塞栓術
塞栓術並びに関連した粒子及び方法が記載されている。幾らかの実施形態において、粒子を形成する方法は、複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、液滴から粒子を形成する工程とを含み、同粒子は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の算術平均径を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塞栓術並びに関連した粒子及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的な血管の閉塞（塞栓術）は、病的な状態をその位置にて阻止又は治療するために使用され得る。塞栓粒子を含む組成物は、種々の医療用途において管腔を閉塞するために使用される。カテーテルを介する塞栓粒子の送達は、同塞栓粒子のサイズの均一性、密度及び圧縮性に依存する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、塞栓術並びに関連した粒子及び方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は、複数の流体ストリーム（例えば、二つの流体ストリーム、三つの流体ストリーム）を合わせて液滴を形成する工程と、同液滴から粒子を形成する工程を含む。同粒子の算術平均径は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）である。
【０００５】
別の態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は、ポリマーを含むストリームとゲル前駆体を含む別のストリームとを合わせて液滴を形成する工程を含む。同方法はまた液滴から粒子を形成する工程を含む。
【０００６】
更なる態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は複数のオリフィス（例えば、二つのオリフィス、三つのオリフィス）から複数の流体ストリーム（例えば、二つのストリーム、三つのストリーム）を形成する工程と、複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、同液滴から粒子を形成する工程と、を含む。第一のオリフィスは約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の直径を有する（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン））。第二のオリフィスは、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径（例えば、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径（例えば、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））とを有する。第二のオリフィスの外径は第一のオリフィスの直径とは異なっている。
【０００７】
実施形態は以下の特徴の一つ以上を含み得る。
複数の流体ストリームは第一の材料を含む第一のストリームと、第二の材料を含む第二のストリームと、を含む。
【０００８】
第一の材料（例えば、ポリマー）は液滴の内側領域を形成し、第二の材料（例えば、ゲル前駆体）は液滴の表面領域を形成し得る。
第一の材料は例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、ポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール）酸又はこれらのポリマーの二つ以上の組み合わせのようなポリマーを含み得る。
【０００９】
第二の材料は、ポリサッカライド（例えば、アルギン酸塩）のようなゲル前駆体を含み得る。
第一の材料及び第二の材料は混和されない。
【００１０】
第一の材料及び第二の材料のうちの少なくとも一方は治療剤を含み得る。
第一の材料の粘度は第二の材料の粘度よりも大きい。第二の材料の粘度は第一の材料の粘度よりも大きい。
【００１１】
第一の材料及び第二の材料のうちの少なくとも一方は、強磁性かつＭＲＩにて視認可能（核磁気共鳴画像にて視認可能）であり得るか、放射性不透過性であるかの少なくとも一方である。
【００１２】
第一のストリームと第二のストリームとは同心円上にある。
同方法は更に、第一のストリームを第二のストリームに接触させる工程（例えば、第一及び第二の材料の混合物を形成することによって）を含み得る。
【００１３】
同方法は更に、ノズルにより画定された第一のオリフィスを介して第一の材料を流すことにより第一のストリームを形成する工程を含む。
第一の材料は、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて第一のオリフィスから流れ得る。
【００１４】
同方法は更に、ノズルにより画定された第二のオリフィスを介して第二の材料を流すことにより第二のストリームを形成する工程を含む。
第二の材料は、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度にて第二のオリフィスから流れる。
【００１５】
第一のオリフィスは第二のオリフィスの内部に配置されている。例えば、第一のオリフィス及び第二のオリフィスは同心円上にある。
第一のオリフィスは第二のオリフィスから垂直方向に約１ｍｍの位置に配置され得る。
【００１６】
第一のオリフィスは約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン））の直径を有する。
第二のオリフィスは、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、のうちの少なくとも一方を有する。
【００１７】
第二のオリフィスの外径と第一のオリフィスの直径との差は、少なくとも約５０μｍ（ミクロン）（例えば、約１００μｍ（ミクロン））であり得る。
同方法は、治療剤を粒子に加える工程を更に含む。
【００１８】
同方法は、液滴をゲル化剤と接触させて粒子を形成する工程を更に含む。
粒子を形成する工程は、ゲル前駆体を溶液からゲルに変換する工程を含む。同方法は、粒子から少なくとも幾らかのゲル前駆体を除去する工程を更に含む。
【００１９】
同方法は、粒子を架橋剤と反応させる工程を更に含む。
同方法は、粒子から少なくとも幾らかのゲル前駆体を除去する工程を更に含む。
一つ以上の粒子は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の直径を有する。同粒子は、約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の算術平均径を有する。
【００２０】
同粒子の内側領域は、実質的にポリマー及びゲル前駆体を含んでいない。
同粒子の内側領域のポリマーの密度は、同粒子の表面領域のポリマーの密度よりも大きい。同粒子の表面領域のゲル前駆体の密度は、同粒子の内側領域のゲル前駆体の密度よりも大きい。
【００２１】
粒子は孔を含み得る。粒子の内側領域の孔の密度は、同粒子の表面領域の孔の密度とは異なっている（例えば、大きい）。粒子の内側領域の平均孔径は同粒子の表面領域の平均孔径とは異なっている（例えば、大きい）。
【００２２】
粒子は実質的に孔を含んでいない。
液滴を形成する工程は、複数のストリームを周期的な変化にさらす工程を含む。周期的な変化は複数のストリームを振動させることにより提供され得る。
【００２３】
液滴を形成する工程は、複数のストリームと液滴を受承するように構成された容器との間に静電電位を確立する工程を含む。
実施形態は、以下の利点の一つ以上を含み得る。
【００２４】
同方法は、粒子（例えば塞栓粒子）、特に一つ以上の材料を含む粒子、を形成するために比較的有効及び／又は効率的な方法を提供する。例えば、粒子を製造する工程時に、異なるオリフィスを使用して異なる材料を導入する。複数の材料を含む粒子は、例えば、塞栓術の処置においては望ましいものである。一例として、治療剤（例えば、腫瘍を治療するもの）を含む塞栓術用粒子が望ましい。別の例として、放射線不透過性材料を塞栓術粒子に含むことが（例えば、蛍光光度法を使用して体内の粒子を視認しやすくするために）望ましい。更なる例として、磁場を用いて体内の粒子の位置を操作する能力を向上させるために強磁性体材料を塞栓粒子に含ませることが望ましい。
【００２５】
同方法は、所望のサイズの粒子（例えば、塞栓粒子）を形成する比較的有効及び／又は効率的な方法を提供する。一例として、異なるオリフィスから流れる材料ストリームは所望のサイズの粒子を提供するために別々に操作され得る。別の例として、ストリームの粘度は所望のサイズの粒子（例えば、より小さな粒子）を形成するために操作され得る（例えば、低減され得る）。
【００２６】
同方法は、例えば中空の粒子を形成するために使用され得る。例えば、塞栓術処置時に使用する場合、中空の粒子は塞栓術処置の前（例えば処置の直前）にすばやく装填可能であり、粒子に加えて担体溶液を含む塞栓組成物を分類する工程に関連した費用及び複雑さのうちの少なくとも一方を低減可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
特徴及び利点は、詳細な説明、図面及び請求の範囲に記載されている。
図１Ａ及び１Ｂは粒子（例えば、塞栓術処置に使用可能な粒子）を形成するためのシステム１０００を示す。システム１０００はフロー制御装置１１００、液滴発生器１２００、ゲル容器１４００、反応容器１５００、選択的なゲル溶解チャンバ１６００及びフィルタ１７００を含む。液滴発生器１２００は同心円ノズル１３００を含む。図２Ａ及び２Ｂに示されるように、同心円ノズル１３００は内容積１３３５を備える内側ノズル１３３０と直径がＤであるオリフィス１３１０とを含む。同心円ノズル１３００はまた、内容積１３４５（図２Ａの影をつけた部分）を備えた外側ノズル１３４０と内径ＩＤと外径ＯＤを備えたオリフィス１３２０とを含む。
【００２８】
液滴発生器１２００は、例えば、イノテックエンカプスレータユニット（Ｉｎｏｔｅｃｈ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ ｕｎｉｔ）ＩＥ−５０Ｒ／ＮＳ（スイス国、ドッティコン（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ）に所在のイノテックＡＧ）又はＮＩＳＣＯエンカプスレーションユニット（Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）ＶＡＲＤモデル（スイス国、チューリッヒに所在のＮＩＳＣＯエンジニアリング社）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズル１３００は液滴発生器１２００へのアタッチメントとして供給され得る。同心円ノズルアタッチメントの一例は、モデルＩＥ−５２５０アタッチメント（イノテックＡＧより入手可能）である。
【００２９】
フロー制御装置１１００は粘度制御装置１８００に二つの溶液（ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液）を送達し、同粘度制御装置１８００は、一方又は両方の溶液が、液滴発生器１２００に送達される前に所望の粘度をそれぞれ得るべく同溶液を加熱する。ある実施形態において、液滴発生器１２００に移される前に、一方又は両方の溶液は、シリンジポンプ（例えば、マサチューセッツ州ホリストンに所在のハーバードアパレータス（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）社のモデルＰＨＤ４４００）のような高圧ポンプ装置に送られる。代替的に又は付随的に、液滴発生器１２００は一方又は両方の溶液を液滴発生器１２００に移す速度を制御するために、一方又は両方の溶液に圧力（例えば、約５００００Ｐａ（０．５バール）乃至約１６００００Ｐａ（１．６バール））を加える圧力制御装置（圧力ヘッド）を含み得る。一般的に、与えられた溶液に加えられる圧力は溶液の粘度及び溶液の所望の流速の少なくとも一方に依存する。
【００３０】
図２Ｃに示されるように、液滴発生器１２００に送達された後に、ポリマー溶液のストリーム１３５０は容積１３３５を通過して、オリフィス１３１０を介して内側ノズル１３３０から排出される。ゲル前駆体溶液のストリーム１３６０は容積１３４５を通過してオリフィス１３２０を介して外側ノズル１３４０から排出される。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及びストリーム１３６０のうちの少なくとも一方は同ストリームが排出されるノズルの外径の約２倍の平均粒子径を有する。両ストリームはそれらがオリフィスから排出される際に相互に反応する。同時に、ノズル１３００は周期的な変化にさらされ、ポリマーから形成された内側領域１３８０とゲル前駆体から形成された外側領域１３９０を有する液滴１３７０を形成する。液滴１３７０はゲル容器１４００に落下し、同ゲル容器１４００において液滴がゲル形成により安定化され、その際ゲル前駆体が溶液の形態からゲルの形態に変換される。次に、ゲル安定化液滴はゲル容器１４００から反応容器１５００に移され、そこでゲル安定化液滴内のポリマーが反応して粒子を形成する。その後、同粒子はフィルタ１７００にて濾過され、不純物が除去され、塞栓粒子を含む塞栓組成物として滅菌及びパッケージ化される。幾らかの実施形態において、粒子は、濾過される前にゲル溶解チャンバ１６００に移される。ゲル溶解チャンバ１６００において、粒子内のゲル前駆体（ゲルに変換されたもの）が溶解される。ゲル前駆体が溶解された後、粒子が、上述のように濾過、滅菌及びパッケージ化される。
【００３１】
一般的に、液滴発生工程における一つ以上のパラメータは所望のサイズの液滴を形成するために選択され得る。液滴のサイズは、例えば、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」、オリフィス１３２０の内径「ＩＤ」、オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」、ストリーム１３５０の流速、ストリーム１３６０の流速、ポリマー溶液の粘度、ゲル前駆体溶液の粘度、同心円ノズル１３００の振幅、同心円ノズル１３００の振動周波数のうちの少なくとも一つを制御することにより制御され得る。一例として、その他のパラメータを一定にしながら、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」を増大させること、オリフィス１３２０の内径「ＩＤ」を増大させること、及びオリフィス１３２０の外径「ＯＤ」を増大させることのうちの少なくとも一つにより、より大きな液滴が形成される。別の例として、その他のパラメータを一定にしながら、ストリーム１３５０の流速を増大させること及びストリーム１３６０の流速を増大させることのうちの少なくとも一つにより、より大きな液滴が得られる。更なる例として、その他のパラメータを一定にしながら、同心円ノズル１３００の振動周波数を低減するとより大きな液滴が得られる。更なる例として、その他のパラメータを一定にしながら、ポリマー溶液の粘度を増大させること及びゲル前駆体溶液の粘度を増大させることのうちの少なくとも一方により、より大きな液滴が得られる。
【００３２】
一般的に、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」は、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約２００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約２００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン））であり得る。幾らかの実施形態において、直径「Ｄ」は、約３００μｍ（ミクロン）以下、（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以下、約１５０μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約５０μｍ（ミクロン）以上（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約１５０μｍ（ミクロン）以上、約２００μｍ（ミクロン）以上、約２５０μｍ（ミクロン）以上）うちの少なくとも一方であり得る。
【００３３】
オリフィス１３２０は典型的には、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径「ＯＤ」（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）、約６００μｍ（ミクロン））を有し得る。ある実施形態において、オリフィス１３２０は、約１００μｍ（ミクロン）以上（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上）の外径「ＯＤ」及び約６００μｍ（ミクロン）以下、（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約２００μｍ（ミクロン）以下）の外径「ＯＤ」うちの少なくとも一方を有する。
【００３４】
一般的に、オリフィス１３２０は、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径「ＩＤ」（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約４００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約４００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン））を有し得る。幾らかの実施形態において、オリフィス１３２０は、約６００μｍ（ミクロン）以下の内径「ＩＤ」（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約２００μｍ（ミクロン）以下）及び約１００μｍ（ミクロン）以上の内径「ＩＤ」（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上）うちの少なくとも一方を有する。
【００３５】
オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」と内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」との間の差は、少なくとも約５０μｍ（ミクロン）（例えば、少なくとも約１００μｍ（ミクロン）、少なくとも約２００μｍ（ミクロン）、少なくとも約３００μｍ（ミクロン））及び最大でも約３００μｍ（ミクロン）（例えば、最大でも約２００μｍ（ミクロン）、最大でも約１００μｍ（ミクロン））のうちの少なくとも一方であり得る。幾らかの実施形態において、オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」と内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」との間の差は、約１００μｍ（ミクロン）であり得る。
【００３６】
一般的に、ポリマー溶液のストリーム１３５０は内側ノズル１３３０の容積１３３５を、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０は、約２ｍｌ／分より大きい（例えば、約５ｍｌ／分より大きい、約７ｍｌ／分より大きい、約１０ｍｌ／分より大きい）速度及び約１０ｍｌ／分未満（例えば、約７ｍｌ／分未満、約５ｍｌ／分未満、約２ｍｌ／分未満）の速度のうち少なくとも一方の速度にて容積１３３５を流れる。
【００３７】
一般的に、ゲル前記体溶液のストリーム１３６０は、容積１３４５を、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度（例えば、約４ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分、約５ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分）にて流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３６０は、約５ｍｌ／分より大きい（例えば、約７ｍｌ／分より大きい、約１０ｍｌ／分より大きい、約１５ｍｌ／分より大きい）速度及び約２０ｍｌ／分未満（例えば、約１５ｍｌ／分未満、約１０ｍｌ／分未満、約７ｍｌ／分未満）の速度のうち少なくとも一方の速度にて容積１３４５を流れる。
【００３８】
幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及び１３６０の流速はほぼ同じである。例えば、ストリーム１３５０及び１３６０はいずれも、約５ｍｌ／分の速度にて同心円ノズル１３００を流れる。
【００３９】
ある実施形態において、ストリーム１３５０の流速はストリーム１３６０の流速とは異なる。例えば、ストリーム１３５０は約５ｍｌ／分の速度にて容積１３３５を流れ、ストリーム１３６０は約１０ｍｌ／分の速度にて容積１３４５を流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及び１３６０のノズル１３００を介する流速の変化は両ストリーム間の界面における混合にて向上する。
【００４０】
幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０が同心円ノズル１３００を流れ始める前にストリーム１３６０は同心円ノズル１３００を流れ始める。ある実施形態において、ストリーム１３６０が同心円ノズル１３００を流れ始める前にストリーム１３５０は同心円ノズル１３００を流れ始める。そのような実施形態において、両ストリームの界面における混合は、比較的小さい。
【００４１】
幾らかの実施形態において、同心円ノズル１３００の振動周波数は、約０．１ＫＨｚ以上（例えば、約０．８ＫＨｚ以上、約１．５ＫＨｚ以上、約１．７５ＫＨｚ以上、約１．８５ＫＨｚより以上、約２．５ＫＨｚ以上、約０．１ＫＨｚ乃至約０．８ｋＨｚ）であり得る。
