塩酸ベナゼプリルの結晶多形形態および非晶質形態
本発明は、塩酸ベナゼプリルの多形形態Ｂおよび非晶質形態に関する。本発明は、塩酸ベナゼプリルの多形形態Ｂおよび非晶質形態の製造方法、ならびに形態Ａの新規な製造方法にも関する。更に本発明は、これらの結晶形態を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、その製造方法、およびこれらの形態を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態に関する。塩酸ベナゼプリルは、化学名：３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩として知られている。ベナゼプリルは、以下の式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有している。
【０００５】
ベナゼプリルは、降圧剤として販売される経口活性ＡＣＥ阻害薬である。鏡像的に純粋な塩酸ベナゼプリルの製造方法が、EP-A-072352およびUS-A-4575503、ならびにJ. Med. Chem. (1985), vol. 28, p1511-1516におけるJ. W. H. Watthey et al.による発表およびHelvetica Chimica Acta (1988), vol. 71, p337-342におけるS. K. Boyer et al.による発表に記載されている。
【０００６】
上述の発表に記載された方法によって、本明細書で形態Ａと呼ぶ１種の定義された結晶形態の塩酸ベナゼプリルの分離が行われる。しかし、医薬物質は、多形を示し得ることが知られている。多形は、一般に、２種以上の異なる結晶構造を有する物質の能力として定義されている。結晶化される場合、薬物が、溶媒分子を封入していてもよい。これらの溶媒和物または水和物は、擬似多形と呼ばれる。非晶質形態を対向させる（encountered）ことも可能である。異なる多形、擬似多形または非晶質形態は、融点、溶解度などの物理的性質が異なっている。これらは、溶解速度および生物学的利用度などの薬学的性質にかなりの影響を与えることができる。その生成物が、特定の保存条件なしに、長期間安定していることも、経済的に望まれる。それゆえ、薬物の多形を評価することが重要である。我々は意外にも、改善された安定性を備えた、本明細書で形態Ｂと呼ぶ、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態を、その他に塩酸ベナゼプリルの非晶質形態をここに見出した。
【０００７】
したがって本発明は、塩酸ベナゼプリルの多形の形態Ｂ、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、塩酸ベナゼプリルの形態Ｂおよび非晶質形態の製造方法、その外に形態Ａの新規な製造方法に関する。
【０００８】
本発明の一つの目的は、本明細書で形態Ｂと呼ばれる、１３．２（ｖｓ）、１０．７（ｓ）、８．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．８７（ｓ）、５．７５（ｍ）、５．３５（ｍ）、５．２６（ｍ）、４．８７（ｍ）、４．６６（ｓ）、４．４０（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．７９（ｍ）、３．６６（ｍ）、３．６０（ｍ）、３．５７（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．３６（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．１８（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．６５（ｍ）でのｄ値（Å）で表された特徴的ピークを伴う特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形である。これ以降、カッコ内の略語は、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中等度の強度；（ｗ）＝弱い強度；および（ｖｗ）＝非常に弱い強度、を意味する。
【０００９】
実験の細部の小さな変化によって、Ｘ線粉末回折パターンの特徴的ピークのｄ値に小さな偏差が生じる可能性がある（形態ＢのＸ線粉末回折パターンである図２および３を参照）。
【００１０】
Ｘ線粉末回折パターンの理論の考察は、H. P. Klug and L. E. Alexander, J. Wiley, New York (1974)による「Ｘ線回折手順」に見出すことができる。
【００１１】
更に本発明は、塩酸ベナゼプリルの形態Ｂの製造方法に関する。
【００１２】
一般に、塩酸（ＨＣｌ）の水性溶液を、有機溶剤中のベナゼプリルの遊離塩基の溶液に添加することによって、形態Ｂを製造することができる。そのような有機溶剤の例は、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン；アセテート、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；ニトリル、例えばアセトニトリル；アルコール、例えばイソプロピルアルコール；またはエーテル、例えばメチル−tert−ブチルエーテルもしくはＴＨＦである。有機溶剤として好ましいものは、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールまたはＣ2〜Ｃ10エーテル、特にＣ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテートまたはＣ2〜Ｃ10エーテルである。非常に好ましいものは、酢酸エチルである。ＨＣｌの水性溶液に対する有機溶剤の重量比は、好ましくは１：１〜５００：１、特に１：１〜１００：１である。非常に好ましいものは、５：１〜１００：１の重量比である。例えば１０〜６０℃の温度で、方法が行われ得る。好ましくは、室温で、方法が行われる。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。
【００１３】
