１の相互変換は、当該分野にて既知の方法で達成されてもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの適当なルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸試薬を用いてヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）。Ｎ−トリフルオロアセチルなどの第二級アミンの適当な保護基を意味する。
【００８１】
本発明の一の態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製の合成法が提供される。該方法は、以下の工程を含む：
【化３１】
［式中：
工程（ａ’）は、アニリン（ＸＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応であって、３−アリールマレイミド（ＸＩＩ）を得ることを表し；
工程（ｂ’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化であって、二環式イミド（ＸＩＩＩ）を得ることを表し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＸＩＩＩ）の還元であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることを表す］
【００８２】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、マレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリルなどの相溶性溶媒中混合物に式（ＸＩ）で示される化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００８３】
工程（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒で溶解された、式（ＸＩＩ）の精製化合物の溶液または式（ＸＩＩ）で示される化合物を含む混合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００８４】
工程（ｃ’）は、例えば、還元剤としてボランの場合において、６５℃などの適当な温度でテトラヒドロフラン中ボランまたはトルエン中Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの相溶性溶媒中で適当な還元剤を用いて行われうる。次いで、適当な処理を行う。
【００８５】
本発明の別の態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物の調製についての別の合成法であって、以下の工程：
【化３２】
［式中：Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）と同義であり、Ｒ１４Ｏは、適当なアルコキシ基であり、ＰＧは、適当な保護基であり、Ｙ１は、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であり；
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸塩（ＸＩＶ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＶ）のカップリング反応を表し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＶＩ）のシクロプロパン化、次いで、適当な場合、二環式アミン（ＩＩＩ）を提供するための脱保護を表す］
を含む方法が提供される。
【００８６】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの一般的方法を用いて、例えば、適当な温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でフッ化セシウムの存在下において、触媒パラジウム（０）源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて達成されてもよい。Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１に報告のように、（Ｒ１４Ｏ）２Ｂは、適当には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってもよい。
【００８７】
工程（ｂ’’）は、例えば、相溶性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基から生じた試薬を用いて達成されるシクロプロパン化反応からなる。次いで、脱保護反応が行われる。
【００８８】
Ａが基Ｐであって、ｎ’が３である、式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の合成反応スキーム：
【化３３】
を介して調製されてもよい。
【００８９】
工程（ａ’’’）は、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基が所望により存在して、ＣＨ３ＣＮまたはＥｔＯＨなどの双極性溶媒中で、式（ＩＸ）で示される化合物を適当な１，４−α，β−不飽和誘導体または適当な１，３−ジカルボニル誘導体と反応することをもたらしてもよい。
【００９０】
工程（ｂ’’’）は、ＮａＩＯ４の存在下のＯｓＯ４などの酸化系の存在下において、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）混合物などの適当な溶媒中で式（Ｘ）の化合物を攪拌することをもたらしてもよい。
【００９１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、当該分野にて既知の方法にしたがって得られてもよい。
【００９２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、第三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、１および３位の好ましい示差反応性の２個の脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンと式（ＩＩＩ）で示される化合物とのアルキル化により調製されうる。
【００９３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、第三級アミン、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、ＴＨＦなどの適当な溶媒中にて、１個の脱離基およびアルコール官能基、例えば、３−ブロモ−１−プロパノールを有している適当な誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物のアルキル化により調製されうる。典型的な反応条件には、所望により、ＮａＩの存在下において、加熱還流が含まれる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３４】
で示される化合物の酸化を介して得られうる。
【００９５】
典型的な反応条件は、適当な酸化剤、例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の水中溶液の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中にて式（ＶＩＩ）で示される化合物を攪拌することを含む。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野にて既知の方法を用いて行われうる。例として、
（ｉ）１個または複数のＲ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）１個または複数のＲ１をヒドロキシからアルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシに変換すること、
（ｉｉｉ）１個または複数のＲ１をハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノに変換すること；
ならびにその後に、所望により式（Ｉ）で示される化合物を形成してもよいことが含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対しアフィニティーを示すことを見出し、精神病疾患などのかかる受容体の調節を必要とする病状の治療に有用であることが期待される。
かかるアフィニティーは、典型的には、受容体から５０％の放射標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、以下の方程式：
【数１】
［式中：Ｌ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
で計算される「Ｋｉ」として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００９８】
本発明との関連において、（Ｋｉの対数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、７および８の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、６および９の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９９】
多数の式（Ｉ）で示される化合物はまた、ドーパミンＤ２よりＤ３受容体に対しより大きなアフィニティーを有する。現在、利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して及ぼされると考えられている；しかしながら、該メカニズムはまた、多数の神経弛緩薬に付随する好ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。近年同定されたドーパミンＤ３受容体の遮断が重大なｅｐｓなしに有用な抗精神病活性を生じさせうることが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。一の実施態様において、ドーパミンＤ２よりドーパミンＤ３受容体に対しより高い（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）アフィニティーを有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的方法を用いて、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定されうる−本明細書を参照のこと）。前記化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的調節因子として用いられうる。
【０１００】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質関連障害の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から禁欲および禁断症状後の薬物探索行動の再発ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療のために用いられていてもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【０１０２】
