抗うつ作用を有するヘテロ環融合ベンゾジオキサンのアリルピペラジン誘導体
【解決手段】 化学式Ｉの化合物は、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病、情緒異常などを含むがこれに限定されるものではない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過多であるものとないもの）、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および神経性過食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害およびそれらに関連する疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年９月１２日出願の米国特許番号第６０／４１０，０８２号明細書の一部継続出願であり、上記米国特許で開示している全ての内容は、本願明細書にこの参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は深刻な健康問題であり、人口の５％以上が発症し、生涯罹患率は１５〜２０％の割合である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤はうつ病とそれに関連する疾病の治療に成功し、中でも最も多く処方される薬となっている。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が緩徐であり、完全な治療効果を発現するのに数週間を有することが多い。さらに、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は患者の３分の２未満でしか効果がない。
【０００４】
セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）はうつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経細胞のセロトニンの再取り込みを遮断し、その結果、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性を促進することにより作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩは単回投与により、シナプスのセロトニンを増加すると考えられる神経細胞のセロトニン輸送体を阻害することができるが、臨床症状の改善が達成されるまでには、長期にわたる治療が必要とされる。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性の細胞体近傍におけるセロトニンレベルを高め、過剰なセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、広範囲にわたる前脳部位においてセロトニン放出の抑制を引き起こすことが示唆されている。このネガティブフィードバックは抗うつ剤により誘導されるシナプスのセロトニンの増加を制限している。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬は前記ネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効力を改善すると考えられる（Ｐｒｅｚ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４〜１５９７（１９９７））。このような併用療法はセロトニン再取り込み阻害剤の効力を促進すると予想される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込みを阻害し、かつ、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬である改良された化合物を提供することは非常に価値がある。
【発明の開示】
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、化学式Ｉの新規な化合物群を提供し、
【００１０】
【化２】
【００１１】
ここで、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原始２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり、
Ｘ−Ｙ基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｏ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ４は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンゾイソキサゾリルであり、各々は任意に、水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
ｎは１あるいは２である
ことを特徴とするそれらの化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩類である。
【００１２】
Ｒ１は好ましくは水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子１〜６のアルコキシである。より好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、または炭素原子１〜６のアルコキシである。本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は水素である。
【００１３】
Ｒ４は水素、または炭素原子１〜３のアルキルであることが好ましい。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アミノ、または炭素原子１〜６のアルキルから選択されることが好ましい。Ｒ２およびＲ３は独立して水素または炭素原子１〜３のアルキルであることがより好ましい。
【００１５】
Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであることが好ましい。Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜３のアルキルであることがより好ましい。
【００１６】
Ａｒはフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはインドリルであることが好ましく、各々は任意に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。
【００１７】
本発明はベンゾジオキサンメチルアミンのＲおよびＳ立体異性体の両方と、ＲおよびＳ立体異性体の混合物とに関するものである。本出願を通じて、本発明の化合物の絶対立体配置が示されていない場合、本発明の化合物の名称は、ＲおよびＳ鏡像異性体それぞれと、その２つの混合物が含まれることを意味する。本発明のいくつかの実施形態においては、そのＳ鏡像異性体が好ましい。
【００１８】
単一の立体異性体が好まれる場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にないものが提供されてもよい。従って、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にない単一の立体異性体は、分離技術を経て単離あるいは分離された、または対応する鏡像異性体またはジアステレオマーを含まないよう調整された化合物を指す。本明細書で用いられたように「実質的にない」とは、化合物が一つの立体異性体で極めて高い比率で構成されていること意味する。好ましい実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい立体異性体で構成される。本発明の別の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい立体異性体で構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成と結晶化、または本明細書に記載した調整を含む、当業者に既知の任意方法によってラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物から単離されたものであってよい。例として、Ｊａｃｑｕｅｓｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３:２７２５(１９７７)；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ＬＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ，１９６２)；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。
【００１９】
本明細書で用いる「アルキル」とは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖および分枝鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３を有するアルキルを指す。
【００２０】
本明細書で用いる「アルカンアミド」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２１】
本明細書で用いる「アルカノイルオキシ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２２】
本明細書で用いる「アルカンスルホンアミド」とは、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２３】
本明細書で用いる「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２４】
本明細書で用いる「カルボキサミド」とは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２５】
本明細書で用いる「カルボアルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２６】
本明細書で用いる「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００２７】
薬剤的に許容される塩類は、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリック酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様な既知の許容される酸などの有機酸および無機酸からの誘導体である。
【００２８】
化学式Ｉの化合物の実施例は、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３，ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル｝キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド、
（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛[４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル]メチル]−８−メチル−２，３−ジヒドロ[１，４]ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−[４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル]−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］
キノリン、
８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または、
８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
および薬剤として許容される前記化合物の塩類である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の化合物は、以下の一般的な説明および実施例に従って調整される。特に断りのない限り、用いられた変化は化学式Ｉで定められたものとする。具体的には（図式１）、適切に置換されたアリルピペラジンは、適切に置換されたベンゾジオキサンメチルスルホン酸塩（例えばＲは４−メチルフェニルまたは４−ブロモフェニル）または、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中のハロゲン化物と、５０〜１００℃で数時間加熱することにより以下の図に示すように結合する。
【００３０】
【化３】
【００３１】
スキーム１の化学的に適切であるアリルピペラジンは文献で知られているものであるか、または当業者によって調整されたものであってもよい。
【００３２】