有機溶剤中の、塩酸ベナゼプリルの形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液を撹拌することによって、形態Ｂが製造され得る。そのような有機溶剤の例は、ケトン、アセテート、ニトリル、アルコールまたはエーテルである。これらの有機溶剤では、上記の適用例が好ましい。非常に好ましいものは、tert−ブチルメチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフランである。例えば１０〜６０℃の温度で、方法が行われ得る。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。有機溶剤は、少量の水を含有することが好ましい。水の量は、好ましくは懸濁液の約０．１〜１５容量％、最も好ましくは約０．５〜１０容量％、特に約１〜５容量％である。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。
【００１４】
水中の、形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液を撹拌することによって、形態Ｂを製造することもできる。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。
【００１５】
本発明の別の目的は、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、およびその製造方法である。
【００１６】
塩酸ベナゼプリルの非晶質形態は、実質的に図４に示されたとおりの粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００１７】
一般に、有機溶剤中または水中の塩酸ベナゼプリルの溶液を蒸発させることによって、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態を製造することができる。好ましくは上記有機溶剤の一つ、特にアセトンのようなＣ2〜Ｃ10ケトン中の塩酸ベナゼプリルの溶液を蒸発させることによる。別の好ましい実施形態によれば、水中の塩酸ベナゼプリルの溶液の蒸発が行われる。蒸発は、好ましくは室温の真空中で行われる。高温で蒸発を行うことも可能である。
【００１８】
更に本発明は、塩酸ベナゼプリルの形態Ａの製造方法に関する。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ10アルコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶剤中の塩酸ベナゼプリルの溶液（好ましくは塩酸ベナゼプリルの濃縮溶液）を、アルカンまたはアセテートのような非溶剤、特にＣ4〜Ｃ12アルカンまたはＣ1〜Ｃ4アセテート、特にヘキサンまたは酢酸エチル、と混合することによって、形態Ａを製造することができる。好ましい有機溶剤は、メタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルコール、好ましくはエタノールである。塩酸ベナゼプリルのアルコール性溶液を非溶剤、特にヘプタンまたは酢酸エチルに添加することが好ましい。所望なら、製造工程の際に、形態Ａを用いたシーディングが行われ得る。形態Ａは、好ましくは無水媒体中で製造される。
【００２０】
本発明の別の目的は、結晶多形Ｂまたは非晶質形態の有効量、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物である。
【００２１】
多形形態Ｂは、単一成分、または形態Ａもしくは非晶質形態との混合物として用いられ得る。
【００２２】
塩酸ベナゼプリルの新規な多形形態として、これらが、塩酸ベナゼプリルの総量に基づいて、新規形態を２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％含有することが好ましい。好ましくは、塩酸ベナゼプリルの新規な多形形態のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいものは、９５〜１００重量％の量である。
【００２３】
本発明の組成物は、結晶多形Ｂまたは非晶質形態を含む粉末、顆粒、凝集物および他の固体組成物を含む。加えて、本発明によって意図される組成物は、希釈剤、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、マイクロファインセルロース（microfine cellulose）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル、セルロース塩、ならびに他の置換および非置換セルロースのようなセルロース系材料；デンプン；プレゼラチン化デンプン（pregelatinized starch）；炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤、および医薬品業界で公知の他の希釈剤を更に包含し得る。更に他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリレートポリマーおよびコポリマー、その外にペクチン、デキストリンおよびゼラチンを含む。
【００２４】
本発明の意図内の更なる賦形剤としては、結合剤、例えばアラビアゴム、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、ならびに湿式造粒、乾式造粒および直接圧縮打錠法で用いられる他の結合剤を含む。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を含む。加えて賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムのような打錠用滑沢剤；調味料；甘味料；防腐剤；薬学的に許容され得る染料、および二酸化ケイ素などの流動促進剤(glidants)を包含し得る。
【００２５】
用量は、経口、頬側、経直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内など）、吸入および眼内投与に適した用量を含む。いずれの与えられた例での最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。用量は、簡便に投薬単位形態で存在してもよく、薬品の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【００２６】