【００４２】
ある実施形態において、同心円ノズル１３００の振幅は、液滴１３７０の幅より大きい。幾らかの実施形態において、液滴発生器１２００は、操作者が同心円ノズルの変動の振幅を調整できるように可変振幅設定を備えている。そのような実施形態において、振幅は、例えば、最大設定の約８０パーセント乃至約１００パーセントに設定され得る。
【００４３】
一般的に、ポリマー溶液の粘度は、約０．０１Ｐａ・ｓ（１０センチポアズ）乃至約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）（例えば、約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ））であり得る。代替的に又は付随的に、ゲル前駆体容易液の粘度は、約０．０１Ｐａ・ｓ（１０センチポアズ）乃至約０．１Ｐａ・ｓ（１００センチポアズ）（例えば、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ））であり得る。幾らかの実施形態において、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液は、約１００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）の直径を備えた液滴を生成する。典型的には、二つの異なる材料の同心円ストリームの粘度は、二つの異なる材料の混合ストリームの粘度よりも小さい。一般的に、低粘度の溶液は高粘度の溶液よりもより小さなオリフィスを流通可能であり、よって高粘度の溶液よりも小さな液滴が生成する。
【００４４】
上記したように、粘度制御装置１８００は、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液の粘度を制御するために液滴形成工程にて使用され得る。粘度制御装置１８００は、ポンプと液滴発生器１２００との間のフロー管を所定の温度にて水が循環する熱交換器である。ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液は粘度制御装置１８００内を流れ、粘度が所望のレベルに低減されるように同溶液が加熱される。代替的又は付随的に、溶液を含む容器は、溶液を加熱するために加熱流体浴（例えば、加熱水浴）に配置され得る。幾らかの実施形態（例えば、システムが粘度制御装置１８００を含んでいない場合）において、フロー制御装置１１００及び液滴発生器１２００のうちの少なくとも一方は、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液を加熱するために温度制御チャンバ（例えば、オーブン、加熱テープラップ）に配置され得る。一般的に、所定の溶液に対して、溶液の所望の粘度が低ければ低いほど溶液が加熱される温度は高くなる。例えば、幾らかの実施形態において、約０．１Ｐａ・ｓ（１００センチポアズ）の所望の粘度を備えた溶液は約６５℃の温度まで加熱されるのに対して、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の所望の粘度を備えた溶液は約７５℃の温度まで加熱され得る。ある実施形態において、粘度制御装置１８００は溶液が特定のサイズのオリフィスを通過することを可能にするように同溶液を加熱する。一般的に、所定の溶液に対して、ノズルのオリフィスが小さければ小さいほど溶液が加熱される温度は高くなる。例えば、幾らかの実施形態において、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる溶液は約６５℃の温度まで加熱されるのに対して、同じ溶液が約１００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる場合は約７５℃の温度まで加熱される。
【００４５】
ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方の粘度は、代替的に又は付随的に、溶液中のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方の濃度を変更することにより調節され得る。一般的に、溶液中のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方の濃度が増大すると溶液の粘度は増大する。例えば、仮にポリビニルアルコール溶液の所望の粘度が約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ）である場合、同溶液は、約８パーセントのポリビニルアルコールの濃度を有するように調製され得る。例えば、仮にアルギン酸塩溶液の所望の粘度が約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）である場合、同溶液は、約２パーセントのアルギン酸塩の濃度を有するように調製され得る。
【００４６】
液滴形成工程において、ゲル前駆体溶液及びポリマー溶液のうちの少なくとも一方に加えられる圧力は、例えば、液滴の所望となるサイズ及び溶液の粘度のうちの少なくとも一方に基づいて選択され得る。一般的に、所定の溶液に対して、ノズルオリフィスのサイズが減少する（例えば、より小さい粒子を形成するために）と、溶液に加えられる圧力が増大する。例えば、約５００００Ｐａ（０．５バール）の圧力は、約３００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液に加えられ得る。約８００００Ｐａ（０．８バール）の圧力は、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる同一の粘度を有する同一の溶液に加えられ得る。一般的に、所定の直径のオリフィスを流れる所定の溶液に対して、溶液の粘度が減少すると同溶液に加えられる圧力も減少する。例えば、約８００００Ｐａ（０．８バール）の圧力は、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液に加えられ得る。約５００００Ｐａ（０．５バール）の圧力は、同一の溶液が同一のオリフィスを流れるが異なる粘度を有する（例えば、約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ））場合に同溶液に適用される。
【００４７】
一般的に、ゲル容器１４００と内側オリフィス１３１０及びオリフィス１３２０のうちの少なくとも一方との間の距離は、液滴が容器１４００に到達する前に分離するように選択される。幾らかの実施形態において、内側オリフィス１３１０及びオリフィス１３２０のうちの少なくとも一方からゲル容器１４００に含まれる混合物までの距離は、約１２．７ｃｍ（５インチ）乃至約２０．３ｃｍ（８インチ）（例えば、約１２．７ｃｍ（５インチ）乃至約１５．２ｃｍ（６インチ））である。
【００４８】
一般的に、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液は種々の異なる方法のうちの任意のものに従って形成され得る。幾らかの実施形態において、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方は、液滴発生器１２００にて使用される前に一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方を溶解することにより形成され得る。例えば、ポリマーは加熱（例えば、約７０℃以上、約１２１℃）することにより水に溶解され得る。例えば、ゲル前駆体は室温で水に溶解され得る。ある実施形態において、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方は、一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方と水とを混合して、混合物をオートクレーブで加熱することにより形成され得る。例えば、マイクロウェーブを適用して、水と一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方からなる混合物が、代替的又は付随的に加熱され得る。幾らかの実施形態において、水と、ポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方とを混合するためにホモジナイザ（例えば、マイクロウェーブの適用と組み合わせて）が使用され得る。
【００４９】
一般的に、ポリマー溶液に使用される一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体溶液に使用される一つ又は複数のゲル前駆体は生体適合性である。
ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、ポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸）及びそれらのコポリマー若しくは混合物を含む。好ましいポリマーはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。特に、ポリビニルアルコールは、約８０パーセント乃至約９９パーセントの範囲にて典型的に加水分解される。ベースポリマーの重量平均分子量は、例えば、約９０００乃至約１８６０００の範囲（例えば、約８５０００乃至約１４６０００、約８９０００乃至約９８０００）であり得る。
【００５０】
ゲル前駆体の例としては、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）、アルギネートの塩、キサンタンガム、天然ゴム、寒天、アガロース、キトサン、カラギナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ属、キリンサイ属、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ヒアルロン酸、ローカストビームガム、アラビノガラクタン、ペクチン、アミロペクチン、その他の水溶性ポリサッカライド及びその他のイオン架橋可能なポリマーを含む。特殊なゲル前駆体はアルギン酸ナトリウムである。好ましいアルギン酸ナトリウムは、低粘度（例えば、２０℃で約０．０２Ｐａ・ｓ（２０センチポアズ）乃至約０．０８Ｐａ・ｓ（８０センチポアズ））を備えた高グルロン酸、茎由来のアルギン酸塩（例えば、約５０パーセント以上、約６０パーセント以上のグルロン酸）であり、高引張強度の強固なゲルを生成する。
【００５１】
ゲル容器１４００に含まれる混合物は、ゲル前駆体と反応して安定なゲルを形成することにより液滴を安定化させるゲル化剤を含む。例えば、適切なゲル化剤は、帯電ポリマー（例えば、ポリアクリル酸）又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はゲル前駆体とイオン的に架橋可能な遷移金属塩のような２価のカチオンを含む。例えば、カルシウム、バリウム、亜鉛又はマグネシウムの塩のような無機塩がゲル化剤として使用され得る。実施形態において、アルギン酸塩のゲル前駆体を使用するような特殊な場合、適切なゲル化剤は塩化カルシウムである。カルシウムカチオンは、ゲル前駆体中のカルボン酸基と親和性を有する。カチオンはゲル前駆体中のカルボン酸基と錯体を形成し、ゲル前駆体によりポリマーが封入され得る。
【００５２】
理論により結びつけることを望むわけではないが、幾らかの実施形態（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下の直径を有する粒子を形成する場合）において、ゲル容器１４００に含まれる混合物の表面張力を低減することは望ましい。これは、例えば、ゲル容器１４００内の混合物を加熱することにより（例えば、約３０℃以上の温度のような室温より大きい温度（例えば、約８０℃以上の温度）まで）、ゲル容器１４００に含まれる混合物を（例えば、空気、窒素、アルゴン、クリプトン、ヘリウム、ネオンにて）曝気することにより、ゲル容器１４００に含まれる混合物を（例えば、マグネチックスターラにて）撹拌することにより、ゲル化剤を含む混合物中に界面活性剤を加えることにより、及びゲル容器１４００に入れた混合物上にゲル化剤を含むミストを形成することにより（例えば、テール（ｔａｉｌ）の形成を低減すること及び粒子の球形度を高めることのうちの少なくとも一方）、のうちの少なくとも一つにより達成され得る。
【００５３】
上記したように、液滴の安定化に続いて、ゲル溶液は固体粒から移されるか、又は固体粒が篩い分けによりゲル溶液から除去され得る。次に固体粒は反応容器１５００に移され、同容器１５００において固体粒のポリマーは粒子を形成するために反応を受ける（例えば、架橋される）。
【００５４】
反応容器１５００は、複数のポリマー鎖の間にて架橋を形成するか、又はポリマー鎖内で架橋を形成するために同ポリマーと化学的に反応する作用物質を含む。例えば、ポリマーがポリビニルアルコールである実施形態において、容器１５００は、ポリビニルアルコールをアセチル化するために、ホルムアルデヒド、グリオキサル、ベンズアルデヒド、アテレフタルアルデヒド、スクシンアルデヒド及びグルタルアルデヒドのような一つ以上のアルデヒドを含み得る。容器１５００はまた、例えば、硫酸、塩酸、硝酸のような強酸、酢酸、ギ酸及びリン酸のような弱酸のような酸を含み得る。実施形態において、反応は第一に１，３−アセチル化である：
【００５５】
【化１】
この鎖内のアセチル化反応はジョン Ｇ．プリチャード（Ｊｏｈｎ Ｇ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ）により「ポリ（ビニルアルコール）の基本的な特性及び使用（Ｐｏｌｙ（Ｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ）Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ）（ポリマーモノグラフ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）、第４巻、第９３−９７頁を参照、Ｇｏｒｄｏｎ ａｎｄ Ｂｒｅａｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、ロンドン、１９７０年）に記載されているように鎖内での架橋の可能性が比較的低い状態で実施される。なお、同文献は参照により本明細書中にて援用される。反応はランダムに進むので、ポリマー鎖に沿ったＯＨ基は隣接する官能基とは反応せず、変換されないままで残る。
【００５６】
使用されるアルデヒド及び酸の量、反応時間及び反応温度を調節することによりアセチル化の程度が制御できる。実施形態において、反応時間は約５分乃至約１時間（例えば、約１０分乃至約４０分、約２０分）である。反応温度は、例えば、約２５℃乃至約１５０℃（例えば、約７５℃乃至約１３０℃、約６５℃）である。反応容器１５００は、軌道運動ミキサとともに固定された水浴に配置され得る。粒子は脱イオン水にて数回洗浄され、残渣の酸性溶液が除去される。
【００５７】
図３は上記工程により形成された粒子１０を示す（ゲル前駆体を溶解せずに）。粒子１０はポリマーから形成された内側領域１２とゲル前駆体（上記に説明されたゲル状態にある）より形成された外側領域１６とを含む。
【００５８】
一般的に、粒子１０は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の直径（例えば、約４０μｍ（ミクロン）乃至約２０００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）、約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン））を有する。幾らかの実施形態において、粒子１０は約３０００μｍ（ミクロン）以下の直径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約１０００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の直径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１０００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）のうちの少なくとも一方を有する。
【００５９】
ある実施形態において、粒子１０は約０．８以上の球形度（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）を有する。粒子の球形度は、ベックマンコールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）急速（Ｒａｐｉｄ）ＶＵＥ画像アナライザー・バージョン２．０６（フロリダ州マイアミに所在のベックマンコールター）を用いて決定され得る。要約すると、急速ＶＵＥは、サンプリング及び量子化の工程により、連続トーン（グレースケール）の画像を撮影し、それをデジタル形に変換する。システムのソフトウェアは、ファイバ、ロッド又は球の形状である画像にて粒子を確認及び測定する。Ｄａ／Ｄｐ（ここで、Ｄａは√（４Ａ／π）、ＤｐはＰ／π、Ａは画素領域、Ｐは画素周囲である）として計算される粒子の球形度は０乃至１の値であり、１が完全な球を示す。
【００６０】
上記したように、幾らかの実施形態において、ゲル前駆体（ゲル状態）が図４に示されるように粒子１０から除去され（例えば、イオン交換反応により）、粒子１００が形成される。粒子１００はポリマーを含むがゲル前駆体は実質的に含んでいない。ゲル前駆体がアルギン酸ナトリウムから形成される幾らかの実施形態において、アルギン酸ナトリウムは、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ社）溶液を用いてイオン交換により除去される。例えば、溶液は、エチレンジアミンテトラ四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、その他の酸、リン酸塩を含み得る。ヘキサメタリン酸ナトリウムの濃度は、脱イオン水中に、例えば約１重量パーセント乃至約２０重量パーセント（例えば、約１重量パーセント乃至約１０重量パーセント、約５重量パーセント）であり得る。残渣のゲル前駆体（例えば、アルギン酸ナトリウム）はアッセイ（例えば、マンヌロン酸及びグルロン酸残渣を含むアルギン酸塩中のウロン酸の検出）により測定され得る。適切なアッセイは、硫酸溶液中のテトラホウ酸ナトリウムで粒子を洗浄してアルギン酸塩を抽出する工程と、抽出物をメタヒドロキシジフェニル比色（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ）試薬と合わせる工程と、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計により濃度を決定する工程とを含む。試験は、例えばノルウェー国オスロに所在のＦＭＣＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のようなアルギン酸塩供給業者により実施され得る。残渣のアルギン酸塩は、例えば、洗浄する前に、約２０重量パーセント乃至約３５重量パーセントの範囲にて存在し、約２３℃で、水中にて３０分洗浄した後の粒子には約０．０１重量パーセント乃至約０．５重量パーセント（例えば、約０．１重量パーセント乃至約０．３重量パーセント、約０．１８重量パーセント）の範囲にて存在し得る。
【００６１】
幾らかの実施形態において、図５及び６に示されるように、ゲル前駆体が粒子から除去されて粗い表面を備えたより小さな粒子が形成される。図５はポリマーを含む内側領域２１０とゲル前駆体を含む外側領域２３０とを備えた粒子２００を示す。ゲル前駆体とポリマーとの境界２５０は明確には画定されていない。そのような境界は、例えば、粒子２００の形成時にゲル前駆体溶液とポリマー溶液の両溶液の間の界面にて幾らかの混和が存在する場合に形成される。ゲル前駆体が粒子２００から除去されると、図６に示されるように、粗い表面３１０を備えた粒子３００が得られる。粒子３００はほぼポリマーから形成され、ゲル前駆体を実質的には含んでいない。
【００６２】
上記したように、ゲル前駆体の架橋又は除去のいずれかの後に、同心円ノズル１３００を使用して形成された粒子はフィルタ１７００にて濾過され、残渣の不純物が除去される。約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）の粒子が約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約３００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、約２０μｍ（ミクロン）のふるい上に回収される。約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）の粒子が約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約５００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、約１００μｍ（ミクロン）のふるい上に回収される。約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）の粒子が約１０００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次に、約３００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパン（ｃａｔｃｈ ｐａｎ）に回収される。約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）の粒子が約１０００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約５００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパンに回収される。約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）の粒子が約１１８０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパンに回収される。所望に応じてその他のサイズのふるいも使用され得る。