広範囲の精神障害および精神神経障害は、強迫性障害に関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と称される関連障害の一群を形成するように思われる。式（Ｉ）で示される化合物は、身体醜形障害および心気症などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、強迫的ためこみを含む、強迫性スペクトル障害ならびにトゥレット・シンドロームを含む、運動障害の治療のために用いられてもよい。本明細書に用いられる、「強迫性スペクトル障害」なる語は、強迫性障害を含むことを意図とする。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、早漏の治療に用いるのに有用である。
【０１０４】
本発明の文脈中において、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１０５】
本発明の文脈中において、「物質関連障害」なる語には：
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害； アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。
【０１０６】
本発明の文脈中において、「精神病性障害」なる語には：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１０７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（例えば、生理学上）許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、病態は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏である。
【０１０８】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【０１１０】
一の実施態様において、本発明の化合物は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いられる。
【０１１１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害または強迫性スペクトル障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を提供する。
【０１１２】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用もまた提供される。
【０１１３】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【０１１４】
哺乳類に治療剤として用いるための、本明細書に記載の病態のいずれかに用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【０１１５】
「治療」には、関連のある病態（複数でも可）に適当である予防法が含まれる。
【０１１６】
医薬の使用について、本発明の化合物は大抵、標準的医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いられうる。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、便利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与および適宜適合される医薬組成物により投与されうる。
【０１１８】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。
【０１１９】
液体処方は、一般に、該化合物またはその塩の適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【０１２０】
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１２１】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１２２】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１２３】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとりうる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエアロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとりうる。
【０１２４】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
【０１２５】
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１２６】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【０１２７】
一の実施態様において、組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【０１２８】
経口投与のための各剤形は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその塩を含有する。
【０１２９】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１３０】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【０１３１】
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
【０１３２】
化合物は、２つの代替プロトコルにしたがって試験されてもよい：
【０１３３】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１３４】
２．１２×１０−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１３５】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇで回転してペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１３６】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１３７】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ ＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１３８】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１３９】
１０−４Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−５００ｘストック＝１００％エタノール中１ｍＭ
【０１４０】
２００ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭ ＥＤＴＡ＋１ｍＭ ＰＭＳＦ＋２ｕＭペプスタチンＡ中において（後者２種の試薬を、エタノール中に各々、新たな×１００および×５００ストックとして添加した）、細胞を２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダー内でホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間ならびに最後のバースト後１０−４０分間氷に突っ込み、泡を消した。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転し、上清を４８，０００ｇで３６分間回転した。ペレットを、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない上記と同一のバッファー中に再懸濁した。次いで、物質を、０．６ｍｍニードルを通して押し出し、必要容量を取り入れ（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存した。
【０１４１】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１４２】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１４３】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。別の実施態様において、本明細書に開示された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて８．０−１０．５の範囲のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
【０１４４】
本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、１０より大きいＤ２を超える選択性を有する。別の実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、２０より大きいＤ２を超える選択性を有する。さらなる実施態様において、本明細書の上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１４５】
本発明は、以下の限定するものではない実施例によってさらに説明される。
【０１４６】
最終化合物の絶対立体化学は、純エナンチオ化合物における立体化学中心の絶対配置が、全合成順序を介して維持される合理的過程に基づいて帰属されている。
【０１４７】
全ての温度は、℃をいう。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器で測定された。化合物を、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルにアセトニトリルで溶解された試料の直接注入で分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。
【０１４８】
実験的振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１周波数帯域で作動しているＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ ＶＣＤスペクトロメータを用いて測定された。スペクトルは、室温（２３℃）で測定された。スペクトルは、フッ化バリウムウィンドウおよび１００ミクロンの路長を有する密封透過セルを用いて、室温（２３℃）で測定された（走査時間は、異性体当たり６０〜１２０分異なる）。試料溶液を、典型的に、１００μリットルの重水素−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で１０ミリグラムの各エナンチオマーを溶解することにより調製された。アプイニシオ指定について、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージ．１を用いて計算された。
【０１４９】