投与剤型は、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サッシェ（sachets）、トローチおよびロゼンジ、その外に液体懸濁物およびエリキシルのような固体投与剤型を含む。説明によって限定する意図はないが、本発明は、塩酸ベナゼプリルの固体形態を識別する性質が失われる、塩酸ベナゼプリルの真の溶液に関係するものを意図されない。しかし、そのような溶液を製造するための新規な形態の使用は、本発明の意図内のものと見なされる。
【００２７】
もちろんカプセル投与剤型は、ゼラチンまたは他の従来の封入材料で製造され得るカプセル内に固体組成物を含有する。錠剤および粉末は、コーティングされていてもよい。錠剤および粉末は、腸溶性コーティングでコーティングされていてもよい。腸溶性コーティングされた粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーなどの材料を含むコーティングを有していてもよく、所望ならそれらは、適切な可塑化剤および／または増量剤（extending agents）と一緒に用いられてもよい。コート錠は、錠剤の表面にコーティングを有していてもよく、または腸溶性コーティングを備えた粉末または顆粒を含む錠剤であってもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物の好ましい投薬単位は、典型的には新規な塩酸ベナゼプリル形態、またはそれを互いに混合したものもしくは塩酸ベナゼプリルの別の形態と混合したものの０．５〜１００ｍｇ含有する。より通常は、投薬単位の塩酸ベナゼプリル形態の合せさられる重量が、２．５ｍｇ〜８０ｍｇ、例えば５、１０、２０または４０ｍｇである。
【００２９】
以下の実施例は、本発明をより詳細に示すものである。温度は、摂氏温度で示されている。
【００３０】
実施例１：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １００ｍｇを、tert−ブチルメチルエーテル２ｍｌと水０．１ｍｌとの混合物中で懸濁させた。この懸濁液を２０℃で１４時間撹拌した。濾過によって、塩酸ベナゼプリル形態Ｂ ７８ｍｇを得て、３０℃で真空乾燥させた。得られた形態Ｂを、Ｘ線粉末回折によって特徴づけた（図２参照）。
【００３１】
実施例２：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １６１ｍｇを、アセトン３ｍｌ中に懸濁させ、２０℃で２０時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、３０℃で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ｂであることを示した（図３参照）。
【００３２】
実施例３：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １６０ｍｇを、ＴＨＦ ２ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁液を室温(ambient temperature)で５時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、３０℃で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ｂであることを示した。
【００３３】
実施例４：多形形態Ｂの製造
遊離塩基のベナゼプリル８６ｍｇを、酢酸エチル３ｍｌに溶解させた。その後、２モルのＨＣｌ水性溶液０．１ｍｌを添加した。酢酸エチルを更に３ｍｌ添加して３時間撹拌した後、濾過によって生成物を得て、室温で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は生成物が多形形態Ｂであることを示した。
【００３４】
実施例５：多形形態Ａの製造
参照例：遊離塩基のベナゼプリル２．４グラムを、ジエチルエーテル６０ｍｌに溶解させた。ＨＣｌガスの穏やかな流れの下で、この溶液を２０分間撹拌した。白色懸濁液を更に１５分間撹拌し、その後、濾過した。白色の固体を４０℃（３５ミリバール）で真空乾燥させた。生成物（２．３グラム）を、Ｘ線粉末回折で特徴づけた（図１参照）。
【００３５】
実施例６：多形形態Ａの製造
塩酸ベナゼプリル１１１ｍｇを、無水エタノール０．８ｍｌに溶解させた。この溶液を２０℃のヘプタン１０ｍｌに迅速に添加した。懸濁液を撹拌しながら、５℃に緩徐に冷却した。その後、白色沈殿を濾過し、真空乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ａであることを示した。
【００３６】
実施例７：非晶質形態の製造
塩酸ベナゼプリル１００ｍｇを、水２ｍｌに溶解させた。溶液を濾過して、得られた透明な溶液を真空（３００ミリバール）中、５０℃で蒸発乾固させた。得られた白色粉末を、ＤＳＣ（Ｔｇ＝７６℃）およびＸ線粉末回折によって特徴づけた（図４参照）。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】形態Ａの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図２】形態Ｂの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図３】形態Ｂの別の特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図４】非晶質形態の特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、その製造方法、およびこれらの形態を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態に関する。塩酸ベナゼプリルは、化学名：３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩として知られている。ベナゼプリルは、以下の式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有している。
【０００５】
ベナゼプリルは、降圧剤として販売される経口活性ＡＣＥ阻害薬である。鏡像的に純粋な塩酸ベナゼプリルの製造方法が、EP-A-072352およびUS-A-4575503、ならびにJ. Med. Chem. (1985), vol. 28, p1511-1516におけるJ. W. H. Watthey et al.による発表およびHelvetica Chimica Acta (1988), vol. 71, p337-342におけるS. K. Boyer et al.による発表に記載されている。