【００６３】
次に粒子がパッケージ化される。典型的には、約１ｍｌ乃至約５ｍｌの粒子が約５ｍｌ乃至約１０ｍｌの生理食塩水にパッケージ化される。濾過された粒子は典型的には、電子ビーム照射のような低温技術により滅菌される。実施形態において、電子ビーム照射は粒子を製薬的に滅菌するために使用され得る（例えば、バイオバーデンを低減する）。電子ビーム滅菌において、電子ビームは、磁場及び電場を使用して加速され、エネルギービームに集中される。得られたエネルギービームは電磁石によってスキャンされ、一面の加速電子を生成する。加速電子ビームは回収された粒子を貫通し、細菌及びかびを破壊して滅菌し、粒子内のバイオバーデンを低減する。電子ビーム滅菌は、オハイオ州リマに所在のタイタンスキャン（Ｔｉｔａｎ Ｓｃａｎ）のような滅菌供給業者により実施され得る。
【００６４】
幾らかの実施形態において、複数の粒子は担体流体（例えば、生理食塩水、造影剤又はその両者のような製薬的に許容される担体）と合わせられて、塞栓組成物を形成する。一般的に、粒子の密度（例えば、単位体積当たりの物質のグラムにて測定されたもの）は担体流体に容易に懸濁されて、送達時まで懸濁した状態が維持されるようなものである。幾らかの実施形態において、粒子の密度は約１．１ｇ／ｃｍ３乃至約１．４ｇ／ｃｍ３であり得る。一例として、生理食塩水−造影剤溶液中の懸濁剤に対して、密度は、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．３ｇ／ｃｍ３であり得る。
【００６５】
塞栓組成物は、例えば、神経系、肺疾患及びＡＡＡ（腹部大動脈瘤）のうちの少なくとも一つの用途において使用され得る。組成物は例えば、類繊維腫、腫瘍、内部出血、動静脈奇形（ＡＶＭ）及び血管過剰増生腫瘍のうちの少なくとも一つの治療において使用され得る。組成物は、例えば、動脈瘤サック、ＡＡＡサック（ＩＩ型エンドリーク）、エンドリークシーラント、動脈シーラント及び穿刺シーラントのうちの少なくとも一つのための充填材として使用され得る、及び卵管のようなその他の管腔の閉塞を提供するために使用される、のうちの少なくとも一方であり得る。類繊維腫は、子宮壁の内部にて成長する（壁内型）、子宮の外側（漿膜下型）にて成長する、子宮腔の内部（粘膜下型）にて成長する、子宮を支える子宮広間膜層の間にて成長する（靱帯型間）、他の臓器に癒着して成長する（寄生型）又はマッシュルーム様柄に成長する（有茎型）子宮筋腫を含む。内部出血は、消化器出血、尿路出血、直腸出血及び静脈瘤出血を含む。ＡＶＭは例えば、脳内において高圧の動脈から低圧の静脈まで血液を分流する血管の異常な集積であり、それにより血液が分岐するそれらの領域の低酸素及び栄養障害を生ずる。幾らかの実施形態において、粒子を含む組成物は、症状を予防的に処置するために使用され得る。
【００６６】
塞栓組成物の用量の大きさは、投与経路のみならず、治療される症状の性質、位置及び重症度に基づいて変更され得る。症状、疾病又は疾患を治療する医師が塞栓組成物の効果的な量を決定する。塞栓組成物の効果的な量は、症状の緩和又は患者の延命を生ずるのに十分な量に及ぶ。塞栓組成物は、任意の治療上許容可能な用量にて製薬的に許容可能な組成物として患者に投与され、患者の静脈内に、皮下に、経皮的に、気管内に、筋肉内に、粘膜内に、皮内に、関節内に、経口的に、又は非経口的に投与することを含む。
【００６７】
塞栓組成物は、粒子の混合物（例えば、異なる種類の治療剤を含む粒子）を含み得るか、又は全てが同じ種類のものである粒子を含み得る。幾らかの実施形態において、塞栓組成物は、医師により送達が容易になるように、粒子の調整された濃度を用いて調製され得る。医師は、例えば実施され得る塞栓術のタイプに基づいて特定の濃度の塞栓組成物を選択し得る。ある実施形態において、医師は塞栓処置のある処置の間は比較的高濃度の粒子である塞栓組成物を使用し、塞栓処置の別の処置の間は比較的低濃度の粒子である塞栓組成物を使用する。
【００６８】
粒子の生理食塩水への懸濁剤は、所望の期間にわたって安定であるように調製され得る（例えば、溶液に懸濁された状態のままであり、沈殿及び浮遊の少なくとも一方が起こることはない）。粒子の懸濁剤は例えば、約１分乃至約２０分（例えば、約１分乃至約１０分、約２分乃至約７分、約３分乃至約６分）の間安定であり得る。
【００６９】
幾らかの実施形態において、溶液の密度と粒子の密度とを一致させることにより、粒子が生理学的な溶液中に懸濁され得る。ある実施形態において、粒子及び生理学的な溶液のうちの少なくとも一方は、約１ｇ／ｃｍ３乃至約１．５ｇ／ｃｍ３（例えば、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．４ｇ／ｃｍ３、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．３ｇ／ｃｍ３）の密度を有し得る。
【００７０】
図７Ａ及び７Ｂは塞栓粒子４００及び担体流体を含む塞栓組成物がカテーテル４１０のような器具により管腔内に注入されている塞栓処置を示す。カテーテル４１０はプランジャ４３０を備えたシリンジバレル４２０に連結される。塞栓組成物はシリンジバレル４２０に装填され、カテーテル４１０は、例えば患者の大腿動脈４４０に挿入される。次に、シリンジバレル４２０のプランジャ４３０が押圧され、カテーテル４１０を介して塞栓組成物が、患者の子宮に位置する子宮筋腫４７０に通ずる子宮動脈４６０の管腔４５０に送達される。塞栓組成物は例えば、子宮動脈４６０を閉塞する。
【００７１】
図７Ｂに示されるように、子宮動脈４６０は子宮筋腫４７０に通ずるより小さな子宮血管４８０に分けられている（例えば、約２ｍｍ以下の直径を有する）。塞栓組成物中の粒子４００は、子宮動脈４６０の内腔を部分的に又は全体的に満たし、子宮筋腫４７０に通ずる同子宮動脈４６０の内腔を部分的又は完全に閉塞する。
【００７２】
幾らかの実施形態において、塞栓組成物中における患者へ送達されるべき粒子のうちで、同粒子の大部分（例えば、約５０パーセント以上、約６０パーセント以上、約７０パーセント以上、約８０パーセント以上、約９０パーセント以上）は約３０００μｍ（ミクロン）以下の直径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の直径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）のうちの少なくとも一方を有し得る。
【００７３】
ある実施形態において、塞栓組成物中の患者に送達される粒子は、約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の算術平均径を有する。幾らかの実施形態において、粒子は、約３０００μｍ（ミクロン）以下の算術平均径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の算術平均径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）の算術平均径のうちの少なくとも一方を有し得る。患者に送達される粒子の算術平均径の例示的な範囲は、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、及び約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）を含む。一般的に、塞栓組成物中の患者に送達される粒子は、個々の粒子の直径の範囲のほぼ真ん中の算術平均径を有し、かつ約２０パーセント以下の分散（例えば、約１５パーセント以下、約１０パーセント以下）を有する。
【００７４】
幾らかの実施形態において、塞栓組成物中の患者に送達されるべき粒子の算術平均径は治療されるべき特定の症状に基づいて変更される。一例として、塞栓組成物の粒子が肝臓の腫瘍を治療するために使用される実施形態において、患者に送達されるべき粒子は、約５００μｍ（ミクロン）以下（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン））の算術平均径を有し得る。別の例として、塞栓組成物中の粒子が子宮筋腫を治療するために使用される場合、塞栓組成物中における患者に送達されるべき粒子は約１２００μｍ（ミクロン）以下（例えば、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）、約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン））の算術平均径を有し得る。
【００７５】
粒子群の算術平均径は、既に述べたように、ベックマンコールター急速ＶＵＥ画像アナライザー・バージョン２．０６（フロリダ州マイアミに所在のベックマンコールター）を用いて決定され得る。粒子群（例えば、組成物における）の算術平均径は、その群における全ての粒子の直径の合計を同群における粒子の数で割ることにより決定される。
【００７６】
ある実施形態において、カテーテル内での圧縮後の粒子の球形度（例えば、粒子の断面積の約５０パーセント以上まで圧縮された後）は、約０．８以上（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）であり得る。例えば、粒子は、湿潤されながら、最初の直径の約５０パーセント以下まで手動にて圧縮され、ほぼ平板状とされ、次に流体にさらすことにより、約０．８以上（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）の球形度に回復する。
【００７７】
実質的に球形の粒子が示されているが、幾らかの実施形態において、同心円ノズルは一つ以上の非球形粒子を形成するために使用され得る。例えば、同心円ノズルは、図８及び９に示されるように、三日月型の粒子を形成するために使用され得る。図８は、同心円ノズルにより形成された前駆体粒子８００を示す。前駆体粒子８００はポリマーを含む三日月型の内側領域８１０と、ゲル前駆体を含む外側領域８３０とを有する。外側領域８３０は、（例えば、前駆体粒子８００をゲル溶解チャンバにさらすことにより）除去され、図９に示されるように三日月型の粒子９００が形成され、同粒子９００はポリマーから実質的には形成されている。内側に三日月型の領域を備えた前駆体粒子が示されているが、幾らかの実施形態において、外側に三日月型の領域を備えた前駆体粒子を形成することもできる。ある実施形態において、三日月型の領域を備えた前駆体粒子は、第一の材料と、同第一の材料よりはるかに大きな粘度（例えば、０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ））を有する第二の材料とを用いることにより形成され得る。幾らかの実施形態において、三日月型の前駆体粒子は同心円ノズルの一つのノズル（例えば、外側ノズル）を介して流れるストリームに対してより速い流速（例えば、約１５ｍｌ／分）を使用し、かつ同心円ノズルの別のノズル（例えば、内側ノズル）を介して流れるストリームに対してより低い流速（例えば、７ｍｌ／分）を使用することにより形成され得る。
【００７８】
その他の実施形態
幾らかの実施形態を記載してきたが、本発明はそれらに制限されるものではない。
一例として、ポリマー溶液が内側ノズルから流れ、かつゲル前駆体溶液が外側ノズルから流れる実施形態を記載してきたが、幾らかの実施形態では、ポリマー溶液は外側ノズルから流れ、ゲル前駆体溶液は内側ノズルから流れる。ゲル前駆体が溶解しない場合、例えば、得られる粒子はゲル前駆体（ゲル状態である）から形成される内側領域と、ポリマーから形成される外側領域を有する。図１０は、ゲル前駆体（ゲル状態である）から形成された内側領域５１０とポリマーから形成された外側領域５３０を有するそのような粒子５００を示す。仮にゲル前駆体が溶解される場合、得られた粒子は、例えば、中空の内側領域とポリマーから形成される外側領域とを有する。図１１は中空の内側領域６１０と（ポリマーから形成される）外側領域５３０とを有するそのような粒子６００を示す。ある実施形態において、粒子６００は一つ以上の作用物質（例えば、治療剤）を体内に送達するために使用され得る（以下の記載を参照されたい）。例えば、作用物質は、送達前に粒子６００の中空の内側領域６１０に注入される。
【００７９】
別の例として、２個のノズルからなる同心円ノズルの実施形態を記載してきたが、その他の実施形態も可能である。一般的に、同心円ノズルは二個以上のノズル（例えば、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個）のノズルを有し得る。典型的に、同心円ノズルの各ノズルは、同ノズルを貫通する特定の材料のストリームを有する。しかしながら、幾らかの実施形態において、特定の材料のストリームは１個以上のノズルから流れることもできる。
【００８０】
更なる例として、幾らかの実施形態において、液滴は同心円ノズルを振動させることなく形成され得る。ある実施形態において、同心円ノズル１３００とゲル容器１４００との間に静電電位を確立することにより液滴が形成され、それにより、同心円ノズル１３００を排出するストリームがゲル容器１４００に吸引され、液滴が形成される。静電電位は例えば同心円ノズル１３００に電荷を与え、ゲル容器１４００に反対の電荷を与えることにより確立される。例えば、同心円ノズル１３００は負に帯電され、ゲル容器１４００は正に帯電される。静電電位の使用により液滴を形成する市販の液滴発生器の例としては、ＮＩＳＣＯエンカプスレーションユニットＶＡＲＶ１（スイス国、チューリッヒに所在の、ＮＩＳＣＯエンジニアリング社）がある。幾らかの実施形態において、液滴は静電電位と周期的な変化（例えば、同心円ノズルの振動）との両方を使用する液滴発生器を使用することにより形成され得る。ある実施形態において、液滴は同心円ノズル１３００から排出されるストリームを機械的に（例えば、ジェットカッタにより）液滴１３７０に分断することにより形成される。選択的に、液滴は振動技術及び／又は機械的分断技術及び／又は静電技術の組み合わせを使用することにより形成され得る。
【００８１】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、液滴発生器１２００は、液滴形成後でありかつゲル化剤と接触する前に液滴１３７０に電荷を与え、それにより、液滴が液滴発生器１２００からゲル容器１４００に移動する際に、液滴１３７０の間の相互の反発が液滴の凝集を回避する。例えば、同心円ノズル１３００の下流側に配置された電荷を帯びたリングのような静電帯電装置により帯電が達成される。
【００８２】
付随的な例として、三日月形の粒子の形成について記載してきたが、幾らかの実施形態において、液滴発生工程は、三日月形粒子及び三日月形領域を備えた粒子のうちの少なくとも一方の形成の可能性を制限するように実施され得る。例えば、同心円ノズルの内側ノズルにより画定される容積を貫通して流れるポリマー溶液は比較的低濃度（例えば、約１パーセントまで）のゲル化剤（例えば、カルシウムイオン）を含み得る。ポリマー溶液中のゲル化剤の存在は、三日月形領域を備えた粒子（図８の前駆体粒子８００のような）の形成の可能性を低減する。理論により結び付けられるものではないが、ポリマー溶液中のゲル化剤は、ポリマーを含む液滴を形成する前に、ポリマーをゲルにすると考えられる。例えば、仮にゲル前駆体溶液が同心円ノズルの外側ノズルを流れる場合、形成された液滴がゲル化剤と接触すると同液滴の内側領域及び外側領域の両方がゲル化し得る。従って、液滴は全てゲルとなる。そのようなゲル化は、内側領域と外側領域の両方が実質的に球形である粒子を生ずる。
【００８３】
別の例として、ある実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを通過する一つ以上の材料は、治療剤（例えば、薬物）であり得、それにより同心円ノズルにより形成される粒子は治療剤を含む。代替的又は付随的に、一つ以上の治療剤は粒子が形成された後に同粒子に加えられ得る。幾らかの実施形態において、治療剤は、例えば、治療剤の粒子への注入及び粒子を治療剤に浸漬することのうちの少なくとも一方により、同粒子に加えられ得る。治療剤は、負に帯電した、正に帯電した、両性の、又は中性の作用物質を含む。例えば治療剤は、生理学的な症状を治療するために生物学的に活性を有する材料、製薬的に活性である化合物、遺伝子治療剤、担体ベクタを備えた、及び備えていない核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子／ベクタ・システム、ＤＮＡキメラ、圧縮剤（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ＤＮＡ圧縮剤）、ウィルス、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク質（例えば、リボザイムのような酵素）、細胞（ヒト由来のもの、動物由来のもの、又は遺伝子操作されたもの）、幹細胞、免疫種、非ステロイド抗炎症薬、経口避妊薬、プロゲスチン、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、化学療法剤及び放射性活性種（例えば、放射性同位体、放射活性分子）であり得る。治療剤の非限定的な例としては、抗凝血剤、抗酸化剤、血管形成及び抗血管形成剤並びに因子、抗増殖剤（例えば、平滑筋細胞増殖を阻止することが可能な薬剤）、抗炎症剤、カルシウム流入阻害剤、抗新生物薬／抗増殖薬／細胞分裂抑制剤（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン）、抗菌剤、麻酔剤、抗凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張剤、内因性の血管作用機構を妨害する薬剤、細胞の壊死を保護する存続遺伝子を含む。幾らかの実施形態において、粒子からの治療剤の放出は一つ以上の因子により誘起され得る。例えば、治療剤の放出は、ｐＨ、イオン及び温度のうちの少なくとも一つにより誘起され得る。治療剤は、例えば、２００４年４月２２日に公開された同時に係属する米国特許出願公開第２００４／００７６５８２Ａ１号に記載されており、当該文献は参照により本明細書において援用される。
【００８４】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを貫通して流れる一つ以上の材料は、診断薬（例えば、放射線不透過性材料、磁気共鳴映像法により視認できる材料（ＭＲＩ可視材料）、超音波造影剤）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズルに使用される一つ以上の材料は強磁性体材料であり得る。代替的又は付随的に、一つ以上の診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方が、粒子が形成された後に同粒子に加えられ得る。幾らかの実施形態において、診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方は、例えば、同診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方を粒子に注入する方法及び粒子を同診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方に浸漬させる方法、のうちの少なくとも一方により、同粒子に加えられ得る。診断薬及び強磁性体材料は、２００４年５月２７日に公開されるとともに発明の名称が「塞栓術（Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）」である米国特許出願公開第２００４／０１０１５６４Ａ１号に記載されており、同文献は参照により本明細書において援用される。
【００８５】
別の例として、ある実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを介して流れる一つ以上の材料は形状記憶材料であり得、所定の形態又は形状を記憶する（例えば、そのような形態又は形状に変化する）ように構成されることができる。幾らかの実施形態において、形状記憶材料を含む粒子は、第一の状態から第二の状態に選択的に遷移され得る。例えば、送達カテーテルの内側に設けられた加熱装置は形状記憶材料を含む粒子を第一の状態から第二の状態に遷移するために使用され得る。形状記憶材料及び形状記憶材料を含む粒子は、例えば、２００４年５月１３日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９１５４３Ａ１号公報及び２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓組成物」である米国特許出願第１０／７９１１０３号に記載されており、両文献は参照により本明細書中にて援用される。
【００８６】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを介して流れる一つ以上の材料は表面選択性材料であり得る。表面選択性材料は、２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓術」である米国特許出願第１０／７９１５５２号に記載されており、同文献は参照により本明細書中にて援用される。
【００８７】
