同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
【課題】オピオイドのような活性薬剤を含む剤形の異物混入、乱用、誤用または流用を回避または阻止する手段の提供。
【解決手段】隔離できるオピオイド拮抗薬のような副作用物質を含む同時押出医薬組成物と剤形。オピオイドのような活性薬剤を含む剤形の医薬組成物と剤形の転換。また、そのような剤形を用いて患者を治療する方法と患者を治療するための剤形使用の説明書とともに剤形を含むキット。さらに、副作用物質とシースを包含するコアの同時押出を含む医薬組成物と剤形の製造法。
【解決手段】隔離できるオピオイド拮抗薬のような副作用物質を含む同時押出医薬組成物と剤形。オピオイドのような活性薬剤を含む剤形の医薬組成物と剤形の転換。また、そのような剤形を用いて患者を治療する方法と患者を治療するための剤形使用の説明書とともに剤形を含むキット。さらに、副作用物質とシースを包含するコアの同時押出を含む医薬組成物と剤形の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮出願番号60/464,295（出願日：2003年4月21日）であり、すべての開示
は言及することによりここに具体化されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、隔離できるオピオイド拮抗薬のような逆作用剤（adverse agent）を含む同
時押出（co-extruded）された医薬組成物と剤形に関する。医薬組成物と剤形は、オピオ
イドのような活性薬剤を含む剤形の異物混入、乱用、誤用または流用を回避または阻止す
るのに有益である。本発明は、また、そのような剤形で患者を治療する方法および患者を
治療するための剤形使用説明書を持つ剤形を含むキットに関するものである。本発明は、
さらに、そのような医薬組成物と剤形の調合のための押出工程に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
オピオイド作動薬としても知られるオピオイドは、アヘンまたはモルヒネのような性質
を示す活性薬剤グループである。より具体的には、オピオイド作動薬はいくつかの形態の
オピオイド受容体活性を示す。オピオイドは主に強力な鎮痛剤として適度に使用されてい
る。
【０００４】
これまで技術的にオピオイド鎮痛剤形の異物混入防止が高められてきた。改変防止（ta
mper resistant）剤形を開発するための以前のアプローチには、オピオイド作動薬をオピ
オイド拮抗薬と組合わせることが含まれる。そのような組み合わせの特定例としては、ナ
ロキソン、およびモルヒネまたはオキシモルヒネ（米国特許第3,493,657号 レウェインス
タインその他）、メタドンおよびナロキソン（米国特許第3,773,955号 パッチャーその他
）、メタドールまたはアセチルメタドールおよびナロキソン（米国特許第3,966,940号 パ
ッチャーその他）、オキシコドンおよびナロキソン（米国特許第4,457,933号 ゴードンそ
の他）、ブプレノルフィンおよびナロキソン（米国特許第4,582,835号 ルイスその他）を
含有する組成物があげられる。
【０００５】
パレルモらの米国特許第6,228,863号には、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬を組
合わせ、その結果作動薬を分離するためには少なくとも２段階が必要になる経口投与剤形
が開示されている。
【０００６】
ローズらの米国特許第5,935,975号には、薬、すなわち薬の作用薬および拮抗薬の併用
投与による薬物依存治療法が開示されている。
【０００７】
「異物混入防止経口オピオイド作動薬製剤」（PCT公開番号WO 01/58451）は、オピオイ
ド作動薬剤形に隔離されたオピオイド拮抗薬を含むことにより、オピオイド鎮痛剤形に伴
う潜在的な乱用を減少させることを目的としている。
【０００８】
さらに、製薬業界において、治療活性剤の制御放出を提供する経口剤形を調合すること
が知られている。そのような制御放出組成物は、胃腸管の特定部分に達するまで、少なく
とも投与剤の一部の吸収を遅延させるために使用されている。そのような薬剤の制御放出
は、従来のように即時または急速な放出剤形が投与される際に生ずるよりも長期間にわた
り、血流中における望ましい薬剤の濃度を維持するのに役立つ。
【０００９】
長年にわたり、例えば、押出、造粒、コーディングなどを含む制御放出の医薬剤形が、
提案されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
改良された異物混入防止剤形およびその製剤のための改良技術が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、同時押出された医薬組成物および隔離された逆作用剤を含有する剤形、およ
びそのような組成物と剤形を製造するための同時押出方法に関する。本発明はまた、その
ような医薬組成物または剤形を用いた患者の治療方法と、そのような医薬組成物または剤
形および患者の治療のためのそのような組成物または剤形の使用を目的とする説明書を含
むキットに関する。
【００１２】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む剤形に関する。逆作用剤粒子はコアと少なくとも部分的にコアを囲むシース（shea
th）を含むことができる。好ましくは、コアは逆作用剤と少なくとも１つの疎水性物質を
含むことができ、シースは好ましくは、少なくとも１つの疎水性物質を含むことができる
。一実施態様では、逆作用剤はコアにのみ存在する。別の実施態様では、シースは実質的
に逆作用剤を欠いている。本発明に従って、剤形はカプセルまたは錠剤、直腸に入れる座
薬および膣に入れる座薬のような経口剤形を含む。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、活性剤を含む複数の第１の粒子と、隔離された逆作用剤
を含む複数の第２の粒子を含む剤形に関する。第２の粒子は、隔離された逆作用剤とシー
スを包含するコアを含む。
【００１４】
一実施態様では、本発明はまた、第１の粒子が患者への投与においてオピオイド作動薬
の制御放出を提供するオピオイド作動薬を包含する複数の第１の粒子、および隔離された
逆作用剤とシースを包含するコアを含む複数の、同時押出された第２の粒子を含有する剤
形に関する。
【００１５】
一特定の実施態様では、本発明はまた、疎水性物質を包含するシースと隔離された逆作
用剤と疎水性物質を包含するコアを形成することを含み、シースが少なくとも部分的にコ
アを囲む複数の逆作用剤粒子の形成方法に関する。
【００１６】
さらに別の実施態様では、本発明は、(i)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成するこ
と、(ii)ストランド（strand）を形成するためにコア組成物とシース組成物を形成するこ
とによって逆作用剤を含む複数の第２の粒子を形成すること、ここでシース組成物は疎水
性物質を含有し、コア組成物を少なくとも部分的に放射状に囲み、コア組成物は逆作用剤
と疎水性物質を含み、および複数の第２の粒子を形成するためにストランドを切断するこ
と、および(iii)患者の投与に適切な形態に、第１の粒子と第２の粒子を合わせること、
を含む剤形の製造方法に関する。
【００１７】
本発明は、さらに患者へ本発明の剤形の投与することを含む患者の治療方法に関する。
本発明の一実施態様では、患者は痛みを治療される。
【００１８】
本発明はまた、本発明の剤形をそれを必要とする患者に投与することを含む、痛みを治
療するための剤形の乱用、誤用または流用を軽減する方法を含む。
【００１９】
さらに別の実施態様では、本発明は、少なくとも本発明の一剤形と患者の治療のための
剤形使用を説明する一組の説明書を含む患者の痛みを治療するキットに関する。本発明の
一実施態様では、キットは患者の痛みを治療するためのものである。
【００２０】
本発明は、限定されない本発明の実施態様を例示する、以下の詳細な説明と実施例を参
照することにより、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
1 定義
活性剤、逆作用剤、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬のような薬剤についての
ここでの言及は、特に明記しない限り、そのような薬剤のすべての薬学的に許容されうる
型、例えば遊離型、すべての薬学的に許容されうる塩、すべての薬学的に許容されうる塩
基、すべての薬学的に許容されうる水和物、すべての薬学的に許容されうる溶媒和物、す
べての立体異性体、すべての光学異性体、ならびにそのような薬剤のプロドラッグ、その
ような薬剤におけるすべての薬学的活性類似体、および上記のすべての混合物を含むもの
とする。
【００２２】
ここで使用される語句「薬学的に許容されうる塩」とは、酸および窒素基のような塩基
性基から形成される活性剤または逆作用剤の塩である。一般的に、そのような塩の例には
、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、酸性酒石
酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩、グルビオネート（glubionate）、パモエート（すなわち、l,l'-メ
チレン-ビス-(2-ヒドロオキシ-3-ナフトエート)）塩が含まれる。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる塩」とは、あるいは、カルボン酸またはスルホン酸官能基の
ような酸官能基および薬学的に許容されうる無機塩基および有機塩基を有する活性剤また
は逆作用剤から調製された塩のことである。一般的に、そのような塩基の例には、限定さ
れないが、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウ
ムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛の
ようなその他の金属の水酸化物；アンモニアおよび未置換または水酸基置換のモノアルキ
ルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロ
ヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチルアミン、N-エチルアミン；ジエ
チルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス-（2-ヒドロキシエチル）アミ
ン、2-ヒドロキシ-タート-ブチルアミンまたはトリス-（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ンのようなモノ、ビスまたはトリス-（2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン）、N,N,-ジメ
チル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミンのような
N,N,-ジ-低級アルキル-N-（ヒドロキシ-低級アルキル）アミン；N-メチル-D-グルカミン
；およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸、等が含まれる。
【００２４】
「患者」または「動物」とは好ましくは哺乳動物で、制限されないが、ウシ、サル、ウ
マ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、ハツカネズミ、ラ
ット、ウサギ、モルモットを含み、好ましくはヒトである。
【００２５】
ここで使用される語句「活性剤」とは、患者の血流に吸収される際に生物学的作用を引
き起こす薬剤のことである。
【００２６】
ここで使用される語句「逆作用剤」とは、例えば多幸症効果のような活性剤の少なくと
も一つの生物学的作用を部分的または全面的に打ち消す、または無効にする、あるいは、
患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合に例えば嘔吐、吐き気、下痢、後味の
悪さのような１つ以上の不快な生理的反応を生ずる薬剤のことである。
【００２７】
ここで使用される用語「制御放出」とは、通常（すなわち即時放出）剤形の単回投与よ
り長期の作用の持続時間を提供する速度で、剤形から活性剤を生体内に放出し投与するこ
とである。
【００２８】
例えば、典型的な即時放出の経口剤形は、例えば４〜24時間にわたる間隔で薬を放出する
制御放出の経口剤形と比較して、例えば1時間にわたる間隔で薬を放出することができる
。
【００２９】
ここで使用される語句「オピオイド作動薬」とは、任意に、立体特異的にオピオイド受
容体のいくつかの亜種のいずれか１つ以上に結合し、作動薬活性を産生する活性剤のこと
である。
【００３０】
ここで使用される語句「オピオイド拮抗薬」とは、例えば多幸症効果のようなオピオイ
ド作動薬の少なくとも１つの生物学的作用を減少させるか、または患者または動物の血流
に十分な量が吸収された場合に少なくとも１つの不快な生理的反応を導き出す逆作用剤の
ことである。
【００３１】
ここで使用される語句「実質的に逆作用剤を欠くシース」とは、場合により、押出また
は同時押出された成分、例えばコアからシースに移動する少量以外の逆作用剤を含まれな
いシースのことである。
【００３２】
2 逆作用剤を含む剤形
一実施態様では、逆作用剤は隔離されない。この実施態様では、逆作用剤は即時放出ま
たは制御放出に制限されず、いずれにしろ生体内に放出できる。
【００３３】
上記のように、本発明の一実施態様は、同時押出された医薬組成物と隔離された逆作用
剤を含む剤形と、そのような配合と剤形の製造方法を目的とする。
【００３４】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む剤形に関する。本発明のこれらの組成物と剤形は、隔離された逆作用剤を血流中に
生体内放出または吸収させ、患者に完全な剤形を投与することを大きく減少、限定あるい
は抑制する様式で製剤または製造される。従って、ほんの少量、好ましくは約10重量％未
満、より好ましくは約1重量％未満の逆作用剤が生体内に放出されるか、血流中に吸収さ
れることにより、完全な剤形として患者に投与される、もしくは全く放出されない。逆作
用剤がオピオイド拮抗薬の場合、好ましくは約0.5mg未満、より好ましくは約0.05mg未満
のオピオイド拮抗薬が生体内に放出され、完全な剤形として患者に投与される。
【００３５】
逆作用剤は、a)コアを形成するための逆作用剤の生体内放出を制限または遅延させる物
質と逆作用剤、およびb)少なくとも部分的にコアを覆うか、または囲むシースを同時押出
することにより隔離される。一実施態様では、逆作用剤は少なくとも１つの疎水性物質、
任意に結合剤、可塑剤、および／または、賦形剤とともに押出される。一実施態様では、
シースは少なくとも１つの疎水性物質、任意に結合剤、可塑剤、および／または、賦形剤
を含むことができる。コアは少なくとも部分的にシースによって囲まれるか、または覆わ
れ、逆作用剤を含むコアの部分はさらされる。一実施態様では、シースはコアの大部分を
覆うか、または囲む。例えば、コアが円筒形の場合、シースは軸方向にさらされたコアの
両端を離れながらコアの長さを放射状に囲むことができる。
【００３６】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む固形剤形に関し、ここで粒子は逆作用剤を包含するコアを含み、コアは少なくとも
部分的にシースに囲まれている。粒子はコアとシースの同時押出によって製造される。好
ましくは、シースはコア成分の全てではなく、大部分を囲む。一実施態様では、同時押出
され、隔離された逆作用剤粒子は逆作用剤を含むコアとシースを包含し、コアは逆作用剤
と疎水性マトリックス物質を含み、シースは疎水性マトリックス物質を含み、コアは少な
くとも部分的にシースに囲まれる。
【００３７】
一実施態様では、本発明は、 (i)活性剤を含む複数の第１の粒子；および(ii)隔離され
た逆作用剤とシースを包含するコアを含有する複数の同時押出された第２の粒子を含有す
る剤形、ならびに製剤および使用の方法に関する。一実施態様では、隔離された逆作用剤
を含む同時押出された粒子（「隔離された逆作用剤粒子」）は、患者に投与する剤形を形
成するために活性剤を含む粒子と結合することができる。例えば、複数の同時押出され、
隔離された逆作用剤と活性剤を含む複数の粒子（「活性剤粒子」）は、カプセルに配置さ
れるか、または錠剤、カプレット、座薬、またはその他の剤形を形成するために圧縮され
る。
【００３８】
本発明の剤形は、例えば錠剤またはカプセルの形態の経口で、または例えば直腸に入れ
る座薬または膣に入れる座薬として投与される。好ましい実施態様では、本発明は経口剤
形を目的としている。
【００３９】
一実施態様では、隔離された逆作用剤は、例えば粒子の大きさが全寸約0.1mm〜約3.0mm
の粒子のような小粒の粒子に取り込まれる。粒子は、円筒形、球形、四角または不定形の
ようないずれの形態もとりうる。
【００４０】
特定の実施態様では、逆作用剤は同時押出され、隔離された逆作用剤粒子として存在す
ることができる。一実施態様では、逆作用剤はコアにのみ、またはコアとシースの両方に
存在することができる。別の実施態様では、逆作用剤は同時押出された多層粒子の１つ以
上の中間層に存在することができる。
【００４１】
本発明の多粒子押出は従来の錠剤装置と標準技術を使用して経口錠剤へ圧縮することが
できる。錠剤（圧縮と成形）、カプセル（ソフトゼラチンとハードゼラチン）、その他の
錠剤（pill）の製造技術と組成物は、本明細書に参照して取り込まれる「レミングトンの
薬学（アーザー・オソル編集）1553-1593 (1980) 」に記載されている。
【００４２】
一実施態様では、経口剤形は、ハードまたはソフトゼラチンのカプセルに、効果的な量
の溶融押出多粒子（「MEM」）を含むように調製される。例えば、逆作用剤を含む複数の
同時押出されたMEMと活性剤を含む複数のMEMは、隔離された逆作用剤の著しい放出なしで
体液で摂取し、接触する場合、活性剤の効果的な持続放出を提供するために十分な量のゼ
ラチンカプセルに配置される。あるいは、逆作用剤のみがMEMに製剤される。
【００４３】
別の実施態様では、MEMは、本明細書に明確に参照して取り込まれる米国特許第4,957,6
81号 （クリメッシュら）に記載される錠剤に圧縮することができる。
【００４４】
別の実施態様では、粒子を含む同時押出された逆作用剤において、逆作用剤はコアとシ
ースを持つ粒子のコア（「逆作用剤コア」）にのみ存在する。逆作用剤コアは少なくとも
部分的にシースに囲まれている。コアとシースは共に好ましくは、投与後の粒子の生体内
溶解を制限する緩染剤として作用する少なくとも１つの疎水性物質を含む。コアの疎水性
物質はシースの疎水性物質と同一の場合とそうでない場合がある。逆作用剤を含む粒子の
大きさは、好ましくは全寸約0.1mm〜約5.0mmであり、より好ましくは全寸約0.1mm〜約3.0
mmである。好ましい一実施態様では、逆作用剤は円筒形粒子のコア内に隔離され、コアは
同時押出された円筒形粒子の一端または両端にさらされ、放射状にシースに囲まれている
。そのような粒子は、以下にさらに詳細に議論されるように、コアとシースを同時押出し
、同時押出されたストランドを粒子にすることにより製造される。
【００４５】
特定の実施態様では、本発明は、活性剤を含む複数の第１の粒子と隔離された逆作用剤
を包含する同時押出された複数の第２の粒子を包含する剤形を含む。特定の実施態様では
、活性剤粒子は少なくとも８時間以上、好ましくは少なくとも12時間以上、より好ましく
は少なくとも24時間、あるいはそれ以上生体内に活性剤を制御放出するように製剤される
。活性剤粒子は、押出、溶融押出、造粒、コーティング不活性ビーズ等の当業者に既知の
方法に従って製造される。
【００４６】
特定の実施態様では、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は類似して
おり、好ましくは互いに手動で分離する可能性を減少させるために大きさと外観が同一で
ある。
【００４７】
同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子が
目的どおり患者に完全に投与される場合、比較的少量の隔離された逆作用剤のみが生体内
に放出、および好ましくは、隔離された逆作用剤が放出されないように製剤される。
【００４８】
活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子を含む完全な剤形が患者に投与さ
れる場合、隔離された逆作用剤の比較的少量のみが生体内に放出されるか、好ましくはほ
とのど放出されない。一方、活性剤は即時放出から制御放出へ変わることができるが、目
的の速度で抄出される。しかし、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子を
含む剤形は、特に（例えば約40℃〜50℃以上、約100℃以上まで）熱した溶媒中で、例え
ば咀嚼、破砕、細粉化、または溶解による改変を防止すると、体内に吸収できる逆作用剤
が実質的に増加する。逆作用剤はその後、例えば多幸症効果のような少なくとも１つの活
性剤の効果を減少させるか、または患者に１つ以上の不快な効果を導くことで、効果を発
揮することができる。従って、逆作用剤が活性剤の拮抗薬であれば、少なくとも１つの活
性剤の効果が、逆作用剤の効果によって、好ましくは実質的に減少されるか、または除去
される。例えば、活性剤がオピオイド作動薬であり、逆作用剤がオピオイド拮抗薬であれ
ば、オピオイド受容体結合を干渉し、オピオイド作動薬の多幸症効果を減少することで、
剤形が改変防止される場合、大幅に増加したオピオイド拮抗薬によって生物学的利用が可
能になる。その結果、目的どおり、つまり実質的に完全な剤形として本発明の剤形を投与
された患者のみが、治療剤の完全な薬学的効果を体験する。逆作用剤は催吐薬であり、剤
形が改変されると、催吐薬の即時放出と吸収が、吐き気および／または嘔吐を誘発させ、
使用者に剤形の改変をさせなくし、また患者の体内から治療剤を排除することになる。剤
形における活性剤の乱用は、従って逆作用剤によって引き起こされる望ましくない効果に
よって望ましくないものとなる。
【００４９】
患者に完全投与する場合、実質的に活性剤の効用を減少させない、または不快な生理反
応を発生させないために、好ましくは剤形からのいずれの逆作用剤の生体内放出は十分低
くする。逆作用剤の放出速度は、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子の逆作用剤コア
とシースの組成によって大部分が決定される。同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は