【０００６】
上述の発表に記載された方法によって、本明細書で形態Ａと呼ぶ１種の定義された結晶形態の塩酸ベナゼプリルの分離が行われる。しかし、医薬物質は、多形を示し得ることが知られている。多形は、一般に、２種以上の異なる結晶構造を有する物質の能力として定義されている。結晶化される場合、薬物が、溶媒分子を封入していてもよい。これらの溶媒和物または水和物は、擬似多形と呼ばれる。非晶質形態を対向させる（encountered）ことも可能である。異なる多形、擬似多形または非晶質形態は、融点、溶解度などの物理的性質が異なっている。これらは、溶解速度および生物学的利用度などの薬学的性質にかなりの影響を与えることができる。その生成物が、特定の保存条件なしに、長期間安定していることも、経済的に望まれる。それゆえ、薬物の多形を評価することが重要である。我々は意外にも、改善された安定性を備えた、本明細書で形態Ｂと呼ぶ、塩酸ベナゼプリルの新規な結晶形態を、その他に塩酸ベナゼプリルの非晶質形態をここに見出した。
【０００７】
したがって本発明は、塩酸ベナゼプリルの多形の形態Ｂ、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、塩酸ベナゼプリルの形態Ｂおよび非晶質形態の製造方法、その外に形態Ａの新規な製造方法に関する。
【０００８】
本発明の一つの目的は、本明細書で形態Ｂと呼ばれる、１３．２（ｖｓ）、１０．７（ｓ）、８．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．８７（ｓ）、５．７５（ｍ）、５．３５（ｍ）、５．２６（ｍ）、４．８７（ｍ）、４．６６（ｓ）、４．４０（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．７９（ｍ）、３．６６（ｍ）、３．６０（ｍ）、３．５７（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．３６（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．１８（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．６５（ｍ）でのｄ値（Å）で表された特徴的ピークを伴う特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形である。これ以降、カッコ内の略語は、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中等度の強度；（ｗ）＝弱い強度；および（ｖｗ）＝非常に弱い強度、を意味する。
【０００９】
実験の細部の小さな変化によって、Ｘ線粉末回折パターンの特徴的ピークのｄ値に小さな偏差が生じる可能性がある（形態ＢのＸ線粉末回折パターンである図２および３を参照）。
【００１０】
Ｘ線粉末回折パターンの理論の考察は、H. P. Klug and L. E. Alexander, J. Wiley, New York (1974)による「Ｘ線回折手順」に見出すことができる。
【００１１】
更に本発明は、塩酸ベナゼプリルの形態Ｂの製造方法に関する。
【００１２】
一般に、塩酸（ＨＣｌ）の水性溶液を、有機溶剤中のベナゼプリルの遊離塩基の溶液に添加することによって、形態Ｂを製造することができる。そのような有機溶剤の例は、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン；アセテート、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；ニトリル、例えばアセトニトリル；アルコール、例えばイソプロピルアルコール；またはエーテル、例えばメチル−tert−ブチルエーテルもしくはＴＨＦである。有機溶剤として好ましいものは、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールまたはＣ2〜Ｃ10エーテル、特にＣ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテートまたはＣ2〜Ｃ10エーテルである。非常に好ましいものは、酢酸エチルである。ＨＣｌの水性溶液に対する有機溶剤の重量比は、好ましくは１：１〜５００：１、特に１：１〜１００：１である。非常に好ましいものは、５：１〜１００：１の重量比である。例えば１０〜６０℃の温度で、方法が行われ得る。好ましくは、室温で、方法が行われる。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。
【００１３】
有機溶剤中の、塩酸ベナゼプリルの形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液を撹拌することによって、形態Ｂが製造され得る。そのような有機溶剤の例は、ケトン、アセテート、ニトリル、アルコールまたはエーテルである。これらの有機溶剤では、上記の適用例が好ましい。非常に好ましいものは、tert−ブチルメチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフランである。例えば１０〜６０℃の温度で、方法が行われ得る。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。有機溶剤は、少量の水を含有することが好ましい。水の量は、好ましくは懸濁液の約０．１〜１５容量％、最も好ましくは約０．５〜１０容量％、特に約１〜５容量％である。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。
【００１４】
水中の、形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液を撹拌することによって、形態Ｂを製造することもできる。形態Ｂを濾過によって分離し、空気乾燥または真空乾燥させることができる。所望なら、製造工程の際に、形態Ｂを用いてシーディングが行われ得る。
【００１５】
本発明の別の目的は、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態、およびその製造方法である。
【００１６】