更なる例として、ある実施形態において、粒子は（例えば生体吸収性材料で）コーティングされ得る。例えば、粒子は放射線不透過性材料を含む内側領域と、ポリマーを含む外側領域と、外側領域を覆うハイドロゲルコーティングとを有する。例えば、コーティングは一つ以上の治療剤を含み得る。ある実施形態において、粒子は、一つ以上の治療剤を高濃度にて含むようにコーティングされ得ること及び一つ以上の治療剤が粒子の内側に装填され得ることのうちの少なくとも一方である。粒子の表面は、粒子本体が治療剤の破裂放出を提供した後に治療剤の初期量が放出され得る。粒子表面上にある治療剤は、粒子本体内の治療剤と同一であるか、又は異なっている。表面上の治療剤は高濃度の治療剤溶液を粒子にさらすことにより適用され得る。治療剤でコーティングされた粒子は、同治療剤の表面を覆う別のコーティングを含み得る（例えば、粒子が投与された際に浸食される分解性ポリマー及び生体吸収性ポリマーのうちの少なくとも一方）。コーティングは治療剤が粒子から放出される速度の制御を助ける。例えば、コーティングは多孔性の膜の形態であり得る。コーティングは、治療剤放出の初期の破裂を遅延する。コーティングは、粒子を浸漬する、又は噴霧することにより適用され得る。浸食され得るポリマーは（アルギン酸塩のような）ポリサッカライドであり得る。幾らかの実施形態において、コーティングは、無機塩、イオン性塩であり得る。その他の浸食され得るポリマーは、水溶性ポリマー（例えば架橋されていないポリビニルアルコール等）、生体分解性ポリＤＬ−ラクチド−ポリエチレングリコール（ＰＥＬＡ）、ハイドロゲル（例えば、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン）及びポリ（乳酸−コ−グリコール）酸、（例えば、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸が含まれる。コーティングは治療剤を含み得るか、又は治療剤を実質的に含んでいない。コーティング中の治療剤は、粒子の表面層上の治療剤及び粒子内部の治療剤のうちの少なくとも一方と同一であるか、又は異なっている。例えば、浸食され得るコーティングのようなポリマーコーティングは、高濃度の治療剤が粒子の表面に適用されていない実施形態において粒子の表面に適用され得る。コーティングは例えば、２００４年４月２２日に公開された米国特許出願公開第２００４／００７６５８２Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【００８８】
付随的な例として、ある実施形態において、同心ノズルの一つ以上のオリフィスを流れる一つ以上の材料は生体内分解性であり、同材料は体内で最終的には分解されて、体内全体に分散され得るか、或いは体外に排出され得る。例えば、生体内分解性材料は、ポリサッカライド（アルギン酸塩のような）、ポリサッカライド誘導体、無機塩、イオン性塩、水溶性ポリマー（例えば架橋されていないポリビニルアルコール等）、生体分解性ポリＤＬ−ラクチド−ポリエチレングリコール（ＰＥＬＡ）、ハイドロゲル（例えば、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン）及びポリ（乳酸−コ−グリコール）酸、（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸又はそれらの組み合わせであり得る。
【００８９】
更なる例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルにより形成される粒子は、以下の材料の組み合わせのうちの一つを含み得る：強磁性体材料（例えば、鉄、酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４）、マグネタイト、フェロ流体（ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄ））を含む内側領域とポリマー（例えば、ポリサッカライド）を含む外側領域；あるタイプの治療剤を含む内側領域と異なるタイプの治療剤を含む外側領域；又は強磁性体材料を含む内側領域とポリマー及びゲル前駆体の組み合わせを含む外側領域。
【００９０】
別の例として、幾らかの実施形態において、粒子を形成するための同心円ノズルにて使用される材料はその非混和性に基づいて選択され、それにより材料のストリームは、それらが液滴発生器１２００を流れる際にも実質的に分離した状態である。そのような実施形態において、ストリームは、実質的にある材料である外側領域と実質的に別の材料である内側領域とを有する粒子を形成する。
【００９１】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを貫通して流れる一つ以上の溶液は、同心円ノズルに導入される前に冷却される（例えば、溶液の粘度及び流速の少なくとも一方に影響を与えるために）。
【００９２】
更なる例として、ある実施形態において、同心円ノズルを貫通して流れる材料は、接触することにより互いに混和するべく選択され得る。例えば、一つの材料は強磁性体材料であり、別の材料はポリビニルアルコールである。
【００９３】
別の例として、同心円ノズルが二つのオリフィスを有するように記載されているが、幾らかの実施形態において、同心円ノズルは二つ以上のオリフィス（例えば、三個のオリフィス、四個のオリフィス、五個のオリフィス）を含み得る。
【００９４】
付随的な例として、ある実施形態において、同心円ノズルのオリフィスは互いに垂直方向に離間している。例えば、図１２は外側ノズル７２０内に同心円状に配置された内側ノズル７１０を含む同心円ノズル７００を示す。内側ノズル７１０は内側オリフィス７１２を有し、外側ノズル７２０は外側オリフィス７２２を有する。内側オリフィス７１２は垂直距離「Ｖ」だけ外側オリフィス７２２から離れており、その距離は約０．５ｍｍ乃至約２ｍｍ（例えば、約１ｍｍ）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズルのオリフィスを垂直方向に離間することにより、溶液がゲル前駆体と接触する地点より以前にノズルを介して流れる溶液が容易に混合される。そのような実施形態において、ノズルにより形成される液滴は溶液の混合物を含み得る。ある実施形態において、同心円ノズル内での溶液の混合は、同心円ノズルの内側ノズルを貫通して一方の溶液が流れ始める前に、同心円ノズルの外側ノズルを貫通して他方の溶液が流れ始めることにより改善される。
【００９５】
別の例として、幾らかの実施形態において、粒子形成工程時、又は工程後に、非球形とされるべく（例えば、楕円形）機械的に粒子が成形され得る。ある実施形態において、一つ以上の粒子が粒子製造工程の異なる地点にて成形され得る（例えば、成形、圧縮、孔開け、又は他の粒子との凝集）。ある実施形態において（例えば、ポリマーがポリビニルアルコールであり、ゲル前駆体がアルギン酸ナトリウムである場合）、粒子とゲル前駆体とが接触した後であり、架橋される前に、粒子は特定の形状及びサイズのうちの少なくとも一つに物理的に変形され得る。成形後、ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）は架橋され、選択的に引き続き、ゲル前駆体（例えば、アルギン酸塩）が実質的に除去される。ほぼ球形の粒子が好ましい一方で、非球形の粒子が、例えば液滴形成条件を制御することにより製造及び形成され得る。幾らかの実施形態において、非球形粒子は粒子を後処理する（例えば、他の形状に切断する又はサイコロ状に切る）ことにより形成され得る。粒子の成形は、例えば、同時に係属する２００３年１０月３０日に公開された米国特許出願公開第２００３／０２０３９８５Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において、参照により援用される。
【００９６】
更なる例として、幾らかの実施形態において、異なる形状、サイズ、物理特性及び化学特性のうちの少なくとも一つを有する粒子は、塞栓処置において同時に使用され得る。異なる粒子は、所定の順序にて、或いは同時に、患者の体内に送達され得る。ある実施形態において、異なる粒子の混合物は複数の内腔を有するカテーテル及びシリンジのうちの少なくとも一方を使用して送達され得る。幾らかの実施形態において、異なる形状及びサイズの少なくとも一方を有する粒子は相乗的に作用することが可能であり（例えば、係合又はインターロックにより）、密に詰まった閉塞部を形成し、それにより塞栓術が高められる。異なる形状、サイズ、物理特性及び化学特性のうちの少なくとも一つを備えた粒子及びそのような粒子を使用する塞栓術の方法は、例えば、２００４年５月１３日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９１５４３Ａ１号公報及び２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓組成物」である米国特許出願第１０／７９１１０３号に記載されており、両文献は本明細書において参照により援用される。
【００９７】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、粒子は組織の充填に使用され得る。一例として、粒子は身体の経路に隣接した組織に配置される（例えば、注入される）。粒子は通路を狭め、それにより嵩が提供され、組織が通路をより容易に収縮することを可能にする。粒子は、例えば、経皮的に、腹腔鏡的に、及び／又はカテーテルのような種々の異なる方法に従って組織に配置され得る。ある実施形態において、組織に凹部が形成され、粒子は同凹部に配置され得る。粒子の組織充填は例えば、内因性括約筋不全（ＩＳＤ）、膀胱尿管逆流、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、及び声帯麻痺（例えば、麻痺性の発生困難の場合に声門の能力を回復させるため）のうちの少なくとも一つを治療するために使用され得る。幾らかの実施形態において、粒子組織充填は、尿失禁及び便失禁の少なくとも一方を治療するために使用され得る。粒子は、再構成又は美容の用途（例えば、外科処置）のような軟組織の損傷を充填すること及びしわを伸ばすことのうちの少なくとも一方のための移植材料又は充填材として使用され得る。軟組織の損傷の適用例としては、口唇裂、瘢痕（例えば、水疱瘡の陥凹性瘢痕又は座瘡瘢痕）、脂肪吸引術による圧痕、しわ（例えば、眉間を寄せた際のしわ）及び薄い唇の軟組織増強を含む。組織充填は、例えば、２００３年１２月１８日に公開された、同時に係属する米国特許出願公開第２００３／０２３３１５０Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において、参照により援用される。
【００９８】
更なる例として、幾らかの実施形態において、粒子は多孔性であるか、一つ以上の凹部を含むかの少なくとも一方である。ある実施形態において、粒子は実質的に均一な孔構造を有する。幾らかの実施形態において、粒子は不均一な孔構造を有する。例えば、粒子は孔を備えていない内側領域（ポリビニルアルコールから形成される）と、多孔性の外側領域（例えば、ポリビニルアルコールとアルギン酸塩の混合物から形成される）とを有し得る。多孔性粒子は、２００４年５月２０日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９６６６２Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【００９９】
別の例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルにより生成される粒子の空隙率を上げるために同心円ノズルに溶液が加えられ得る。空隙率を高める溶液の例としては、デンプン、比較的高濃度の塩化ナトリウム（例えば、約０．９パーセント以上、約１パーセント乃至約５パーセント、約１パーセント乃至約２パーセント）及び塩化カルシウム（例えば、少なくとも約５０ｍＭの濃度）が含まれる。例えば、塩化カルシウムはアルギン酸ナトリウムゲル前駆体溶液に加えられ、同溶液から生成される粒子の空隙率を増大する。
【０１００】
付随的な例として、ある実施形態において、同心円ノズルから形成された粒子は粒子鎖を形成するために互いに結合され得る。例えば、粒子は、粒子として一つ以上の同一の材料から形成された結合部又は粒子とは異なる一つ以上の材料から形成された結合部により互いに結合され得る。代替的又は付随的に、同心円ノズルは粒子鎖を形成するために使用され得る。例えば、同心円ノズルの変動周波数は、同心円ノズルが粒子鎖の形成を引き起こすように選択され得る。粒子鎖及び粒子鎖を形成する方法は、例えば、２００４年４月２２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓術」である米国特許出願第１０／８３０１９５号に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【０１０１】
その他の実施形態は特許請求の範囲にある。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】塞栓組成物を製造する工程の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ａにおける１Ｂ領域の拡大概略図である。
【図２Ａ】粒子を形成するための装置の一実施形態の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ａの装置の、線２Ｂ−２Ｂに沿った拡大図である。
【図２Ｃ】図２Ａ及び図２Ｂの装置による粒子の形成を示す。
【図３】粒子の一実施形態の断面図である。
【図４】粒子の一実施形態の断面図である。
【図５】粒子の一実施形態の断面図である。
【図６】粒子の一実施形態の断面図である。
【図７Ａ】塞栓粒子を含む塞栓組成物の管腔への注入を概略的に示す。
【図７Ｂ】図７Ａの領域７Ｂの拡大図である。
【図８】粒子の一実施形態の断面図である。
【図９】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１０】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１１】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１２】粒子を形成する装置の一実施形態の断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塞栓術並びに関連した粒子及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的な血管の閉塞（塞栓術）は、病的な状態をその位置にて阻止又は治療するために使用され得る。塞栓粒子を含む組成物は、種々の医療用途において管腔を閉塞するために使用される。カテーテルを介する塞栓粒子の送達は、同塞栓粒子のサイズの均一性、密度及び圧縮性に依存する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、塞栓術並びに関連した粒子及び方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は、複数の流体ストリーム（例えば、二つの流体ストリーム、三つの流体ストリーム）を合わせて液滴を形成する工程と、同液滴から粒子を形成する工程を含む。同粒子の算術平均径は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）である。
【０００５】
別の態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は、ポリマーを含むストリームとゲル前駆体を含む別のストリームとを合わせて液滴を形成する工程を含む。同方法はまた液滴から粒子を形成する工程を含む。
【０００６】
更なる態様において、本発明は粒子を形成する方法を特徴とする。同方法は複数のオリフィス（例えば、二つのオリフィス、三つのオリフィス）から複数の流体ストリーム（例えば、二つのストリーム、三つのストリーム）を形成する工程と、複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、同液滴から粒子を形成する工程と、を含む。第一のオリフィスは約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の直径を有する（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン））。第二のオリフィスは、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径（例えば、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径（例えば、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））とを有する。第二のオリフィスの外径は第一のオリフィスの直径とは異なっている。
【０００７】
実施形態は以下の特徴の一つ以上を含み得る。
複数の流体ストリームは第一の材料を含む第一のストリームと、第二の材料を含む第二のストリームと、を含む。
【０００８】
第一の材料（例えば、ポリマー）は液滴の内側領域を形成し、第二の材料（例えば、ゲル前駆体）は液滴の表面領域を形成し得る。
第一の材料は例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、ポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール）酸又はこれらのポリマーの二つ以上の組み合わせのようなポリマーを含み得る。
【０００９】
第二の材料は、ポリサッカライド（例えば、アルギン酸塩）のようなゲル前駆体を含み得る。
第一の材料及び第二の材料は混和されない。
【００１０】
第一の材料及び第二の材料のうちの少なくとも一方は治療剤を含み得る。
第一の材料の粘度は第二の材料の粘度よりも大きい。第二の材料の粘度は第一の材料の粘度よりも大きい。
【００１１】
第一の材料及び第二の材料のうちの少なくとも一方は、強磁性かつＭＲＩにて視認可能（核磁気共鳴画像にて視認可能）であり得るか、放射性不透過性であるかの少なくとも一方である。
【００１２】
第一のストリームと第二のストリームとは同心円上にある。
同方法は更に、第一のストリームを第二のストリームに接触させる工程（例えば、第一及び第二の材料の混合物を形成することによって）を含み得る。
【００１３】
同方法は更に、ノズルにより画定された第一のオリフィスを介して第一の材料を流すことにより第一のストリームを形成する工程を含む。
第一の材料は、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて第一のオリフィスから流れ得る。
【００１４】
同方法は更に、ノズルにより画定された第二のオリフィスを介して第二の材料を流すことにより第二のストリームを形成する工程を含む。
第二の材料は、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度にて第二のオリフィスから流れる。
【００１５】
第一のオリフィスは第二のオリフィスの内部に配置されている。例えば、第一のオリフィス及び第二のオリフィスは同心円上にある。
第一のオリフィスは第二のオリフィスから垂直方向に約１ｍｍの位置に配置され得る。
【００１６】
第一のオリフィスは約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン））の直径を有する。
第二のオリフィスは、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン））と、のうちの少なくとも一方を有する。
【００１７】
第二のオリフィスの外径と第一のオリフィスの直径との差は、少なくとも約５０μｍ（ミクロン）（例えば、約１００μｍ（ミクロン））であり得る。
同方法は、治療剤を粒子に加える工程を更に含む。
【００１８】
同方法は、液滴をゲル化剤と接触させて粒子を形成する工程を更に含む。
粒子を形成する工程は、ゲル前駆体を溶液からゲルに変換する工程を含む。同方法は、粒子から少なくとも幾らかのゲル前駆体を除去する工程を更に含む。
【００１９】
同方法は、粒子を架橋剤と反応させる工程を更に含む。
同方法は、粒子から少なくとも幾らかのゲル前駆体を除去する工程を更に含む。
一つ以上の粒子は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の直径を有する。同粒子は、約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の算術平均径を有する。
【００２０】
同粒子の内側領域は、実質的にポリマー及びゲル前駆体を含んでいない。
同粒子の内側領域のポリマーの密度は、同粒子の表面領域のポリマーの密度よりも大きい。同粒子の表面領域のゲル前駆体の密度は、同粒子の内側領域のゲル前駆体の密度よりも大きい。
【００２１】
粒子は孔を含み得る。粒子の内側領域の孔の密度は、同粒子の表面領域の孔の密度とは異なっている（例えば、大きい）。粒子の内側領域の平均孔径は同粒子の表面領域の平均孔径とは異なっている（例えば、大きい）。
【００２２】
粒子は実質的に孔を含んでいない。
液滴を形成する工程は、複数のストリームを周期的な変化にさらす工程を含む。周期的な変化は複数のストリームを振動させることにより提供され得る。
【００２３】
液滴を形成する工程は、複数のストリームと液滴を受承するように構成された容器との間に静電電位を確立する工程を含む。
実施形態は、以下の利点の一つ以上を含み得る。
【００２４】
同方法は、粒子（例えば塞栓粒子）、特に一つ以上の材料を含む粒子、を形成するために比較的有効及び／又は効率的な方法を提供する。例えば、粒子を製造する工程時に、異なるオリフィスを使用して異なる材料を導入する。複数の材料を含む粒子は、例えば、塞栓術の処置においては望ましいものである。一例として、治療剤（例えば、腫瘍を治療するもの）を含む塞栓術用粒子が望ましい。別の例として、放射線不透過性材料を塞栓術粒子に含むことが（例えば、蛍光光度法を使用して体内の粒子を視認しやすくするために）望ましい。更なる例として、磁場を用いて体内の粒子の位置を操作する能力を向上させるために強磁性体材料を塞栓粒子に含ませることが望ましい。
【００２５】
同方法は、所望のサイズの粒子（例えば、塞栓粒子）を形成する比較的有効及び／又は効率的な方法を提供する。一例として、異なるオリフィスから流れる材料ストリームは所望のサイズの粒子を提供するために別々に操作され得る。別の例として、ストリームの粘度は所望のサイズの粒子（例えば、より小さな粒子）を形成するために操作され得る（例えば、低減され得る）。
【００２６】
同方法は、例えば中空の粒子を形成するために使用され得る。例えば、塞栓術処置時に使用する場合、中空の粒子は塞栓術処置の前（例えば処置の直前）にすばやく装填可能であり、粒子に加えて担体溶液を含む塞栓組成物を分類する工程に関連した費用及び複雑さのうちの少なくとも一方を低減可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
特徴及び利点は、詳細な説明、図面及び請求の範囲に記載されている。
