増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法
本発明は、次式（Ｉ）により表わされる化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマー、そのエナンチオマー的に純粋な中間体、前記エナンチオマー的に純粋な化合物およびその中間体の調製方法、ならびに前記エナンチオマー的に純粋な化合物を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、癌などのサイクリン依存性キナーゼの阻害により仲介される疾病または疾患の治療に有用である。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は明細書中と同義である）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は明細書中と同義である）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体
【化１】
（式中、Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニル；あるいは１、２または３つが窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なるヘテロ原子である５または６つの環原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香環である複素環であり、前記複素環は非置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ；ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体（Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシまたはＯＲ８であり；ここでＲ８は、Ｒ２およびＲ３に関して同一または異なり、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルから選ばれ；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項３】
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン）グルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−オクタン酸２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−２−オクタノイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、および
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、から選ばれる請求項１または２に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＶＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化２】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項５】
式（ＶＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項７】
式（ＩＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項８】
式（ＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化６】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項９】
請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法であって、単一溶媒の存在下で式（ＶＩＡ）の化合物のラセミ体とキラル補助基とを反応させ、式（ＶＩＡ）の化合物の（＋）−および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩の混合物を得ること、それぞれのジアステレオマー塩を分離すること、および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択される塩基で処理することを含む調製方法。
【請求項１０】
前記キラル補助基が、（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）、（＋）−ジブチル酒石酸、（−）−ジブチル酒石酸、（＋）−ケトピニン酸、（−）−ケトピニン酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（＋）ショウノウ酸および（−）−ショウノウ酸から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル補助基が（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムから選ばれる、請求項９、１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がメタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製のための、請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物または請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法により得られる式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製方法であって、（ａ）式（ＶＩＡ）で表される化合物のエナンチオマー的に純粋な分割された（−）−トランスエナンチオマー
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は請求項４と同義である）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび塩化チタンから選ばれるルイス酸触媒の存在下で無水酢酸で処理し、式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｂ）前記工程（ａ）からの式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸クロリドまたは式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ１ＣＯＯＣＨ３のエステルと反応させ（ここで、Ｒ１は上記と同義である）、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｃ）前記式（ＶＩＩＩＡ）の分割された化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選ばれる塩基で処理して、式（ＩＸＡ）の対応する分割されたβ−ジケトン化合物
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｄ）前記式（ＩＸＡ）のβ−ジケトン化合物を酸で処理して、式（ＸＡ）の対応する分割された環化された化合物
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）を得る工程、および
（ｅ）前記式（ＸＡ）の分割された化合物を、１２０〜１８０℃の範囲の温度でピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートおよび三塩化アルミニウムから選ばれる脱アルキル化剤で処理して脱アルキル化して、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーを得る工程、を含む調製方法。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体および、任意に、添加剤を含む、癌治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における癌の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む治療方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩が、治療に有効な量の細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤と同時にまたは順次に投与される、請求項１８に記載の治療方法。
【請求項１】
次式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体
【化１】
（式中、Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニル；あるいは１、２または３つが窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なるヘテロ原子である５または６つの環原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香環である複素環であり、前記複素環は非置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ；ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその代謝産物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物または多形体（Ｒ１は非置換または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＳＲ７から選ばれる同一または異なる１、２または３つの置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールから選ばれるか；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合によって追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールおよびＳＲ１０から選ばれ、ここでＲ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシまたはＯＲ８であり；ここでＲ８は、Ｒ２およびＲ３に関して同一または異なり、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルから選ばれ；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項３】
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンメタンスルホン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硫酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−メチルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２，４−ジブロモフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン）グルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−クロメン−４−オン、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン塩酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンクエン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酒石酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルタミン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オンマレイン酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン硝酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン酢酸塩、
（＋）−トランス−２−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オングルコン酸塩、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−酢酸８−（２−アセトキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−安息香酸８−（２−ベンゾイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル塩酸塩、
（＋）−トランス−オクタン酸２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−２−オクタノイルオキシメチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル、
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、および
（＋）−トランス−酢酸３−［２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピロリジン−２−イルメチルエステル、から選ばれる請求項１または２に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＶＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化２】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキレンヒドロキシルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項５】
式（ＶＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項７】
式（ＩＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項８】
式（ＸＡ）で表されるエナンチオマー的に純粋な分割された化合物
【化６】
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ８から選ばれ、ここでＲ８は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換アロイルであり；
Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）。
【請求項９】
請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の調製方法であって、単一溶媒の存在下で式（ＶＩＡ）の化合物のラセミ体とキラル補助基とを反応させ、式（ＶＩＡ）の化合物の（＋）−および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩の混合物を得ること、それぞれのジアステレオマー塩を分離すること、および（−）−トランスエナンチオマーのジアステレオマー塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択される塩基で処理することを含む調製方法。
【請求項１０】
前記キラル補助基が、（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）、（＋）−ジブチル酒石酸、（−）−ジブチル酒石酸、（＋）−ケトピニン酸、（−）−ケトピニン酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（＋）ショウノウ酸および（−）−ショウノウ酸から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル補助基が（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴＡ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムから選ばれる、請求項９、１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がメタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製のための、請求項４に記載の式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物または請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法により得られる式（ＶＩＡ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーの調製方法であって、（ａ）式（ＶＩＡ）で表される化合物のエナンチオマー的に純粋な分割された（−）−トランスエナンチオマー
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は請求項４と同義である）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび塩化チタンから選ばれるルイス酸触媒の存在下で無水酢酸で処理し、式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｂ）前記工程（ａ）からの式（ＶＩＩＡ）の分割されたアセチル化化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸クロリドまたは式（Ｒ１ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ１ＣＯＯＣＨ３のエステルと反応させ（ここで、Ｒ１は上記と同義である）、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｃ）前記式（ＶＩＩＩＡ）の分割された化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムから選ばれる塩基で処理して、式（ＩＸＡ）の対応する分割されたβ−ジケトン化合物
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）を得る工程、
（ｄ）前記式（ＩＸＡ）のβ−ジケトン化合物を酸で処理して、式（ＸＡ）の対応する分割された環化された化合物
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は上記と同義であり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである）を得る工程、および
（ｅ）前記式（ＸＡ）の分割された化合物を、１２０〜１８０℃の範囲の温度でピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートおよび三塩化アルミニウムから選ばれる脱アルキル化剤で処理して脱アルキル化して、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な（＋）−トランスエナンチオマーを得る工程、を含む調製方法。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体および、任意に、添加剤を含む、癌治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における癌の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む治療方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物の（＋）−トランスエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩が、治療に有効な量の細胞毒性剤または抗癌剤から選ばれる少なくとも１種の他の抗増殖薬剤と同時にまたは順次に投与される、請求項１８に記載の治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５４１２９４（Ｐ２００９−５４１２９４Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５９７１（Ｐ２００９−５１５９７１）
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２００２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８１５８
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０２４３５６６１）ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２００２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８１５８
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０２４３５６６１）ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
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