塩酸ベナゼプリルの非晶質形態は、実質的に図４に示されたとおりの粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００１７】
一般に、有機溶剤中または水中の塩酸ベナゼプリルの溶液を蒸発させることによって、塩酸ベナゼプリルの非晶質形態を製造することができる。好ましくは上記有機溶剤の一つ、特にアセトンのようなＣ2〜Ｃ10ケトン中の塩酸ベナゼプリルの溶液を蒸発させることによる。別の好ましい実施形態によれば、水中の塩酸ベナゼプリルの溶液の蒸発が行われる。蒸発は、好ましくは室温の真空中で行われる。高温で蒸発を行うことも可能である。
【００１８】
更に本発明は、塩酸ベナゼプリルの形態Ａの製造方法に関する。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ10アルコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶剤中の塩酸ベナゼプリルの溶液（好ましくは塩酸ベナゼプリルの濃縮溶液）を、アルカンまたはアセテートのような非溶剤、特にＣ4〜Ｃ12アルカンまたはＣ1〜Ｃ4アセテート、特にヘキサンまたは酢酸エチル、と混合することによって、形態Ａを製造することができる。好ましい有機溶剤は、メタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルコール、好ましくはエタノールである。塩酸ベナゼプリルのアルコール性溶液を非溶剤、特にヘプタンまたは酢酸エチルに添加することが好ましい。所望なら、製造工程の際に、形態Ａを用いたシーディングが行われ得る。形態Ａは、好ましくは無水媒体中で製造される。
【００２０】
本発明の別の目的は、結晶多形Ｂまたは非晶質形態の有効量、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物である。
【００２１】
多形形態Ｂは、単一成分、または形態Ａもしくは非晶質形態との混合物として用いられ得る。
【００２２】
塩酸ベナゼプリルの新規な多形形態として、これらが、塩酸ベナゼプリルの総量に基づいて、新規形態を２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％含有することが好ましい。好ましくは、塩酸ベナゼプリルの新規な多形形態のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいものは、９５〜１００重量％の量である。
【００２３】
本発明の組成物は、結晶多形Ｂまたは非晶質形態を含む粉末、顆粒、凝集物および他の固体組成物を含む。加えて、本発明によって意図される組成物は、希釈剤、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、マイクロファインセルロース（microfine cellulose）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル、セルロース塩、ならびに他の置換および非置換セルロースのようなセルロース系材料；デンプン；プレゼラチン化デンプン（pregelatinized starch）；炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤、および医薬品業界で公知の他の希釈剤を更に包含し得る。更に他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリレートポリマーおよびコポリマー、その外にペクチン、デキストリンおよびゼラチンを含む。
【００２４】
本発明の意図内の更なる賦形剤としては、結合剤、例えばアラビアゴム、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、ならびに湿式造粒、乾式造粒および直接圧縮打錠法で用いられる他の結合剤を含む。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を含む。加えて賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムのような打錠用滑沢剤；調味料；甘味料；防腐剤；薬学的に許容され得る染料、および二酸化ケイ素などの流動促進剤(glidants)を包含し得る。
【００２５】
用量は、経口、頬側、経直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内など）、吸入および眼内投与に適した用量を含む。いずれの与えられた例での最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。用量は、簡便に投薬単位形態で存在してもよく、薬品の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【００２６】
投与剤型は、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サッシェ（sachets）、トローチおよびロゼンジ、その外に液体懸濁物およびエリキシルのような固体投与剤型を含む。説明によって限定する意図はないが、本発明は、塩酸ベナゼプリルの固体形態を識別する性質が失われる、塩酸ベナゼプリルの真の溶液に関係するものを意図されない。しかし、そのような溶液を製造するための新規な形態の使用は、本発明の意図内のものと見なされる。
【００２７】
もちろんカプセル投与剤型は、ゼラチンまたは他の従来の封入材料で製造され得るカプセル内に固体組成物を含有する。錠剤および粉末は、コーティングされていてもよい。錠剤および粉末は、腸溶性コーティングでコーティングされていてもよい。腸溶性コーティングされた粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーなどの材料を含むコーティングを有していてもよく、所望ならそれらは、適切な可塑化剤および／または増量剤（extending agents）と一緒に用いられてもよい。コート錠は、錠剤の表面にコーティングを有していてもよく、または腸溶性コーティングを備えた粉末または顆粒を含む錠剤であってもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物の好ましい投薬単位は、典型的には新規な塩酸ベナゼプリル形態、またはそれを互いに混合したものもしくは塩酸ベナゼプリルの別の形態と混合したものの０．５〜１００ｍｇ含有する。より通常は、投薬単位の塩酸ベナゼプリル形態の合せさられる重量が、２．５ｍｇ〜８０ｍｇ、例えば５、１０、２０または４０ｍｇである。