図１Ａ及び１Ｂは粒子（例えば、塞栓術処置に使用可能な粒子）を形成するためのシステム１０００を示す。システム１０００はフロー制御装置１１００、液滴発生器１２００、ゲル容器１４００、反応容器１５００、選択的なゲル溶解チャンバ１６００及びフィルタ１７００を含む。液滴発生器１２００は同心円ノズル１３００を含む。図２Ａ及び２Ｂに示されるように、同心円ノズル１３００は内容積１３３５を備える内側ノズル１３３０と直径がＤであるオリフィス１３１０とを含む。同心円ノズル１３００はまた、内容積１３４５（図２Ａの影をつけた部分）を備えた外側ノズル１３４０と内径ＩＤと外径ＯＤを備えたオリフィス１３２０とを含む。
【００２８】
液滴発生器１２００は、例えば、イノテックエンカプスレータユニット（Ｉｎｏｔｅｃｈ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ ｕｎｉｔ）ＩＥ−５０Ｒ／ＮＳ（スイス国、ドッティコン（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ）に所在のイノテックＡＧ）又はＮＩＳＣＯエンカプスレーションユニット（Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）ＶＡＲＤモデル（スイス国、チューリッヒに所在のＮＩＳＣＯエンジニアリング社）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズル１３００は液滴発生器１２００へのアタッチメントとして供給され得る。同心円ノズルアタッチメントの一例は、モデルＩＥ−５２５０アタッチメント（イノテックＡＧより入手可能）である。
【００２９】
フロー制御装置１１００は粘度制御装置１８００に二つの溶液（ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液）を送達し、同粘度制御装置１８００は、一方又は両方の溶液が、液滴発生器１２００に送達される前に所望の粘度をそれぞれ得るべく同溶液を加熱する。ある実施形態において、液滴発生器１２００に移される前に、一方又は両方の溶液は、シリンジポンプ（例えば、マサチューセッツ州ホリストンに所在のハーバードアパレータス（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）社のモデルＰＨＤ４４００）のような高圧ポンプ装置に送られる。代替的に又は付随的に、液滴発生器１２００は一方又は両方の溶液を液滴発生器１２００に移す速度を制御するために、一方又は両方の溶液に圧力（例えば、約５００００Ｐａ（０．５バール）乃至約１６００００Ｐａ（１．６バール））を加える圧力制御装置（圧力ヘッド）を含み得る。一般的に、与えられた溶液に加えられる圧力は溶液の粘度及び溶液の所望の流速の少なくとも一方に依存する。
【００３０】
図２Ｃに示されるように、液滴発生器１２００に送達された後に、ポリマー溶液のストリーム１３５０は容積１３３５を通過して、オリフィス１３１０を介して内側ノズル１３３０から排出される。ゲル前駆体溶液のストリーム１３６０は容積１３４５を通過してオリフィス１３２０を介して外側ノズル１３４０から排出される。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及びストリーム１３６０のうちの少なくとも一方は同ストリームが排出されるノズルの外径の約２倍の平均粒子径を有する。両ストリームはそれらがオリフィスから排出される際に相互に反応する。同時に、ノズル１３００は周期的な変化にさらされ、ポリマーから形成された内側領域１３８０とゲル前駆体から形成された外側領域１３９０を有する液滴１３７０を形成する。液滴１３７０はゲル容器１４００に落下し、同ゲル容器１４００において液滴がゲル形成により安定化され、その際ゲル前駆体が溶液の形態からゲルの形態に変換される。次に、ゲル安定化液滴はゲル容器１４００から反応容器１５００に移され、そこでゲル安定化液滴内のポリマーが反応して粒子を形成する。その後、同粒子はフィルタ１７００にて濾過され、不純物が除去され、塞栓粒子を含む塞栓組成物として滅菌及びパッケージ化される。幾らかの実施形態において、粒子は、濾過される前にゲル溶解チャンバ１６００に移される。ゲル溶解チャンバ１６００において、粒子内のゲル前駆体（ゲルに変換されたもの）が溶解される。ゲル前駆体が溶解された後、粒子が、上述のように濾過、滅菌及びパッケージ化される。
【００３１】
一般的に、液滴発生工程における一つ以上のパラメータは所望のサイズの液滴を形成するために選択され得る。液滴のサイズは、例えば、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」、オリフィス１３２０の内径「ＩＤ」、オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」、ストリーム１３５０の流速、ストリーム１３６０の流速、ポリマー溶液の粘度、ゲル前駆体溶液の粘度、同心円ノズル１３００の振幅、同心円ノズル１３００の振動周波数のうちの少なくとも一つを制御することにより制御され得る。一例として、その他のパラメータを一定にしながら、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」を増大させること、オリフィス１３２０の内径「ＩＤ」を増大させること、及びオリフィス１３２０の外径「ＯＤ」を増大させることのうちの少なくとも一つにより、より大きな液滴が形成される。別の例として、その他のパラメータを一定にしながら、ストリーム１３５０の流速を増大させること及びストリーム１３６０の流速を増大させることのうちの少なくとも一つにより、より大きな液滴が得られる。更なる例として、その他のパラメータを一定にしながら、同心円ノズル１３００の振動周波数を低減するとより大きな液滴が得られる。更なる例として、その他のパラメータを一定にしながら、ポリマー溶液の粘度を増大させること及びゲル前駆体溶液の粘度を増大させることのうちの少なくとも一方により、より大きな液滴が得られる。
【００３２】
一般的に、内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」は、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）（例えば、約５０μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約２００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約２００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン））であり得る。幾らかの実施形態において、直径「Ｄ」は、約３００μｍ（ミクロン）以下、（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以下、約１５０μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約５０μｍ（ミクロン）以上（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約１５０μｍ（ミクロン）以上、約２００μｍ（ミクロン）以上、約２５０μｍ（ミクロン）以上）うちの少なくとも一方であり得る。
【００３３】
オリフィス１３２０は典型的には、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の外径「ＯＤ」（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）、約６００μｍ（ミクロン））を有し得る。ある実施形態において、オリフィス１３２０は、約１００μｍ（ミクロン）以上（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上）の外径「ＯＤ」及び約６００μｍ（ミクロン）以下、（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約２００μｍ（ミクロン）以下）の外径「ＯＤ」うちの少なくとも一方を有する。
【００３４】
一般的に、オリフィス１３２０は、約５０μｍ（ミクロン）乃至約１０００μｍ（ミクロン）の内径「ＩＤ」（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約６００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約４００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約４００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン））を有し得る。幾らかの実施形態において、オリフィス１３２０は、約６００μｍ（ミクロン）以下の内径「ＩＤ」（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約２００μｍ（ミクロン）以下）及び約１００μｍ（ミクロン）以上の内径「ＩＤ」（例えば、約２００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上）うちの少なくとも一方を有する。
【００３５】
オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」と内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」との間の差は、少なくとも約５０μｍ（ミクロン）（例えば、少なくとも約１００μｍ（ミクロン）、少なくとも約２００μｍ（ミクロン）、少なくとも約３００μｍ（ミクロン））及び最大でも約３００μｍ（ミクロン）（例えば、最大でも約２００μｍ（ミクロン）、最大でも約１００μｍ（ミクロン））のうちの少なくとも一方であり得る。幾らかの実施形態において、オリフィス１３２０の外径「ＯＤ」と内側オリフィス１３１０の直径「Ｄ」との間の差は、約１００μｍ（ミクロン）であり得る。
【００３６】
一般的に、ポリマー溶液のストリーム１３５０は内側ノズル１３３０の容積１３３５を、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０は、約２ｍｌ／分より大きい（例えば、約５ｍｌ／分より大きい、約７ｍｌ／分より大きい、約１０ｍｌ／分より大きい）速度及び約１０ｍｌ／分未満（例えば、約７ｍｌ／分未満、約５ｍｌ／分未満、約２ｍｌ／分未満）の速度のうち少なくとも一方の速度にて容積１３３５を流れる。
【００３７】
一般的に、ゲル前記体溶液のストリーム１３６０は、容積１３４５を、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度（例えば、約４ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分、約５ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分）にて流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３６０は、約５ｍｌ／分より大きい（例えば、約７ｍｌ／分より大きい、約１０ｍｌ／分より大きい、約１５ｍｌ／分より大きい）速度及び約２０ｍｌ／分未満（例えば、約１５ｍｌ／分未満、約１０ｍｌ／分未満、約７ｍｌ／分未満）の速度のうち少なくとも一方の速度にて容積１３４５を流れる。
【００３８】
幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及び１３６０の流速はほぼ同じである。例えば、ストリーム１３５０及び１３６０はいずれも、約５ｍｌ／分の速度にて同心円ノズル１３００を流れる。
【００３９】
ある実施形態において、ストリーム１３５０の流速はストリーム１３６０の流速とは異なる。例えば、ストリーム１３５０は約５ｍｌ／分の速度にて容積１３３５を流れ、ストリーム１３６０は約１０ｍｌ／分の速度にて容積１３４５を流れる。幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０及び１３６０のノズル１３００を介する流速の変化は両ストリーム間の界面における混合にて向上する。
【００４０】
幾らかの実施形態において、ストリーム１３５０が同心円ノズル１３００を流れ始める前にストリーム１３６０は同心円ノズル１３００を流れ始める。ある実施形態において、ストリーム１３６０が同心円ノズル１３００を流れ始める前にストリーム１３５０は同心円ノズル１３００を流れ始める。そのような実施形態において、両ストリームの界面における混合は、比較的小さい。
【００４１】
幾らかの実施形態において、同心円ノズル１３００の振動周波数は、約０．１ＫＨｚ以上（例えば、約０．８ＫＨｚ以上、約１．５ＫＨｚ以上、約１．７５ＫＨｚ以上、約１．８５ＫＨｚより以上、約２．５ＫＨｚ以上、約０．１ＫＨｚ乃至約０．８ｋＨｚ）であり得る。
【００４２】
ある実施形態において、同心円ノズル１３００の振幅は、液滴１３７０の幅より大きい。幾らかの実施形態において、液滴発生器１２００は、操作者が同心円ノズルの変動の振幅を調整できるように可変振幅設定を備えている。そのような実施形態において、振幅は、例えば、最大設定の約８０パーセント乃至約１００パーセントに設定され得る。
【００４３】
一般的に、ポリマー溶液の粘度は、約０．０１Ｐａ・ｓ（１０センチポアズ）乃至約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）（例えば、約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ））であり得る。代替的に又は付随的に、ゲル前駆体容易液の粘度は、約０．０１Ｐａ・ｓ（１０センチポアズ）乃至約０．１Ｐａ・ｓ（１００センチポアズ）（例えば、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ））であり得る。幾らかの実施形態において、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液は、約１００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）の直径を備えた液滴を生成する。典型的には、二つの異なる材料の同心円ストリームの粘度は、二つの異なる材料の混合ストリームの粘度よりも小さい。一般的に、低粘度の溶液は高粘度の溶液よりもより小さなオリフィスを流通可能であり、よって高粘度の溶液よりも小さな液滴が生成する。
【００４４】
上記したように、粘度制御装置１８００は、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液の粘度を制御するために液滴形成工程にて使用され得る。粘度制御装置１８００は、ポンプと液滴発生器１２００との間のフロー管を所定の温度にて水が循環する熱交換器である。ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液は粘度制御装置１８００内を流れ、粘度が所望のレベルに低減されるように同溶液が加熱される。代替的又は付随的に、溶液を含む容器は、溶液を加熱するために加熱流体浴（例えば、加熱水浴）に配置され得る。幾らかの実施形態（例えば、システムが粘度制御装置１８００を含んでいない場合）において、フロー制御装置１１００及び液滴発生器１２００のうちの少なくとも一方は、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液を加熱するために温度制御チャンバ（例えば、オーブン、加熱テープラップ）に配置され得る。一般的に、所定の溶液に対して、溶液の所望の粘度が低ければ低いほど溶液が加熱される温度は高くなる。例えば、幾らかの実施形態において、約０．１Ｐａ・ｓ（１００センチポアズ）の所望の粘度を備えた溶液は約６５℃の温度まで加熱されるのに対して、約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の所望の粘度を備えた溶液は約７５℃の温度まで加熱され得る。ある実施形態において、粘度制御装置１８００は溶液が特定のサイズのオリフィスを通過することを可能にするように同溶液を加熱する。一般的に、所定の溶液に対して、ノズルのオリフィスが小さければ小さいほど溶液が加熱される温度は高くなる。例えば、幾らかの実施形態において、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる溶液は約６５℃の温度まで加熱されるのに対して、同じ溶液が約１００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる場合は約７５℃の温度まで加熱される。
【００４５】
ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方の粘度は、代替的に又は付随的に、溶液中のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方の濃度を変更することにより調節され得る。一般的に、溶液中のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方の濃度が増大すると溶液の粘度は増大する。例えば、仮にポリビニルアルコール溶液の所望の粘度が約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ）である場合、同溶液は、約８パーセントのポリビニルアルコールの濃度を有するように調製され得る。例えば、仮にアルギン酸塩溶液の所望の粘度が約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）である場合、同溶液は、約２パーセントのアルギン酸塩の濃度を有するように調製され得る。
【００４６】
液滴形成工程において、ゲル前駆体溶液及びポリマー溶液のうちの少なくとも一方に加えられる圧力は、例えば、液滴の所望となるサイズ及び溶液の粘度のうちの少なくとも一方に基づいて選択され得る。一般的に、所定の溶液に対して、ノズルオリフィスのサイズが減少する（例えば、より小さい粒子を形成するために）と、溶液に加えられる圧力が増大する。例えば、約５００００Ｐａ（０．５バール）の圧力は、約３００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液に加えられ得る。約８００００Ｐａ（０．８バール）の圧力は、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる同一の粘度を有する同一の溶液に加えられ得る。一般的に、所定の直径のオリフィスを流れる所定の溶液に対して、溶液の粘度が減少すると同溶液に加えられる圧力も減少する。例えば、約８００００Ｐａ（０．８バール）の圧力は、約２００μｍ（ミクロン）の直径を有するオリフィスを流れる約０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ）の粘度を有する溶液に加えられ得る。約５００００Ｐａ（０．５バール）の圧力は、同一の溶液が同一のオリフィスを流れるが異なる粘度を有する（例えば、約０．０２５Ｐａ・ｓ（２５センチポアズ））場合に同溶液に適用される。
【００４７】
一般的に、ゲル容器１４００と内側オリフィス１３１０及びオリフィス１３２０のうちの少なくとも一方との間の距離は、液滴が容器１４００に到達する前に分離するように選択される。幾らかの実施形態において、内側オリフィス１３１０及びオリフィス１３２０のうちの少なくとも一方からゲル容器１４００に含まれる混合物までの距離は、約１２．７ｃｍ（５インチ）乃至約２０．３ｃｍ（８インチ）（例えば、約１２．７ｃｍ（５インチ）乃至約１５．２ｃｍ（６インチ））である。
【００４８】
一般的に、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液は種々の異なる方法のうちの任意のものに従って形成され得る。幾らかの実施形態において、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方は、液滴発生器１２００にて使用される前に一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方を溶解することにより形成され得る。例えば、ポリマーは加熱（例えば、約７０℃以上、約１２１℃）することにより水に溶解され得る。例えば、ゲル前駆体は室温で水に溶解され得る。ある実施形態において、ポリマー溶液及びゲル前駆体溶液のうちの少なくとも一方は、一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方と水とを混合して、混合物をオートクレーブで加熱することにより形成され得る。例えば、マイクロウェーブを適用して、水と一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方からなる混合物が、代替的又は付随的に加熱され得る。幾らかの実施形態において、水と、ポリマー及びゲル前駆体のうちの少なくとも一方とを混合するためにホモジナイザ（例えば、マイクロウェーブの適用と組み合わせて）が使用され得る。
【００４９】
一般的に、ポリマー溶液に使用される一つ又は複数のポリマー及びゲル前駆体溶液に使用される一つ又は複数のゲル前駆体は生体適合性である。
ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、ポリサッカライド、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール）酸（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸）及びそれらのコポリマー若しくは混合物を含む。好ましいポリマーはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。特に、ポリビニルアルコールは、約８０パーセント乃至約９９パーセントの範囲にて典型的に加水分解される。ベースポリマーの重量平均分子量は、例えば、約９０００乃至約１８６０００の範囲（例えば、約８５０００乃至約１４６０００、約８９０００乃至約９８０００）であり得る。
【００５０】