施光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１）偏光計を用いて測定された。２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメートルのミクロセルを用いて測定を行った。濃度は、典型的には、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。
【０１５０】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称は、文中で用いられる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＡｃＯＨ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＳＰＥ＝固相抽出、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカペレット上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【０１５１】
最終化合物の絶対立体化学は、純エナンチオ化合物における立体化学中心の絶対配置が、全合成順序を介して維持される合理的過程に基づいて帰属されている。
【０１５２】
調製例１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１）
【化３５】
標記化合物は、ＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製された。
【０１５３】
調製例２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２）
【化３６】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、１．００ｇ）の乾ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水中飽和溶液（２０ｍＬ）で２回、ＮａＨＣＯ３の水中飽和溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を７：３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１，６７（ｔ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
【０１５４】
調製例３：５−ヘキサンイミド酸メチル塩酸塩（Ｐ３）
【化３７】
０℃で５−ヘキセンニトリル（４ｇ）およびＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に通して、ＨＣｌ気体を１０分間泡立たせた。溶媒を真空中で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として３．７ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｄｄ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［ＭＨ］＋。
【０１５５】
調製例４：５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４）
【化３８】
５−ヘキセンイミド酸メチル塩酸塩（Ｐ３、１．５ｇ）をＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ、４６ｍＬ）中で溶解し、混合物を２時間加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発し、褐色固体として１．４５ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３［ＭＨ］＋。
【０１５６】
調製例５：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−フェニルピリミジン（Ｐ５）
【化３９】
５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、５００ｍｇ）、３−フェニル−２−プロピナール（３９８ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（７８６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４０分間マイクロ波シンセサイザにて照射し、次いで、冷却した。溶液を濾過し、真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。粗生成物を、（９／１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１４２ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［ＭＨ］＋。
【０１５７】
調製例６：４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ６）
【化４０】
２−（４−ペンテン−１−イル）−４−フェニルピリミジン（Ｐ５、１４２ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中溶液に、ＯｓＯ４（水中４％、０．２ｍＬ）およびＮａＩＯ４（４０４ｍｇ）を添加した。溶液を室温で０．５時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で蒸発し、油として１４１ｍｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７［ＭＨ］＋。
【０１５８】
調製例７：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ７）
【化４１】
５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、２００ｍｇ）のエタノール（１．８ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（９２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、４−（エチルオキシ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（０．１３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した、粗生成物を、（９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１４３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋。
【０１５９】
調製例８：４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブタナール（Ｐ８）
【化４２】
２−（４−ペンテン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ７、１４３ｍｇ）の５／１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）中溶液に、ＯｓＯ４（水中４％、０．２ｍＬ）およびＮａＩＯ４（４２４ｍｇ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発し、油として９１ｍｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９［ＭＨ］＋。
【０１６０】
調製例９：２−（メチルチオ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ９）
【化４３】
ベンジルアルコール（１．３ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７４ｇ）の１２．４ｍＬの乾ジオキサン中懸濁液に滴下し、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ）の乾ジオキサン（８．２ｍＬ）中溶液を５０℃で滴下し、混合物を該温度で５時間攪拌した。室温で冷却した後、混合物を氷酢酸で酸性化し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９５／５〜９／１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（７０ｇ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１．２２ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３［ＭＨ］＋。
【０１６１】
調製例１０：２−（メチルスルホニル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ１０）
【化４４】
２−（メチルチオ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（Ｐ９、２４５ｍｇ）の１／１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）中溶液に、オキソン（登録商標）（２．６ｇ）の水（１４ｍＬ）中溶液を添加した。４０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９９／１のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（２３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［ＭＮａ］＋。
【０１６２】
調製例１１：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐ１１）
【化４５】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５１ｍｇ、ＷＯ２００５０８０３８２に報告された以下の製法で調製）の乾テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０７３ｍＬ）およびＮａＩを添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。室温で冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９９／１〜９７／３のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１４４ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、４．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１，３８（ｔ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋。
【０１６３】
調製例１２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリミジニル｝オキシ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１２）
【化４６】