【００２９】
以下の実施例は、本発明をより詳細に示すものである。温度は、摂氏温度で示されている。
【００３０】
実施例１：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １００ｍｇを、tert−ブチルメチルエーテル２ｍｌと水０．１ｍｌとの混合物中で懸濁させた。この懸濁液を２０℃で１４時間撹拌した。濾過によって、塩酸ベナゼプリル形態Ｂ ７８ｍｇを得て、３０℃で真空乾燥させた。得られた形態Ｂを、Ｘ線粉末回折によって特徴づけた（図２参照）。
【００３１】
実施例２：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １６１ｍｇを、アセトン３ｍｌ中に懸濁させ、２０℃で２０時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、３０℃で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ｂであることを示した（図３参照）。
【００３２】
実施例３：多形形態Ｂの製造
塩酸ベナゼプリル形態Ａ １６０ｍｇを、ＴＨＦ ２ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁液を室温(ambient temperature)で５時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、３０℃で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ｂであることを示した。
【００３３】
実施例４：多形形態Ｂの製造
遊離塩基のベナゼプリル８６ｍｇを、酢酸エチル３ｍｌに溶解させた。その後、２モルのＨＣｌ水性溶液０．１ｍｌを添加した。酢酸エチルを更に３ｍｌ添加して３時間撹拌した後、濾過によって生成物を得て、室温で空気乾燥させた。Ｘ線粉末回折は生成物が多形形態Ｂであることを示した。
【００３４】
実施例５：多形形態Ａの製造
参照例：遊離塩基のベナゼプリル２．４グラムを、ジエチルエーテル６０ｍｌに溶解させた。ＨＣｌガスの穏やかな流れの下で、この溶液を２０分間撹拌した。白色懸濁液を更に１５分間撹拌し、その後、濾過した。白色の固体を４０℃（３５ミリバール）で真空乾燥させた。生成物（２．３グラム）を、Ｘ線粉末回折で特徴づけた（図１参照）。
【００３５】
実施例６：多形形態Ａの製造
塩酸ベナゼプリル１１１ｍｇを、無水エタノール０．８ｍｌに溶解させた。この溶液を２０℃のヘプタン１０ｍｌに迅速に添加した。懸濁液を撹拌しながら、５℃に緩徐に冷却した。その後、白色沈殿を濾過し、真空乾燥させた。Ｘ線粉末回折は、生成物が多形形態Ａであることを示した。
【００３６】
実施例７：非晶質形態の製造
塩酸ベナゼプリル１００ｍｇを、水２ｍｌに溶解させた。溶液を濾過して、得られた透明な溶液を真空（３００ミリバール）中、５０℃で蒸発乾固させた。得られた白色粉末を、ＤＳＣ（Ｔｇ＝７６℃）およびＸ線粉末回折によって特徴づけた（図４参照）。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】形態Ａの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図２】形態Ｂの特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図３】形態Ｂの別の特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【図４】非晶質形態の特徴的Ｘ線粉末回折パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３．２（ｖｓ）、１０．７（ｓ）、８．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．８７（ｓ）、５．７５（ｍ）、５．３５（ｍ）、５．２６（ｍ）、４．８７（ｍ）、４．６６（ｓ）、４．４０（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．７９（ｍ）、３．６６（ｍ）、３．６０（ｍ）、３．５７（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．３６（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．１８（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．６５（ｍ）（この場合、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中等度の強度）でのｄ値（Å）で表された特徴的ピークを伴う特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項２】
実質的に図２に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項３】
実質的に図３に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項４】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の非晶質形態。
【請求項５】
実質的に図４に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の非晶質形態。
【請求項６】
塩酸の水性溶液が、有機溶剤中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の遊離塩基の溶液に添加される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項７】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールもしくはＣ2〜Ｃ10エーテル、またはそれらの混合物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液が、有機溶剤中で撹拌される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項９】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールもしくはＣ2〜Ｃ10エーテル、またはそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶剤が、アセトン、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトンから選択される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