ゲル前駆体の例としては、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）、アルギネートの塩、キサンタンガム、天然ゴム、寒天、アガロース、キトサン、カラギナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ属、キリンサイ属、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ヒアルロン酸、ローカストビームガム、アラビノガラクタン、ペクチン、アミロペクチン、その他の水溶性ポリサッカライド及びその他のイオン架橋可能なポリマーを含む。特殊なゲル前駆体はアルギン酸ナトリウムである。好ましいアルギン酸ナトリウムは、低粘度（例えば、２０℃で約０．０２Ｐａ・ｓ（２０センチポアズ）乃至約０．０８Ｐａ・ｓ（８０センチポアズ））を備えた高グルロン酸、茎由来のアルギン酸塩（例えば、約５０パーセント以上、約６０パーセント以上のグルロン酸）であり、高引張強度の強固なゲルを生成する。
【００５１】
ゲル容器１４００に含まれる混合物は、ゲル前駆体と反応して安定なゲルを形成することにより液滴を安定化させるゲル化剤を含む。例えば、適切なゲル化剤は、帯電ポリマー（例えば、ポリアクリル酸）又はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はゲル前駆体とイオン的に架橋可能な遷移金属塩のような２価のカチオンを含む。例えば、カルシウム、バリウム、亜鉛又はマグネシウムの塩のような無機塩がゲル化剤として使用され得る。実施形態において、アルギン酸塩のゲル前駆体を使用するような特殊な場合、適切なゲル化剤は塩化カルシウムである。カルシウムカチオンは、ゲル前駆体中のカルボン酸基と親和性を有する。カチオンはゲル前駆体中のカルボン酸基と錯体を形成し、ゲル前駆体によりポリマーが封入され得る。
【００５２】
理論により結びつけることを望むわけではないが、幾らかの実施形態（例えば、約５００μｍ（ミクロン）以下の直径を有する粒子を形成する場合）において、ゲル容器１４００に含まれる混合物の表面張力を低減することは望ましい。これは、例えば、ゲル容器１４００内の混合物を加熱することにより（例えば、約３０℃以上の温度のような室温より大きい温度（例えば、約８０℃以上の温度）まで）、ゲル容器１４００に含まれる混合物を（例えば、空気、窒素、アルゴン、クリプトン、ヘリウム、ネオンにて）曝気することにより、ゲル容器１４００に含まれる混合物を（例えば、マグネチックスターラにて）撹拌することにより、ゲル化剤を含む混合物中に界面活性剤を加えることにより、及びゲル容器１４００に入れた混合物上にゲル化剤を含むミストを形成することにより（例えば、テール（ｔａｉｌ）の形成を低減すること及び粒子の球形度を高めることのうちの少なくとも一方）、のうちの少なくとも一つにより達成され得る。
【００５３】
上記したように、液滴の安定化に続いて、ゲル溶液は固体粒から移されるか、又は固体粒が篩い分けによりゲル溶液から除去され得る。次に固体粒は反応容器１５００に移され、同容器１５００において固体粒のポリマーは粒子を形成するために反応を受ける（例えば、架橋される）。
【００５４】
反応容器１５００は、複数のポリマー鎖の間にて架橋を形成するか、又はポリマー鎖内で架橋を形成するために同ポリマーと化学的に反応する作用物質を含む。例えば、ポリマーがポリビニルアルコールである実施形態において、容器１５００は、ポリビニルアルコールをアセチル化するために、ホルムアルデヒド、グリオキサル、ベンズアルデヒド、アテレフタルアルデヒド、スクシンアルデヒド及びグルタルアルデヒドのような一つ以上のアルデヒドを含み得る。容器１５００はまた、例えば、硫酸、塩酸、硝酸のような強酸、酢酸、ギ酸及びリン酸のような弱酸のような酸を含み得る。実施形態において、反応は第一に１，３−アセチル化である：
【００５５】
【化１】
この鎖内のアセチル化反応はジョン Ｇ．プリチャード（Ｊｏｈｎ Ｇ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ）により「ポリ（ビニルアルコール）の基本的な特性及び使用（Ｐｏｌｙ（Ｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ）Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ）（ポリマーモノグラフ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）、第４巻、第９３−９７頁を参照、Ｇｏｒｄｏｎ ａｎｄ Ｂｒｅａｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、ロンドン、１９７０年）に記載されているように鎖内での架橋の可能性が比較的低い状態で実施される。なお、同文献は参照により本明細書中にて援用される。反応はランダムに進むので、ポリマー鎖に沿ったＯＨ基は隣接する官能基とは反応せず、変換されないままで残る。
【００５６】
使用されるアルデヒド及び酸の量、反応時間及び反応温度を調節することによりアセチル化の程度が制御できる。実施形態において、反応時間は約５分乃至約１時間（例えば、約１０分乃至約４０分、約２０分）である。反応温度は、例えば、約２５℃乃至約１５０℃（例えば、約７５℃乃至約１３０℃、約６５℃）である。反応容器１５００は、軌道運動ミキサとともに固定された水浴に配置され得る。粒子は脱イオン水にて数回洗浄され、残渣の酸性溶液が除去される。
【００５７】
図３は上記工程により形成された粒子１０を示す（ゲル前駆体を溶解せずに）。粒子１０はポリマーから形成された内側領域１２とゲル前駆体（上記に説明されたゲル状態にある）より形成された外側領域１６とを含む。
【００５８】
一般的に、粒子１０は約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の直径（例えば、約４０μｍ（ミクロン）乃至約２０００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）、約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン））を有する。幾らかの実施形態において、粒子１０は約３０００μｍ（ミクロン）以下の直径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約１０００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の直径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１０００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）のうちの少なくとも一方を有する。
【００５９】
ある実施形態において、粒子１０は約０．８以上の球形度（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）を有する。粒子の球形度は、ベックマンコールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）急速（Ｒａｐｉｄ）ＶＵＥ画像アナライザー・バージョン２．０６（フロリダ州マイアミに所在のベックマンコールター）を用いて決定され得る。要約すると、急速ＶＵＥは、サンプリング及び量子化の工程により、連続トーン（グレースケール）の画像を撮影し、それをデジタル形に変換する。システムのソフトウェアは、ファイバ、ロッド又は球の形状である画像にて粒子を確認及び測定する。Ｄａ／Ｄｐ（ここで、Ｄａは√（４Ａ／π）、ＤｐはＰ／π、Ａは画素領域、Ｐは画素周囲である）として計算される粒子の球形度は０乃至１の値であり、１が完全な球を示す。
【００６０】
上記したように、幾らかの実施形態において、ゲル前駆体（ゲル状態）が図４に示されるように粒子１０から除去され（例えば、イオン交換反応により）、粒子１００が形成される。粒子１００はポリマーを含むがゲル前駆体は実質的に含んでいない。ゲル前駆体がアルギン酸ナトリウムから形成される幾らかの実施形態において、アルギン酸ナトリウムは、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ社）溶液を用いてイオン交換により除去される。例えば、溶液は、エチレンジアミンテトラ四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、その他の酸、リン酸塩を含み得る。ヘキサメタリン酸ナトリウムの濃度は、脱イオン水中に、例えば約１重量パーセント乃至約２０重量パーセント（例えば、約１重量パーセント乃至約１０重量パーセント、約５重量パーセント）であり得る。残渣のゲル前駆体（例えば、アルギン酸ナトリウム）はアッセイ（例えば、マンヌロン酸及びグルロン酸残渣を含むアルギン酸塩中のウロン酸の検出）により測定され得る。適切なアッセイは、硫酸溶液中のテトラホウ酸ナトリウムで粒子を洗浄してアルギン酸塩を抽出する工程と、抽出物をメタヒドロキシジフェニル比色（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ）試薬と合わせる工程と、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計により濃度を決定する工程とを含む。試験は、例えばノルウェー国オスロに所在のＦＭＣＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のようなアルギン酸塩供給業者により実施され得る。残渣のアルギン酸塩は、例えば、洗浄する前に、約２０重量パーセント乃至約３５重量パーセントの範囲にて存在し、約２３℃で、水中にて３０分洗浄した後の粒子には約０．０１重量パーセント乃至約０．５重量パーセント（例えば、約０．１重量パーセント乃至約０．３重量パーセント、約０．１８重量パーセント）の範囲にて存在し得る。
【００６１】
幾らかの実施形態において、図５及び６に示されるように、ゲル前駆体が粒子から除去されて粗い表面を備えたより小さな粒子が形成される。図５はポリマーを含む内側領域２１０とゲル前駆体を含む外側領域２３０とを備えた粒子２００を示す。ゲル前駆体とポリマーとの境界２５０は明確には画定されていない。そのような境界は、例えば、粒子２００の形成時にゲル前駆体溶液とポリマー溶液の両溶液の間の界面にて幾らかの混和が存在する場合に形成される。ゲル前駆体が粒子２００から除去されると、図６に示されるように、粗い表面３１０を備えた粒子３００が得られる。粒子３００はほぼポリマーから形成され、ゲル前駆体を実質的には含んでいない。
【００６２】
上記したように、ゲル前駆体の架橋又は除去のいずれかの後に、同心円ノズル１３００を使用して形成された粒子はフィルタ１７００にて濾過され、残渣の不純物が除去される。約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）の粒子が約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約３００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、約２０μｍ（ミクロン）のふるい上に回収される。約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）の粒子が約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約５００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、約１００μｍ（ミクロン）のふるい上に回収される。約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）の粒子が約１０００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次に、約３００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパン（ｃａｔｃｈ ｐａｎ）に回収される。約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）の粒子が約１０００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約５００μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパンに回収される。約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）の粒子が約１１８０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過され、次いで約７１０μｍ（ミクロン）のふるいにて濾過される。次に粒子は、キャッチパンに回収される。所望に応じてその他のサイズのふるいも使用され得る。
【００６３】
次に粒子がパッケージ化される。典型的には、約１ｍｌ乃至約５ｍｌの粒子が約５ｍｌ乃至約１０ｍｌの生理食塩水にパッケージ化される。濾過された粒子は典型的には、電子ビーム照射のような低温技術により滅菌される。実施形態において、電子ビーム照射は粒子を製薬的に滅菌するために使用され得る（例えば、バイオバーデンを低減する）。電子ビーム滅菌において、電子ビームは、磁場及び電場を使用して加速され、エネルギービームに集中される。得られたエネルギービームは電磁石によってスキャンされ、一面の加速電子を生成する。加速電子ビームは回収された粒子を貫通し、細菌及びかびを破壊して滅菌し、粒子内のバイオバーデンを低減する。電子ビーム滅菌は、オハイオ州リマに所在のタイタンスキャン（Ｔｉｔａｎ Ｓｃａｎ）のような滅菌供給業者により実施され得る。
【００６４】
幾らかの実施形態において、複数の粒子は担体流体（例えば、生理食塩水、造影剤又はその両者のような製薬的に許容される担体）と合わせられて、塞栓組成物を形成する。一般的に、粒子の密度（例えば、単位体積当たりの物質のグラムにて測定されたもの）は担体流体に容易に懸濁されて、送達時まで懸濁した状態が維持されるようなものである。幾らかの実施形態において、粒子の密度は約１．１ｇ／ｃｍ３乃至約１．４ｇ／ｃｍ３であり得る。一例として、生理食塩水−造影剤溶液中の懸濁剤に対して、密度は、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．３ｇ／ｃｍ３であり得る。
【００６５】
塞栓組成物は、例えば、神経系、肺疾患及びＡＡＡ（腹部大動脈瘤）のうちの少なくとも一つの用途において使用され得る。組成物は例えば、類繊維腫、腫瘍、内部出血、動静脈奇形（ＡＶＭ）及び血管過剰増生腫瘍のうちの少なくとも一つの治療において使用され得る。組成物は、例えば、動脈瘤サック、ＡＡＡサック（ＩＩ型エンドリーク）、エンドリークシーラント、動脈シーラント及び穿刺シーラントのうちの少なくとも一つのための充填材として使用され得る、及び卵管のようなその他の管腔の閉塞を提供するために使用される、のうちの少なくとも一方であり得る。類繊維腫は、子宮壁の内部にて成長する（壁内型）、子宮の外側（漿膜下型）にて成長する、子宮腔の内部（粘膜下型）にて成長する、子宮を支える子宮広間膜層の間にて成長する（靱帯型間）、他の臓器に癒着して成長する（寄生型）又はマッシュルーム様柄に成長する（有茎型）子宮筋腫を含む。内部出血は、消化器出血、尿路出血、直腸出血及び静脈瘤出血を含む。ＡＶＭは例えば、脳内において高圧の動脈から低圧の静脈まで血液を分流する血管の異常な集積であり、それにより血液が分岐するそれらの領域の低酸素及び栄養障害を生ずる。幾らかの実施形態において、粒子を含む組成物は、症状を予防的に処置するために使用され得る。
【００６６】
塞栓組成物の用量の大きさは、投与経路のみならず、治療される症状の性質、位置及び重症度に基づいて変更され得る。症状、疾病又は疾患を治療する医師が塞栓組成物の効果的な量を決定する。塞栓組成物の効果的な量は、症状の緩和又は患者の延命を生ずるのに十分な量に及ぶ。塞栓組成物は、任意の治療上許容可能な用量にて製薬的に許容可能な組成物として患者に投与され、患者の静脈内に、皮下に、経皮的に、気管内に、筋肉内に、粘膜内に、皮内に、関節内に、経口的に、又は非経口的に投与することを含む。
【００６７】
塞栓組成物は、粒子の混合物（例えば、異なる種類の治療剤を含む粒子）を含み得るか、又は全てが同じ種類のものである粒子を含み得る。幾らかの実施形態において、塞栓組成物は、医師により送達が容易になるように、粒子の調整された濃度を用いて調製され得る。医師は、例えば実施され得る塞栓術のタイプに基づいて特定の濃度の塞栓組成物を選択し得る。ある実施形態において、医師は塞栓処置のある処置の間は比較的高濃度の粒子である塞栓組成物を使用し、塞栓処置の別の処置の間は比較的低濃度の粒子である塞栓組成物を使用する。
【００６８】
粒子の生理食塩水への懸濁剤は、所望の期間にわたって安定であるように調製され得る（例えば、溶液に懸濁された状態のままであり、沈殿及び浮遊の少なくとも一方が起こることはない）。粒子の懸濁剤は例えば、約１分乃至約２０分（例えば、約１分乃至約１０分、約２分乃至約７分、約３分乃至約６分）の間安定であり得る。
【００６９】
幾らかの実施形態において、溶液の密度と粒子の密度とを一致させることにより、粒子が生理学的な溶液中に懸濁され得る。ある実施形態において、粒子及び生理学的な溶液のうちの少なくとも一方は、約１ｇ／ｃｍ３乃至約１．５ｇ／ｃｍ３（例えば、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．４ｇ／ｃｍ３、約１．２ｇ／ｃｍ３乃至約１．３ｇ／ｃｍ３）の密度を有し得る。
【００７０】
図７Ａ及び７Ｂは塞栓粒子４００及び担体流体を含む塞栓組成物がカテーテル４１０のような器具により管腔内に注入されている塞栓処置を示す。カテーテル４１０はプランジャ４３０を備えたシリンジバレル４２０に連結される。塞栓組成物はシリンジバレル４２０に装填され、カテーテル４１０は、例えば患者の大腿動脈４４０に挿入される。次に、シリンジバレル４２０のプランジャ４３０が押圧され、カテーテル４１０を介して塞栓組成物が、患者の子宮に位置する子宮筋腫４７０に通ずる子宮動脈４６０の管腔４５０に送達される。塞栓組成物は例えば、子宮動脈４６０を閉塞する。
【００７１】
図７Ｂに示されるように、子宮動脈４６０は子宮筋腫４７０に通ずるより小さな子宮血管４８０に分けられている（例えば、約２ｍｍ以下の直径を有する）。塞栓組成物中の粒子４００は、子宮動脈４６０の内腔を部分的に又は全体的に満たし、子宮筋腫４７０に通ずる同子宮動脈４６０の内腔を部分的又は完全に閉塞する。
【００７２】
幾らかの実施形態において、塞栓組成物中における患者へ送達されるべき粒子のうちで、同粒子の大部分（例えば、約５０パーセント以上、約６０パーセント以上、約７０パーセント以上、約８０パーセント以上、約９０パーセント以上）は約３０００μｍ（ミクロン）以下の直径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の直径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）のうちの少なくとも一方を有し得る。
【００７３】
ある実施形態において、塞栓組成物中の患者に送達される粒子は、約１０μｍ（ミクロン）乃至約３０００μｍ（ミクロン）の算術平均径を有する。幾らかの実施形態において、粒子は、約３０００μｍ（ミクロン）以下の算術平均径（例えば、約２５００μｍ（ミクロン）以下、約２０００μｍ（ミクロン）以下、約１５００μｍ（ミクロン）以下、約１２００μｍ（ミクロン）以下、約９００μｍ（ミクロン）以下、約７００μｍ（ミクロン）以下、約５００μｍ（ミクロン）以下、約４００μｍ（ミクロン）以下、約３００μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下）及び約１０μｍ（ミクロン）以上の算術平均径（例えば、約１００μｍ（ミクロン）以上、約３００μｍ（ミクロン）以上、約４００μｍ（ミクロン）以上、約５００μｍ（ミクロン）以上、約７００μｍ（ミクロン）以上、約９００μｍ（ミクロン）以上、約１２００μｍ（ミクロン）以上、約１５００μｍ（ミクロン）以上、約２０００μｍ（ミクロン）以上、約２５００μｍ（ミクロン）以上）の算術平均径のうちの少なくとも一方を有し得る。患者に送達される粒子の算術平均径の例示的な範囲は、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン）、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、及び約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン）を含む。一般的に、塞栓組成物中の患者に送達される粒子は、個々の粒子の直径の範囲のほぼ真ん中の算術平均径を有し、かつ約２０パーセント以下の分散（例えば、約１５パーセント以下、約１０パーセント以下）を有する。
【００７４】
幾らかの実施形態において、塞栓組成物中の患者に送達されるべき粒子の算術平均径は治療されるべき特定の症状に基づいて変更される。一例として、塞栓組成物の粒子が肝臓の腫瘍を治療するために使用される実施形態において、患者に送達されるべき粒子は、約５００μｍ（ミクロン）以下（例えば、約１００μｍ（ミクロン）乃至約３００μｍ（ミクロン）、約３００μｍ（ミクロン）乃至約５００μｍ（ミクロン））の算術平均径を有し得る。別の例として、塞栓組成物中の粒子が子宮筋腫を治療するために使用される場合、塞栓組成物中における患者に送達されるべき粒子は約１２００μｍ（ミクロン）以下（例えば、約５００μｍ（ミクロン）乃至約７００μｍ（ミクロン）、約７００μｍ（ミクロン）乃至約９００μｍ（ミクロン）、約９００μｍ（ミクロン）乃至約１２００μｍ（ミクロン））の算術平均径を有し得る。
【００７５】
粒子群の算術平均径は、既に述べたように、ベックマンコールター急速ＶＵＥ画像アナライザー・バージョン２．０６（フロリダ州マイアミに所在のベックマンコールター）を用いて決定され得る。粒子群（例えば、組成物における）の算術平均径は、その群における全ての粒子の直径の合計を同群における粒子の数で割ることにより決定される。
【００７６】
ある実施形態において、カテーテル内での圧縮後の粒子の球形度（例えば、粒子の断面積の約５０パーセント以上まで圧縮された後）は、約０．８以上（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）であり得る。例えば、粒子は、湿潤されながら、最初の直径の約５０パーセント以下まで手動にて圧縮され、ほぼ平板状とされ、次に流体にさらすことにより、約０．８以上（例えば、約０．８５以上、約０．９以上、約０．９５以上、約０．９７以上）の球形度に回復する。