３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐ１１、１４４ｍｇ）の乾ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ）を添加した。混合物を該温度で１０分間、次いで、室温で１５分間攪拌した。次いで、２−（メチルスルホニル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（１３５ｍｇ）の乾ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（５ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１７１ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，１Ｈ）、２．７８−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０［ＭＨ］＋。
【０１６４】
調製例１３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３）
【化４７】
標記化合物を、ＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製した。
【０１６５】
調製例１４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４）
【化４８】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１３、４２６ｍｇ）の乾テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１６時間還流した。室温で冷却した後、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水およびブライン中飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、８：２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながらクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（５８２ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，１Ｈ）、０．７０（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２［ＭＨ］＋。
【０１６６】
調製例１５：２−（４−ペンテン−１−イル）−４−ピリミジノール（Ｐ１５）
【化４９】
標記化合物を、８０℃で反応混合物を加熱することを除き、調製例７に記載の方法と同様に、５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（Ｐ４、２００ｍｇ）およびエチル−３−（エチルオキシ）−２−プロペン酸塩（１３０ｍｇ）から無色油として収量５６ｍｇで調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５［ＭＨ］＋。
【０１６７】
調製例１６：４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ１６）
【化５０】
標記化合物を、調製例６に記載の方法と同様に、２−（４−ペンテン−１−イル）−４−ピリミジノール（Ｐ１５、５７ｍｇ）から褐色油として収量５８ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７［ＭＨ］＋。
【０１６８】
調製例１７および１８：（１Ｒ，５Ｒまたは１Ｓ，５Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（ｔｅｘａｎｅ）（Ｐ１７、エナンチオマー１）および（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（Ｐ１８、エナンチオマー２）
【化５１】
１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサンをＷＯ２００５０８０３８２に報告のように調製した。該ラセミ化合物（１６６ｍｇ）のキラル分離を行い、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、アイソクラチック勾配 ５％Ｂ、流速１ｍＬ／分、２２５ｎｍのＵＶ検出のキラルカラム キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（２５ｘ０．４６ｃｍ）を用いて分取クロマトグラフィーに付して分離エナンチオマーを得た。
調製例１７：標記化合物（Ｐ１７、エナンチオマー１）を、無色油（１６６ｍｇ）として収量２３ｍｇで回収した、保持時間＝１１．２分。
調製例１８：標記化合物（Ｐ１８、エナンチオマー２）を、無色油（１６６ｍｇ）として収量１６ｍｇで回収した、保持時間＝１６．３分。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９［ＭＨ］＋。
【０１６９】
調製例１９：（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（エナンチオマー２）（Ｐ１９）
【化５２】
標記化合物を、調製例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］テキサン（Ｐ１８、１６ｍｇ）から無色油として収量１０ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋
【０１７０】
調製例２０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２０）
【化５３】
室温で、マレイミド（１．４ｇ）、無水ＣｕＣｌ２（１．２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．３ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中スラリーに、４−（１−メチルエチル）アニリン（１．０ｇ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、６Ｎの水性ＨＣｌを添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＮＭＲ解析によると、粗混合物は、アリール化マレイミド塩化水素付加化合物および未反応マレイミドの１：１．６混合物を生じていた。
該粗生成物のＤＭＳＯ（３３ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．３ｇ）を滴下していた予め調製されたヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４．８ｇ）の無水ＤＭＳＯ（６６ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を４時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機層を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、オレンジ色固体として標記化合物を得（１．５ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［ＭＨ］＋。
【０１７１】
調製例２１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１）
【化５４】
０℃で１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ２０、１．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、２６ｍＬ）中ＢＨ３を添加した。反応混合物を６５℃で６時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌを添加し、混合物を３時間還流した。次いで、混合物を５Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗化合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、０．３ＭのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中ＮＨ３で溶出しながら、ＳＣＸカートリッジ（強力な陽イオン交換体、１０ｇ）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（０．５ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２［ＭＨ］＋。
【０１７２】
調製例２２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化５５】
標記化合物を、調製例１４に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１、１００ｍｇ）から無色油として収量６６ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝ ０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［ＭＨ］＋。
【０１７３】
実施例１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ１）
【化５６】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、５５ｍｇ）、４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ６、５５ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ）のＴＨＦ（無水、２．４ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨを添加し、混合物を真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、（９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、４５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸着性の固体として４３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １０．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［ＭＨ］＋。
【０１７４】
実施例２：（１Ｓ，５Ｒ１）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ２）
【化５７】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、５１ｍｇ）、４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブタナール（Ｐ８、４９ｍｇ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０１８ｍＬ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中混合物を、２時間室温で攪拌した。１ＮのＮａＯＨを添加し、混合物を真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタンで溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、（９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら）カラムクロマトグラフィーに付して精製し、４６ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸着性の固体として４６ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １０．３１（ｂｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［ＭＨ］＋。