スキーム１において化学的に適切であるＲ２が水素（Ｒは４−メチルフェニル）である２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレートは、以下のスキーム２に示すように調整できる。具体的には、適切に置換されたニトログアイアコール（２）は水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、アリルブロマイドとのアルキル化によって（３）を生成した後、水酸化ナトリウムなどの試薬によって脱メチル化される。得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（４）はその後、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、グリシジルトシレートあるいはエピハロヒドリンとのアルキル化によって（５）を生成し、メシチレンまたはキシレンのような高沸点溶媒中で加熱し、アリル基転移とジオキサン環の環化の両方を達成する。得られる第一級アルコール（６）は、第三級アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によってトシレートに変換されるか、あるいは四臭化炭素または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとを組み合わせた反応によってハロゲン物に変換される。その後、メチレンクロライドあるいはベンゼンの還流下、ビス−アセトニトリル パラジウム（ＩＩ）クロライド触媒処理により、アリル側鎖は異性化されて（７）を生成する。ジオキサン／水の還流中、二酸化セレンによるアリル酸化により、ｏ−ニトロ桂皮アルデヒドが得られ、さらに酢酸中、鉄による還元により、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチル−トシレート（８）に環化される。
【００３３】
【化４】
【００３４】
Ｒ２がアルキルである２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレートはスキーム３に記載した方法で上述のニトロオレフィンから調整してもよい。転移したオレフィン（７）はオゾンと第四級アミン、あるいは四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムにより順次処理されて、ｏ−ニトロベンズアルデヒドが得られる。ウィッティッヒ条件下、適切なトリフェニルホスフォラニリデンケトンとの縮合によって、ｏ−ニトロスチリルケトン（１０）が得られ、酢酸中、鉄による還元によって、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−２−メチルトシレート（１１）に環化する。トシレートは上記のように適切に置換されたアリルピペラジンに置換されて、本発明の表題化合物が得られる。
【００３５】
【化５】
【００３６】
上述のウィッティッヒ反応においてトリフェニルホスフォラニリデンケトンをトリメチルホスフォノアセテートで置換すると、塩化スズ（ＩＩ）によるニトロ基の還元と酸中の環化によって、Ｒ２がヒドロキシである本発明の化合物が得られる。このヒドロキシ誘導体は塩基の存在下、適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートによってアルキル化することにより、Ｒ２がアルコキシである本発明の化合物が得られる。ヒドロキシ誘導体を、例えばホスフォリルクロライド、あるいはブロマイドのような無機酸クロライドと処理することにより、Ｒ２がハロゲンである本発明の化合物が得られる。上記ウィッティッヒ反応においてトリフェニル−ホスフォラニリデンケトンをジエチルシアノメチルホスホネートに置換すると、塩化スズ（ＩＩ）によるニトロ基の還元と酸中の環化によって、Ｒ２がアミノである本発明の化合物が得られる。
【００３７】
スキーム３のウィッティッヒ反応において用いたｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、別の方法として、スキーム４で示すように調整してもよい。適切なモノ−アリル化カテコール（１２）は上述のグリシジルトシレートと反応して（１３）を生成し、メシチレン還流下で転移する。ベンゾジオキサンメタノールへの環化反応は、エタノール中、炭酸水素ナトリウムとの処理によって達成され、アルコール（１４）はトシレートへと変換される。メチレンクロライドの還流下、ビス−アセトニトリルパラジウムクロライド触媒処理による二重結合の転移後１５が生成され、さらにオゾンあるいは上述の四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムにより開裂し、得られるアルデヒド（１６）は硝酸と塩化スズ（ＩＶ）の組み合わせにより位置選択的にニトロ化され（９）が生成される。
【００３８】
【化６】
【００３９】
２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの６位にＲ１が配置された本発明の化合物は、別の方法として、スキーム５に準じたＳｋｒａｕｐキノリン合成の変異によって調整してもよい。適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート（１７）は標準的な条件下、ジクロロエタンなどの溶媒中で硝酸によってニトロ化され、得られるニトロ化合物（１８）は、例えば硫化炭素（ｓｕｌｆｉｄｅ ｃａｒｂｏｎ）上の白金のような触媒の存在下、水素による処理によって還元される。得られるアニリン（１９）は塩化水素、およびｐ−クロラニルあるいはナフトキノリンのような酸化剤の存在下、アクロレインによって処理されて、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２０）が得られる。トシレートを前述の適切に置換されたアリルピペラジンに置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４０】
【化７】
【００４１】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは以下に説明するように調整する（スキーム６）。前述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、酢酸ナトリウム及びニトロ基などの適切な塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩の処理により、オキシム（２１）に変換され、パラジウム／炭素の水素化によりアミンに還元された。キナゾリンＮ−オキシドへの環化反応は、Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）の方法に従って、適切なオルトエステルと還流処理することによって達成される。前記キナゾリンＮ−オキシドは、ラネーニッケル上の水素のような適切な還元剤によりキナゾリン（２２）に還元されてもよい。あるいは、長時間オルトエステル中で還流することにより、不均化反応を介して還元キナゾリンを直接得て、さらにカラムクロマトグラフィーにより、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートが単離される。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、トシレートあるいはハロゲン物を、適切に置換されたアリルピペラジンに置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４２】
【化８】
【００４３】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは別の方法として、下記スキーム７に示した方法によって、前述の転移オレフィンから調整してもよい。ニトロオレフィン（７）はまず、酢酸エチル還流下、塩化錫二水和物（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）のような適切な還元試薬との処理によってアニリンに還元され、得られるアミンは適切なハロゲン化アシルあるいは酸無水物によってアシル化される。その後、オレフィン（２３）は過剰の過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、四酸化オスミウム触媒による開裂によってアルデヒド（２４）に変換される。２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレート（２２）あるいはハロゲン化物への直接的な環化は、アミドアルデヒド（２４）をアンモニアで処理することにより達成され、ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートあるいはハロゲン化物を適切に置換されたピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチルアミンは下記スキーム８に示すように調整される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、三酸化クロム（Ｊｏｎｅｓ’酸化）あるいは亜塩素酸ナトリウムのような適切な酸化剤によりｏ−ニトロ安息香酸（２５）に酸化されて、この酸はジイソプロピルエチルアミンのような第三級塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によってｏ−ニトロアニリン（２６）に変換される。得られるニトロアニリンは、水素および炭素のパラジウムによりジアミン（２７）に還元され、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサール、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオンなど）の処理により環化して、２,３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−メチルトシレート（２８）が得られる。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
本発明の７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチルアミンは下記スキーム９に示すように調整される。スキーム７に記載したｏ−アミドベンズアルデヒド（２４）はＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ反応中、メタ−クロロペルオキシ安息香酸との処理により、フェノール（２９）に変換され、さらに７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３０）への環化は、オルトエステルのような適当な脱水素試薬あるいはｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒と還流処理することで達成される。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
あるいは（スキーム１０）、ニトロオレフィン（７）は上記スキーム７に記載したように塩化スズ（ＩＩ）により還元されてもよく、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで処理して前記オレフィンがアルデヒド（３２）へ開裂する前に、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）のような適切な保護基で保護されて、前記アルデヒドがＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ処置によりフェノール（３３）に変換されてもよい。パラジウム／炭素の水素の処理で脱保護することによってｏ−アミノフェノール（３４）が得られ、それは適切なオルトエステル、カルボン酸、あるいは酸無水物による処理により、７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３０）へ環化される。ｏ−アミノフェノールを臭化シアン、塩化シアンあるいは適切に置換されたカルバモイルクロライドと処理すると、Ｒ２がアミノである本発明の化合物がもたらされる。ｏ−アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールと処理するとオキサゾロンが得られ、これはホスホリルクロライドあるいはブロマイドのような無機酸無水物の処理を経由してＲ２がハロゲンである本発明の化合物をもたらす。トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