【００７７】
実質的に球形の粒子が示されているが、幾らかの実施形態において、同心円ノズルは一つ以上の非球形粒子を形成するために使用され得る。例えば、同心円ノズルは、図８及び９に示されるように、三日月型の粒子を形成するために使用され得る。図８は、同心円ノズルにより形成された前駆体粒子８００を示す。前駆体粒子８００はポリマーを含む三日月型の内側領域８１０と、ゲル前駆体を含む外側領域８３０とを有する。外側領域８３０は、（例えば、前駆体粒子８００をゲル溶解チャンバにさらすことにより）除去され、図９に示されるように三日月型の粒子９００が形成され、同粒子９００はポリマーから実質的には形成されている。内側に三日月型の領域を備えた前駆体粒子が示されているが、幾らかの実施形態において、外側に三日月型の領域を備えた前駆体粒子を形成することもできる。ある実施形態において、三日月型の領域を備えた前駆体粒子は、第一の材料と、同第一の材料よりはるかに大きな粘度（例えば、０．０５Ｐａ・ｓ（５０センチポアズ））を有する第二の材料とを用いることにより形成され得る。幾らかの実施形態において、三日月型の前駆体粒子は同心円ノズルの一つのノズル（例えば、外側ノズル）を介して流れるストリームに対してより速い流速（例えば、約１５ｍｌ／分）を使用し、かつ同心円ノズルの別のノズル（例えば、内側ノズル）を介して流れるストリームに対してより低い流速（例えば、７ｍｌ／分）を使用することにより形成され得る。
【００７８】
その他の実施形態
幾らかの実施形態を記載してきたが、本発明はそれらに制限されるものではない。
一例として、ポリマー溶液が内側ノズルから流れ、かつゲル前駆体溶液が外側ノズルから流れる実施形態を記載してきたが、幾らかの実施形態では、ポリマー溶液は外側ノズルから流れ、ゲル前駆体溶液は内側ノズルから流れる。ゲル前駆体が溶解しない場合、例えば、得られる粒子はゲル前駆体（ゲル状態である）から形成される内側領域と、ポリマーから形成される外側領域を有する。図１０は、ゲル前駆体（ゲル状態である）から形成された内側領域５１０とポリマーから形成された外側領域５３０を有するそのような粒子５００を示す。仮にゲル前駆体が溶解される場合、得られた粒子は、例えば、中空の内側領域とポリマーから形成される外側領域とを有する。図１１は中空の内側領域６１０と（ポリマーから形成される）外側領域５３０とを有するそのような粒子６００を示す。ある実施形態において、粒子６００は一つ以上の作用物質（例えば、治療剤）を体内に送達するために使用され得る（以下の記載を参照されたい）。例えば、作用物質は、送達前に粒子６００の中空の内側領域６１０に注入される。
【００７９】
別の例として、２個のノズルからなる同心円ノズルの実施形態を記載してきたが、その他の実施形態も可能である。一般的に、同心円ノズルは二個以上のノズル（例えば、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個）のノズルを有し得る。典型的に、同心円ノズルの各ノズルは、同ノズルを貫通する特定の材料のストリームを有する。しかしながら、幾らかの実施形態において、特定の材料のストリームは１個以上のノズルから流れることもできる。
【００８０】
更なる例として、幾らかの実施形態において、液滴は同心円ノズルを振動させることなく形成され得る。ある実施形態において、同心円ノズル１３００とゲル容器１４００との間に静電電位を確立することにより液滴が形成され、それにより、同心円ノズル１３００を排出するストリームがゲル容器１４００に吸引され、液滴が形成される。静電電位は例えば同心円ノズル１３００に電荷を与え、ゲル容器１４００に反対の電荷を与えることにより確立される。例えば、同心円ノズル１３００は負に帯電され、ゲル容器１４００は正に帯電される。静電電位の使用により液滴を形成する市販の液滴発生器の例としては、ＮＩＳＣＯエンカプスレーションユニットＶＡＲＶ１（スイス国、チューリッヒに所在の、ＮＩＳＣＯエンジニアリング社）がある。幾らかの実施形態において、液滴は静電電位と周期的な変化（例えば、同心円ノズルの振動）との両方を使用する液滴発生器を使用することにより形成され得る。ある実施形態において、液滴は同心円ノズル１３００から排出されるストリームを機械的に（例えば、ジェットカッタにより）液滴１３７０に分断することにより形成される。選択的に、液滴は振動技術及び／又は機械的分断技術及び／又は静電技術の組み合わせを使用することにより形成され得る。
【００８１】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、液滴発生器１２００は、液滴形成後でありかつゲル化剤と接触する前に液滴１３７０に電荷を与え、それにより、液滴が液滴発生器１２００からゲル容器１４００に移動する際に、液滴１３７０の間の相互の反発が液滴の凝集を回避する。例えば、同心円ノズル１３００の下流側に配置された電荷を帯びたリングのような静電帯電装置により帯電が達成される。
【００８２】
付随的な例として、三日月形の粒子の形成について記載してきたが、幾らかの実施形態において、液滴発生工程は、三日月形粒子及び三日月形領域を備えた粒子のうちの少なくとも一方の形成の可能性を制限するように実施され得る。例えば、同心円ノズルの内側ノズルにより画定される容積を貫通して流れるポリマー溶液は比較的低濃度（例えば、約１パーセントまで）のゲル化剤（例えば、カルシウムイオン）を含み得る。ポリマー溶液中のゲル化剤の存在は、三日月形領域を備えた粒子（図８の前駆体粒子８００のような）の形成の可能性を低減する。理論により結び付けられるものではないが、ポリマー溶液中のゲル化剤は、ポリマーを含む液滴を形成する前に、ポリマーをゲルにすると考えられる。例えば、仮にゲル前駆体溶液が同心円ノズルの外側ノズルを流れる場合、形成された液滴がゲル化剤と接触すると同液滴の内側領域及び外側領域の両方がゲル化し得る。従って、液滴は全てゲルとなる。そのようなゲル化は、内側領域と外側領域の両方が実質的に球形である粒子を生ずる。
【００８３】
別の例として、ある実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを通過する一つ以上の材料は、治療剤（例えば、薬物）であり得、それにより同心円ノズルにより形成される粒子は治療剤を含む。代替的又は付随的に、一つ以上の治療剤は粒子が形成された後に同粒子に加えられ得る。幾らかの実施形態において、治療剤は、例えば、治療剤の粒子への注入及び粒子を治療剤に浸漬することのうちの少なくとも一方により、同粒子に加えられ得る。治療剤は、負に帯電した、正に帯電した、両性の、又は中性の作用物質を含む。例えば治療剤は、生理学的な症状を治療するために生物学的に活性を有する材料、製薬的に活性である化合物、遺伝子治療剤、担体ベクタを備えた、及び備えていない核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子／ベクタ・システム、ＤＮＡキメラ、圧縮剤（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ＤＮＡ圧縮剤）、ウィルス、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク質（例えば、リボザイムのような酵素）、細胞（ヒト由来のもの、動物由来のもの、又は遺伝子操作されたもの）、幹細胞、免疫種、非ステロイド抗炎症薬、経口避妊薬、プロゲスチン、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、化学療法剤及び放射性活性種（例えば、放射性同位体、放射活性分子）であり得る。治療剤の非限定的な例としては、抗凝血剤、抗酸化剤、血管形成及び抗血管形成剤並びに因子、抗増殖剤（例えば、平滑筋細胞増殖を阻止することが可能な薬剤）、抗炎症剤、カルシウム流入阻害剤、抗新生物薬／抗増殖薬／細胞分裂抑制剤（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン）、抗菌剤、麻酔剤、抗凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張剤、内因性の血管作用機構を妨害する薬剤、細胞の壊死を保護する存続遺伝子を含む。幾らかの実施形態において、粒子からの治療剤の放出は一つ以上の因子により誘起され得る。例えば、治療剤の放出は、ｐＨ、イオン及び温度のうちの少なくとも一つにより誘起され得る。治療剤は、例えば、２００４年４月２２日に公開された同時に係属する米国特許出願公開第２００４／００７６５８２Ａ１号に記載されており、当該文献は参照により本明細書において援用される。
【００８４】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを貫通して流れる一つ以上の材料は、診断薬（例えば、放射線不透過性材料、磁気共鳴映像法により視認できる材料（ＭＲＩ可視材料）、超音波造影剤）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズルに使用される一つ以上の材料は強磁性体材料であり得る。代替的又は付随的に、一つ以上の診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方が、粒子が形成された後に同粒子に加えられ得る。幾らかの実施形態において、診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方は、例えば、同診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方を粒子に注入する方法及び粒子を同診断薬及び強磁性体材料のうちの少なくとも一方に浸漬させる方法、のうちの少なくとも一方により、同粒子に加えられ得る。診断薬及び強磁性体材料は、２００４年５月２７日に公開されるとともに発明の名称が「塞栓術（Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）」である米国特許出願公開第２００４／０１０１５６４Ａ１号に記載されており、同文献は参照により本明細書において援用される。
【００８５】
別の例として、ある実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを介して流れる一つ以上の材料は形状記憶材料であり得、所定の形態又は形状を記憶する（例えば、そのような形態又は形状に変化する）ように構成されることができる。幾らかの実施形態において、形状記憶材料を含む粒子は、第一の状態から第二の状態に選択的に遷移され得る。例えば、送達カテーテルの内側に設けられた加熱装置は形状記憶材料を含む粒子を第一の状態から第二の状態に遷移するために使用され得る。形状記憶材料及び形状記憶材料を含む粒子は、例えば、２００４年５月１３日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９１５４３Ａ１号公報及び２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓組成物」である米国特許出願第１０／７９１１０３号に記載されており、両文献は参照により本明細書中にて援用される。
【００８６】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを介して流れる一つ以上の材料は表面選択性材料であり得る。表面選択性材料は、２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓術」である米国特許出願第１０／７９１５５２号に記載されており、同文献は参照により本明細書中にて援用される。
【００８７】
更なる例として、ある実施形態において、粒子は（例えば生体吸収性材料で）コーティングされ得る。例えば、粒子は放射線不透過性材料を含む内側領域と、ポリマーを含む外側領域と、外側領域を覆うハイドロゲルコーティングとを有する。例えば、コーティングは一つ以上の治療剤を含み得る。ある実施形態において、粒子は、一つ以上の治療剤を高濃度にて含むようにコーティングされ得ること及び一つ以上の治療剤が粒子の内側に装填され得ることのうちの少なくとも一方である。粒子の表面は、粒子本体が治療剤の破裂放出を提供した後に治療剤の初期量が放出され得る。粒子表面上にある治療剤は、粒子本体内の治療剤と同一であるか、又は異なっている。表面上の治療剤は高濃度の治療剤溶液を粒子にさらすことにより適用され得る。治療剤でコーティングされた粒子は、同治療剤の表面を覆う別のコーティングを含み得る（例えば、粒子が投与された際に浸食される分解性ポリマー及び生体吸収性ポリマーのうちの少なくとも一方）。コーティングは治療剤が粒子から放出される速度の制御を助ける。例えば、コーティングは多孔性の膜の形態であり得る。コーティングは、治療剤放出の初期の破裂を遅延する。コーティングは、粒子を浸漬する、又は噴霧することにより適用され得る。浸食され得るポリマーは（アルギン酸塩のような）ポリサッカライドであり得る。幾らかの実施形態において、コーティングは、無機塩、イオン性塩であり得る。その他の浸食され得るポリマーは、水溶性ポリマー（例えば架橋されていないポリビニルアルコール等）、生体分解性ポリＤＬ−ラクチド−ポリエチレングリコール（ＰＥＬＡ）、ハイドロゲル（例えば、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン）及びポリ（乳酸−コ−グリコール）酸、（例えば、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸が含まれる。コーティングは治療剤を含み得るか、又は治療剤を実質的に含んでいない。コーティング中の治療剤は、粒子の表面層上の治療剤及び粒子内部の治療剤のうちの少なくとも一方と同一であるか、又は異なっている。例えば、浸食され得るコーティングのようなポリマーコーティングは、高濃度の治療剤が粒子の表面に適用されていない実施形態において粒子の表面に適用され得る。コーティングは例えば、２００４年４月２２日に公開された米国特許出願公開第２００４／００７６５８２Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【００８８】
付随的な例として、ある実施形態において、同心ノズルの一つ以上のオリフィスを流れる一つ以上の材料は生体内分解性であり、同材料は体内で最終的には分解されて、体内全体に分散され得るか、或いは体外に排出され得る。例えば、生体内分解性材料は、ポリサッカライド（アルギン酸塩のような）、ポリサッカライド誘導体、無機塩、イオン性塩、水溶性ポリマー（例えば架橋されていないポリビニルアルコール等）、生体分解性ポリＤＬ−ラクチド−ポリエチレングリコール（ＰＥＬＡ）、ハイドロゲル（例えば、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン）及びポリ（乳酸−コ−グリコール）酸、（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−コ−グリコール）酸又はそれらの組み合わせであり得る。
【００８９】
更なる例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルにより形成される粒子は、以下の材料の組み合わせのうちの一つを含み得る：強磁性体材料（例えば、鉄、酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４）、マグネタイト、フェロ流体（ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄ））を含む内側領域とポリマー（例えば、ポリサッカライド）を含む外側領域；あるタイプの治療剤を含む内側領域と異なるタイプの治療剤を含む外側領域；又は強磁性体材料を含む内側領域とポリマー及びゲル前駆体の組み合わせを含む外側領域。
【００９０】
別の例として、幾らかの実施形態において、粒子を形成するための同心円ノズルにて使用される材料はその非混和性に基づいて選択され、それにより材料のストリームは、それらが液滴発生器１２００を流れる際にも実質的に分離した状態である。そのような実施形態において、ストリームは、実質的にある材料である外側領域と実質的に別の材料である内側領域とを有する粒子を形成する。
【００９１】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルの一つ以上のオリフィスを貫通して流れる一つ以上の溶液は、同心円ノズルに導入される前に冷却される（例えば、溶液の粘度及び流速の少なくとも一方に影響を与えるために）。
【００９２】
更なる例として、ある実施形態において、同心円ノズルを貫通して流れる材料は、接触することにより互いに混和するべく選択され得る。例えば、一つの材料は強磁性体材料であり、別の材料はポリビニルアルコールである。
【００９３】
別の例として、同心円ノズルが二つのオリフィスを有するように記載されているが、幾らかの実施形態において、同心円ノズルは二つ以上のオリフィス（例えば、三個のオリフィス、四個のオリフィス、五個のオリフィス）を含み得る。
【００９４】
付随的な例として、ある実施形態において、同心円ノズルのオリフィスは互いに垂直方向に離間している。例えば、図１２は外側ノズル７２０内に同心円状に配置された内側ノズル７１０を含む同心円ノズル７００を示す。内側ノズル７１０は内側オリフィス７１２を有し、外側ノズル７２０は外側オリフィス７２２を有する。内側オリフィス７１２は垂直距離「Ｖ」だけ外側オリフィス７２２から離れており、その距離は約０．５ｍｍ乃至約２ｍｍ（例えば、約１ｍｍ）であり得る。幾らかの実施形態において、同心円ノズルのオリフィスを垂直方向に離間することにより、溶液がゲル前駆体と接触する地点より以前にノズルを介して流れる溶液が容易に混合される。そのような実施形態において、ノズルにより形成される液滴は溶液の混合物を含み得る。ある実施形態において、同心円ノズル内での溶液の混合は、同心円ノズルの内側ノズルを貫通して一方の溶液が流れ始める前に、同心円ノズルの外側ノズルを貫通して他方の溶液が流れ始めることにより改善される。
【００９５】
別の例として、幾らかの実施形態において、粒子形成工程時、又は工程後に、非球形とされるべく（例えば、楕円形）機械的に粒子が成形され得る。ある実施形態において、一つ以上の粒子が粒子製造工程の異なる地点にて成形され得る（例えば、成形、圧縮、孔開け、又は他の粒子との凝集）。ある実施形態において（例えば、ポリマーがポリビニルアルコールであり、ゲル前駆体がアルギン酸ナトリウムである場合）、粒子とゲル前駆体とが接触した後であり、架橋される前に、粒子は特定の形状及びサイズのうちの少なくとも一つに物理的に変形され得る。成形後、ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）は架橋され、選択的に引き続き、ゲル前駆体（例えば、アルギン酸塩）が実質的に除去される。ほぼ球形の粒子が好ましい一方で、非球形の粒子が、例えば液滴形成条件を制御することにより製造及び形成され得る。幾らかの実施形態において、非球形粒子は粒子を後処理する（例えば、他の形状に切断する又はサイコロ状に切る）ことにより形成され得る。粒子の成形は、例えば、同時に係属する２００３年１０月３０日に公開された米国特許出願公開第２００３／０２０３９８５Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において、参照により援用される。
【００９６】
更なる例として、幾らかの実施形態において、異なる形状、サイズ、物理特性及び化学特性のうちの少なくとも一つを有する粒子は、塞栓処置において同時に使用され得る。異なる粒子は、所定の順序にて、或いは同時に、患者の体内に送達され得る。ある実施形態において、異なる粒子の混合物は複数の内腔を有するカテーテル及びシリンジのうちの少なくとも一方を使用して送達され得る。幾らかの実施形態において、異なる形状及びサイズの少なくとも一方を有する粒子は相乗的に作用することが可能であり（例えば、係合又はインターロックにより）、密に詰まった閉塞部を形成し、それにより塞栓術が高められる。異なる形状、サイズ、物理特性及び化学特性のうちの少なくとも一つを備えた粒子及びそのような粒子を使用する塞栓術の方法は、例えば、２００４年５月１３日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９１５４３Ａ１号公報及び２００４年３月２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓組成物」である米国特許出願第１０／７９１１０３号に記載されており、両文献は本明細書において参照により援用される。
【００９７】
付随的な例として、幾らかの実施形態において、粒子は組織の充填に使用され得る。一例として、粒子は身体の経路に隣接した組織に配置される（例えば、注入される）。粒子は通路を狭め、それにより嵩が提供され、組織が通路をより容易に収縮することを可能にする。粒子は、例えば、経皮的に、腹腔鏡的に、及び／又はカテーテルのような種々の異なる方法に従って組織に配置され得る。ある実施形態において、組織に凹部が形成され、粒子は同凹部に配置され得る。粒子の組織充填は例えば、内因性括約筋不全（ＩＳＤ）、膀胱尿管逆流、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、及び声帯麻痺（例えば、麻痺性の発生困難の場合に声門の能力を回復させるため）のうちの少なくとも一つを治療するために使用され得る。幾らかの実施形態において、粒子組織充填は、尿失禁及び便失禁の少なくとも一方を治療するために使用され得る。粒子は、再構成又は美容の用途（例えば、外科処置）のような軟組織の損傷を充填すること及びしわを伸ばすことのうちの少なくとも一方のための移植材料又は充填材として使用され得る。軟組織の損傷の適用例としては、口唇裂、瘢痕（例えば、水疱瘡の陥凹性瘢痕又は座瘡瘢痕）、脂肪吸引術による圧痕、しわ（例えば、眉間を寄せた際のしわ）及び薄い唇の軟組織増強を含む。組織充填は、例えば、２００３年１２月１８日に公開された、同時に係属する米国特許出願公開第２００３／０２３３１５０Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において、参照により援用される。
【００９８】