【０１７５】
実施例３−４：
【化５８】
適当なチオアリール（０．０８２ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアゾ−ホスホリン（５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を３０分間室温で振盪し、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。冷却した後、樹脂を濾去し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。以下の条件：
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１：１分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ、イオン化：ＥＳ＋
を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ Ｃ１８ １０μｍ、１００ｘ１９ｍｍカラムを用いてマスディレクティドＨＰＬＣに付して精製を行った。
次いで、溶媒を減圧下で除去し、遊離塩基として標記化合物を得た。
【０１７６】
ＨＰＬＣ：分析
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速：１ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ；質量範囲：１００−９００ａｍｕ、（ＥＳ＋）。
【表１】
【０１７７】
実施例５：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ５）
【化５９】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリミジニル｝オキシ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１２、１２１ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において水素で水素化した。２時間後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を９９／１〜９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出しながら、シリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に付して精製し、８５ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０．２２４ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として９３ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：（標記化合物の遊離塩基）δ ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）、２．７５−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［ＭＨ］＋。
【０１７８】
実施例６：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ６）
【化６０】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１４、７０ｍｇ）、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ）およびＮａＩ（３９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２２時間加熱した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発した。粗生成物を、１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出しながらシリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に付して精製し、３８ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０．０９２ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体の４０ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）標記化合物の遊離塩基：δ ＝ ０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄ，１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１２−３．３．３８（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、ＯＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋。
【０１７９】
実施例７：４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ７）
【化６１】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、７０ｍｇ）および４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から黄色のわずかに吸湿性の固体として収量２５ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）標記化合物の遊離塩基：δ ＝ １２．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｂｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｂｍ，１Ｈ）、２．７７−２．４２（ｂｍ，４Ｈ）、２．０５−１．４７（ｂｍ，４Ｈ）、１．９４−１．８２（ｂｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
【０１８０】
実施例８：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ８）
【化６２】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、７０ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２２ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．０８−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ，１Ｈ）、１２．７５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
【０１８１】
実施例９：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（Ｅ９）
【化６３】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２、４５ｍｇ）および４−メチル−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン（２９ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．１７（ｔ，１Ｈ）、１．７１（ｔ，１Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、１０．５１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋。
【０１８２】
実施例１０：２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１０）
【化６４】
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、４−（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ブタナール（Ｐ１６、５８ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１、８０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２９ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ＝ １．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７８（ｍ，５Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、１０．４２（ｂｓ，１Ｈ）、１２．４６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［ＭＨ］＋。
【０１８３】
実施例１１：２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｓまたは１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｅ１１、エナンチオマー２）
【化６５】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、３−（３−クロロプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ１９、１０ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）、標記化合物の遊離塩基：δ ＝ １．１８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．８７−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［ＭＨ］＋。
【０１８４】
実施例１２：２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ））−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ１２）
【化６６】
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ２１、６６ｍｇ）および２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４１ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）、標記化合物の遊離塩基：δ ＝ ０．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０［ＭＨ］＋。