有機溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、メチル−tert−ブチルエーテルおよびＴＨＦから選択される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１２】
有機溶剤が、少量の水を含有する、請求項８〜１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
水の量が、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の懸濁液の０．１〜１５容量％である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
水の量が、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の懸濁液の０．５〜１０容量％である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液が、水中で撹拌される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項１６】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩が、濾過によって分離され、空気乾燥または真空乾燥される、請求項６〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
シーディングが、請求項１記載の結晶多形の結晶を用いて行なわれる、請求項６〜１６のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
有機溶剤中または水中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の溶液が、蒸発乾固される、請求項４または５記載の非晶質形態の製造方法。
【請求項１９】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトンである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
有機溶剤が、アセトンである、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形形態Ａの製造方法であって、有機溶媒中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の濃縮溶液が、非溶剤と混合される製造方法。
【請求項２２】
有機溶剤が、Ｃ1〜Ｃ10アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、非溶剤が、Ｃ4〜Ｃ12アルカンまたはＣ1〜Ｃ10アセテートである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ1〜Ｃ4アルコール中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の溶液が、ヘプタンと混合される、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａの結晶を用いてシーディングが行なわれれる、請求項２１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜３の１項記載の結晶多形形態、または請求項４もしくは５記載の非晶質形態、の有効量、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
１３．２（ｖｓ）、１０．７（ｓ）、８．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．８７（ｓ）、５．７５（ｍ）、５．３５（ｍ）、５．２６（ｍ）、４．８７（ｍ）、４．６６（ｓ）、４．４０（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．７９（ｍ）、３．６６（ｍ）、３．６０（ｍ）、３．５７（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．３６（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．１８（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．７２（ｍ）、２．６５（ｍ）（この場合、（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中等度の強度）でのｄ値（Å）で表された特徴的ピークを伴う特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項２】
実質的に図２に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項３】
実質的に図３に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形Ｂ。
【請求項４】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の非晶質形態。
【請求項５】
実質的に図４に描かれたとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の非晶質形態。
【請求項６】