更なる例として、幾らかの実施形態において、粒子は多孔性であるか、一つ以上の凹部を含むかの少なくとも一方である。ある実施形態において、粒子は実質的に均一な孔構造を有する。幾らかの実施形態において、粒子は不均一な孔構造を有する。例えば、粒子は孔を備えていない内側領域（ポリビニルアルコールから形成される）と、多孔性の外側領域（例えば、ポリビニルアルコールとアルギン酸塩の混合物から形成される）とを有し得る。多孔性粒子は、２００４年５月２０日に公開された米国特許出願公開第２００４／００９６６６２Ａ１号公報に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【００９９】
別の例として、幾らかの実施形態において、同心円ノズルにより生成される粒子の空隙率を上げるために同心円ノズルに溶液が加えられ得る。空隙率を高める溶液の例としては、デンプン、比較的高濃度の塩化ナトリウム（例えば、約０．９パーセント以上、約１パーセント乃至約５パーセント、約１パーセント乃至約２パーセント）及び塩化カルシウム（例えば、少なくとも約５０ｍＭの濃度）が含まれる。例えば、塩化カルシウムはアルギン酸ナトリウムゲル前駆体溶液に加えられ、同溶液から生成される粒子の空隙率を増大する。
【０１００】
付随的な例として、ある実施形態において、同心円ノズルから形成された粒子は粒子鎖を形成するために互いに結合され得る。例えば、粒子は、粒子として一つ以上の同一の材料から形成された結合部又は粒子とは異なる一つ以上の材料から形成された結合部により互いに結合され得る。代替的又は付随的に、同心円ノズルは粒子鎖を形成するために使用され得る。例えば、同心円ノズルの変動周波数は、同心円ノズルが粒子鎖の形成を引き起こすように選択され得る。粒子鎖及び粒子鎖を形成する方法は、例えば、２００４年４月２２日に出願され、かつ発明の名称が「塞栓術」である米国特許出願第１０／８３０１９５号に記載されており、同文献は本明細書において参照により援用される。
【０１０１】
その他の実施形態は特許請求の範囲にある。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】塞栓組成物を製造する工程の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ａにおける１Ｂ領域の拡大概略図である。
【図２Ａ】粒子を形成するための装置の一実施形態の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ａの装置の、線２Ｂ−２Ｂに沿った拡大図である。
【図２Ｃ】図２Ａ及び図２Ｂの装置による粒子の形成を示す。
【図３】粒子の一実施形態の断面図である。
【図４】粒子の一実施形態の断面図である。
【図５】粒子の一実施形態の断面図である。
【図６】粒子の一実施形態の断面図である。
【図７Ａ】塞栓粒子を含む塞栓組成物の管腔への注入を概略的に示す。
【図７Ｂ】図７Ａの領域７Ｂの拡大図である。
【図８】粒子の一実施形態の断面図である。
【図９】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１０】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１１】粒子の一実施形態の断面図である。
【図１２】粒子を形成する装置の一実施形態の断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子を形成する方法であって、前記方法は、
複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含み、前記粒子は約１０μｍ乃至約３０００μｍの算術平均径を有する、方法。
【請求項２】
前記複数の流体ストリームは、第一の材料を含む第一の流体ストリームと、第二の材料を含む第二の流体ストリームと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法は、第一の流体ストリームを形成するために、ノズルにより画定される第一のオリフィスを介して前記第一の材料を流す工程を更に含む、方法。
【請求項４】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの直径を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約３００μｍの直径を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法は、第二の流体ストリームを形成するために、ノズルにより画定される第二のオリフィスを介して前記第二の材料を流す工程を更に含む、方法。
【請求項７】
前記第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第一の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第一の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第二の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第二の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一のオリフィスは直径を有し、かつ前記第二のオリフィスは直径を有し、前記第二のオリフィスの直径と前記第一のオリフィスの直径との差は少なくとも約５０μｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一のオリフィスは前記第二のオリフィス内に配置されている、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一のオリフィスと前記第二のオリフィスとは同心円上にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一のオリフィスは前記第二のオリフィスから垂直方向に約１ｍｍ離間して配置される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一の材料は、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて前記第一のオリフィスを介して流れる、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記第二の材料は、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度にて前記第二のオリフィスを介して流れる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一の材料はポリマーからなる、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第二の材料はゲル前駆体からなる、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子を形成する工程は、前記ゲル前駆体を溶液からゲルに変換する工程を含み、かつ前記方法は、前記粒子から前記ゲルの少なくとも幾らかを除去する工程を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の材料及び前記第二の材料は混和しない、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一のストリーム及び前記第二のストリームは同心円上にある、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一の材料は前記液滴の内側領域を形成し、かつ前記第二の材料は前記液滴の表面領域を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一の材料の粘度は前記第二の材料の粘度よりも大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二の材料の粘度は前記第一の材料の粘度よりも大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
前記粒子は孔を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子は内側領域に第一の密度の孔を有するとともに表面領域に第二の密度の孔を有し、かつ前記第一の密度は前記第二の密度とは異なる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の密度は前記第二の密度よりも大きい、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記粒子は内側領域に第一の平均孔径を有するとともに表面領域に第二の平均孔径を有し、かつ前記第一の平均孔径は前記第二の平均孔径とは異なる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の平均孔径は前記第二の平均孔径より大きい、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記粒子は実質的に孔を有していない、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記複数のストリームは二つのストリームである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数のストリームは少なくとも三つのストリームである、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記液滴を形成する工程は、前記複数のストリームを周期的な変化にさらす工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記周期的な変化は、前記複数のストリームを振動することにより提供される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記液滴を形成する工程は、前記複数のストリームと、同液滴を受承するために構成された容器との間の静電ポテンシャルを確立する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
粒子を形成するための方法であって、前記方法は、
ポリマーを含む第一のストリームとゲル前駆体を含む第二のストリームとを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含む、方法。
【請求項３７】
前記粒子は、約１０μｍ乃至約３０００μｍの算術平均径を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粒子を形成する方法であって、前記方法は、
複数のオリフィスから複数の流体ストリームを形成する工程と、
前記複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含み、
前記複数のオフィリスのうちの第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの直径を有し、前記複数のオフィリスのうちの第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第一の直径と、約５０μｍ乃至約１０００μｍの第二の直径と、を有し、前記第二のオリフィスの第二の直径は、前記第一のオリフィスの直径とは異なっている、方法。
【請求項３９】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約３００μｍの直径を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第一の直径を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第二の直径を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二のオリフィスの第二の直径と前記第一のオリフィスの直径との差は少なくとも約１００μｍである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記第一のオリフィス及び前記第二のオリフィスは同心円上にある、請求項３８に記載の方法。
【請求項１】
粒子を形成する方法であって、前記方法は、
複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含み、前記粒子は約１０μｍ乃至約３０００μｍの算術平均径を有する、方法。
【請求項２】
前記複数の流体ストリームは、第一の材料を含む第一の流体ストリームと、第二の材料を含む第二の流体ストリームと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法は、第一の流体ストリームを形成するために、ノズルにより画定される第一のオリフィスを介して前記第一の材料を流す工程を更に含む、方法。
【請求項４】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの直径を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約３００μｍの直径を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法は、第二の流体ストリームを形成するために、ノズルにより画定される第二のオリフィスを介して前記第二の材料を流す工程を更に含む、方法。
【請求項７】
前記第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第一の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第一の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第二の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第二の直径を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一のオリフィスは直径を有し、かつ前記第二のオリフィスは直径を有し、前記第二のオリフィスの直径と前記第一のオリフィスの直径との差は少なくとも約５０μｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一のオリフィスは前記第二のオリフィス内に配置されている、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一のオリフィスと前記第二のオリフィスとは同心円上にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一のオリフィスは前記第二のオリフィスから垂直方向に約１ｍｍ離間して配置される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一の材料は、約２ｍｌ／分乃至約１０ｍｌ／分の速度にて前記第一のオリフィスを介して流れる、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記第二の材料は、約２ｍｌ／分乃至約２０ｍｌ／分の速度にて前記第二のオリフィスを介して流れる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一の材料はポリマーからなる、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第二の材料はゲル前駆体からなる、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子を形成する工程は、前記ゲル前駆体を溶液からゲルに変換する工程を含み、かつ前記方法は、前記粒子から前記ゲルの少なくとも幾らかを除去する工程を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の材料及び前記第二の材料は混和しない、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一のストリーム及び前記第二のストリームは同心円上にある、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一の材料は前記液滴の内側領域を形成し、かつ前記第二の材料は前記液滴の表面領域を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一の材料の粘度は前記第二の材料の粘度よりも大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二の材料の粘度は前記第一の材料の粘度よりも大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
前記粒子は孔を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子は内側領域に第一の密度の孔を有するとともに表面領域に第二の密度の孔を有し、かつ前記第一の密度は前記第二の密度とは異なる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の密度は前記第二の密度よりも大きい、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記粒子は内側領域に第一の平均孔径を有するとともに表面領域に第二の平均孔径を有し、かつ前記第一の平均孔径は前記第二の平均孔径とは異なる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の平均孔径は前記第二の平均孔径より大きい、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記粒子は実質的に孔を有していない、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記複数のストリームは二つのストリームである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数のストリームは少なくとも三つのストリームである、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記液滴を形成する工程は、前記複数のストリームを周期的な変化にさらす工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記周期的な変化は、前記複数のストリームを振動することにより提供される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記液滴を形成する工程は、前記複数のストリームと、同液滴を受承するために構成された容器との間の静電ポテンシャルを確立する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
粒子を形成するための方法であって、前記方法は、
ポリマーを含む第一のストリームとゲル前駆体を含む第二のストリームとを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含む、方法。
【請求項３７】
前記粒子は、約１０μｍ乃至約３０００μｍの算術平均径を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粒子を形成する方法であって、前記方法は、
複数のオリフィスから複数の流体ストリームを形成する工程と、
前記複数の流体ストリームを合わせて液滴を形成する工程と、
前記液滴から粒子を形成する工程と、
を含み、
前記複数のオフィリスのうちの第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの直径を有し、前記複数のオフィリスのうちの第二のオリフィスは約５０μｍ乃至約１０００μｍの第一の直径と、約５０μｍ乃至約１０００μｍの第二の直径と、を有し、前記第二のオリフィスの第二の直径は、前記第一のオリフィスの直径とは異なっている、方法。
【請求項３９】
前記第一のオリフィスは約５０μｍ乃至約３００μｍの直径を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第一の直径を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第二のオリフィスは約１００μｍ乃至約６００μｍの第二の直径を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二のオリフィスの第二の直径と前記第一のオリフィスの直径との差は少なくとも約１００μｍである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記第一のオリフィス及び前記第二のオリフィスは同心円上にある、請求項３８に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００８−５０２４６３（Ｐ２００８−５０２４６３Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５２７５（Ｐ２００７−５１５２７５）
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８１２８
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５００３３２８１４）ボストン サイエンティフィック リミテッド (627)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２５日（２００５．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８１２８
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５００３３２８１４）ボストン サイエンティフィック リミテッド (627)
【Ｆターム（参考）】
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