、好ましくは約10重量%未満、より好ましくは約1重量%未満の逆作用剤が放出され、完全
な剤形が生体内に投与されるか、または逆作用剤は放出されない。逆作用剤がオピオイド
拮抗薬の場合、隔離された逆作用剤粒子は全体で、好ましくは約0.5mg未満、より好まし
くは約0.05mg未満のオピオイド拮抗薬を放出し、完全な剤形が生体内に投与される。例え
ば、経口剤形が5.0mgの隔離されたオピオイド拮抗薬を含み、溶解試験をUSPバスケット法
（USPタイプ I バスケット、100 rpm；700ml 擬似胃（simulated gastric filled）、酵
素なしpH 1.2；900mlの擬似腸液（simulated intestinal fluid）に37℃で１時間；試験
中酵素なしpH 7.5）を使用して行った場合、36時間以上擬似胃腸液（simulated gastrici
ntestinal fluid）に放出されるオピオイド拮抗薬の量は0.5mg未満、より好ましくは0.05
mg未満である。
【００５０】
本発明の一実施態様では、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は、互
いに２つの粒子の区別をしにくくするために、ほぼ、好ましくは厳密に、同色、同じ大き
さ、同形である。２種類の粒子は、外見上類似させるために表面をコーティングで覆われ
る。薬剤経口剤形に使用されるコーティングは、２種類の粒子の溶解形態が本発明の目的
を達成できる限り、いずれの既知の種類も使用される。
【００５１】
特定の実施態様では、剤形または活性剤粒子のいずれか、および／または同時押出され
、隔離された逆作用剤粒子は、安定性を向上させるために長期高温にさらされて、保存（
cure）される。ここで使用される用語「保存（curing）」とは、最終的な安定剤形を獲得
する目的のための剤形（または中間産物）の熱処理のことである。当業者も理解している
ように、本発明の製剤が一部または全疎水緩染剤としてポリマーを取り込むと、熱処理は
保存効果を出し、ポリマーは場合によりそれ自体で架橋（cross-link）し、より安定した
状態になる。本発明の製剤が、例えば硬化植物油、またはステアリルアルコールのような
疎水性物質を含む場合、熱処理はポリマー保存よりもむしろ製剤のアニーリングといって
よい。しかしながら、本発明の目的では、「保存」とは、保存とアニーリングを含むもの
とみなされる。疎水性物質がワックス様の物質のみを含む場合、保存は約35℃〜約65℃の
温度で、最大の安定性を十分に達成できる期間、例えば約４〜約72時間おこなわれる。別
の実施態様では、保存は約40℃〜約60℃の温度で、約５〜約48時間またはそれ以上で、好
ましくは少なくとも24時間おこなわれる。安定した剤形の結果を得るための適切な保存時
間は当業者によって判断される。
【００５２】
3 逆作用剤
上述のように、本発明は同時押出された剤形および隔離された逆作用剤を含有する医薬
組成物、ならびにそのような剤形と組成物の製造方法および投与方法を目的とする。一実
施態様では、本発明は隔離された逆作用剤を含有する複数の同時押出された粒子を含む剤
形に関する。
【００５３】
隔離された逆作用剤は、少なくとも部分的に活性剤の生物学的作用を減少させ、または
遮断させ、動物または患者の血流に吸収された場合に不快な効果を発生させる医薬活性剤
である。逆作用剤の例は、制限されないが、治療活性作動薬の拮抗薬である。オピオイド
作動薬が本発明の剤形中の活性剤として使用される場合、オピオイド拮抗薬は逆作用剤と
して使用することができる。同様に、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）が本発明の剤
形中の活性剤として使用される場合、ベンゾジアゼピン拮抗薬は逆作用剤として使用でき
る。バルビツール酸塩が本発明の剤形の活性剤として使用される場合、バルビツール拮抗
薬は逆作用剤として使用される。アンフェタミンが本発明の剤形の活性剤として使用され
る場合、アンフェタミン拮抗薬は逆作用剤として使用される。活性剤がその正常の治療範
囲以上に投薬されると有毒である場合、すなわち過剰服用の可能性がある場合に、有毒活
性剤の解毒剤は逆作用剤として使用することができる。
【００５４】
一実施態様では、逆作用剤はオピオイド拮抗薬である。本発明に有益なオピオイド拮抗
薬は、限定されないが、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナ
ロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれ
らの塩、およびその混合物を含む。
【００５５】
有益なオピオイド拮抗薬の塩には、酸とオピオイド拮抗薬の塩基性窒素基から形成され
る塩が含まれる。塩使用のオピオイド拮抗薬の例として、制限されないが、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過
リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレ
イン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaron
ate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート（すな
わち、l、l'-メチレン-ビス-(2-ヒドロオキシ-3-ナフトエート））塩が含まれる。
【００５６】
その他のオピオイド拮抗薬の塩には、カルボン酸またはスルホン酸官能基のような酸官
能基、および薬学的に許容されうる無機塩基または有機塩基を持つ拮抗薬から調製された
塩が含まれる。そのような塩基には、上記セクション1、用語「薬学的に許容されうる塩
」として参照される段落にに定義されるものが含まれるが、これに限定されない。
【００５７】
特定の実施態様では、オピオイド拮抗薬はナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン
、または薬学的に許容されうるそれらの塩である。別の実施態様では、オピオイド拮抗薬
はナルトレキソン塩酸塩のようなナルトレキソン塩である。
【００５８】
本発明の逆作用剤として使用されるベンゾジアゼピン拮抗薬にはフルマゼニルが含まれ
るが限定されない。
【００５９】
本発明の逆作用剤として使用されるバルビツール拮抗薬にはここに記載されているアン
フェタミンが含まれるが限定されない。
【００６０】
本発明の逆作用剤として使用される覚醒剤拮抗薬は、限定されないが、ここに記載され
ているベンゾジアゼピンが含まれる。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、逆作用剤は嘔吐のような望ましくない生理反応を引き起こ
す薬剤である。この種類の逆作用剤はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩
または覚醒剤を含むあらゆる種類の治療剤と共に使用される。本発明の逆作用剤として使
用することが適切な嘔吐剤の例として、投与後嘔吐を安全にかつ効果的に誘発させるトコ
ンおよびアポモルヒネを含むあらゆる薬剤が含まれるが、これらに制限されない。
【００６２】
4 活性剤
本発明の活性剤は複数の粒子で製剤されることもあれば、製剤されないこともある。
【００６３】
あらゆる種類の活性剤を、本発明の剤形に使用することができる。有益な活性剤の例と
して、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、不整脈治療剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、抗
鬱薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗
片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、勃起障害改良薬、免疫抑制剤、抗原
虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠薬、神経安定薬、β-ブロッカー、心臓イオ
ンチャネル薬（cardiac ionotropic agents）、副腎皮質ステロイド、利尿薬、抗パーキ
ンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節剤、抗狭心症薬、
cox-2 阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮
痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、覚醒剤、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、
認識促進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、および非必須脂肪
酸が含まれるが、これらに制限されない。活性剤粒子は１つ以上の活性剤を含むことがで
きる。
【００６４】
活性剤のより具体的な例には、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、お
よび覚醒剤、例えばメチルフェニデートおよびアンフェタミン、ドロナビノール、グルテ
チミド、メチルフェニデート、ナビロン、タンパク同化ステロイド、メチルプリロン（me
thylprylon）、エスクロロビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート
、ペモリン、レボメトアジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロ
ピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビ
ノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エスクロロビノール、パラアルデ
ヒド、ミダゾラム、およびデトロプロポキシフェンなどが含まれるが、これらに制限され
ない。
【００６５】
特定の実施態様では、活性剤はオピオイド作動薬である。有益なオピオイド作動薬には
、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモル
ヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、
デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド（diampromide）、ジア
モルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、
ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン
、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニ
タゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロ
モルホン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レ
ボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノ
ール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルセイン、ニコモルヒ
ネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、
ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パ
レゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン
、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロ
フェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン
、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されうるそれらの塩およびそ
の混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６６】
特定の実施態様では、オピオイド作動薬はヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、
オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、
ブプレノルフィン、フェンタニルおよびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドー
ル、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、およ
びそれらの混合物から成る群から選択される。一実施態様では、オピオイド作動薬はオキ
シコドン、ヒドロモルホンまたはヒドロコドンである。
【００６７】
用語「ベンゾジアゼピン」は、ベンゾジアゼピンとベンゾジアゼピンの誘導体である薬
剤のことであり、中枢神経系を抑制することができる。ベンゾジアゼピンにはアルプラゾ
ラム（alprazolam）、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム
、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、
オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデー
トおよびそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６８】
バルビツール酸塩はバルビツール酸（2,4,6,-トリオキソヘキサヒドロピリミジン）に
由来する鎮静・睡眠薬を意味する。バルビツール酸塩には、アモバルビタール、アプロバ
ルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビター
ル、メタビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およ
びそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６９】
覚醒剤は中枢神経系を刺激する薬剤を意味する。覚醒剤には、アンフェタミン、デキス
トロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチ
ルフェニデートのようなアンフェタミンとその混合物が含まれるが、これらに制限されな
い。
【００７０】
活性剤は、限定されるわけではないが、過敏性腸症候群、過敏腸疾患、クローン病、便
秘、術後緊張減退症、胃腸感染症のような結腸疾患を治療するために結腸領域で局所的に
作用する剤、および、リンパ系組織に抗原物質を送達する治療剤を含む、結腸への送達を
目的とする剤である。結腸疾患の治療のための活性剤には、5-ASA；ヒドロコーチゾンと
ブデソニードのようなステロイド；下剤；便柔軟剤；オクトレオタイド；シサプライド；
抗コリン作動薬；オピオイド；カルシウムチャンネルブロッカー；結腸細胞に送達するた
めのDNA；グルコサミン；リドグレルのようなトロンボキサンA2合成酵素阻害剤；オンダ
ンセトロンのような5HT3-拮抗薬、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium diffi
cile）のような感染性細菌に対する抗体；および、例えばHIV予防のための抗ウイルス剤
が含まれるが、これらに制限されない。
【００７１】
また、活性剤は、全身的に活性があり、結腸領域での吸収が改良されている剤である。
そのような薬剤には、へパリン、インシュリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HGH)
、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、インターフェロン、オクトレオタイドとバプレオタ
イドのようなソマトスタチンと類縁体、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因
子(GCSF)、副甲状腺ホルモン(PTH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHBH)およびその類
縁体、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)、バソプレシン、デスモプレシン、カルシトニン
遺伝子関連ペプチド(CGRP)、および鎮痛剤のような極性化合物が含まれる。
【００７２】
活性剤粒子は、さらに疎水性物質、結合剤、可塑剤、賦形剤、およびその組み合わせを
包含する。適切なマトリックス物質は、例えば即時放出または持続放出のような望ましい
結果に到達するために十分な速度で活性剤を放出できるような物質を含有する。一実施態
様では、浸透性マトリックス物質が胃腸液へのオピオイド作動薬の拡散放出のために使用
される。
【００７３】
5 逆作用剤粒子
本発明に従って、逆作用剤は同時押出された多層粒子に製剤される。好ましい特定の実
施態様では、逆作用剤は、少なくとも部分的にコアを囲む、好ましくはコアの大部分を囲
むシースを含む、同時押出された二層の粒子で隔離される。例えば、図１は、同時押出さ
れた円筒形の粒子(10)を含む、限定されていない本発明の一実施態様の透視図である。隔
離された逆作用剤はコア(12)内部に含まれる。大部分のコアはシース(14)に覆われている
。例えば、コアは、放射状にコアの外曲面(13)を覆うシースを有し、軸方向に覆われてい
ないコアの少なくとも一端(17)をそのままにしている円筒形である。図１では、円筒形粒
子(16)の一端でコアの覆われていない部分は斜線部分(17)で示されている。
【００７４】
5.1 コア
隔離された逆作用剤を含む本発明のコアは、好ましくは疎水性マトリックス物質を包含
する。本発明で有益な疎水性マトリックス物質には、胃腸管で不溶性または低溶解度を有
する当業者に既知のものが含まれる。そのような物質には、アクリル酸ポリマーおよびコ
ポリマーとメタクリル酸ポリマーとコポリマー、およびアルキルセルロースから成る群か
ら選択される疎水性物質が含まれるが、これらに限定されない。該マトリックスはまた、
ゼイン（zein）、シェラック、硬化ヒマシ油、硬化植物油のような追加の疎水性物質また
はその混合物が含まれる。不溶性のそのような疎水性物質は自然に分解でき、最終的に逆
作用剤のある部分を放出する。薬学的な技術における通常の技術の一つでは、例えば隔離
された逆作用剤の生体内放出を制限または大幅に制限するため、逆作用剤コア中の疎水性
マトリックス物質の含量を変化させることにより、そのような放出速度を制御することが
できる。逆作用剤を隔離するこの方法およびその他の方法は当業者に既知であり、通常の
実験により決定することができる。
【００７５】
一実施態様では、疎水性マトリックス物質はアクリルポリマーを包含する。適切なアク
リルポリマーの例として、アクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸コポリマー、メチル
メタクリル酸コポリマー、エトキシエチルメタクリル酸、シアンエチルメタクリル酸、ア
ミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メ
タクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリメタクリル酸
、ポリ（メチルメタクリル酸）コポリマー、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメ
タクリル酸、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリル酸ポリマー、ポリ（メタク
リック酸無水物）、およびグリシジルメタクリル酸コポリマーが含まれるが、これらに制
限されない。適切なアクリルポリマーの追加例として、アクリルモノマーとメタクリルモ
ノマーのモルあたり約0.02 〜0.03モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含むア
クリル酸エステルとメタクリル酸エステル（例 アクリル酸低級アルキルエステルおよび
メタクリル酸低アルキルエステルのコポリマー）から合成されたコポリマーを含有するア
クリル樹脂が含まれるが、これに制限されない。
【００７６】
アクリルポリマーは１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリル酸コポリマーを含むこ
とができる。アンモニオメタクリル酸コポリマーは当業者には周知であり、低含量の４級
アンモニウム基を持つアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルが完全に重合したコポ
リマーである。既知の治療剤で望ましい溶解プロフィール（dissolution profile）を得
るために、異なる物理的特性を持つ２つまたはそれ以上のアンモニオメタクリル酸コポリ
マーを含まれなければならない。例えば、４級アンモニウム基の中性（メタ）アクリル酸
エステルに対するモル比を変えることで、得られるコーティングの透過性が修正されるこ
とは知られている。通常の技術方法で、望ましい放出速度で治療剤を放出するコポリマー
を提供するモノマーを容易に結合できる。４級アンモニウム基の官能性を持つアクリル酸
コポリマーとメタクリル酸のコポリマーは、EUDRAGIT RS（商標）およびEUDRAGIT RL（商
標）（ローム製薬会社（Rohm Pharma） ドイツ ダルムシュタット）として市販されて
いる。好ましいアンモニオメタクリル酸樹脂には、EUDRAGIT PO（商標）のようなあらゆ
る形態のEUDRAGIT RS（商標）が含まれる。EUDRAGIT RS（商標）は、エチルアクリル酸（
EA）、メチルメタクリル酸（MM）、およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸塩
酸塩（TAM）の水不溶性コポリマーで、そのEA:MN:TAMのモル比が1:2:0.01であることが知
られている（米国特許第6,306,391号参照）。EUDRAGIT PO（商標）はEUDRAGIT RS（商標
）の粉末形態であることが知られている（米国特許第5,492,692号参照）。
【００７７】
一実施態様では、疎水マトリックス物質は水不溶性セルロースポリマーを包含する。特
定の実施態様では、セルロースポリマーはセルロースエーテル、セルロースエステルまた
はセルロースエステルエーテルである。好ましくは、セルロースポリマーは、約０以上〜
３以下のアンヒドログルコースの置換率（「D.S.」）を持つ。ここで使用される用語D.S.