Ｒ１が水素であってＲ２がアルキルである本発明の化合物は、下記スキーム１１に従って最も簡便に調整される。適切な２’，３’，４’−トリヒドロキシアシルフェノン（３５）は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、グリシジルトシレートあるいはエピハロヒドリンによって位置選択的にアルキル化されて、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（３６）が得られる。ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムとの反応によりケトンがオキシム（３７）に変換した後、オキサゾール（３８）への環化は、適切なジメチルアルカン酸アミド中、ホスホリルクロライドの処理により達成される。得られる７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールは、ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの処理によりトシレートへと変換され、上述の適切なアリルピペラジンと結合して本発明の表題化合物が得られる。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは下記スキーム１２に記載したように調整される。具体的には、スキーム２に記載されているクライゼン転移からの第一級アルコール（６）は、第三級アミンあるいはピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によりトシレート（４０）へと変換されるか、あるいは別の方法として、四臭化炭素あるいは四塩化炭素をトリフェニルホスフィンと一緒に反応させてハロゲン物に変換される。その後、アリル側鎖は低温でオゾン処理することによりアルデヒド（４１）に開裂し、その後ジイソプロピルエチルアミンあるいはトリエチルアミンのような第三級塩基で後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）するか、あるいは四酸化オスミウム触媒と過ヨウ素酸ナトリウムによる処理が続く。酸化白金上の水素によるニトロ基の還元は、Ｒ５が水素であるインドール（４２）を直接生成する。あるいは、前記アルデヒドは適切なアルキルグリニャール試薬、あるいはフッ化セシウムの存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランによって処理されてもよく、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）あるいはスワン試薬のような適切な酸化剤によってケトンに酸化され、酸化白金上の水素で還元され、Ｒ５がアルキルあるいはトリフルオロメチルである前記インドールが得られてもよい。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５４】
【化１４】
【００５５】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、別の方法として、以下の手順（スキーム１３）で調整してもよい。ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は適切な塩基触媒の存在下、適切なニトロアルカンと縮合し、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（４３）を生成する。パラジウム／炭素の水素による二つのニトロ基の還元は、インドール（４４）を形成する環化によって達成される。トシレートを適切に置換された上述のアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５６】
【化１５】
【００５７】
さらに別の方法において、本発明の化合物はスキーム１４に従って調整してもよい。化合物Ｉの合成は、Ｒ’が炭素数１〜６のアルキルである４５の、アセトニトリル中、Ｎ−ハロコハク酸イミドのような試薬によるハロゲン化で始まる工程を含み、４６（Ｈａｌは臭素、塩素あるいはヨウ素のようなハロゲンである）が得られる。塩化メチレンのような適切な溶媒中、三臭化ボロン、三塩化ボロン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、あるいはヨウ化トリメチルシリルのようなルイス酸により、あるいは、臭化水素、塩化水素のような強力なプロトン酸により、４６は脱保護されて、４７の塩が得られる。遊離塩基４７は、エタノールあるいはメタノールのような極性溶媒中、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１樹脂スラリーによる中和によって得られる。４７は、遊離塩基あるいは塩として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドのような適切な極性溶媒中、ベンジルあるいはグリシジルエーテルで保護された、以下のような置換ベンジル；
【００５８】
【化１６】
【００５９】
Ｒ"がベンジル、或いは４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルのような置換ベンジル）でアルキル化されて４８が得られる。化合物４８はその後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスホン）パラジウム、または酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて、もしくは、トルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタニウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、あるいは三塩基性リン酸カリウムのような塩基の存在下、（±）ＢＩＮＡＰや個々のそれらの鏡像異性体、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰや個々のそれらの鏡像異性体、および１−１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホシフェノ）プロパン、および１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタンからなる群からのリガンドを有する、あるいは、代わりにトルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨ，ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下、ヨウ化銅などの銅触媒を有する、パラジウム触媒を用いて、環化されて４９が得られる。塩化メチレンなどの適切な溶媒中、三臭化ボロン、三塩化ボロン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸による４９の脱保護、またはＨＢｒおよびＨＣｌのような強力なプロトン酸による４９の脱保護、あるいは、パラジウム触媒と、水素、シクロへキセン、メチルシクロへキセン、あるいはギ酸アンモニウムのような水素原子移動試薬とを用いた還元開裂条件下による４９の脱保護によって５０が得られる。この５０のヒドロキシ部分は、トリエチルアミンあるいはピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、あるいはトルエンのような適切な溶媒中でｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、２−または４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドなどのアリル−あるいはアルキル−スルホニルクロライドによって活性化されて、Ｒ’’’がｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、２−、３−、または４−ニトロベンゼンスルホネート、２−または４−ブロモベンゼンスルホネートである５１が得られる。ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、あるいは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦあるいはＤＭＡなどの極性溶媒中で、本発明に適切なアリルピペリジンと５１の最終カップリングによって、化学式Ｉの化合物が得られる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
本発明の化合物のセロトニン輸送体に対する親和性の測定には、Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）と同様のプロトコールを用いた。雄ラット前頭皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを置換する本化合物の性能は、遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射能を定量化するＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ（登録商標）計測器を用いて測定された。このように測定された標準的な臨床的抗うつ剤のＫｊ’ｓは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメルジンで６７．６ｎＭである。ラット前頭皮質における３Ｈ−パロキセチンの結合と３Ｈ−セロトニン再取り込み阻害剤の間に強い関連性があることが判明した。
【００６２】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒトの５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質移入したＣＨＯ細胞を利用したＨａｌｌら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））の改良法に従って、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から[３Ｈ]・８―ＯＨ−ＤＰＡＴ(ジプロピルアミノテトラリン)を置換する本発明の化合物の活性を検証することにより立証された。本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａに対する親和性はＫｊとして以下に述べる。
【００６３】
５−ＨＴ１Ａ受容体における拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏとＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：１１２０，１９９３）が用いた方法と同様な、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて立証され、ここではクローン化されたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を与える実験化合物の性能を測定した。アゴニストは結合を増強するのに対し、アンタゴニストは増強せず、むしろ標準的なアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を抑える。実験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表され、その力価はＩＣ５０とした。
【００６４】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果を以下に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
フルオキセチン、パラキセチンおよびセルトラリンなどの抗うつ剤と同様、本発明の化合物は、脳の神経伝達物資であるセロトニンの再取り込みを強力に阻害する能力を有する。従って本化合物は、うつ病（大抑うつ病性障害、小児期のうつ病、情緒異常などを含むがこれに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過多であるものとないもの）、強迫神経症（脱毛癖を含むがこれに限定されない）、強迫神経症スペクトル障害（自閉症を含むがこれに限定されない）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および神経性過食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害（早漏を含むがこれに限定されない）、失禁（便失禁、強迫性失禁、溢流性失禁、受動失禁、反射性失禁、緊張性尿失禁、急迫性失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含むがこれに限定されない）、痛み（偏頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性の痛み、疱疹後神経障害を含むがこれに限定されない）および関連する疾患など、セロトニン選択的再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）抗うつ剤の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は脳の５ＨＴ１Ａセロトニン受容体に強い親和性と拮抗活性を有する。複数の薬剤（例えばフルオキセチンおよびピンドロール）を用いた近年の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ剤の発現がより速くなることが立証されている（Ｂｌｉｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ．,１９９７）。従って本発明の化合物は、うつ病治療に対して非常に興味深くかつ有用である。