塩酸の水性溶液が、有機溶剤中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の遊離塩基の溶液に添加される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項７】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールもしくはＣ2〜Ｃ10エーテル、またはそれらの混合物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液が、有機溶剤中で撹拌される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項９】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトン、Ｃ3〜Ｃ10アセテート、Ｃ2〜Ｃ10ニトリル、Ｃ1〜Ｃ10アルコールもしくはＣ2〜Ｃ10エーテル、またはそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶剤が、アセトン、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトンから選択される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
有機溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、メチル−tert−ブチルエーテルおよびＴＨＦから選択される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１２】
有機溶剤が、少量の水を含有する、請求項８〜１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
水の量が、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の懸濁液の０．１〜１５容量％である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
水の量が、３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の懸濁液の０．５〜１０容量％である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａまたは非晶質形態の懸濁液が、水中で撹拌される、請求項１記載の結晶多形の製造方法。
【請求項１６】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩が、濾過によって分離され、空気乾燥または真空乾燥される、請求項６〜１５のいずれか記載の方法。
【請求項１７】
シーディングが、請求項１記載の結晶多形の結晶を用いて行なわれる、請求項６〜１６のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
有機溶剤中または水中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の溶液が、蒸発乾固される、請求項４または５記載の非晶質形態の製造方法。
【請求項１９】
有機溶剤が、Ｃ3〜Ｃ10ケトンである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
有機溶剤が、アセトンである、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の結晶多形形態Ａの製造方法であって、有機溶媒中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の濃縮溶液が、非溶剤と混合される製造方法。
【請求項２２】
有機溶剤が、Ｃ1〜Ｃ10アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、非溶剤が、Ｃ4〜Ｃ12アルカンまたはＣ1〜Ｃ10アセテートである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ1〜Ｃ4アルコール中の３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の溶液が、ヘプタンと混合される、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
３−〔〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸・一塩酸塩の形態Ａの結晶を用いてシーディングが行なわれれる、請求項２１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜３の１項記載の結晶多形形態、または請求項４もしくは５記載の非晶質形態、の有効量、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５００３３７（Ｐ２００６−５００３３７Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２５２３３（Ｐ２００４−５２５２３３）
【出願日】平成１５年７月１７日（２００３．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００７７７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１３１０５
【国際公開日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【出願人】（３９６０２３９４８）チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド (530)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月１７日（２００３．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００７７７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１３１０５
【国際公開日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【出願人】（３９６０２３９４８）チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド (530)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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