とは、置換基によって置換されるセルロースポリマーのアンヒドログルコース単位に存在
するヒドロキシル基の平均数のことである。代表的なセルロースポリマーには、セルロー
スアシレート（cellulose acylate）、セルロースジアシレート（cellulose diacylate）
、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテート、モノセルロースアルカニレート（alkanylate）、ジセルロースアル
カニレート、トリセルロースアルカニレート、モノセルロースアロイレート（aroylate）
、ジセルロースアロイレート、トリセルロースアロイレート、モノセルロースアルケニレ
ート（alkenylate）、ジセルロースアルケニレート、トリセルロースアルケニレートから
選択されるポリマーが含まれるが、これらに制限されない。典型的なセルロースポリマー
には、約１〜約２のD.S.を持つセルロースアセテートと約２〜約３のD.S.を持つセルロー
スポリマーが含まれる。好ましくは、セルロースポリマーはエチルセルロース、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオナート（低、中、または高分子量）、セルロースアセ
テートプロピオナート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートフタラ
ート、またはセルローストリアセテートである。より好ましいセルロースはエチルセルロ
ースである。
【００７８】
より具体的なセルロース系ポリマーは、約1.8のD.S.を持つセルロースプロピオナート
；約1.8のD.S.を持つセルロースアセテートブチラート；約2.9〜３のD.S.を持つセルロー
ストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セル
ローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネートおよ
びセルローストリオクタノエート；約2.2〜2.6のD.S.を持つセルロースジアシレート、例
えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジペンタノエート；およびセルロースアセテートブチラート、セルロース
アセテートオクタノエートブチラート、およびセルロースアセテートプロピオナートのよ
うなセルロースのコエステルを持つセルロースプロピオナートを含む。
【００７９】
コアは一般的に約30重量%〜約99重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物質
を含み、好ましくは約50重量%〜約95重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物
質を含み、より好ましくは約60重量%〜約95重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリッ
クス物質を含む。
【００８０】
逆作用剤を含むコアは、任意に１つまたはそれ以上の結合剤、追加の遅延剤、可塑剤、
および／または賦形剤を含むことができる。結合剤はマトリックスを完全な状態を維持す
るのに有益で、体液への薬剤の放出を遅延することにも役立つ。結合剤の例として、天然
および合成ワックス、水不溶性ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸、硬化油脂、脂肪酸エ
ステル、脂肪グリエルシード（fatty acid glyercides）、炭化水素および炭化水素の骨
格を持つ疎水性および親水性ポリマー、およびステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒ
ドロキシセルロースのような水溶性ポリマーのような混合物が含まれる。
【００８１】
可塑剤は、疎水性マトリックス物質がセルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを
含む場合に有益である。適切な可塑剤の限定されない例としては、例えばアセチルトリエ
チルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレートがある。
【００８２】
逆作用剤コアはまた、その他の賦形剤を含むことができ、賦形剤は押出間の製剤のプロ
セス可能性および／または最終産物の特性を改良するために添加される。液体賦形剤の限
定されない例としては、水および、石油、動物油、植物油、または合成油、例えばピーナ
ッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、トリグリセリドなどが含まれる。固形賦形剤
の例としては、マグネシウムステアレート、マグネシウム下剤、アラビアゴム、ゼラチン
、澱粉糊、滑石、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などが含まれる。着色剤がまたコア
に添加される。
【００８３】
5.2 シース
本発明の同時押出され、隔離された逆作用剤を含む粒子は、少なくとも部分的に逆作用
剤を含むコアを囲む、好ましくは大部分の逆作用剤を含むコアを囲むシースを含有する。
好ましい一実施態様では、シースは全てではないが、大部分のコアを囲む。シースは、好
ましくは疎水性マトリックス物質、および任意に結合剤、追加された遅延剤、可塑剤、お
よび賦形剤を含む。シースが少量の逆作用剤を含むことができる場合、シースは逆作用剤
を全く含まないことが好ましい。
【００８４】
一実施態様では、コアに関して記載したのと同様に、シースの疎水性物質は、アクリル
酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、および水不溶性
アルキルセルロースからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の物質を含有する。シー
スは任意にコアに関して記載したのと同様に、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化
植物油、およびそれらの混合物のような１つまたはそれ以上の追加の疎水性物質を含む。
【００８５】
シースに使用される疎水性マトリックス物質は、逆作用剤を含むコアに使用されるもの
と同一の場合とそうでない場合がある。シースに使用される疎水性物質は好ましくは実質
的に胃腸管では不溶性であるが、この物質は、ある程度まで生体内で、自然に溶解または
生分解でき、それにより少量の逆作用剤のコアからの生体内放出が認められる。通常の薬
学技術の１つでは、例えばシースの組成を改変し、シースの厚みを増加し、シースでコア
の大部分を囲み、コアのサイズおよび／または容量を変える、および／またはシースおよ
び／またはコアの組成を変えることで、そのような放出速度を制御し制限することができ
る。これらの方法およびその他の方法は通常の技術の１つとして知られているが、本明細
書からも通常の実験として判断できる。
【００８６】
シースは１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物質を約10重量%〜約99重量%、好ま
しくは約40重量%〜約95重量%、より好ましくは約60重量%〜約90重量%含むことができる。
【００８７】
シースはさらに、逆作用剤を含むコアに関して記載したように、１つまたはそれ以上の
追加の遅延剤、または１つまたはそれ以上の結合剤または可塑剤または賦形剤、またはそ
れらの組合わせを含む。
【００８８】
6 活性剤粒子
本発明は、限定はされないが、活性剤を含む粒子を含む適切な剤形に製剤することがで
きる活性剤を包含する組成物と剤形を含む。本発明の組成物と剤形は、経口投与に続いて
、生体内への活性剤のいかなる放出速度、例えば即時放出または制御放出をも提供できる
。好ましい実施態様では、活性剤を含む粒子は、オピオイド作動薬のような活性剤の制御
放出を提供する。オピオイド拮抗薬の制御放出剤形の製剤および製造方法は技術的に知ら
れている。例えば、米国特許第5,958,452号、第5,965,161号、第5,968,551号、第6,294,1
95号、第6,335,033号は、それぞれ参照して明確に本明細書に取り込まれるが、制御放出
経口オピオイド作動薬剤形を開示する。１つまたはそれ以上のそのような特許の開示には
、製剤、マトリックス物質、コーティング物質、疎水性物質、遅延剤、結合剤、可塑剤、
賦形剤、ならびにビーズのコーティング方法、スフェロイドの成形方法、造粒方法（湿乾
）、オピオイド作動薬の制御放出経口剤形のための錠剤、カプレット、多粒子カプセル形
成のための押出方法の詳細が記載されている。
【００８９】
活性剤は経口投与に続いて、生体内に活性剤の制御放出を提供するマトリックスに分散
される。すべての制御放出マトリックスは活性剤粒子を製造するために使用される。特定
の制御放出マトリックスは経口製剤として知られている（例えば、レミングトンの薬学
第18版、マック出版社、Easton, PA, 1990年、 p. 1684-1685参照）。上記特許に開示さ
れた制御放出マトリックスに加えて、有益な制御放出マトリックスの他の例は、米国特許
第6,143,328号、第6,063,405号、第5,462,747号、第5,451,409号、第5,334,392号、第5,2
26,331号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,46
7号、第5,472,712号に記載されており、この内容は参照して本明細書に明確に取り込まれ
ている。
【００９０】
制御放出マトリックスは、可溶性の疎水性物質を含むことができ、任意に親水性物質を
結合する。可溶性の疎水性物質は、例えば疎水ポリマーまたは天然または合成のワックス
または油で、約45℃〜約100℃の融点で、一実施態様では約50℃〜約90℃の融点である硬
化植物油、硬化ヒマシ油のような油である。疎水性物質はヒドリキシセルロースのような
疎水性ポリマー；ポリエチレングリコールのような水溶性可溶物質；第二リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような水溶性微粒子物質である。
【００９１】
すべての既知方法が本発明に使用される制御放出オピオイド作動薬を製造するのに使用
されるが、好ましい方法はマトリックス物質と共にオピオイド作動薬を溶融押出する方法
である。
【００９２】
制御放出マトリックスに分散された活性剤は、例えば乾式造粒法または湿式造粒法を使
用して製剤することにより、または活性剤を可溶性成分以外の成分と混合することにより
調製される。制御放出マトリックに包含される適切な不溶性物質には以下のものが含まれ
るが、制限されない：
(a)ゴム、セルロースエーテル、タンパク質に由来する物質、ナイロン、アクリル樹脂、
ポリ乳酸、ポリビニルクロライド、デンプン、ポリビニルピロリドン、および酢酸フタル
酸セルロースのような親水性ポリマーまたは疎水性ポリマー。これらのポリマーのうちセ
ルロースエーテル、例えばアルキルセルロース(例：エチルセルロース)、 C1-C6 ヒドロ
アルキルセルロース(例：ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロ
ース)、およびアクリル樹脂(例：メタクリル酸コポリマーなどのメタクリレート)のよう
な置換セルロースエーテルが用いられる。制御放出マトリックスは好都合に、約1（重量
）%〜約80（重量）%の疎水性ポリマーおよび/または親水性ポリマーを含む。
(b)消化できる長鎖(C8-C40、一実施態様ではC8-C50)の、脂肪酸のような置換炭化水素ま
たは非置換炭化水素；硬化植物油；ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルのような
脂肪アルコール、または一実施態様ではセトステリアルアルコール；脂肪酸、例えばグリ
セリルモノステアラートのグリセリルエステル；鉱油；および蜜ろう、グリコろう、キャ
スターろう、カルナバろうなどのワックス。約25℃〜約90℃の融点を持つ炭化水素は一実
施態様で使用される。これらの長鎖炭化水素物質のうち、脂肪（脂肪族）アルコールは一
実施態様において有益である。制御放出マトリックスは少なくとも一つの消化できる長鎖
の炭化水素を約60（重量）％まで含むことができる。
(c)ポリアルキレングリコール。制御放出マトリックスは少なくとも一つのポリアルキレ
ングリコールを約60（重量）％まで含むことができる。
【００９３】
本発明の経口剤形に使用される適切な制御放出マトリックスは、１つまたはそれ以上の
セルロースエーテルまたはアクリル樹脂、１つまたはそれ以上のC12-C36脂肪族アルコー
ル、一実施態様ではC12-C22脂肪族アルコール、および/または１つまたはそれ以上の硬化
植物油を含む。特に適切なマトリックスでは１つまたはそれ以上のアルキルセルロース、
１つまたはそれ以上のC12-C36脂肪族アルコール、一実施態様ではC12-C22脂肪族アルコー
ル、および任意に１つまたはそれ以上のポリアルキレングリコールを含む。別の実施態様
では、マトリックスは約0.5（重量）%〜約60（重量）%、別の実施態様では、約1%〜約50%
のセルロースエーテルを含む。
【００９４】
アクリル樹脂は、例えばメタクリル酸コポリマーUSNFタイプA（EUDRAGIT L（商標））
、タイプB（EUDRAGIT S（商標））、タイプC（EUDRAGIT L100-55（商標））、EUDRAGIT N
E30D（商標）、EUDRAGIT E（商標）、EUDRAGIT RL（商標）、EUDRAGIT RS（商標）（ロー
ム製薬会社 ドイツ ダルムシュタットから市販）のようなメタクリレートである。一実
施態様では、マトリックスは約0.5（重量）%〜約95（重量）%、別の実施態様では約10（
重量）%〜約50（重量）%のアクリル樹脂を含む。
【００９５】
ポリアルキレングリコールがない場合、一実施態様のマトリックスは約1（重量）%〜約
40（重量）%、別の実施態様では約2（重量）%〜約36（重量）%の脂肪族アルコールを含む
。ポリアルキレングリコールが経口剤形に存在する場合、一実施態様の脂肪族アルコール
とポリアルキレングリコールの合計重量は約2%〜約40%、別の実施態様では約2（重量）%
〜約36%（重量）のマトリックスが含まれる。
【００９６】
ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールまたは一実施態様では
ポリエチレングリコールである。ポリアルキレングリコールの平均分子量は一実施態様で
は約200〜約15,000ダルトンで、別の実施態様では約400〜約12,000ダルトンである。
【００９７】
活性剤を含む制御放出マトリックスは、制限されないが、融解造粒、湿式造粒法、乾式
混合、湿式造粒法、および共沈を含む従来の薬学技術を使用するマトリックスの成分に治
療剤を分散させることによって容易に調製できる。
【００９８】
制御放出製剤は、一実施態様では、胃液および/または腸液に摂取され露出された時に
治療剤をゆっくりと放出する。
【００９９】
7 同時押出工程
本発明はまた、逆作用剤を含むコアと少なくとも部分的にコアを囲むシースを溶融同時
押出のような同時押出することにより隔離された逆作用剤を包含する医薬組成物または剤
形の調製方法に関する。一実施態様では、本発明は、a)押出ストランドを形成するために
、逆作用剤を包含するコア、および少なくとも部分的、好ましくはコアの大部分を囲むシ
ースを同時押出し；b)複数の隔離された逆作用剤粒子を形成するための押出ストランドを
切断することによる、複数の隔離された逆作用剤粒子の製造方法に関する。一実施態様で
は、コアは逆作用剤および疎水性物質を含み、シースは疎水性物質を包含する。
【０１００】
別の一実施態様では、本発明はa)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成し；b)第２の粒
子が逆作用剤と疎水性物質を含むコア、および少なくとも部分的に、好ましくはコアの大
部分を囲む疎水性物質を含むシースを含有する、隔離された逆作用剤を包含する複数の第
２の粒子を同時押出し；c)第１と第２の粒子を混合することを含む剤形の製造方法に関す
る。
【０１０１】
一般的に、押出および/または同時押出による活性剤を含む組成物または粒子の調製方
法は周知である。例えば、米国特許第5,958,452号、第5,965,161号、第6,335,033号を参
照できる。それぞれは、本明細書に全体として明確に組み込まれ、粒子からなる剤形を含
む医薬剤形の既知の押出方法および形成方法を開示する。活性剤の投与のための二層の組
成物または粒子を形成するための同時押出方法も知られている。例えば、本明細書に全体
として明確に組み込まれる、米国特許出願公開番号2002/0119197 A1を参照できる。しか
しながら、隔離された逆作用剤のような隔離された成分を包含する組成物または剤形を形
成するための同時押出方法に関する先行技術の示唆はない。
【０１０２】
本発明に従って、同時押出工程は、患者に目的どおり生体内で完全に投与するための、
もしあれば限定量で放出される、隔離された逆作用剤を包含する医薬組成物または剤形を
製造するために使用される。一実施態様では、組成物または剤形は、逆作用剤を含み、好
ましくは逆作用剤を含まないシースによって少なくとも部分的に長さに沿って放射状に囲
まれるコアを持つ、同時押出され、隔離された逆作用剤の円筒形粒子を含む。さらなる実
施態様では、オピオイド拮抗薬のような隔離された逆作用剤を含む同時押出粒子は活性剤
を含む粒子とともにゼラチンカプセルに配置される。
【０１０３】
本発明はさらに、第１押出形成機に逆作用剤を含む逆作用剤コア製剤および疎水性マト
リックス物質をチャージし；第２押出形成機に疎水性マトリックス物質を包含するシース
製剤をチャージし；第１および第２の押出形成機において製剤を加熱し；シースによって
放射状に囲まれた逆作用剤コアを包含するストランドを形成するために製剤を押出し；粒
子にストランドを下塗りする（rendering）ことを含む、剤形に有益な逆作用剤を隔離し
た微粒子の調製方法に関する。
【０１０４】
本発明の同時押出工程に有益な装置の例には、２つの粉末供給ホッパー、１つは逆作用
剤コアの成分充填用、もう１つはシース成分充填用が含まれる。逆作用剤コアの成分には
、逆作用剤と疎水性マトリックス物質、任意に、制限されないが、上記の遅延剤、結合剤
、可塑剤、賦形剤を含む追加の物質が含まれる。シースの成分には、疎水性マトリックス
物質と上記の、制限されないが、追加の遅延剤、結合剤、可塑剤、賦形剤を含む追加物質
が含まれる。各ホッパーの内容物が押出機にチャージされる。各押出機の出口は複数の同
軸出口オリフィス（orifice）を持つ同一の同軸ダイ（die）に取り付けられるため、スト
ランドと逆作用剤を隔離するために放射状にコアを囲むシースのコアに逆作用剤とともに
押し出されるストランドを形成する。
【０１０５】
各押出成形機は、例えば１つまたは２つのスクリューと加熱容器が装備されている。そ
れぞれのスクリュー押出機は単独で、(i)逆回転(すなわち回転と反対方向に駆動)し、相
互に絡まない、(ii)共回転(すなわち回転と同方向に駆動)し、相互に絡まない、(iii)逆
回転し、相互に絡む、または(iv)共回転し、相互に絡むタイプでありうる。それぞれの押
出機は単独で、ハウジングの端に位置する単一の放出口または放射状出口を持つ。それぞ
れのスクリュー押出機は独立して、スクリューのそれぞれの端に駆動手段または片端にの
み駆動手段を持つ。それぞれのスクリュー押出機は単独で、直径に対する長さの比、L/D
比が5-70、好ましくは20-60である。そのような装置は例えば真空アタッチメント（vacuu
m attachment）を有するライストリッツのツインスクリュー押出機、ライストリッツ・ミ
クロ18/GL 40D ツインスクリュー押出機またはワーナー＆フライデラーのモデルZSK-30ツ
インスクリュー押出機が技術的に知られている。
【０１０６】
各押出機の単独的にそれぞれ調整可能な容器部分（barrel zone）の温度は所定の製剤
のために必要な温度に設定され、押出機は一般的に約30分間熱で平衡化される。ツインス
クリュー押出機の内部圧力は、約600〜約980ミリバールの陰圧（negative）で維持される
。
【０１０７】
定常状態の温度に達した後、それぞれの粉末供給ホッパーの内容物が予め加熱された個
々の押出機に供給され、その結果、スクリューを回し、成分を練ることで一連のゾーンを
通過し、加熱し混合することで、一般的には温度約30℃〜約200℃、好ましくは約50℃〜
約150℃で、混合溶融塊をそれぞれの押出機に形成する。任意に、空気流通口を押出機に
つけることができる。粉末製剤とは独立に、液体成分を溶融塊に追加することが望まれる
場合は、既知の手段、例えばギアポンプのような容積移送式ポンプによって供給される注
入ポートで押出機に液体が注入される。
【０１０８】
各押出機を出る溶融塊は、任意に結合ブロックおよび/またはメインゲートアダプター
の下流にあり、ダイの出口オリフィスを通過し、その結果、逆作用剤コアとコアを隔離す
るシースを包含する単一または複数の押出ストランドを形成する同軸ダイで混合される。
一般的に、各押出機の回転速度rpmは、ダイオリフィスでの混合産物が一時間あたり約1kg
〜約20kgまたはそれ以上、好ましくは約6kg〜約8kgであるように調整される。各押出機の
回転速度は各押出機の産物が望ましいコアとシースの比を得られるように調整されるパラ
メーターの１つである。
【０１０９】
ダイ出口オリフィスの寸法および／または切断面は結果として生じるストランドの厚さ
と形状を変化させるために調整できる。例えば、オリフィスは円形の切断面に制限されず
、楕円形、四辺形、長方形、六角形、三角形、五星形などであってよい。一般的に円形の
切断面を持つオリフィスは、直径約0.1〜約5.0mmのストランドを提供するために調整され
る。ストランドの形はその他の要因のうち、ダイ出口オリフィスの開口部の形と粒子にス
トランドを入れる方法によって決定される。
【０１１０】
同時押出工程から生成されたストランドはその後オリフィスから運ばれ、当業者に既知
の方法、例えば冷却時にストランドが凝固および硬化するようなファン冷却トンネルまた
は継続移動ベルトを使用する方法によって固化することができる。ストランドは当業者に
既知の方法、例えばレーザー切断、熱線切断または裁断機を使用する方法によって押出ス
トランドを粒子中に入れるための適切なデバイスを目的としている。粒子にストランドを
入れる工程は凝固前、凝固中または凝固後であってよい。
【０１１１】
一実施態様では、同時押出工程から生じる硬化ストランドは、ローラー、固定ナイフ、
ローラーカッターなどを使用できるペレタイザーによって切断される。回転速度と切断速
度は望ましいサイズの粒子を生成し、特性を出すように設定される。適切な器具とシステ
ムはニュージャージー州のランド・カステル社などの業者から販売されている。その他の
適切な装置は当業者には明らかである。
【０１１２】
一実施態様では、同時押出ストランドは逆作用剤を含むコアがシリンダーの両端で表れ
る、図１に示されるような多くの円筒を形成するために切断される。いずれにせよ、逆作
用剤を含むコアとシースの成分は隔離された逆作用剤の体内放出速度を制限するために製
剤化される。
【０１１３】
さらに、粒子は、ダイ出口オリフィスに依存した大きさの範囲内のいかなる幾何学的形
状、例えばビーズ、シード、ペレットであってよい。一実施態様では、形成された微粒子
は直径約0.1〜約3.0mmの球状である。別の実施態様では、形成された微粒子は長さ約0.1
〜約3.0mm、直径約0.1〜約3.0mmの円筒形である。
【０１１４】
コアとシースの寸法が変化することは製剤押出の当業者には明らかである。例えばダイ
オリフィスの変更によってコアの直径とシースの厚みは変化する。一般的にコアの直径は
約0.05〜約2.95mm、好ましくは約0.3〜約2.0mmである。シースの厚みは疎水性マトリック
ス物質の安定性およびコアの厚みによって決定される。一般的にシースの厚みは約0.05〜
約2.95mm、好ましくは約0.3〜約2.0mmである。コアの直径とシースの厚みは切断面が約3.