【００６７】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上述した各疾患を治療、予防、抑制、または緩和する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の医学的有効量をそれらを必要とする哺乳類に提供することを含む。
【００６８】
本発明は、中枢神経系の病状あるいは状態を治療あるいは制御する薬学的組成物も含まれており、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物、それらの混合物、および／またはそれらの薬学的な塩類、および薬学的に許容できるそれらの担体を含む。そのような成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５））において記載されているような薬学的手順に従って調整される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他成分と適合するものであり、生物学的に許容できるものである。
【００６９】
本発明の化合物は、そのまま、または従来の薬剤担体と組み合わせて、経口または非経口で投与してもよい。適用可能な固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用する、１つもしくはそれ以上の物質を含むことができる。散剤においては、担体は細かく分離した固体となっており、その固体は細かく分離した活性成分との混合物になっている。錠剤においては、活性成分は必要な圧縮特性を持つ担体と適切な比率で混合され、望ましい形と大きさに成型される。粉末と錠剤は、最大９９％の活性成分を含んでいることが望ましい。適切な固体担体は例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂などを含む。
【００７０】
液体担体は、液体、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤で準備され使用されてもよい。本発明の活性成分は、例えば水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容できるオイルあるいは脂質などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁できる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘着調整剤、安定剤または浸透圧調整剤のような他の適切な薬学的添加物を含むことが出来る。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など、上記のような添加物を特に含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールのような多価アルコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えばヤシ油やラッカセイ油など）を含む。非経口の投与に対して、前記担体は、例えばオレイン酸エチルおよびミスチリン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与に対して無菌液状組成物中で使用される。
【００７１】
無菌の水溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射などの投与が可能である。無菌溶液は静脈内投与も可能である。経口投与は液体または固体の組成物形態であってもよい。
【００７２】
好ましくは、薬学的組成物は例えばタブレット、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、または坐薬などの投与単位形態である。このような形態において前記組成物は、適当な量の活性成分を含む投与単位に細分化されており、前記投与単位形態は組成物を包装することができ、例えば分包した散剤、バイアル瓶、アンプル、事前充填注射器、液体を含む小袋などである。前記投与単位形態は、例えばカプセルあるいはタブレットだけであってもよく、または包装形態中にそのような組成が適当数あることも可能である。
【００７３】
患者に与えられる量は、投与されているもの、例えば予防であるのか治療であるのかなどの投与の目的、患者の状態、投与方法およびそのようなものなどによって変わる。治療上の使用において本発明の化合物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、疾患とその合併症の症状を治癒あるいは少なくともある程度改善するのに十分な量が与えられる。これを達成するのに適切な量を「治療上の有効量」と定める。具体的な症例の治療において使用される投与量は、主治医によって主観的に判断されなければならない。関連する変数は、患者個別の健康状態、体格、年齢および反応パターンを含む。一般的に、開始用量は１日５ｍｇから始め、１日およそ１５０ｍｇの投与量まで徐々に増やされ、ヒトにおいて望ましい投与量レベルまで与えられる。
【００７４】
本明細書で用いられる「与える」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、あるいは体内で同等量の活性化合物や物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似物を投与することを意味する。
本発明は化学式ＩおよびＩａの化合物のプロドラッグを含む。本明細書で用いられるプロドラッグとは、ｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）において代謝手段（例えば加水分解など）によって化学式Ｉ化合物へ変換可能な化合物を指す。例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｉｅｎｃｅ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において考察されているように、プロドラッグの様々な形態が当技術分野で知られている。
【００７５】
下記の実施例は，本発明の代表的な化合物の生産物を示す。
【００７６】
中間体１
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
アセトリニトリル（１．７７Ｌ）中、６−メトキシ−２−メチルキノリン（１７７ｇ，１．０２ｍｏｌ）の溶液を０〜３℃に冷却し、その後同じ温度を維持しながら３０分にわたってＮ−ブロモ−スクシンイミド（２００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた茶色のスラリー（泥状物）を室温に温め、さらに６時間撹拌した。反応物はその後１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２１１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を６００ｍＬ容積まで濃縮した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２．５Ｌ）にゆっくり注いだ。前記スラリー（ｐＨ＝９）を室温で１時間撹拌した後、濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して茶色の固体の表題化合物を２５３ｇ（９８．６％）得た。Ｒｆ＝０．３９（３：７）、酢酸エチル：ヘプタン：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒ
計算値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，３．９７；Ｎ，５．５６
実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．６１
【００７７】
中間体２
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール ハイドロブロマイド
４８％臭化水素（１３５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の溶液を７時間加熱還流した後、５℃で１時間冷却して茶色で濃いスラリーを得た。このスラリーを０〜５℃で１時間撹拌後、濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、茶色の個体の表題化合物を３４．９ｇ（９２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５５．７、１５２．０、１４２．８、１３３．３、１２８．９、１２６．４、１２３．３、１２１．２、１０３．３、２４．１。
【００７８】
中間体３
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール
メタノール（３５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩、およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１イオン交換樹脂（１．７ｇ，メタノールで予洗後オーブンで乾燥）を含むスラリーを室温で３時間攪拌した。次にこの混合物を濾過し、減圧濃縮し、黄色の固体を２．５ｇ（１００％）得た。Ｒｆ＝０．３６（１：１）酢酸エチル：ヘプタン。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
中間体４
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール
ＤＭＡ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３０．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２４．９ｇ，１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を含む溶液を９５〜９８℃の油浴中、２日間加熱した。この溶液を冷却し、撹拌しながら水（３００ｍＬ）に注いだ。形成した黄褐色の沈殿物は濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、黄褐色の固体として表題化合物を３７ｇ（７３％）得た。Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。［α］Ｄ＝＋６．２°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３
計算値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．４８
実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．５５
【００８０】
中間体５
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
トルエン（５０ｍＬ）中、（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（１０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰラセミ体（１．５５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１００〜１０２℃の油浴中で３日間加熱した。この溶液を室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物はセライト層を通して濾過した。２相に分離した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して茶色のシロップ状として粗生成物を８ｇ（１００％）得た。この粗生成物は精製前に脱ベンジル化工程まで実施することができる。未精製混合物試料はＳｉＯ２で精製し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出し、静置すると凝固する黄色の油として表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７，３８（ｍ，７Ｈ）。［α］Ｄ＝＋７．９°（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３
計算値：Ｃ，７４．６８；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．３６
実測値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，６．０３；Ｎ，４．１４
【００８１】
中間体６
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール
エタノール（１ｍＬ）中、（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、シクロへキセン（０．５ｍＬ）を加えた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６ｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物は窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。触媒はメタノールで洗い流し、濾液を減圧濃縮してオフホワイト色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として表題アルコールを０．１１３ｇ（９８％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）
【００８２】
中間体７
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート
トルエン（４０ｍＬ）中、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（４．８６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物は室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えた。３０分後、２相に分離した。この有機相は８％炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた個体は８０℃でイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、１時間かけて室温に冷却した後、濾過し、ＩＰＡ：トルエン（５：１）（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、オフホワイト色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として表題化合物を５．９９ｇ（７６．９％）得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９、１４４．３、１３８．１、１３４．７、１３２．９、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２２．４、１２１．７、１２１．３、１１８．８、７０．７、６７．６、６４．５、２５．４。
【００８３】
中間体８
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、トシルクロライド（０．１６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１８時間撹拌した。クロロホルム（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この２相に分離した。水相はクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出し、二酸化珪素の精製により、茶色のシロップとして表題化合物を０．１９ｇ（８８％）得た。融点１１５〜１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，３Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５６．９、１４５．４、１４３．６、１３７．９、１３４．７．１３２．２、１３０．４、１２８．７、１２８．０、１２１．８、１２１．６、１２１．３、１２１．３、１１８．３、７０．９、６８．６、６４．１、６０．１、２４．９、２１．４、２１．１、１４．４。
【００８４】
実施例１
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（６４７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルピペラジン塩酸塩（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（ｂｒｉｎｅ）（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ）のフラッシュクロマトグラフィーによって、ベージュ色の固体として所望生成物を２８０ｍｇ（６８％）得た。融点１１０〜１１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｎｎｎ［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．１６
実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１０．２０
【００８５】
実施例２
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（５７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および４−シクロフェニルピペラジン 二塩酸塩（１．０３ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を含む混合溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は７５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％ヘキサン／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固体として表題化合物を２６０ｍｇ（１５％）得た。ＭＳ ＥＩ ｍ／ｚ４１０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２・０．６７Ｈ２Ｏ・０．１３Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．６９
実測値：Ｃ，６５．５６；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．２９
【００８６】
実施例３
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート（０．４１ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）および１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン（０．２６ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）を３ｍＬのＤＭＳＯ中で混合した。この溶液を窒素雰囲気下、１００℃で５．５時間攪拌した。この反応物は室温まで冷却した。溶媒は減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機相は水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して０．６１ｇのオイルを得た。粗残留物は酢酸エチルとヘキサンのグラジェントを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、黄色の油として表題化合物を０．１７ｇ得た。これはエタノールに溶かしてフマル酸（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。濾過により、黄褐色の固体として表題化合物を０．１００ｇ得た。融点１４０〜１４４℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．１４
実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．７５
【００８７】
実施例４
（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（７８３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルピペラジン（１．０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い発泡体状の所望生成物を４２０ｍｇ（６０％）得た。融点４４〜４７℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．２２Ｈ２Ｏ・０．０６Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，７０．２０；Ｈ，６．７９；Ｎ，１０．１３
実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．７３
【００８８】
実施例５
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（７０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルピペラジン（８９０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を含む混合物を６５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い固体として所望生成物を５６０ｍｇ（８８％）得た。融点９０〜９１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．７２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．０４
実測値：Ｃ，６８．５１；Ｈ，６．７９；Ｎ，９．８７
【００８９】
実施例６
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、４−メトキシフェニルピペラジン（８８０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート７４２ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例５に記載したように調整し、白色の固体として表題化合物を５６０ｍｇ（８４％）得た。融点１６４〜１６５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３
計算値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６
実測値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．２９
【００９０】
実施例７
（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン（７１０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート５３４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例５に記載したように調整し、黄色の油として表題化合物を４８０ｍｇ（９３％）得た。０．９当量のフマル酸を用いてベージュ色の固体状のフマル酸塩が３０２ｍｇ生成した。融点１５４〜１５５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，６．０８；Ｎ，８．３３
実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．０６
【００９１】
実施例８
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（６５２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルピペラジン（０．８２ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（７０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い固体として表題化合物を５８０ｍｇ（９０％）得た。融点１２３〜１２４℃。ＭＳ ＥＩ ｍ／ｚ４４４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，６５．００；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．４８
実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．３９
【００９２】
実施例９
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン（１．３５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２．３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート１．１２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８に記載したように調整し、橙褐色（ｏｒａｎｇｅ−ｂｒｏｗｎ）の固体として表題化合物を０．９５ｇ（９７％）得た。融点１３３〜１３５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．６８