【０１８５】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１８６】
本明細書および請求項がその一部をなす出願は、後願についての優先権の基礎として用いられうる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせに関与しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求項の形をなし、実施例の方法によりおよび限定されることなく、本請求項を包含しうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化２】
であり、Ｐ１は：
【化３】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３である、請求項１−２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが３およびＸが−ＣＨ２−であるか、ｎが３およびＸが−Ｓ−であるかまたはｎが３およびＸが−Ｏ−である、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが水素、ハロＣ１−４アルキル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロＣ１−４アルコキシ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、請求項１−４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが基Ｐである、請求項１−５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＬ）：
【化４】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＮ）：
【化５】
［式中：ＸおよびＹは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（２−ピリミジニルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリミジニル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
のいずれかまたはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、
（ａ）Ｘが−ＣＨ２−であって、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＩ）：
【化６】
［式中：ｎおよびＡは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中：ｐ、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）と同義である］
で示されると反応させるか；または
（ｂ）Ｘが−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化８】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｃ）Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化１０】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ；
方法（ａ）、（ｂ）および工程（ｃ）の後に、
（ｉ）いずれかの置換基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩に変換してもよいことを含む方法。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１−１０のいずれか記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である病態の治療方法であって、請求項１−１０のいずれかの化合物の有効量をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
【請求項１６】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類における病態の治療のための医薬の製造における請求項１−１０のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１８】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項１７記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択され；
ｎは、３または４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＣＨ−またはＮであってもよく；
Ａは、基ＰまたはＰ１であり、
ここで、Ｐは：
【化２】
であり、Ｐ１は：
【化３】
であり；ならびに
Ｙは、水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、フェニルまたは芳香族複素環基であり、ここで、フェニルおよび芳香族複素環基は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３である、請求項１−２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが３およびＸが−ＣＨ２−であるか、ｎが３およびＸが−Ｓ−であるかまたはｎが３およびＸが−Ｏ−である、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが水素、ハロＣ１−４アルキル、フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロＣ１−４アルコキシ、−ＯＨまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、請求項１−４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが基Ｐである、請求項１−５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＬ）：
【化４】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、ＡおよびＺは、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＮ）：
【化５】
［式中：ＸおよびＹは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−フェニル−２−ピリミジニル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］ブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（２−ピリミジニルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリミジニル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）オキシ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン；
４−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−２−ピリミジニル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝ブチル）−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
２−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−ピリミジノール；
のいずれかまたはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、
（ａ）Ｘが−ＣＨ２−であって、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＩ）：
【化６】
［式中：ｎおよびＡは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
［式中：ｐ、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）と同義である］
で示されると反応させるか；または
（ｂ）Ｘが−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化８】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；
（ｃ）Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）で示される化合物の場合、式（ＶＩ）：
【化１０】
［式中：ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
［式中：Ａは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させ；
方法（ａ）、（ｂ）および工程（ｃ）の後に、
（ｉ）いずれかの置換基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩に変換してもよいことを含む方法。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１−１０のいずれか記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である病態の治療方法であって、請求項１−１０のいずれかの化合物の有効量をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
【請求項１６】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類における病態の治療のための医薬の製造における請求項１−１０のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１８】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）または早漏である、請求項１７記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４７９２（Ｐ２００９−５０４７９２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７３７１（Ｐ２００８−５２７３７１）
【出願日】平成１８年８月１８日（２００６．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２９３４
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１８日（２００６．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２９３４
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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