0mm以下の微粒子を提供するように調整される。通常の実験により、押出における当業者
は適切な寸法で逆作用剤を含む粒子を調製するためにパラメーターを修正することができ
る。
【０１１５】
切断に続いて、同時押出された粒子は集められ、そのような固体の医薬組成物に使用さ
れるような方法で使用できる。切断に続いて、任意に、粒子は#16TBC(約0.054”)と#26TB
C(約0.031”)の開口スクリーンを使用してセパレーターを通過させ、集められる。好まし
い実施態様では、逆作用剤を含む同時押出された粒子と活性剤を含む粒子は患者への経口
投与のためにハードゼラチンカプセルに一緒に配置される。
【０１１６】
8 投与方法
本発明はまた、治療を必要としている患者に本発明の剤形を投与することを含む、患者
の病態を治療する方法をを目的としている。剤形は例えば、錠剤またはカプセルのような
経口剤形、または座薬のような直腸または膣にいれる剤形である。一実施態様では、症状
が痛みであり、剤形にはオピオイドおよび隔離されたオピオイド拮抗薬が含まれる。特定
の実施態様では、剤形は一日に２回患者に投与され、別の実施態様では一日に1回投与さ
れる。
【０１１７】
8.1 用量単位あたりの量
本発明の剤形では、一投与あたりの活性剤量は特定の指示に対して効果的な量であり、
逆の効果を有する剤の量に依存しない。例えば、治療剤がオピオイド作動薬の場合、本発
明の剤形におけるオピオイド作動薬量は一般的に約1〜約800mg、一実施態様では約5〜約1
60mgである。当業者は、過度の実験なしで、特定の指示に必要な治療剤の量を容易に決定
できる。
【０１１８】
本発明の剤形中の逆作用剤量は、改変された場合に、相当量の逆作用剤が剤形に即時放
出され、動物の血液中に吸収されるならば、逆作用剤が対象とする逆の効果を提供できる
量である。剤形を用いて改変し、逆作用剤が多幸症のような活性剤の１つまたはそれ以上
の薬理効果を減少または除去することを目的とする場合、剤形中の逆作用剤量は、相当量
の両剤が剤形から放出され、改変が生じた後に動物の血液中に吸収される場合、活性剤の
効果を減少させ、または除去させるために少なくとも十分である。
【０１１９】
逆作用剤がナルトレキソンまたはナルメフェンのようなオピオイド拮抗薬である場合、
本発明の剤形中のオピオイド拮抗薬量は、約0.2〜約50mg、または約0.5〜約5mgである。
オピオイド拮抗薬であるシクラゾシンまたはナルトレキソンが経口投与される場合、長時
間作用性を持ったそれらの効果は持続し、24時間に達する。約10mg以下のこれらのオピオ
イド拮抗薬が一般的に本発明の経口製剤に使用される。
【０１２０】
改変により、逆作用剤が嘔吐のような望ましくない生理反応を引き起こす場合、剤形中
の逆作用剤量は少なくとも改変後放出にそのような効果を引き起こすのに十分である。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様では、剤形中の治療剤と逆作用剤の重量比は約1:1〜50:1であ
り、一実施態様では約1:1〜約20:1である。特定の別の実施態様では、重量比は約1:1〜約
10:1である。
【０１２２】
オピオイド作動薬がヒドロコドンである限定されない実施態様では、持続放出型の剤形
には一投与あたりヒドロコドン約5mg〜約80mgの鎮痛剤が含まれる。オピオイド作動薬が
ヒドロモルフォンである限定されない実施態様では、一投与あたりヒドロモルフォン約2m
g〜約64mgの量を含むことができる。オピオイド作動薬がモルヒネである限定されない実
施態様では、一投与あたりモルヒネ約2.5mg〜約800mgを剤形中に含むことができる。オピ
オイド作動薬がオキシコドンである限定されない実施態様では、剤形は一投与あたりオキ
シコドン約2.5mg〜約800mgを含むことができ、別の実施態様では、一投与あたり約20mg〜
約30mgのオキシコドンを含むことができる。制御放出型のオキシコドン製剤が技術的に知
られている。限定されない実施態様では、オピオイド作動薬は一投与あたり約25mg〜約80
0mg量のトラマドールである。剤形は１つ以上のオピオイド作動薬を含むことができ、各
投与量はそれに従って調整される。
【０１２３】
用語「単位用量」は、本発明の目的では、望ましい一回量の活性剤（例：オピオイド作
動薬）を患者へ投与するために必要な剤形合計量として定義される。
【０１２４】
8.2 直腸への投与方法
上述のように、本発明はまた、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子と活性剤粒子を
含む剤形の、それを必要とする患者への、直腸から吸収する座薬の形態での投与を目的と
する。座薬として投与される場合、好ましくは、組成物は原料物質（base material）を
含む。もし微粒子を溶解しないのであれば、いかなる原料物質も用いることができる。例
えば、カカオバターは従来からの座薬の原料物質であるが、ワックスの添加により、わず
かに融点をあげるように修飾される。特に多種の分子量を持つポリエチレングリコールを
含む水混和性の座薬の原料物質が含まれる。座薬として投与される場合、座薬製剤中の複
数の第１と第２の粒子の合計濃度は一般的に組成物の約5.0〜約80重量%である。
【０１２５】
8.3 キット
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの剤形を含むキットを対象としている。一実施
態様では、剤形は、例えばボトルまたは箱のような容器中に存在する。別の実施態様では
、キットはさらに、患者の、例えば痛みを治療するために剤形を使用することを対象とす
る一組の説明書を含む。一実施態様では、説明書は印刷されたラベルを容器に貼付するか
、またはコンテナに印刷することができる。別の実施態様では、説明書は容器または容器
を包含する包装に挿入された印刷シートを含む。説明書はまた、剤形および/またはその
使用法が剤形の乱用、誤用または流用を軽減するために設計されたことを記載する。
【実施例】
【０１２６】
次の実施例は本発明の理解を深めるために説明され、ここに記載され請求される本発明
を具体的に限定して解釈すべきではない。当業者の範囲内にある、現在知られている、ま
たは後に開発されるのと同等の置換、および製剤の変更または実験計画のわずかな変更を
含む、本発明の変化は本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【０１２７】
実施例１：溶融押出によるシースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬の調製
実施例１は、シースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬粒子の調製を記述する。オ
ピオイド拮抗薬を含む粒子の調製に使用される押出機へ供給される製剤を以下の表１に示
す。
【表１】
【０１２８】
シースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬（塩酸ナルトレキソン）粒子は、真空ア
タッチメントを持つライストリッツのツインスクリュー押出機の粉末供給ポッパーに表１
の成分を充填することにより調製された。押出機にはツインスクリュー押出機とマルチゾ
ーン加熱容器が装備されていた。初期ゾーンは標的温度50±2℃、中間ゾーンは標的温度1
05±3℃、最終ゾーンは標的温度70±2℃に維持された。ツインスクリュー押出機の内圧は
約600〜約980ミリバールの陰圧に維持された。押出容器の注入端部は粉末供給ホッパーに
隣接し、押出容器の出口端は粉末供給ホッパーに隣接し、出口端は直径約1mmの円形断面
オリフィスと共にダイに取り付けられた。押出機は30分間で熱平衡となった。
【０１２９】
押出成形機の回転速度は望ましい産物を生成するためのレベルに設定され、製剤は溶融
した塊が形成されるまで混合しながら加熱された。得られた粘稠な塊はは予熱容器からダ
イに運ばれ、粘稠製剤はスパゲッティのようなストランドとして直径約1mmの円形断面ダ
イオリフィスから押し出された。押出産物は凝固、硬化しながら継続移動ベルトでペレタ
イザーに移動する。得られた硬化ストランドはランド・キャッスル社のローラーナイフで
直径約1.0mm、長さ約1.0mmの円筒形粒子にペレット化される。
【０１３０】
ペレット製造後、121mgのペレットは、2mgの塩酸ナルトレキソンを含むカプセルに入れ
られた後、ハードセラチンカプセルに包埋された。これらのカプセルはその後以下の溶解
方法を使用して試験された。
【０１３１】
カプセルの溶解率は、USPバスケット方法によって測定した。装置はUSPタイプ１バスケ
ット(100rpm)から成っていた。カプセルを700mlの擬似胃液(SGF)(酵素なしpH1.2)に、37
℃で一時間、接触させた。その後、カプセルを試験の間、900mLの擬似腸液(SIF)(酵素な
しpH7.5)に接触させた。溶解率はHPLCを使用してそれぞれの液体を検査することによって
決定された。
【０１３２】
溶解率に提示された上記工程により調製されたカプセルは、表２の溶解率を示した。
【表２】
【０１３３】
実施例２： 溶融同時押出によるシースで覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬の調製
実施例２は、コアが隔離されたオピオイド拮抗薬であるナルトレキソン塩酸を含み、コ
アの大部分がナルトレキソンを含まないシースによって囲まれる場合、溶融同時押出によ
るシースで覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬粒子の調製に適切な工程の予言的な例を
記載している。より具体的には、コアは円筒形で、シースはコアの両端が軸方向に曝され
る一方、放射状にコアの長さが囲まれる。この予言的な例に使用されるコア押出機とシー
ス押出機に仕込まれる製剤が表３に示されている。
【表３】
【０１３４】
シースに覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬（塩酸ナルトレキソン）粒子のコアは、
1)真空アタッチメントを持つライストリッツのツインスクリューコア押出機の粉末供給ホ
ッパーに表３のコア製剤成分を充填し、2)真空アタッチメントを持つライストリッツのツ
インスクリューシース押出機の粉末供給ホッパーにシース製剤を充填することによって調
製できる。各押出機にはツインスクリューとマルチゾーン加熱容器が装備されている。各
押出機では、初期ゾーンは標的温度50±2℃、中間ゾーンは標的温度105±3℃、最終ゾー
ンは標的温度70±2℃に維持されている。各押出機は30分間で熱平衡となる。それぞれの
ツインスクリュー押出機の内圧は、約600〜約980ミリバールの陰圧に維持された。各押出
機容器の注入口は各粉末供給ホッパーの出口端に取り付けられる。コア押出機容器の出口
は同時押出ダイのコアオリフィスの注入口に接続でき、シース押出機容器の出口は同時押
出ダイのシースオリフィスの注入口に取り付けられる。同時押出ダイを出す押出ストラン
ドは、輪状シースによって放射状に囲まれる隔離された塩酸ナルトレキソンを包含する円
筒状のコアを含む。
【０１３５】
各押出成形機の回転速度は、一時間あたり7kgのようなダイオリフィスで望ましい結合
生産物を生成できるレベルに設定できる。製剤はそれぞれ溶融した塊を形成するまで混合
しながら加熱される。それぞれ得られた粘稠な塊はそれぞれの押出機容器からそれぞれの
同時押出ダイ注入口に運ばれる。押出産物は、凝固、硬化しながら継続移動ベルトでペレ
タイザー（pelletizer）に運ばれる。得られた硬化ストランドはランド・キャッスル社の
ローラーナイフで、直径約0.5〜1.5mm、長さ約1.0mm。例えば長さ約0.8〜1.4mm、直径約0
.8〜1.2mmの円筒形粒子にペレット化される。これらの粒子ではコアの平均直径は約0.25
〜0.5mmで、シースの平均の厚さは約0.25〜0.5mmである。
【０１３６】
製造後、120mgの同時押出粒子は、2mgのナルトレキソン塩酸塩を含むカプセルを提供す
るために、実施例１に記載されているハードゼラチンカプセルにカプセル化される。
【０１３７】
]放出されたナルトレキソン塩酸塩の溶解速度は、実施例１に記載されるようにその後
測定される。実施例２の同時押出され、シースに覆われた、隔離されたオピオイド拮抗薬
粒子から放出されたナルトレキソン塩酸塩の量は、実施例１の粒子からの放出量未満が期
待される。
【０１３８】
上記記載のすべての特許、出願、刊行物、試験方法、文献、その他の資料は本明細書に
参照することにより取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明の逆作用剤を含む粒子の一実施態様の透視図である。円筒形の粒子(10)は隔離された逆作用剤を含み、コア(12)は逆作用剤を含み、該コアがシース（14）によって放射状に囲まれている。
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮出願番号60/464,295（出願日：2003年4月21日）であり、すべての開示
は言及することによりここに具体化されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、隔離できるオピオイド拮抗薬のような逆作用剤（adverse agent）を含む同
時押出（co-extruded）された医薬組成物と剤形に関する。医薬組成物と剤形は、オピオ
イドのような活性薬剤を含む剤形の異物混入、乱用、誤用または流用を回避または阻止す
るのに有益である。本発明は、また、そのような剤形で患者を治療する方法および患者を
治療するための剤形使用説明書を持つ剤形を含むキットに関するものである。本発明は、
さらに、そのような医薬組成物と剤形の調合のための押出工程に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
オピオイド作動薬としても知られるオピオイドは、アヘンまたはモルヒネのような性質
を示す活性薬剤グループである。より具体的には、オピオイド作動薬はいくつかの形態の
オピオイド受容体活性を示す。オピオイドは主に強力な鎮痛剤として適度に使用されてい
る。
【０００４】
これまで技術的にオピオイド鎮痛剤形の異物混入防止が高められてきた。改変防止（ta
mper resistant）剤形を開発するための以前のアプローチには、オピオイド作動薬をオピ
オイド拮抗薬と組合わせることが含まれる。そのような組み合わせの特定例としては、ナ
ロキソン、およびモルヒネまたはオキシモルヒネ（米国特許第3,493,657号 レウェインス
タインその他）、メタドンおよびナロキソン（米国特許第3,773,955号 パッチャーその他
）、メタドールまたはアセチルメタドールおよびナロキソン（米国特許第3,966,940号 パ
ッチャーその他）、オキシコドンおよびナロキソン（米国特許第4,457,933号 ゴードンそ
の他）、ブプレノルフィンおよびナロキソン（米国特許第4,582,835号 ルイスその他）を
含有する組成物があげられる。
【０００５】
パレルモらの米国特許第6,228,863号には、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬を組
合わせ、その結果作動薬を分離するためには少なくとも２段階が必要になる経口投与剤形
が開示されている。
【０００６】
ローズらの米国特許第5,935,975号には、薬、すなわち薬の作用薬および拮抗薬の併用
投与による薬物依存治療法が開示されている。
【０００７】
「異物混入防止経口オピオイド作動薬製剤」（PCT公開番号WO 01/58451）は、オピオイ
ド作動薬剤形に隔離されたオピオイド拮抗薬を含むことにより、オピオイド鎮痛剤形に伴
う潜在的な乱用を減少させることを目的としている。
【０００８】
さらに、製薬業界において、治療活性剤の制御放出を提供する経口剤形を調合すること
が知られている。そのような制御放出組成物は、胃腸管の特定部分に達するまで、少なく
とも投与剤の一部の吸収を遅延させるために使用されている。そのような薬剤の制御放出
は、従来のように即時または急速な放出剤形が投与される際に生ずるよりも長期間にわた
り、血流中における望ましい薬剤の濃度を維持するのに役立つ。
【０００９】
長年にわたり、例えば、押出、造粒、コーディングなどを含む制御放出の医薬剤形が、
提案されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
改良された異物混入防止剤形およびその製剤のための改良技術が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、同時押出された医薬組成物および隔離された逆作用剤を含有する剤形、およ
びそのような組成物と剤形を製造するための同時押出方法に関する。本発明はまた、その
ような医薬組成物または剤形を用いた患者の治療方法と、そのような医薬組成物または剤
形および患者の治療のためのそのような組成物または剤形の使用を目的とする説明書を含
むキットに関する。
【００１２】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む剤形に関する。逆作用剤粒子はコアと少なくとも部分的にコアを囲むシース（shea
th）を含むことができる。好ましくは、コアは逆作用剤と少なくとも１つの疎水性物質を
含むことができ、シースは好ましくは、少なくとも１つの疎水性物質を含むことができる
。一実施態様では、逆作用剤はコアにのみ存在する。別の実施態様では、シースは実質的
に逆作用剤を欠いている。本発明に従って、剤形はカプセルまたは錠剤、直腸に入れる座
薬および膣に入れる座薬のような経口剤形を含む。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、活性剤を含む複数の第１の粒子と、隔離された逆作用剤
を含む複数の第２の粒子を含む剤形に関する。第２の粒子は、隔離された逆作用剤とシー
スを包含するコアを含む。
【００１４】
一実施態様では、本発明はまた、第１の粒子が患者への投与においてオピオイド作動薬
の制御放出を提供するオピオイド作動薬を包含する複数の第１の粒子、および隔離された
逆作用剤とシースを包含するコアを含む複数の、同時押出された第２の粒子を含有する剤
形に関する。
【００１５】
一特定の実施態様では、本発明はまた、疎水性物質を包含するシースと隔離された逆作
用剤と疎水性物質を包含するコアを形成することを含み、シースが少なくとも部分的にコ
アを囲む複数の逆作用剤粒子の形成方法に関する。
【００１６】
さらに別の実施態様では、本発明は、(i)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成するこ
と、(ii)ストランド（strand）を形成するためにコア組成物とシース組成物を形成するこ
とによって逆作用剤を含む複数の第２の粒子を形成すること、ここでシース組成物は疎水
性物質を含有し、コア組成物を少なくとも部分的に放射状に囲み、コア組成物は逆作用剤
と疎水性物質を含み、および複数の第２の粒子を形成するためにストランドを切断するこ
と、および(iii)患者の投与に適切な形態に、第１の粒子と第２の粒子を合わせること、
を含む剤形の製造方法に関する。
【００１７】
本発明は、さらに患者へ本発明の剤形の投与することを含む患者の治療方法に関する。
本発明の一実施態様では、患者は痛みを治療される。
【００１８】
本発明はまた、本発明の剤形をそれを必要とする患者に投与することを含む、痛みを治
療するための剤形の乱用、誤用または流用を軽減する方法を含む。
【００１９】
さらに別の実施態様では、本発明は、少なくとも本発明の一剤形と患者の治療のための
剤形使用を説明する一組の説明書を含む患者の痛みを治療するキットに関する。本発明の
一実施態様では、キットは患者の痛みを治療するためのものである。
【００２０】
本発明は、限定されない本発明の実施態様を例示する、以下の詳細な説明と実施例を参
照することにより、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
1 定義
活性剤、逆作用剤、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬のような薬剤についての
ここでの言及は、特に明記しない限り、そのような薬剤のすべての薬学的に許容されうる
型、例えば遊離型、すべての薬学的に許容されうる塩、すべての薬学的に許容されうる塩
基、すべての薬学的に許容されうる水和物、すべての薬学的に許容されうる溶媒和物、す
べての立体異性体、すべての光学異性体、ならびにそのような薬剤のプロドラッグ、その
ような薬剤におけるすべての薬学的活性類似体、および上記のすべての混合物を含むもの
とする。
【００２２】
ここで使用される語句「薬学的に許容されうる塩」とは、酸および窒素基のような塩基
性基から形成される活性剤または逆作用剤の塩である。一般的に、そのような塩の例には
、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、酸性酒石
酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩、グルビオネート（glubionate）、パモエート（すなわち、l,l'-メ
チレン-ビス-(2-ヒドロオキシ-3-ナフトエート)）塩が含まれる。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる塩」とは、あるいは、カルボン酸またはスルホン酸官能基の
ような酸官能基および薬学的に許容されうる無機塩基および有機塩基を有する活性剤また
は逆作用剤から調製された塩のことである。一般的に、そのような塩基の例には、限定さ
れないが、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウ
ムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛の
ようなその他の金属の水酸化物；アンモニアおよび未置換または水酸基置換のモノアルキ
ルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロ
ヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチルアミン、N-エチルアミン；ジエ
チルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス-（2-ヒドロキシエチル）アミ
ン、2-ヒドロキシ-タート-ブチルアミンまたはトリス-（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ンのようなモノ、ビスまたはトリス-（2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン）、N,N,-ジメ
チル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミンのような
N,N,-ジ-低級アルキル-N-（ヒドロキシ-低級アルキル）アミン；N-メチル-D-グルカミン
；およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸、等が含まれる。
【００２４】
「患者」または「動物」とは好ましくは哺乳動物で、制限されないが、ウシ、サル、ウ
マ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、ハツカネズミ、ラ
ット、ウサギ、モルモットを含み、好ましくはヒトである。
【００２５】
ここで使用される語句「活性剤」とは、患者の血流に吸収される際に生物学的作用を引
き起こす薬剤のことである。
【００２６】
ここで使用される語句「逆作用剤」とは、例えば多幸症効果のような活性剤の少なくと
も一つの生物学的作用を部分的または全面的に打ち消す、または無効にする、あるいは、
患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合に例えば嘔吐、吐き気、下痢、後味の
悪さのような１つ以上の不快な生理的反応を生ずる薬剤のことである。