実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１０．６５
【００９３】
実施例１０
（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．１３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（８７１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより。白色の固体として表題化合物を７００ｍｇ（９０％）得た。融点１１２〜１１３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，７３．９８；Ｈ，７．１５；Ｎ，１０．３４
【００９４】
実施例１１
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１−（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．０１ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート８０４ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０に記載したように調整し、白い発泡体状として表題化合物を４０４ｍｇ（６８％）得た。融点１１８〜１２０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，７４．１９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．２９
【００９５】
実施例１２
（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．３４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペラジニル）キノリン（０．４６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相は水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除いた。シリカゲル（１／４４／５５ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡褐色（ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗｎ）の油を０．１５ｇ（２１％）得た。この油を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル塩酸を用いてその塩酸塩にして、橙褐色（ｏｒａｎｇｅ−ｂｒｏｗｎ）の固体を０．０７ｇ得た。融点２３７〜２４３℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．６４
実測値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８４
【００９６】
実施例１３
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．４４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物は水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相は水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除いた。この未精製油はシリカゲル（２．５％メタノール−酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を減圧濃縮し、オレンジ色の発泡体状の表題化合物を０．２２ｇ（４８％）得た。この塩酸塩は酢酸エチル中で調整し、黄色の固体として回収した。融点２００℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・２．７５ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５４．６２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．２５
実測値：Ｃ，５４．９７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．３８
【００９７】
実施例１４
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、ジメチルスルホキシド（３６ｍＬ）中、６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．６０ｇ，２．４２ｍｍｏｌｅ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート０．５５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同様の方法で調整し、クロマトグラフィー後、淡黄色の油を０．３８ｇ（６９％）得た。この油を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル中、塩酸を用いてその塩酸塩にして、オレンジ色の結晶を０．０８ｇ得た。融点２０９〜２１８℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌ・０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，４７．３０；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．４２
実測値：Ｃ，４７．６７；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．９３
【００９８】
実施例１５
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
本化合物は、ジメチルスルホキシド（３６ｍＬ）中、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼン−スルホネート０．２８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同様の方法で調整し、クロマトグラフィー後、無色の油を０．３８ｇ（％）得た。この油を酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸を用いてその塩酸塩にして、灰色がかった粉末（ｇｒａｙｉｓｈ ｐｏｗｄｅｒ）を０．０４ｇ得た。融点２１３〜２４１℃。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・３．０ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．８３
実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．６６
【００９９】
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニリル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：塩化メチレン（２００ｍＬ）中、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液，３２ｍＬ）および７−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（５．０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を含む−１０℃の攪拌溶液に、エチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（１８．９６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物は室温まで温め、２４時間ゆっくりと還流した。室温に冷却した後、この反応物は２Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は水でよく洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して濃縮した。この茶色の残渣はジエチルエーテルで倍散し、分離した茶色の固体を濾過して空気乾燥した。この生成物は十分純粋であったので、精製せずに次の工程に進んだ。収率８．３ｇ（９０％）。融点１２１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
第２工程：第１工程で得られた４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を９５％エタノールに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物は２４時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、クロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は塩水でよく洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。茶色の油は十分純粋であったので精製せずして次の工程に進んだ。収率５．０ｇ（９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
第３工程：第２工程から得られた１−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（２３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，過剰）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。最後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は水でよく洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。二酸化珪素（５０％酢酸エチル／ヘキサン、９０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色い海綿状固体として表題化合物を８９ｍｇ（２０％）得た。融点５６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、４．５５〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｔ，１Ｈ）、３．２〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．９〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）
【０１０２】
実施例１７
（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：実施例１６の第１工程で概略した手順に従い、５−フルオロ−ベンゾフラン−３−オン（３．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（１Ｍジクロロエタン溶液，７．０ｍＬ）およびエチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（３．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）から４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを調整した。収率：茶色の油３．５ｇ（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
第２工程：実施例１６の第２工程で概略した手順に従い、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）から１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジンを調整した。収率：茶色の油８００ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
第３工程：実施例１６の第３工程で概略した手順に従い、１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を出発物質として、（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを調整した。この生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。前記物質の遊離塩基を１０％ＨＣｌ含有メタノール溶液中に溶解してその塩酸塩を調整し、緑色の固体を得た。収率：１６０ｍｇ（３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３（ｂｓ，１Ｈ）、８．０〜８．５（ｍ，７Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、５．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５〜３．０（複合多重線（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１８
（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：実施例１６の第１工程で概説した手順に従い、ベンゾフラン−３−オン（１０．０ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（１Ｍジクロロエタン溶液，６０ｍＬ）およびエチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（４８ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを調整した。収率：茶色の油１６ｇ（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
第２工程：実施例１６の第２工程で概説した手順に従い、４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を出発物質として１−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジンを調整した。収率：茶色の油６．０ｇ（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
第３工程：実施例１６の第３工程で概説した手順に従い、１−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（４０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を出発物質として、（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを調整した。この生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：１５０ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．９（ｍ，８Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．３〜２．７（ｍ，１０Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例１９
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．１６５ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９６ メタノール／２Ｍアンモニア含有メタノール／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を１００ｍｇ（６２％）得た。融点１４１〜１４４℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３６．５°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７３．０２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．６１
実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．７４；Ｎ，１２．５２。
【０１０９】
実施例２０
２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル
無水ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（４７６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−６−カルボニトリル（８００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（９０／５／５ 酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色(ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ)の安定な発泡体状として表題化合物を３３０ｍｇ（６７％）得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３４．０°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．８１
実測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，５．７９；Ｎ，１４．５９。
【０１１０】
実施例２１
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（２３８ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン（３５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を含む混合物を、５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９６ メタノール／２Ｍアンモニア含有メタノール／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を１１０ｍｇ（４７％）得た。融点７８〜８２℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３３．０°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．５６
実測値：Ｃ，７２．７７；Ｈ，６．４０；Ｎ，１２．２９。
【０１１１】
実施例２２
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（２．７３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）および１−ナフタレン−２−イル−ピペラジン（３．８６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９５ メタノール／水酸化アンモニウム／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより不要なものが除かれた生成物が得られなかった。シリカゲル（９０／５／５ 酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）の再クロマトグラフィーにより、ベージュ色の固体として表題化合物を１．８０ｇ（６９％）得た。融点１３４〜１３７℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７５．８９；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．８３
実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，６．６８；Ｎ，９．９６。
【０１１２】
中間体
２−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−カルボン酸アミド
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．８２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、過酸化水素（３０％，１．３ｍＬ）を加えた。混合物は０℃で４時間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物はジクロロメタンで抽出した。溶媒は減圧下で除去した。前記混合物はシリカゲルに吸収させて、シリカゲル（２０／２／７８ メタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮して淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を０．６７ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル塩酸で処理して、オフホワイト色の塩酸塩を得た。融点２９５〜２９８℃。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１７．７６
実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．００
【０１１３】
実施例２３
（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルホン酸 ２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。その後、この混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル（１０／１／８９ メタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮して無色の油を０．２５ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．２５ｇ得た。融点 ２９０℃で分解した。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．５０
実測値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１２．１４
【０１１４】
実施例２４
（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル エステル（０．４９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮し、無色のオイルを０．３３ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．２４ｇ得た。融点 ２０５℃で分解した。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．０１
実測値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．７２
【０１１５】
実施例２５
（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２．３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。反応物を含む分画を減圧濃縮し、透明な油を０．１１ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．１２ｇ得た。融点 １８４℃で分解した。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１０．６９
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．７７
【０１１６】
実施例２６
（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチルエステル（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮し、透明な油を０．３４ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、白色の粉末として塩酸塩を０．２６ｇ得た。融点 ２２７℃で分解した。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．７２
実測値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．５８
【０１１７】
実施例２７
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は、概略スキームＩあるいはＩＩのように調整した。
【０１１８】
【化１８】
【０１１９】
Ａ工程 ６−ブロモ−２−クロロキノリン