【００２７】
ここで使用される用語「制御放出」とは、通常（すなわち即時放出）剤形の単回投与よ
り長期の作用の持続時間を提供する速度で、剤形から活性剤を生体内に放出し投与するこ
とである。
【００２８】
例えば、典型的な即時放出の経口剤形は、例えば４〜24時間にわたる間隔で薬を放出する
制御放出の経口剤形と比較して、例えば1時間にわたる間隔で薬を放出することができる
。
【００２９】
ここで使用される語句「オピオイド作動薬」とは、任意に、立体特異的にオピオイド受
容体のいくつかの亜種のいずれか１つ以上に結合し、作動薬活性を産生する活性剤のこと
である。
【００３０】
ここで使用される語句「オピオイド拮抗薬」とは、例えば多幸症効果のようなオピオイ
ド作動薬の少なくとも１つの生物学的作用を減少させるか、または患者または動物の血流
に十分な量が吸収された場合に少なくとも１つの不快な生理的反応を導き出す逆作用剤の
ことである。
【００３１】
ここで使用される語句「実質的に逆作用剤を欠くシース」とは、場合により、押出また
は同時押出された成分、例えばコアからシースに移動する少量以外の逆作用剤を含まれな
いシースのことである。
【００３２】
2 逆作用剤を含む剤形
一実施態様では、逆作用剤は隔離されない。この実施態様では、逆作用剤は即時放出ま
たは制御放出に制限されず、いずれにしろ生体内に放出できる。
【００３３】
上記のように、本発明の一実施態様は、同時押出された医薬組成物と隔離された逆作用
剤を含む剤形と、そのような配合と剤形の製造方法を目的とする。
【００３４】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む剤形に関する。本発明のこれらの組成物と剤形は、隔離された逆作用剤を血流中に
生体内放出または吸収させ、患者に完全な剤形を投与することを大きく減少、限定あるい
は抑制する様式で製剤または製造される。従って、ほんの少量、好ましくは約10重量％未
満、より好ましくは約1重量％未満の逆作用剤が生体内に放出されるか、血流中に吸収さ
れることにより、完全な剤形として患者に投与される、もしくは全く放出されない。逆作
用剤がオピオイド拮抗薬の場合、好ましくは約0.5mg未満、より好ましくは約0.05mg未満
のオピオイド拮抗薬が生体内に放出され、完全な剤形として患者に投与される。
【００３５】
逆作用剤は、a)コアを形成するための逆作用剤の生体内放出を制限または遅延させる物
質と逆作用剤、およびb)少なくとも部分的にコアを覆うか、または囲むシースを同時押出
することにより隔離される。一実施態様では、逆作用剤は少なくとも１つの疎水性物質、
任意に結合剤、可塑剤、および／または、賦形剤とともに押出される。一実施態様では、
シースは少なくとも１つの疎水性物質、任意に結合剤、可塑剤、および／または、賦形剤
を含むことができる。コアは少なくとも部分的にシースによって囲まれるか、または覆わ
れ、逆作用剤を含むコアの部分はさらされる。一実施態様では、シースはコアの大部分を
覆うか、または囲む。例えば、コアが円筒形の場合、シースは軸方向にさらされたコアの
両端を離れながらコアの長さを放射状に囲むことができる。
【００３６】
一実施態様では、本発明は、隔離された逆作用剤を包含する複数の同時押出された粒子
を含む固形剤形に関し、ここで粒子は逆作用剤を包含するコアを含み、コアは少なくとも
部分的にシースに囲まれている。粒子はコアとシースの同時押出によって製造される。好
ましくは、シースはコア成分の全てではなく、大部分を囲む。一実施態様では、同時押出
され、隔離された逆作用剤粒子は逆作用剤を含むコアとシースを包含し、コアは逆作用剤
と疎水性マトリックス物質を含み、シースは疎水性マトリックス物質を含み、コアは少な
くとも部分的にシースに囲まれる。
【００３７】
一実施態様では、本発明は、 (i)活性剤を含む複数の第１の粒子；および(ii)隔離され
た逆作用剤とシースを包含するコアを含有する複数の同時押出された第２の粒子を含有す
る剤形、ならびに製剤および使用の方法に関する。一実施態様では、隔離された逆作用剤
を含む同時押出された粒子（「隔離された逆作用剤粒子」）は、患者に投与する剤形を形
成するために活性剤を含む粒子と結合することができる。例えば、複数の同時押出され、
隔離された逆作用剤と活性剤を含む複数の粒子（「活性剤粒子」）は、カプセルに配置さ
れるか、または錠剤、カプレット、座薬、またはその他の剤形を形成するために圧縮され
る。
【００３８】
本発明の剤形は、例えば錠剤またはカプセルの形態の経口で、または例えば直腸に入れ
る座薬または膣に入れる座薬として投与される。好ましい実施態様では、本発明は経口剤
形を目的としている。
【００３９】
一実施態様では、隔離された逆作用剤は、例えば粒子の大きさが全寸約0.1mm〜約3.0mm
の粒子のような小粒の粒子に取り込まれる。粒子は、円筒形、球形、四角または不定形の
ようないずれの形態もとりうる。
【００４０】
特定の実施態様では、逆作用剤は同時押出され、隔離された逆作用剤粒子として存在す
ることができる。一実施態様では、逆作用剤はコアにのみ、またはコアとシースの両方に
存在することができる。別の実施態様では、逆作用剤は同時押出された多層粒子の１つ以
上の中間層に存在することができる。
【００４１】
本発明の多粒子押出は従来の錠剤装置と標準技術を使用して経口錠剤へ圧縮することが
できる。錠剤（圧縮と成形）、カプセル（ソフトゼラチンとハードゼラチン）、その他の
錠剤（pill）の製造技術と組成物は、本明細書に参照して取り込まれる「レミングトンの
薬学（アーザー・オソル編集）1553-1593 (1980) 」に記載されている。
【００４２】
一実施態様では、経口剤形は、ハードまたはソフトゼラチンのカプセルに、効果的な量
の溶融押出多粒子（「MEM」）を含むように調製される。例えば、逆作用剤を含む複数の
同時押出されたMEMと活性剤を含む複数のMEMは、隔離された逆作用剤の著しい放出なしで
体液で摂取し、接触する場合、活性剤の効果的な持続放出を提供するために十分な量のゼ
ラチンカプセルに配置される。あるいは、逆作用剤のみがMEMに製剤される。
【００４３】
別の実施態様では、MEMは、本明細書に明確に参照して取り込まれる米国特許第4,957,6
81号 （クリメッシュら）に記載される錠剤に圧縮することができる。
【００４４】
別の実施態様では、粒子を含む同時押出された逆作用剤において、逆作用剤はコアとシ
ースを持つ粒子のコア（「逆作用剤コア」）にのみ存在する。逆作用剤コアは少なくとも
部分的にシースに囲まれている。コアとシースは共に好ましくは、投与後の粒子の生体内
溶解を制限する緩染剤として作用する少なくとも１つの疎水性物質を含む。コアの疎水性
物質はシースの疎水性物質と同一の場合とそうでない場合がある。逆作用剤を含む粒子の
大きさは、好ましくは全寸約0.1mm〜約5.0mmであり、より好ましくは全寸約0.1mm〜約3.0
mmである。好ましい一実施態様では、逆作用剤は円筒形粒子のコア内に隔離され、コアは
同時押出された円筒形粒子の一端または両端にさらされ、放射状にシースに囲まれている
。そのような粒子は、以下にさらに詳細に議論されるように、コアとシースを同時押出し
、同時押出されたストランドを粒子にすることにより製造される。
【００４５】
特定の実施態様では、本発明は、活性剤を含む複数の第１の粒子と隔離された逆作用剤
を包含する同時押出された複数の第２の粒子を包含する剤形を含む。特定の実施態様では
、活性剤粒子は少なくとも８時間以上、好ましくは少なくとも12時間以上、より好ましく
は少なくとも24時間、あるいはそれ以上生体内に活性剤を制御放出するように製剤される
。活性剤粒子は、押出、溶融押出、造粒、コーティング不活性ビーズ等の当業者に既知の
方法に従って製造される。
【００４６】
特定の実施態様では、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は類似して
おり、好ましくは互いに手動で分離する可能性を減少させるために大きさと外観が同一で
ある。
【００４７】
同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子が
目的どおり患者に完全に投与される場合、比較的少量の隔離された逆作用剤のみが生体内
に放出、および好ましくは、隔離された逆作用剤が放出されないように製剤される。
【００４８】
活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子を含む完全な剤形が患者に投与さ
れる場合、隔離された逆作用剤の比較的少量のみが生体内に放出されるか、好ましくはほ
とのど放出されない。一方、活性剤は即時放出から制御放出へ変わることができるが、目
的の速度で抄出される。しかし、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子を
含む剤形は、特に（例えば約40℃〜50℃以上、約100℃以上まで）熱した溶媒中で、例え
ば咀嚼、破砕、細粉化、または溶解による改変を防止すると、体内に吸収できる逆作用剤
が実質的に増加する。逆作用剤はその後、例えば多幸症効果のような少なくとも１つの活
性剤の効果を減少させるか、または患者に１つ以上の不快な効果を導くことで、効果を発
揮することができる。従って、逆作用剤が活性剤の拮抗薬であれば、少なくとも１つの活
性剤の効果が、逆作用剤の効果によって、好ましくは実質的に減少されるか、または除去
される。例えば、活性剤がオピオイド作動薬であり、逆作用剤がオピオイド拮抗薬であれ
ば、オピオイド受容体結合を干渉し、オピオイド作動薬の多幸症効果を減少することで、
剤形が改変防止される場合、大幅に増加したオピオイド拮抗薬によって生物学的利用が可
能になる。その結果、目的どおり、つまり実質的に完全な剤形として本発明の剤形を投与
された患者のみが、治療剤の完全な薬学的効果を体験する。逆作用剤は催吐薬であり、剤
形が改変されると、催吐薬の即時放出と吸収が、吐き気および／または嘔吐を誘発させ、
使用者に剤形の改変をさせなくし、また患者の体内から治療剤を排除することになる。剤
形における活性剤の乱用は、従って逆作用剤によって引き起こされる望ましくない効果に
よって望ましくないものとなる。
【００４９】
患者に完全投与する場合、実質的に活性剤の効用を減少させない、または不快な生理反
応を発生させないために、好ましくは剤形からのいずれの逆作用剤の生体内放出は十分低
くする。逆作用剤の放出速度は、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子の逆作用剤コア
とシースの組成によって大部分が決定される。同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は
、好ましくは約10重量%未満、より好ましくは約1重量%未満の逆作用剤が放出され、完全
な剤形が生体内に投与されるか、または逆作用剤は放出されない。逆作用剤がオピオイド
拮抗薬の場合、隔離された逆作用剤粒子は全体で、好ましくは約0.5mg未満、より好まし
くは約0.05mg未満のオピオイド拮抗薬を放出し、完全な剤形が生体内に投与される。例え
ば、経口剤形が5.0mgの隔離されたオピオイド拮抗薬を含み、溶解試験をUSPバスケット法
（USPタイプ I バスケット、100 rpm；700ml 擬似胃（simulated gastric filled）、酵
素なしpH 1.2；900mlの擬似腸液（simulated intestinal fluid）に37℃で１時間；試験
中酵素なしpH 7.5）を使用して行った場合、36時間以上擬似胃腸液（simulated gastrici
ntestinal fluid）に放出されるオピオイド拮抗薬の量は0.5mg未満、より好ましくは0.05
mg未満である。
【００５０】
本発明の一実施態様では、活性剤粒子と同時押出され、隔離された逆作用剤粒子は、互
いに２つの粒子の区別をしにくくするために、ほぼ、好ましくは厳密に、同色、同じ大き
さ、同形である。２種類の粒子は、外見上類似させるために表面をコーティングで覆われ
る。薬剤経口剤形に使用されるコーティングは、２種類の粒子の溶解形態が本発明の目的
を達成できる限り、いずれの既知の種類も使用される。
【００５１】
特定の実施態様では、剤形または活性剤粒子のいずれか、および／または同時押出され
、隔離された逆作用剤粒子は、安定性を向上させるために長期高温にさらされて、保存（
cure）される。ここで使用される用語「保存（curing）」とは、最終的な安定剤形を獲得
する目的のための剤形（または中間産物）の熱処理のことである。当業者も理解している
ように、本発明の製剤が一部または全疎水緩染剤としてポリマーを取り込むと、熱処理は
保存効果を出し、ポリマーは場合によりそれ自体で架橋（cross-link）し、より安定した
状態になる。本発明の製剤が、例えば硬化植物油、またはステアリルアルコールのような
疎水性物質を含む場合、熱処理はポリマー保存よりもむしろ製剤のアニーリングといって
よい。しかしながら、本発明の目的では、「保存」とは、保存とアニーリングを含むもの
とみなされる。疎水性物質がワックス様の物質のみを含む場合、保存は約35℃〜約65℃の
温度で、最大の安定性を十分に達成できる期間、例えば約４〜約72時間おこなわれる。別
の実施態様では、保存は約40℃〜約60℃の温度で、約５〜約48時間またはそれ以上で、好
ましくは少なくとも24時間おこなわれる。安定した剤形の結果を得るための適切な保存時
間は当業者によって判断される。
【００５２】
3 逆作用剤
上述のように、本発明は同時押出された剤形および隔離された逆作用剤を含有する医薬
組成物、ならびにそのような剤形と組成物の製造方法および投与方法を目的とする。一実
施態様では、本発明は隔離された逆作用剤を含有する複数の同時押出された粒子を含む剤
形に関する。
【００５３】
隔離された逆作用剤は、少なくとも部分的に活性剤の生物学的作用を減少させ、または
遮断させ、動物または患者の血流に吸収された場合に不快な効果を発生させる医薬活性剤
である。逆作用剤の例は、制限されないが、治療活性作動薬の拮抗薬である。オピオイド
作動薬が本発明の剤形中の活性剤として使用される場合、オピオイド拮抗薬は逆作用剤と
して使用することができる。同様に、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）が本発明の剤
形中の活性剤として使用される場合、ベンゾジアゼピン拮抗薬は逆作用剤として使用でき
る。バルビツール酸塩が本発明の剤形の活性剤として使用される場合、バルビツール拮抗
薬は逆作用剤として使用される。アンフェタミンが本発明の剤形の活性剤として使用され
る場合、アンフェタミン拮抗薬は逆作用剤として使用される。活性剤がその正常の治療範
囲以上に投薬されると有毒である場合、すなわち過剰服用の可能性がある場合に、有毒活
性剤の解毒剤は逆作用剤として使用することができる。
【００５４】
一実施態様では、逆作用剤はオピオイド拮抗薬である。本発明に有益なオピオイド拮抗
薬は、限定されないが、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナ
ロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれ
らの塩、およびその混合物を含む。
【００５５】
有益なオピオイド拮抗薬の塩には、酸とオピオイド拮抗薬の塩基性窒素基から形成され
る塩が含まれる。塩使用のオピオイド拮抗薬の例として、制限されないが、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過
リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレ
イン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaron
ate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート（すな
わち、l、l'-メチレン-ビス-(2-ヒドロオキシ-3-ナフトエート））塩が含まれる。
【００５６】
その他のオピオイド拮抗薬の塩には、カルボン酸またはスルホン酸官能基のような酸官
能基、および薬学的に許容されうる無機塩基または有機塩基を持つ拮抗薬から調製された
塩が含まれる。そのような塩基には、上記セクション1、用語「薬学的に許容されうる塩
」として参照される段落にに定義されるものが含まれるが、これに限定されない。
【００５７】
特定の実施態様では、オピオイド拮抗薬はナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン
、または薬学的に許容されうるそれらの塩である。別の実施態様では、オピオイド拮抗薬
はナルトレキソン塩酸塩のようなナルトレキソン塩である。
【００５８】
本発明の逆作用剤として使用されるベンゾジアゼピン拮抗薬にはフルマゼニルが含まれ
るが限定されない。
【００５９】
本発明の逆作用剤として使用されるバルビツール拮抗薬にはここに記載されているアン
フェタミンが含まれるが限定されない。
【００６０】
本発明の逆作用剤として使用される覚醒剤拮抗薬は、限定されないが、ここに記載され
ているベンゾジアゼピンが含まれる。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、逆作用剤は嘔吐のような望ましくない生理反応を引き起こ
す薬剤である。この種類の逆作用剤はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩
または覚醒剤を含むあらゆる種類の治療剤と共に使用される。本発明の逆作用剤として使
用することが適切な嘔吐剤の例として、投与後嘔吐を安全にかつ効果的に誘発させるトコ
ンおよびアポモルヒネを含むあらゆる薬剤が含まれるが、これらに制限されない。
【００６２】
4 活性剤
本発明の活性剤は複数の粒子で製剤されることもあれば、製剤されないこともある。
【００６３】
あらゆる種類の活性剤を、本発明の剤形に使用することができる。有益な活性剤の例と
して、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、不整脈治療剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、抗
鬱薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗
片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、勃起障害改良薬、免疫抑制剤、抗原
虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠薬、神経安定薬、β-ブロッカー、心臓イオ
ンチャネル薬（cardiac ionotropic agents）、副腎皮質ステロイド、利尿薬、抗パーキ
ンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節剤、抗狭心症薬、
cox-2 阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮
痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、覚醒剤、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、
認識促進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、および非必須脂肪
酸が含まれるが、これらに制限されない。活性剤粒子は１つ以上の活性剤を含むことがで
きる。
【００６４】
活性剤のより具体的な例には、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、お
よび覚醒剤、例えばメチルフェニデートおよびアンフェタミン、ドロナビノール、グルテ
チミド、メチルフェニデート、ナビロン、タンパク同化ステロイド、メチルプリロン（me
thylprylon）、エスクロロビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート
、ペモリン、レボメトアジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロ
ピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビ
ノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エスクロロビノール、パラアルデ
ヒド、ミダゾラム、およびデトロプロポキシフェンなどが含まれるが、これらに制限され
ない。
【００６５】
特定の実施態様では、活性剤はオピオイド作動薬である。有益なオピオイド作動薬には
、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモル
ヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、
デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド（diampromide）、ジア
モルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、
ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン
、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニ
タゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロ
モルホン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レ
ボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノ
ール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルセイン、ニコモルヒ
ネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、
ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パ
レゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン
、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロ
フェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン
、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されうるそれらの塩およびそ
の混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６６】
特定の実施態様では、オピオイド作動薬はヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、
オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、
ブプレノルフィン、フェンタニルおよびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドー
ル、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、およ
びそれらの混合物から成る群から選択される。一実施態様では、オピオイド作動薬はオキ
シコドン、ヒドロモルホンまたはヒドロコドンである。
【００６７】
用語「ベンゾジアゼピン」は、ベンゾジアゼピンとベンゾジアゼピンの誘導体である薬
剤のことであり、中枢神経系を抑制することができる。ベンゾジアゼピンにはアルプラゾ
ラム（alprazolam）、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム
、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、
オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデー
トおよびそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６８】
バルビツール酸塩はバルビツール酸（2,4,6,-トリオキソヘキサヒドロピリミジン）に
由来する鎮静・睡眠薬を意味する。バルビツール酸塩には、アモバルビタール、アプロバ
ルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビター
ル、メタビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およ
びそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されない。
【００６９】
覚醒剤は中枢神経系を刺激する薬剤を意味する。覚醒剤には、アンフェタミン、デキス
トロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチ
ルフェニデートのようなアンフェタミンとその混合物が含まれるが、これらに制限されな
い。
【００７０】
活性剤は、限定されるわけではないが、過敏性腸症候群、過敏腸疾患、クローン病、便
秘、術後緊張減退症、胃腸感染症のような結腸疾患を治療するために結腸領域で局所的に
作用する剤、および、リンパ系組織に抗原物質を送達する治療剤を含む、結腸への送達を
目的とする剤である。結腸疾患の治療のための活性剤には、5-ASA；ヒドロコーチゾンと
ブデソニードのようなステロイド；下剤；便柔軟剤；オクトレオタイド；シサプライド；
抗コリン作動薬；オピオイド；カルシウムチャンネルブロッカー；結腸細胞に送達するた
めのDNA；グルコサミン；リドグレルのようなトロンボキサンA2合成酵素阻害剤；オンダ
ンセトロンのような5HT3-拮抗薬、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium diffi
cile）のような感染性細菌に対する抗体；および、例えばHIV予防のための抗ウイルス剤
が含まれるが、これらに制限されない。
【００７１】
また、活性剤は、全身的に活性があり、結腸領域での吸収が改良されている剤である。
そのような薬剤には、へパリン、インシュリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HGH)
、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、インターフェロン、オクトレオタイドとバプレオタ
イドのようなソマトスタチンと類縁体、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因
子(GCSF)、副甲状腺ホルモン(PTH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHBH)およびその類
縁体、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)、バソプレシン、デスモプレシン、カルシトニン
遺伝子関連ペプチド(CGRP)、および鎮痛剤のような極性化合物が含まれる。
【００７２】
活性剤粒子は、さらに疎水性物質、結合剤、可塑剤、賦形剤、およびその組み合わせを
包含する。適切なマトリックス物質は、例えば即時放出または持続放出のような望ましい
結果に到達するために十分な速度で活性剤を放出できるような物質を含有する。一実施態
様では、浸透性マトリックス物質が胃腸液へのオピオイド作動薬の拡散放出のために使用
される。
【００７３】
5 逆作用剤粒子
本発明に従って、逆作用剤は同時押出された多層粒子に製剤される。好ましい特定の実
施態様では、逆作用剤は、少なくとも部分的にコアを囲む、好ましくはコアの大部分を囲
むシースを含む、同時押出された二層の粒子で隔離される。例えば、図１は、同時押出さ
れた円筒形の粒子(10)を含む、限定されていない本発明の一実施態様の透視図である。隔
離された逆作用剤はコア(12)内部に含まれる。大部分のコアはシース(14)に覆われている
。例えば、コアは、放射状にコアの外曲面(13)を覆うシースを有し、軸方向に覆われてい
ないコアの少なくとも一端(17)をそのままにしている円筒形である。図１では、円筒形粒
子(16)の一端でコアの覆われていない部分は斜線部分(17)で示されている。
【００７４】
5.1 コア
隔離された逆作用剤を含む本発明のコアは、好ましくは疎水性マトリックス物質を包含
する。本発明で有益な疎水性マトリックス物質には、胃腸管で不溶性または低溶解度を有
する当業者に既知のものが含まれる。そのような物質には、アクリル酸ポリマーおよびコ
ポリマーとメタクリル酸ポリマーとコポリマー、およびアルキルセルロースから成る群か
ら選択される疎水性物質が含まれるが、これらに限定されない。該マトリックスはまた、
ゼイン（zein）、シェラック、硬化ヒマシ油、硬化植物油のような追加の疎水性物質また
はその混合物が含まれる。不溶性のそのような疎水性物質は自然に分解でき、最終的に逆
作用剤のある部分を放出する。薬学的な技術における通常の技術の一つでは、例えば隔離
された逆作用剤の生体内放出を制限または大幅に制限するため、逆作用剤コア中の疎水性
マトリックス物質の含量を変化させることにより、そのような放出速度を制御することが
できる。逆作用剤を隔離するこの方法およびその他の方法は当業者に既知であり、通常の
実験により決定することができる。
【００７５】
一実施態様では、疎水性マトリックス物質はアクリルポリマーを包含する。適切なアク
リルポリマーの例として、アクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸コポリマー、メチル
メタクリル酸コポリマー、エトキシエチルメタクリル酸、シアンエチルメタクリル酸、ア
ミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メ
タクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリメタクリル酸
、ポリ（メチルメタクリル酸）コポリマー、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメ
タクリル酸、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリル酸ポリマー、ポリ（メタク
リック酸無水物）、およびグリシジルメタクリル酸コポリマーが含まれるが、これらに制
限されない。適切なアクリルポリマーの追加例として、アクリルモノマーとメタクリルモ
ノマーのモルあたり約0.02 〜0.03モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含むア
クリル酸エステルとメタクリル酸エステル（例 アクリル酸低級アルキルエステルおよび
メタクリル酸低アルキルエステルのコポリマー）から合成されたコポリマーを含有するア
クリル樹脂が含まれるが、これに制限されない。
【００７６】
アクリルポリマーは１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリル酸コポリマーを含むこ
とができる。アンモニオメタクリル酸コポリマーは当業者には周知であり、低含量の４級
アンモニウム基を持つアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルが完全に重合したコポ
リマーである。既知の治療剤で望ましい溶解プロフィール（dissolution profile）を得
るために、異なる物理的特性を持つ２つまたはそれ以上のアンモニオメタクリル酸コポリ
マーを含まれなければならない。例えば、４級アンモニウム基の中性（メタ）アクリル酸
エステルに対するモル比を変えることで、得られるコーティングの透過性が修正されるこ
とは知られている。通常の技術方法で、望ましい放出速度で治療剤を放出するコポリマー
を提供するモノマーを容易に結合できる。４級アンモニウム基の官能性を持つアクリル酸
コポリマーとメタクリル酸のコポリマーは、EUDRAGIT RS（商標）およびEUDRAGIT RL（商
標）（ローム製薬会社（Rohm Pharma） ドイツ ダルムシュタット）として市販されて
いる。好ましいアンモニオメタクリル酸樹脂には、EUDRAGIT PO（商標）のようなあらゆ
る形態のEUDRAGIT RS（商標）が含まれる。EUDRAGIT RS（商標）は、エチルアクリル酸（
EA）、メチルメタクリル酸（MM）、およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸塩
酸塩（TAM）の水不溶性コポリマーで、そのEA:MN:TAMのモル比が1:2:0.01であることが知
られている（米国特許第6,306,391号参照）。EUDRAGIT PO（商標）はEUDRAGIT RS（商標
）の粉末形態であることが知られている（米国特許第5,492,692号参照）。
【００７７】
一実施態様では、疎水マトリックス物質は水不溶性セルロースポリマーを包含する。特
定の実施態様では、セルロースポリマーはセルロースエーテル、セルロースエステルまた
はセルロースエステルエーテルである。好ましくは、セルロースポリマーは、約０以上〜
３以下のアンヒドログルコースの置換率（「D.S.」）を持つ。ここで使用される用語D.S.
とは、置換基によって置換されるセルロースポリマーのアンヒドログルコース単位に存在
するヒドロキシル基の平均数のことである。代表的なセルロースポリマーには、セルロー
スアシレート（cellulose acylate）、セルロースジアシレート（cellulose diacylate）
、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテート、モノセルロースアルカニレート（alkanylate）、ジセルロースアル
カニレート、トリセルロースアルカニレート、モノセルロースアロイレート（aroylate）
、ジセルロースアロイレート、トリセルロースアロイレート、モノセルロースアルケニレ
ート（alkenylate）、ジセルロースアルケニレート、トリセルロースアルケニレートから
選択されるポリマーが含まれるが、これらに制限されない。典型的なセルロースポリマー
には、約１〜約２のD.S.を持つセルロースアセテートと約２〜約３のD.S.を持つセルロー
スポリマーが含まれる。好ましくは、セルロースポリマーはエチルセルロース、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオナート（低、中、または高分子量）、セルロースアセ
テートプロピオナート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートフタラ
ート、またはセルローストリアセテートである。より好ましいセルロースはエチルセルロ
ースである。
【００７８】
より具体的なセルロース系ポリマーは、約1.8のD.S.を持つセルロースプロピオナート
；約1.8のD.S.を持つセルロースアセテートブチラート；約2.9〜３のD.S.を持つセルロー
ストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セル
ローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネートおよ
びセルローストリオクタノエート；約2.2〜2.6のD.S.を持つセルロースジアシレート、例
えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジペンタノエート；およびセルロースアセテートブチラート、セルロース
アセテートオクタノエートブチラート、およびセルロースアセテートプロピオナートのよ
うなセルロースのコエステルを持つセルロースプロピオナートを含む。
【００７９】
コアは一般的に約30重量%〜約99重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物質
を含み、好ましくは約50重量%〜約95重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物
質を含み、より好ましくは約60重量%〜約95重量%の１つまたはそれ以上の疎水性マトリッ
クス物質を含む。
【００８０】
逆作用剤を含むコアは、任意に１つまたはそれ以上の結合剤、追加の遅延剤、可塑剤、
および／または賦形剤を含むことができる。結合剤はマトリックスを完全な状態を維持す
るのに有益で、体液への薬剤の放出を遅延することにも役立つ。結合剤の例として、天然
および合成ワックス、水不溶性ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸、硬化油脂、脂肪酸エ
ステル、脂肪グリエルシード（fatty acid glyercides）、炭化水素および炭化水素の骨
格を持つ疎水性および親水性ポリマー、およびステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒ
ドロキシセルロースのような水溶性ポリマーのような混合物が含まれる。
【００８１】
可塑剤は、疎水性マトリックス物質がセルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを
含む場合に有益である。適切な可塑剤の限定されない例としては、例えばアセチルトリエ
チルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレートがある。
【００８２】
逆作用剤コアはまた、その他の賦形剤を含むことができ、賦形剤は押出間の製剤のプロ
セス可能性および／または最終産物の特性を改良するために添加される。液体賦形剤の限
定されない例としては、水および、石油、動物油、植物油、または合成油、例えばピーナ
ッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、トリグリセリドなどが含まれる。固形賦形剤
の例としては、マグネシウムステアレート、マグネシウム下剤、アラビアゴム、ゼラチン
、澱粉糊、滑石、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などが含まれる。着色剤がまたコア
に添加される。
【００８３】
5.2 シース
本発明の同時押出され、隔離された逆作用剤を含む粒子は、少なくとも部分的に逆作用
剤を含むコアを囲む、好ましくは大部分の逆作用剤を含むコアを囲むシースを含有する。
好ましい一実施態様では、シースは全てではないが、大部分のコアを囲む。シースは、好
ましくは疎水性マトリックス物質、および任意に結合剤、追加された遅延剤、可塑剤、お
よび賦形剤を含む。シースが少量の逆作用剤を含むことができる場合、シースは逆作用剤
を全く含まないことが好ましい。
【００８４】
一実施態様では、コアに関して記載したのと同様に、シースの疎水性物質は、アクリル
酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、および水不溶性
アルキルセルロースからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の物質を含有する。シー
スは任意にコアに関して記載したのと同様に、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化
植物油、およびそれらの混合物のような１つまたはそれ以上の追加の疎水性物質を含む。
【００８５】
シースに使用される疎水性マトリックス物質は、逆作用剤を含むコアに使用されるもの
と同一の場合とそうでない場合がある。シースに使用される疎水性物質は好ましくは実質
的に胃腸管では不溶性であるが、この物質は、ある程度まで生体内で、自然に溶解または
生分解でき、それにより少量の逆作用剤のコアからの生体内放出が認められる。通常の薬
学技術の１つでは、例えばシースの組成を改変し、シースの厚みを増加し、シースでコア
の大部分を囲み、コアのサイズおよび／または容量を変える、および／またはシースおよ
び／またはコアの組成を変えることで、そのような放出速度を制御し制限することができ
る。これらの方法およびその他の方法は通常の技術の１つとして知られているが、本明細
書からも通常の実験として判断できる。
【００８６】
シースは１つまたはそれ以上の疎水性マトリックス物質を約10重量%〜約99重量%、好ま
しくは約40重量%〜約95重量%、より好ましくは約60重量%〜約90重量%含むことができる。
【００８７】
シースはさらに、逆作用剤を含むコアに関して記載したように、１つまたはそれ以上の
追加の遅延剤、または１つまたはそれ以上の結合剤または可塑剤または賦形剤、またはそ
れらの組合わせを含む。
【００８８】
6 活性剤粒子
本発明は、限定はされないが、活性剤を含む粒子を含む適切な剤形に製剤することがで
きる活性剤を包含する組成物と剤形を含む。本発明の組成物と剤形は、経口投与に続いて
、生体内への活性剤のいかなる放出速度、例えば即時放出または制御放出をも提供できる
。好ましい実施態様では、活性剤を含む粒子は、オピオイド作動薬のような活性剤の制御
放出を提供する。オピオイド拮抗薬の制御放出剤形の製剤および製造方法は技術的に知ら
れている。例えば、米国特許第5,958,452号、第5,965,161号、第5,968,551号、第6,294,1
95号、第6,335,033号は、それぞれ参照して明確に本明細書に取り込まれるが、制御放出
経口オピオイド作動薬剤形を開示する。１つまたはそれ以上のそのような特許の開示には
、製剤、マトリックス物質、コーティング物質、疎水性物質、遅延剤、結合剤、可塑剤、
賦形剤、ならびにビーズのコーティング方法、スフェロイドの成形方法、造粒方法（湿乾
）、オピオイド作動薬の制御放出経口剤形のための錠剤、カプレット、多粒子カプセル形
成のための押出方法の詳細が記載されている。
【００８９】
活性剤は経口投与に続いて、生体内に活性剤の制御放出を提供するマトリックスに分散
される。すべての制御放出マトリックスは活性剤粒子を製造するために使用される。特定
の制御放出マトリックスは経口製剤として知られている（例えば、レミングトンの薬学
第18版、マック出版社、Easton, PA, 1990年、 p. 1684-1685参照）。上記特許に開示さ
れた制御放出マトリックスに加えて、有益な制御放出マトリックスの他の例は、米国特許
第6,143,328号、第6,063,405号、第5,462,747号、第5,451,409号、第5,334,392号、第5,2
26,331号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,46
7号、第5,472,712号に記載されており、この内容は参照して本明細書に明確に取り込まれ
ている。
【００９０】
制御放出マトリックスは、可溶性の疎水性物質を含むことができ、任意に親水性物質を
結合する。可溶性の疎水性物質は、例えば疎水ポリマーまたは天然または合成のワックス
または油で、約45℃〜約100℃の融点で、一実施態様では約50℃〜約90℃の融点である硬
化植物油、硬化ヒマシ油のような油である。疎水性物質はヒドリキシセルロースのような
疎水性ポリマー；ポリエチレングリコールのような水溶性可溶物質；第二リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような水溶性微粒子物質である。
【００９１】
すべての既知方法が本発明に使用される制御放出オピオイド作動薬を製造するのに使用
されるが、好ましい方法はマトリックス物質と共にオピオイド作動薬を溶融押出する方法
である。
【００９２】
制御放出マトリックスに分散された活性剤は、例えば乾式造粒法または湿式造粒法を使
用して製剤することにより、または活性剤を可溶性成分以外の成分と混合することにより
調製される。制御放出マトリックに包含される適切な不溶性物質には以下のものが含まれ
るが、制限されない：
(a)ゴム、セルロースエーテル、タンパク質に由来する物質、ナイロン、アクリル樹脂、
ポリ乳酸、ポリビニルクロライド、デンプン、ポリビニルピロリドン、および酢酸フタル
酸セルロースのような親水性ポリマーまたは疎水性ポリマー。これらのポリマーのうちセ
ルロースエーテル、例えばアルキルセルロース(例：エチルセルロース)、 C1-C6 ヒドロ
アルキルセルロース(例：ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロ
ース)、およびアクリル樹脂(例：メタクリル酸コポリマーなどのメタクリレート)のよう
な置換セルロースエーテルが用いられる。制御放出マトリックスは好都合に、約1（重量
）%〜約80（重量）%の疎水性ポリマーおよび/または親水性ポリマーを含む。
(b)消化できる長鎖(C8-C40、一実施態様ではC8-C50)の、脂肪酸のような置換炭化水素ま
たは非置換炭化水素；硬化植物油；ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルのような
脂肪アルコール、または一実施態様ではセトステリアルアルコール；脂肪酸、例えばグリ
セリルモノステアラートのグリセリルエステル；鉱油；および蜜ろう、グリコろう、キャ
スターろう、カルナバろうなどのワックス。約25℃〜約90℃の融点を持つ炭化水素は一実
施態様で使用される。これらの長鎖炭化水素物質のうち、脂肪（脂肪族）アルコールは一
実施態様において有益である。制御放出マトリックスは少なくとも一つの消化できる長鎖
の炭化水素を約60（重量）％まで含むことができる。
(c)ポリアルキレングリコール。制御放出マトリックスは少なくとも一つのポリアルキレ
ングリコールを約60（重量）％まで含むことができる。
【００９３】
本発明の経口剤形に使用される適切な制御放出マトリックスは、１つまたはそれ以上の
セルロースエーテルまたはアクリル樹脂、１つまたはそれ以上のC12-C36脂肪族アルコー
ル、一実施態様ではC12-C22脂肪族アルコール、および/または１つまたはそれ以上の硬化
植物油を含む。特に適切なマトリックスでは１つまたはそれ以上のアルキルセルロース、
１つまたはそれ以上のC12-C36脂肪族アルコール、一実施態様ではC12-C22脂肪族アルコー
ル、および任意に１つまたはそれ以上のポリアルキレングリコールを含む。別の実施態様
では、マトリックスは約0.5（重量）%〜約60（重量）%、別の実施態様では、約1%〜約50%
のセルロースエーテルを含む。
【００９４】
アクリル樹脂は、例えばメタクリル酸コポリマーUSNFタイプA（EUDRAGIT L（商標））
、タイプB（EUDRAGIT S（商標））、タイプC（EUDRAGIT L100-55（商標））、EUDRAGIT N
E30D（商標）、EUDRAGIT E（商標）、EUDRAGIT RL（商標）、EUDRAGIT RS（商標）（ロー
ム製薬会社 ドイツ ダルムシュタットから市販）のようなメタクリレートである。一実
施態様では、マトリックスは約0.5（重量）%〜約95（重量）%、別の実施態様では約10（
重量）%〜約50（重量）%のアクリル樹脂を含む。
【００９５】
ポリアルキレングリコールがない場合、一実施態様のマトリックスは約1（重量）%〜約
40（重量）%、別の実施態様では約2（重量）%〜約36（重量）%の脂肪族アルコールを含む
。ポリアルキレングリコールが経口剤形に存在する場合、一実施態様の脂肪族アルコール
とポリアルキレングリコールの合計重量は約2%〜約40%、別の実施態様では約2（重量）%
〜約36%（重量）のマトリックスが含まれる。
【００９６】
ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールまたは一実施態様では
ポリエチレングリコールである。ポリアルキレングリコールの平均分子量は一実施態様で
は約200〜約15,000ダルトンで、別の実施態様では約400〜約12,000ダルトンである。
【００９７】
活性剤を含む制御放出マトリックスは、制限されないが、融解造粒、湿式造粒法、乾式
混合、湿式造粒法、および共沈を含む従来の薬学技術を使用するマトリックスの成分に治
療剤を分散させることによって容易に調製できる。
【００９８】
制御放出製剤は、一実施態様では、胃液および/または腸液に摂取され露出された時に
治療剤をゆっくりと放出する。
【００９９】
7 同時押出工程
本発明はまた、逆作用剤を含むコアと少なくとも部分的にコアを囲むシースを溶融同時
押出のような同時押出することにより隔離された逆作用剤を包含する医薬組成物または剤
形の調製方法に関する。一実施態様では、本発明は、a)押出ストランドを形成するために
、逆作用剤を包含するコア、および少なくとも部分的、好ましくはコアの大部分を囲むシ
ースを同時押出し；b)複数の隔離された逆作用剤粒子を形成するための押出ストランドを
切断することによる、複数の隔離された逆作用剤粒子の製造方法に関する。一実施態様で
は、コアは逆作用剤および疎水性物質を含み、シースは疎水性物質を包含する。
【０１００】
別の一実施態様では、本発明はa)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成し；b)第２の粒
子が逆作用剤と疎水性物質を含むコア、および少なくとも部分的に、好ましくはコアの大
部分を囲む疎水性物質を含むシースを含有する、隔離された逆作用剤を包含する複数の第
２の粒子を同時押出し；c)第１と第２の粒子を混合することを含む剤形の製造方法に関す
る。
【０１０１】
一般的に、押出および/または同時押出による活性剤を含む組成物または粒子の調製方
法は周知である。例えば、米国特許第5,958,452号、第5,965,161号、第6,335,033号を参
照できる。それぞれは、本明細書に全体として明確に組み込まれ、粒子からなる剤形を含
む医薬剤形の既知の押出方法および形成方法を開示する。活性剤の投与のための二層の組
成物または粒子を形成するための同時押出方法も知られている。例えば、本明細書に全体
として明確に組み込まれる、米国特許出願公開番号2002/0119197 A1を参照できる。しか
しながら、隔離された逆作用剤のような隔離された成分を包含する組成物または剤形を形
成するための同時押出方法に関する先行技術の示唆はない。
【０１０２】
本発明に従って、同時押出工程は、患者に目的どおり生体内で完全に投与するための、
もしあれば限定量で放出される、隔離された逆作用剤を包含する医薬組成物または剤形を
製造するために使用される。一実施態様では、組成物または剤形は、逆作用剤を含み、好
ましくは逆作用剤を含まないシースによって少なくとも部分的に長さに沿って放射状に囲
まれるコアを持つ、同時押出され、隔離された逆作用剤の円筒形粒子を含む。さらなる実
施態様では、オピオイド拮抗薬のような隔離された逆作用剤を含む同時押出粒子は活性剤
を含む粒子とともにゼラチンカプセルに配置される。
【０１０３】
本発明はさらに、第１押出形成機に逆作用剤を含む逆作用剤コア製剤および疎水性マト
リックス物質をチャージし；第２押出形成機に疎水性マトリックス物質を包含するシース
製剤をチャージし；第１および第２の押出形成機において製剤を加熱し；シースによって
放射状に囲まれた逆作用剤コアを包含するストランドを形成するために製剤を押出し；粒
子にストランドを下塗りする（rendering）ことを含む、剤形に有益な逆作用剤を隔離し
た微粒子の調製方法に関する。
【０１０４】
本発明の同時押出工程に有益な装置の例には、２つの粉末供給ホッパー、１つは逆作用
剤コアの成分充填用、もう１つはシース成分充填用が含まれる。逆作用剤コアの成分には
、逆作用剤と疎水性マトリックス物質、任意に、制限されないが、上記の遅延剤、結合剤
、可塑剤、賦形剤を含む追加の物質が含まれる。シースの成分には、疎水性マトリックス
物質と上記の、制限されないが、追加の遅延剤、結合剤、可塑剤、賦形剤を含む追加物質
が含まれる。各ホッパーの内容物が押出機にチャージされる。各押出機の出口は複数の同
軸出口オリフィス（orifice）を持つ同一の同軸ダイ（die）に取り付けられるため、スト
ランドと逆作用剤を隔離するために放射状にコアを囲むシースのコアに逆作用剤とともに
押し出されるストランドを形成する。
【０１０５】
各押出成形機は、例えば１つまたは２つのスクリューと加熱容器が装備されている。そ
れぞれのスクリュー押出機は単独で、(i)逆回転(すなわち回転と反対方向に駆動)し、相
互に絡まない、(ii)共回転(すなわち回転と同方向に駆動)し、相互に絡まない、(iii)逆
回転し、相互に絡む、または(iv)共回転し、相互に絡むタイプでありうる。それぞれの押
出機は単独で、ハウジングの端に位置する単一の放出口または放射状出口を持つ。それぞ
れのスクリュー押出機は独立して、スクリューのそれぞれの端に駆動手段または片端にの
み駆動手段を持つ。それぞれのスクリュー押出機は単独で、直径に対する長さの比、L/D
比が5-70、好ましくは20-60である。そのような装置は例えば真空アタッチメント（vacuu
m attachment）を有するライストリッツのツインスクリュー押出機、ライストリッツ・ミ
クロ18/GL 40D ツインスクリュー押出機またはワーナー＆フライデラーのモデルZSK-30ツ
インスクリュー押出機が技術的に知られている。
【０１０６】
各押出機の単独的にそれぞれ調整可能な容器部分（barrel zone）の温度は所定の製剤
のために必要な温度に設定され、押出機は一般的に約30分間熱で平衡化される。ツインス
クリュー押出機の内部圧力は、約600〜約980ミリバールの陰圧（negative）で維持される
。
【０１０７】
定常状態の温度に達した後、それぞれの粉末供給ホッパーの内容物が予め加熱された個
々の押出機に供給され、その結果、スクリューを回し、成分を練ることで一連のゾーンを
通過し、加熱し混合することで、一般的には温度約30℃〜約200℃、好ましくは約50℃〜
約150℃で、混合溶融塊をそれぞれの押出機に形成する。任意に、空気流通口を押出機に
つけることができる。粉末製剤とは独立に、液体成分を溶融塊に追加することが望まれる
場合は、既知の手段、例えばギアポンプのような容積移送式ポンプによって供給される注
入ポートで押出機に液体が注入される。
【０１０８】
各押出機を出る溶融塊は、任意に結合ブロックおよび/またはメインゲートアダプター
の下流にあり、ダイの出口オリフィスを通過し、その結果、逆作用剤コアとコアを隔離す
るシースを包含する単一または複数の押出ストランドを形成する同軸ダイで混合される。
一般的に、各押出機の回転速度rpmは、ダイオリフィスでの混合産物が一時間あたり約1kg
〜約20kgまたはそれ以上、好ましくは約6kg〜約8kgであるように調整される。各押出機の
回転速度は各押出機の産物が望ましいコアとシースの比を得られるように調整されるパラ
メーターの１つである。
【０１０９】
ダイ出口オリフィスの寸法および／または切断面は結果として生じるストランドの厚さ
と形状を変化させるために調整できる。例えば、オリフィスは円形の切断面に制限されず
、楕円形、四辺形、長方形、六角形、三角形、五星形などであってよい。一般的に円形の
切断面を持つオリフィスは、直径約0.1〜約5.0mmのストランドを提供するために調整され
る。ストランドの形はその他の要因のうち、ダイ出口オリフィスの開口部の形と粒子にス
トランドを入れる方法によって決定される。
【０１１０】
同時押出工程から生成されたストランドはその後オリフィスから運ばれ、当業者に既知
の方法、例えば冷却時にストランドが凝固および硬化するようなファン冷却トンネルまた
は継続移動ベルトを使用する方法によって固化することができる。ストランドは当業者に
既知の方法、例えばレーザー切断、熱線切断または裁断機を使用する方法によって押出ス
トランドを粒子中に入れるための適切なデバイスを目的としている。粒子にストランドを
入れる工程は凝固前、凝固中または凝固後であってよい。
【０１１１】
一実施態様では、同時押出工程から生じる硬化ストランドは、ローラー、固定ナイフ、
ローラーカッターなどを使用できるペレタイザーによって切断される。回転速度と切断速
度は望ましいサイズの粒子を生成し、特性を出すように設定される。適切な器具とシステ
ムはニュージャージー州のランド・カステル社などの業者から販売されている。その他の
適切な装置は当業者には明らかである。
【０１１２】
一実施態様では、同時押出ストランドは逆作用剤を含むコアがシリンダーの両端で表れ
る、図１に示されるような多くの円筒を形成するために切断される。いずれにせよ、逆作
用剤を含むコアとシースの成分は隔離された逆作用剤の体内放出速度を制限するために製
剤化される。
【０１１３】
さらに、粒子は、ダイ出口オリフィスに依存した大きさの範囲内のいかなる幾何学的形
状、例えばビーズ、シード、ペレットであってよい。一実施態様では、形成された微粒子
は直径約0.1〜約3.0mmの球状である。別の実施態様では、形成された微粒子は長さ約0.1
〜約3.0mm、直径約0.1〜約3.0mmの円筒形である。
【０１１４】
コアとシースの寸法が変化することは製剤押出の当業者には明らかである。例えばダイ
オリフィスの変更によってコアの直径とシースの厚みは変化する。一般的にコアの直径は
約0.05〜約2.95mm、好ましくは約0.3〜約2.0mmである。シースの厚みは疎水性マトリック
ス物質の安定性およびコアの厚みによって決定される。一般的にシースの厚みは約0.05〜
約2.95mm、好ましくは約0.3〜約2.0mmである。コアの直径とシースの厚みは切断面が約3.
0mm以下の微粒子を提供するように調整される。通常の実験により、押出における当業者
は適切な寸法で逆作用剤を含む粒子を調製するためにパラメーターを修正することができ
る。
【０１１５】
切断に続いて、同時押出された粒子は集められ、そのような固体の医薬組成物に使用さ
れるような方法で使用できる。切断に続いて、任意に、粒子は#16TBC(約0.054”)と#26TB
C(約0.031”)の開口スクリーンを使用してセパレーターを通過させ、集められる。好まし
い実施態様では、逆作用剤を含む同時押出された粒子と活性剤を含む粒子は患者への経口
投与のためにハードゼラチンカプセルに一緒に配置される。
【０１１６】
8 投与方法
本発明はまた、治療を必要としている患者に本発明の剤形を投与することを含む、患者
の病態を治療する方法をを目的としている。剤形は例えば、錠剤またはカプセルのような
経口剤形、または座薬のような直腸または膣にいれる剤形である。一実施態様では、症状
が痛みであり、剤形にはオピオイドおよび隔離されたオピオイド拮抗薬が含まれる。特定
の実施態様では、剤形は一日に２回患者に投与され、別の実施態様では一日に1回投与さ
れる。
【０１１７】
8.1 用量単位あたりの量
本発明の剤形では、一投与あたりの活性剤量は特定の指示に対して効果的な量であり、
逆の効果を有する剤の量に依存しない。例えば、治療剤がオピオイド作動薬の場合、本発
明の剤形におけるオピオイド作動薬量は一般的に約1〜約800mg、一実施態様では約5〜約1
60mgである。当業者は、過度の実験なしで、特定の指示に必要な治療剤の量を容易に決定
できる。
【０１１８】
本発明の剤形中の逆作用剤量は、改変された場合に、相当量の逆作用剤が剤形に即時放
出され、動物の血液中に吸収されるならば、逆作用剤が対象とする逆の効果を提供できる
量である。剤形を用いて改変し、逆作用剤が多幸症のような活性剤の１つまたはそれ以上
の薬理効果を減少または除去することを目的とする場合、剤形中の逆作用剤量は、相当量
の両剤が剤形から放出され、改変が生じた後に動物の血液中に吸収される場合、活性剤の
効果を減少させ、または除去させるために少なくとも十分である。
【０１１９】
逆作用剤がナルトレキソンまたはナルメフェンのようなオピオイド拮抗薬である場合、
本発明の剤形中のオピオイド拮抗薬量は、約0.2〜約50mg、または約0.5〜約5mgである。
オピオイド拮抗薬であるシクラゾシンまたはナルトレキソンが経口投与される場合、長時
間作用性を持ったそれらの効果は持続し、24時間に達する。約10mg以下のこれらのオピオ
イド拮抗薬が一般的に本発明の経口製剤に使用される。
【０１２０】
改変により、逆作用剤が嘔吐のような望ましくない生理反応を引き起こす場合、剤形中
の逆作用剤量は少なくとも改変後放出にそのような効果を引き起こすのに十分である。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様では、剤形中の治療剤と逆作用剤の重量比は約1:1〜50:1であ
り、一実施態様では約1:1〜約20:1である。特定の別の実施態様では、重量比は約1:1〜約
10:1である。
【０１２２】
オピオイド作動薬がヒドロコドンである限定されない実施態様では、持続放出型の剤形
には一投与あたりヒドロコドン約5mg〜約80mgの鎮痛剤が含まれる。オピオイド作動薬が
ヒドロモルフォンである限定されない実施態様では、一投与あたりヒドロモルフォン約2m
g〜約64mgの量を含むことができる。オピオイド作動薬がモルヒネである限定されない実
施態様では、一投与あたりモルヒネ約2.5mg〜約800mgを剤形中に含むことができる。オピ
オイド作動薬がオキシコドンである限定されない実施態様では、剤形は一投与あたりオキ
シコドン約2.5mg〜約800mgを含むことができ、別の実施態様では、一投与あたり約20mg〜
約30mgのオキシコドンを含むことができる。制御放出型のオキシコドン製剤が技術的に知
られている。限定されない実施態様では、オピオイド作動薬は一投与あたり約25mg〜約80
0mg量のトラマドールである。剤形は１つ以上のオピオイド作動薬を含むことができ、各
投与量はそれに従って調整される。
【０１２３】
用語「単位用量」は、本発明の目的では、望ましい一回量の活性剤（例：オピオイド作
動薬）を患者へ投与するために必要な剤形合計量として定義される。
【０１２４】
8.2 直腸への投与方法
上述のように、本発明はまた、同時押出され、隔離された逆作用剤粒子と活性剤粒子を
含む剤形の、それを必要とする患者への、直腸から吸収する座薬の形態での投与を目的と
する。座薬として投与される場合、好ましくは、組成物は原料物質（base material）を
含む。もし微粒子を溶解しないのであれば、いかなる原料物質も用いることができる。例
えば、カカオバターは従来からの座薬の原料物質であるが、ワックスの添加により、わず
かに融点をあげるように修飾される。特に多種の分子量を持つポリエチレングリコールを
含む水混和性の座薬の原料物質が含まれる。座薬として投与される場合、座薬製剤中の複
数の第１と第２の粒子の合計濃度は一般的に組成物の約5.0〜約80重量%である。
【０１２５】
8.3 キット
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの剤形を含むキットを対象としている。一実施
態様では、剤形は、例えばボトルまたは箱のような容器中に存在する。別の実施態様では
、キットはさらに、患者の、例えば痛みを治療するために剤形を使用することを対象とす
る一組の説明書を含む。一実施態様では、説明書は印刷されたラベルを容器に貼付するか
、またはコンテナに印刷することができる。別の実施態様では、説明書は容器または容器
を包含する包装に挿入された印刷シートを含む。説明書はまた、剤形および/またはその
使用法が剤形の乱用、誤用または流用を軽減するために設計されたことを記載する。
【実施例】
【０１２６】
次の実施例は本発明の理解を深めるために説明され、ここに記載され請求される本発明
を具体的に限定して解釈すべきではない。当業者の範囲内にある、現在知られている、ま
たは後に開発されるのと同等の置換、および製剤の変更または実験計画のわずかな変更を
含む、本発明の変化は本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【０１２７】
実施例１：溶融押出によるシースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬の調製
実施例１は、シースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬粒子の調製を記述する。オ
ピオイド拮抗薬を含む粒子の調製に使用される押出機へ供給される製剤を以下の表１に示
す。
【表１】
【０１２８】
シースで覆われず隔離されたオピオイド拮抗薬（塩酸ナルトレキソン）粒子は、真空ア
タッチメントを持つライストリッツのツインスクリュー押出機の粉末供給ポッパーに表１
の成分を充填することにより調製された。押出機にはツインスクリュー押出機とマルチゾ
ーン加熱容器が装備されていた。初期ゾーンは標的温度50±2℃、中間ゾーンは標的温度1
05±3℃、最終ゾーンは標的温度70±2℃に維持された。ツインスクリュー押出機の内圧は
約600〜約980ミリバールの陰圧に維持された。押出容器の注入端部は粉末供給ホッパーに
隣接し、押出容器の出口端は粉末供給ホッパーに隣接し、出口端は直径約1mmの円形断面
オリフィスと共にダイに取り付けられた。押出機は30分間で熱平衡となった。
【０１２９】
押出成形機の回転速度は望ましい産物を生成するためのレベルに設定され、製剤は溶融
した塊が形成されるまで混合しながら加熱された。得られた粘稠な塊はは予熱容器からダ
イに運ばれ、粘稠製剤はスパゲッティのようなストランドとして直径約1mmの円形断面ダ
イオリフィスから押し出された。押出産物は凝固、硬化しながら継続移動ベルトでペレタ
イザーに移動する。得られた硬化ストランドはランド・キャッスル社のローラーナイフで
直径約1.0mm、長さ約1.0mmの円筒形粒子にペレット化される。
【０１３０】
ペレット製造後、121mgのペレットは、2mgの塩酸ナルトレキソンを含むカプセルに入れ
られた後、ハードセラチンカプセルに包埋された。これらのカプセルはその後以下の溶解
方法を使用して試験された。
【０１３１】
カプセルの溶解率は、USPバスケット方法によって測定した。装置はUSPタイプ１バスケ
ット(100rpm)から成っていた。カプセルを700mlの擬似胃液(SGF)(酵素なしpH1.2)に、37
℃で一時間、接触させた。その後、カプセルを試験の間、900mLの擬似腸液(SIF)(酵素な
しpH7.5)に接触させた。溶解率はHPLCを使用してそれぞれの液体を検査することによって
決定された。
【０１３２】
溶解率に提示された上記工程により調製されたカプセルは、表２の溶解率を示した。
【表２】
【０１３３】
実施例２： 溶融同時押出によるシースで覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬の調製
実施例２は、コアが隔離されたオピオイド拮抗薬であるナルトレキソン塩酸を含み、コ
アの大部分がナルトレキソンを含まないシースによって囲まれる場合、溶融同時押出によ
るシースで覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬粒子の調製に適切な工程の予言的な例を
記載している。より具体的には、コアは円筒形で、シースはコアの両端が軸方向に曝され
る一方、放射状にコアの長さが囲まれる。この予言的な例に使用されるコア押出機とシー
ス押出機に仕込まれる製剤が表３に示されている。
【表３】
【０１３４】
シースに覆われ、隔離されたオピオイド拮抗薬（塩酸ナルトレキソン）粒子のコアは、
1)真空アタッチメントを持つライストリッツのツインスクリューコア押出機の粉末供給ホ
ッパーに表３のコア製剤成分を充填し、2)真空アタッチメントを持つライストリッツのツ
インスクリューシース押出機の粉末供給ホッパーにシース製剤を充填することによって調
製できる。各押出機にはツインスクリューとマルチゾーン加熱容器が装備されている。各
押出機では、初期ゾーンは標的温度50±2℃、中間ゾーンは標的温度105±3℃、最終ゾー
ンは標的温度70±2℃に維持されている。各押出機は30分間で熱平衡となる。それぞれの
ツインスクリュー押出機の内圧は、約600〜約980ミリバールの陰圧に維持された。各押出
機容器の注入口は各粉末供給ホッパーの出口端に取り付けられる。コア押出機容器の出口
は同時押出ダイのコアオリフィスの注入口に接続でき、シース押出機容器の出口は同時押
出ダイのシースオリフィスの注入口に取り付けられる。同時押出ダイを出す押出ストラン
ドは、輪状シースによって放射状に囲まれる隔離された塩酸ナルトレキソンを包含する円
筒状のコアを含む。
【０１３５】
各押出成形機の回転速度は、一時間あたり7kgのようなダイオリフィスで望ましい結合
生産物を生成できるレベルに設定できる。製剤はそれぞれ溶融した塊を形成するまで混合
しながら加熱される。それぞれ得られた粘稠な塊はそれぞれの押出機容器からそれぞれの
同時押出ダイ注入口に運ばれる。押出産物は、凝固、硬化しながら継続移動ベルトでペレ
タイザー（pelletizer）に運ばれる。得られた硬化ストランドはランド・キャッスル社の
ローラーナイフで、直径約0.5〜1.5mm、長さ約1.0mm。例えば長さ約0.8〜1.4mm、直径約0
.8〜1.2mmの円筒形粒子にペレット化される。これらの粒子ではコアの平均直径は約0.25
〜0.5mmで、シースの平均の厚さは約0.25〜0.5mmである。
【０１３６】
製造後、120mgの同時押出粒子は、2mgのナルトレキソン塩酸塩を含むカプセルを提供す
るために、実施例１に記載されているハードゼラチンカプセルにカプセル化される。
【０１３７】
]放出されたナルトレキソン塩酸塩の溶解速度は、実施例１に記載されるようにその後
測定される。実施例２の同時押出され、シースに覆われた、隔離されたオピオイド拮抗薬
粒子から放出されたナルトレキソン塩酸塩の量は、実施例１の粒子からの放出量未満が期
待される。
【０１３８】
上記記載のすべての特許、出願、刊行物、試験方法、文献、その他の資料は本明細書に
参照することにより取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明の逆作用剤を含む粒子の一実施態様の透視図である。円筒形の粒子(10)は隔離された逆作用剤を含み、コア(12)は逆作用剤を含み、該コアがシース（14）によって放射状に囲まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆作用剤と疎水性物質を含む同時押出コアと、少なくとも部分的にコアを囲む疎水性物
質を含む同時押出シースを含有する同時押出逆作用剤粒子。
【請求項２】
逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項３】
シースがコアの外面のほとんどを囲む請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項４】
コアが実質的に円筒形で、シースが実質的にコアの全長に沿って半径方向にコアを囲む
請求項３記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項５】
副作用物質がオピオイド拮抗薬であり、粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求項
４記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項６】
副作用物質が隔離された請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項７】
活性剤を含む複数の第１の粒子と、逆作用剤と少なくとも部分的にコアを囲むシースを
包含するコアを含む複数の第２の粒子を含有する剤形。
【請求項８】
逆作用剤が隔離された請求項７記載の剤形。
【請求項９】
逆作用剤が同時押出された第２の粒子のコアにのみ存在する請求項８記載の剤形。
【請求項１０】
活性剤がオピオイド作動薬で、逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項８記載の剤形
。
【請求項１１】
オピオイド作動薬がアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリ
ジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニ
タゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジ
ン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロ
イン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミ
ドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルフィン、ロフェンタニル
、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メタフォン、モルヒネ、ミロヒ
ネ、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナ
ロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パ
パベレタム、ペンタゾシン、フェナドソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項７
記載の剤形。
【請求項１２】
オピオイド作動薬がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコ
ドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン, ジヒドロモルヒネ、薬学的に許容されうるそ
れらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１１記載の剤
形。
【請求項１３】
オピオイド拮抗薬がシクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナル
ブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれら
の塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１０記載の剤形。
【請求項１４】
オピオイド拮抗薬がナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、薬学的に許容されう
るそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１３記載
の剤形。
【請求項１５】
剤形が経口剤形である請求項８記載の剤形。
【請求項１６】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含するカプセルを含有する請求項８
記載の剤形。
【請求項１７】
第１の粒子が患者の経口投与にオピオイド作動薬の制御放出を提供するオピオイド作動
薬を含む複数の第１の粒子、およびオピオイド拮抗薬と少なくとも部分的にコアを囲むシ
ースを含むコアを含有する同時押出された複数の第２の粒子を含有する経口剤形。
【請求項１８】
オピオイド拮抗薬が隔離されている請求項１７記載の経口剤形。
【請求項１９】
シースがコアの大部分を囲む請求項１８記載の経口剤形。
【請求項２０】
第１の粒子と同時押出された第２の粒子の大きさが共に約0.1mm〜約3.0mmである請求項
１９記載の経口剤形。
【請求項２１】
同時押出された第２の粒子のコアとシースがそれぞれ少なくとも１つの疎水性物質を含
む請求項２０記載の経口剤形。
【請求項２２】
疎水性物質がアクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、アルキルセ
ルロース、天然および合成ワックス、水溶性ワックス、水不溶性ワックス、脂肪アルコー
ル、脂肪酸、硬化油脂、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、および炭化水素
の骨格を有する疎水性および親水性ポリマーおよび前述のいずれか２つ以上の混合物から
なる群から選択される請求項２１記載の経口剤形。
【請求項２３】
疎水性物質がアンモニオメタクリレートコポリマーを含む請求項２２記載の経口剤形。
【請求項２４】
オピオイド作動薬がアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリ
ジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニ
タゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジ
ン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロ
イン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミ
ドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル
、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メタフォン、モルヒネ、ミロヒ
ネ、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナ
ロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パ
パベレタム、ペンタゾシン、フェナドソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２
２記載の経口剤形。
【請求項２５】
オピオイド作動薬がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコ
ドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン, ジヒドロモルヒネ、薬学的に許容されうるそ
れらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２２記載の経
口剤形。
【請求項２６】
オピオイド拮抗薬がシクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナル
ブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれら
の塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２２記載の経口剤
形。
【請求項２７】
オピオイド拮抗薬がナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２６記載
の経口剤形。
【請求項２８】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含する錠剤を含む請求項１８記載の
経口剤形。
【請求項２９】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含するカプセルを含む請求項１８記
載の経口剤形。
【請求項３０】
同時押出された第２の粒子がオピオイド拮抗薬を0.05 mg以下で放出し、生体内に投与
される請求項１８記載の経口剤形。
【請求項３１】
同時押出された第２の粒子がオピオイド拮抗薬が0.05 mg以下で放出し、生体内に投与
される請求項３０記載の経口剤形。
【請求項３２】
押出ストランドを形成するためにコア組成物とシース組成物を同時押出し、ここでシー
ス組成物が少なくともコア組成物の大部分を放射状に囲み、コア組成物は逆作用剤と疎水
性物質を含み、シース組成物は疎水性物質を含み；および複数の逆作用剤粒子を形成する
ために所定の長さに押出ストランドを切断することを含む、複数の逆作用剤粒子の製造方
法。
【請求項３３】
逆作用剤がオピオイド拮抗薬で、その粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求項３
２記載の製造方法。
【請求項３４】
逆作用剤が隔離される請求項３２記載の製造方法。
【請求項３５】
(a)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成すること；
(b)押出ストランドを形成するためにコア組成物とシース組成物を同時押出することによ
って逆作用剤を含む複数の第２の粒子を形成し、ここでシース組成物がコア組成物の一部
を放射状に囲み、コア組成物が逆作用剤と疎水性物質を含み、シース組成物は疎水性物質
を含み、複数の第２の粒子を形成するために所定の長さに押出ストランドを切断すること
；および、
(c)患者の投与に適切な形状で、第１の粒子と第２の粒子を加えること；を含む剤形の製
造方法。
【請求項３６】
第１の粒子と第２の粒子が外見上実質的に互いに同一である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
活性剤がオピオイド作動薬で、逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項３６記載の方
法。
【請求項３８】
]剤形は経口剤形で、第１の粒子と第２の粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求
項３７記載の方法。
【請求項３９】
第１の粒子と第２の粒子が患者に投与するためにカプセルに配置される請求項３５記載
の方法。
【請求項４０】
逆作用剤が隔離される請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
オピオイド作動薬粒子を含む複数の第１の粒子、および
オピオイド拮抗薬を含むコアと少なくとも部分的にコアを囲むシースを含有する同時押出
された複数の第２の粒子を含む経口剤形を患者に投与することを治療が含む、前記患者の
痛みを治療する方法。
【請求項４２】
逆作用剤が隔離される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
オピオイド拮抗薬が同時押出された第２の粒子のコアにのみ存在する請求項４１記載の
方法。
【請求項４４】
請求項７または請求項１７の経口剤形をそれを必要とする患者に処方する剤形の乱用、
誤用または流用を軽減する方法。
【請求項４５】
a)オピオイド作動薬を含む複数の第１の粒子；およびオピオイド拮抗薬を含むコアと少
なくとも部分的にコアを囲むシースを含有する同時押出された複数の第２の粒子；および
b)痛みを治療するために無傷の形態で経口剤形を使用するための印刷された一組の説明書
を含む患者の痛みを治療するためのキット。
【請求項４６】
オピオイド拮抗薬が隔離される請求項４５記載のキット。
【請求項１】
逆作用剤と疎水性物質を含む同時押出コアと、少なくとも部分的にコアを囲む疎水性物
質を含む同時押出シースを含有する同時押出逆作用剤粒子。
【請求項２】
逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項３】
シースがコアの外面のほとんどを囲む請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項４】
コアが実質的に円筒形で、シースが実質的にコアの全長に沿って半径方向にコアを囲む
請求項３記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項５】
副作用物質がオピオイド拮抗薬であり、粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求項
４記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項６】
副作用物質が隔離された請求項１記載の同時押出逆作用剤粒子。
【請求項７】
活性剤を含む複数の第１の粒子と、逆作用剤と少なくとも部分的にコアを囲むシースを
包含するコアを含む複数の第２の粒子を含有する剤形。
【請求項８】
逆作用剤が隔離された請求項７記載の剤形。
【請求項９】
逆作用剤が同時押出された第２の粒子のコアにのみ存在する請求項８記載の剤形。
【請求項１０】
活性剤がオピオイド作動薬で、逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項８記載の剤形
。
【請求項１１】
オピオイド作動薬がアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリ
ジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニ
タゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジ
ン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロ
イン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミ
ドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルフィン、ロフェンタニル
、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メタフォン、モルヒネ、ミロヒ
ネ、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナ
ロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パ
パベレタム、ペンタゾシン、フェナドソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項７
記載の剤形。
【請求項１２】
オピオイド作動薬がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコ
ドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン, ジヒドロモルヒネ、薬学的に許容されうるそ
れらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１１記載の剤
形。
【請求項１３】
オピオイド拮抗薬がシクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナル
ブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれら
の塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１０記載の剤形。
【請求項１４】
オピオイド拮抗薬がナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、薬学的に許容されう
るそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項１３記載
の剤形。
【請求項１５】
剤形が経口剤形である請求項８記載の剤形。
【請求項１６】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含するカプセルを含有する請求項８
記載の剤形。
【請求項１７】
第１の粒子が患者の経口投与にオピオイド作動薬の制御放出を提供するオピオイド作動
薬を含む複数の第１の粒子、およびオピオイド拮抗薬と少なくとも部分的にコアを囲むシ
ースを含むコアを含有する同時押出された複数の第２の粒子を含有する経口剤形。
【請求項１８】
オピオイド拮抗薬が隔離されている請求項１７記載の経口剤形。
【請求項１９】
シースがコアの大部分を囲む請求項１８記載の経口剤形。
【請求項２０】
第１の粒子と同時押出された第２の粒子の大きさが共に約0.1mm〜約3.0mmである請求項
１９記載の経口剤形。
【請求項２１】
同時押出された第２の粒子のコアとシースがそれぞれ少なくとも１つの疎水性物質を含
む請求項２０記載の経口剤形。
【請求項２２】
疎水性物質がアクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、アルキルセ
ルロース、天然および合成ワックス、水溶性ワックス、水不溶性ワックス、脂肪アルコー
ル、脂肪酸、硬化油脂、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、および炭化水素
の骨格を有する疎水性および親水性ポリマーおよび前述のいずれか２つ以上の混合物から
なる群から選択される請求項２１記載の経口剤形。
【請求項２３】
疎水性物質がアンモニオメタクリレートコポリマーを含む請求項２２記載の経口剤形。
【請求項２４】
オピオイド作動薬がアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリ
ジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニ
タゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジ
ン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロ
イン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミ
ドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル
、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メタフォン、モルヒネ、ミロヒ
ネ、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナ
ロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パ
パベレタム、ペンタゾシン、フェナドソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミデ、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２
２記載の経口剤形。
【請求項２５】
オピオイド作動薬がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコ
ドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン, ジヒドロモルヒネ、薬学的に許容されうるそ
れらの塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２２記載の経
口剤形。
【請求項２６】
オピオイド拮抗薬がシクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナル
ブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬学的に許容されうるそれら
の塩、および前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２２記載の経口剤
形。
【請求項２７】
オピオイド拮抗薬がナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン、薬学的に許容
されうるそれらの塩、前述の２つ以上の混合物からなる群から選択される請求項２６記載
の経口剤形。
【請求項２８】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含する錠剤を含む請求項１８記載の
経口剤形。
【請求項２９】
剤形が第１の粒子と同時押出された第２の粒子を包含するカプセルを含む請求項１８記
載の経口剤形。
【請求項３０】
同時押出された第２の粒子がオピオイド拮抗薬を0.05 mg以下で放出し、生体内に投与
される請求項１８記載の経口剤形。
【請求項３１】
同時押出された第２の粒子がオピオイド拮抗薬が0.05 mg以下で放出し、生体内に投与
される請求項３０記載の経口剤形。
【請求項３２】
押出ストランドを形成するためにコア組成物とシース組成物を同時押出し、ここでシー
ス組成物が少なくともコア組成物の大部分を放射状に囲み、コア組成物は逆作用剤と疎水
性物質を含み、シース組成物は疎水性物質を含み；および複数の逆作用剤粒子を形成する
ために所定の長さに押出ストランドを切断することを含む、複数の逆作用剤粒子の製造方
法。
【請求項３３】
逆作用剤がオピオイド拮抗薬で、その粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求項３
２記載の製造方法。
【請求項３４】
逆作用剤が隔離される請求項３２記載の製造方法。
【請求項３５】
(a)活性剤を含む複数の第１の粒子を形成すること；
(b)押出ストランドを形成するためにコア組成物とシース組成物を同時押出することによ
って逆作用剤を含む複数の第２の粒子を形成し、ここでシース組成物がコア組成物の一部
を放射状に囲み、コア組成物が逆作用剤と疎水性物質を含み、シース組成物は疎水性物質
を含み、複数の第２の粒子を形成するために所定の長さに押出ストランドを切断すること
；および、
(c)患者の投与に適切な形状で、第１の粒子と第２の粒子を加えること；を含む剤形の製
造方法。
【請求項３６】
第１の粒子と第２の粒子が外見上実質的に互いに同一である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
活性剤がオピオイド作動薬で、逆作用剤がオピオイド拮抗薬である請求項３６記載の方
法。
【請求項３８】
]剤形は経口剤形で、第１の粒子と第２の粒子の大きさが約0.1mm〜約3.0mmである請求
項３７記載の方法。
【請求項３９】
第１の粒子と第２の粒子が患者に投与するためにカプセルに配置される請求項３５記載
の方法。
【請求項４０】
逆作用剤が隔離される請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
オピオイド作動薬粒子を含む複数の第１の粒子、および
オピオイド拮抗薬を含むコアと少なくとも部分的にコアを囲むシースを含有する同時押出
された複数の第２の粒子を含む経口剤形を患者に投与することを治療が含む、前記患者の
痛みを治療する方法。
【請求項４２】
逆作用剤が隔離される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
オピオイド拮抗薬が同時押出された第２の粒子のコアにのみ存在する請求項４１記載の
方法。
【請求項４４】
請求項７または請求項１７の経口剤形をそれを必要とする患者に処方する剤形の乱用、
誤用または流用を軽減する方法。
【請求項４５】
a)オピオイド作動薬を含む複数の第１の粒子；およびオピオイド拮抗薬を含むコアと少
なくとも部分的にコアを囲むシースを含有する同時押出された複数の第２の粒子；および
b)痛みを治療するために無傷の形態で経口剤形を使用するための印刷された一組の説明書
を含む患者の痛みを治療するためのキット。
【請求項４６】
オピオイド拮抗薬が隔離される請求項４５記載のキット。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１５７３８４（Ｐ２０１１−１５７３８４Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８４４４３（Ｐ２０１１−８４４４３）
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【分割の表示】特願２００６−５１３３１８（Ｐ２００６−５１３３１８）の分割
【原出願日】平成１６年４月２１日（２００４．４．２１）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【分割の表示】特願２００６−５１３３１８（Ｐ２００６−５１３３１８）の分割
【原出願日】平成１６年４月２１日（２００４．４．２１）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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