トルエン（６０ｍＬ）中、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．０６８ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．９２ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（８．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。９２℃で２時間加熱後、混合物を冷却し、氷水でクエンチし、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣はヘキサン中、酢酸エチルの勾配（１０％〜２５％）を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４．２７ｇ）を与える。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ］：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮの分析値、計算値：Ｃ４４．５８，Ｈ２．０８，Ｎ５．７８ 実測値：Ｃ４４．４６，Ｈ２．０４，Ｎ５．７８
【０１２０】
Ｂ工程 ６−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中、Ａ工程の６−ブロモ−２−クロロキノリン（１．２５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペラジン（４．４３ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間加熱する。冷却後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。
【０１２１】
この残渣を、０．２％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中、メタノール（０〜１５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１２９〜１３０℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（１．３ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３の分析値、計算値：Ｃ５３．４４，Ｈ４．８３，Ｎ１４．３８ 実測値：Ｃ５３．１７，Ｈ４．８１，Ｎ１４．４１
【０１２２】
Ｃ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１２３ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４ ブロモベンゼンスルホン酸塩（２．３１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｂ工程の６−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（１．５ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物は窒素雰囲気下、７５℃で一晩加熱する。この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣を酢酸エチル−ヘキサン（５５：４５）中、メタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１５３〜１５４℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（１．０２ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ/ｚ］：５０５．１[Ｍ+Ｈ]+。
Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２の分析値、計算値：Ｃ６１．７９，Ｈ４．９９，Ｎ１１．０９ 実測値：Ｃ６２．２４，Ｈ４．７２，Ｎ１０．７１
【０１２３】
実施例２８
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
【化１９】
【０１２４】
Ａ’工程 （２Ｓ）−４−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）ピペラジン １ カルボン酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩（０．７８３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９７２ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣はヘキサン中、酢酸エチル（２０〜５０％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、無色ガラス状の表題化合物（０．６３５ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
Ｂ’工程 ８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
酢酸エチル（８ｍＬ）中、Ａ’工程の（２Ｓ）−４−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン １ カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を含む氷のように冷たい（ｉｃｅ‐ｃｏｌｄ）溶液に、ジエチルエーテル(１５ｍＬ)中、１Ｍ塩酸を含む溶液を滴下して加える。この混合物は室温にして、メタノール（１０〜１５ｍＬ）で希釈し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応が完結するまで３５℃に温める。この溶媒は減圧下で除去し、残渣はジエチルエーテルでスラリーにする。この固体を集めて減圧下で乾燥する。遊離塩基は濃縮した水酸化ナトリウム水溶液と共に前記塩酸塩の水溶液を塩基性化することにより調整し、続いてジクロロメタンで抽出する。濃オイル状の表題化合物が得られる（定量的収率）。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
Ｃ’工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
Ｂ’工程の８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．４９３ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および実施例１のＡ工程の６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．５０７ｇ）の混合物を窒素雰囲気下９５℃で６時間加熱し、引き続き１０５℃で４時間加熱する。この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣を、ジクロロメタン−ヘキサン（４５：５５）の溶液中、メタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、実施例２７のＣ工程の化合物と同一の表題化合物（０．１４７ｇ）を得る。
【０１２７】
実施例２９
スキーム２のＢ’工程の化合物は、もう一つの方法として、以下の手順に従って１段階で調整することもできる。
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】
８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン硫酸塩（１．３５ｇ，３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２．５８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１時間加熱し、冷却して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣は、０．２％水酸化アンモニアを含むジクロロメタン中、メタノール（５〜２５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、実施例１Ｂ、Ｂ’工程の化合物と同一のオフホワイト色の油として表題化合物（０．７３６ｇ）を得る。
【０１３０】
実施例３０
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＩＩＩに従って調整した。
【０１３１】
【化２１】
【０１３２】
Ａ工程 ６−メトキシキノリン １−オキシド
氷酢酸中、６−メトキシキノリン（１１．２１ｇ，７０ｍｍｏｌ）を含む溶液を３０％過酸化水素（１５ｍＬ）を滴下して処理し、その後、８２℃で１９時間加熱する。この反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化する。沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物（定量的収率）が得られ、これは次の工程で使用する。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
Ｂ工程 ６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ工程の未精製６−メトキシキノリン １−オキシド（７０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下７５℃で１８時間加熱する。この混合物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化する。この沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥する。固体はジクロロメタン中に懸濁し、濾過して乾燥し、表題化合物を得る（５．１３６ｇ）。母液をヘキサン−酢酸エチル（１：１）中、メタノール（１〜５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにより、追加物質（１．７９ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
Ｃ工程 ２−クロロ−６−メトキシ−キノリン
トルエン（１００ｍＬ）中、Ｂ工程の６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．１３６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液をオキシ塩化リン（９１３．８ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下、９５℃で２時間加熱する。この未精製混合物を氷水に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０に前吸収させ、ヘキサン中、酢酸エチル（１０〜２０％）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフにかけて、融点が１０５〜１０７℃の白色の結晶状固体として表題化合物（５．２５ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１９４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
Ｄ工程 ６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、Ｃ工程の２−クロロ−６−メトキシ−キノリン（２．５ｇ，１２．９１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペラジン（１２ｇ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下１１０℃で６時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣は０．２％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中、メタノール（４〜１０％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が９５〜９７℃のオフホワイト色の固体として表題化合物（１．６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
Ｅ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液中のＤ工程の６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（１．０５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．６２ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱し、９０℃でさらに１時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を０．１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中、メタノール（０．５〜３％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（０．７９０ｇ）を得る。この純粋物質は活性炭（酢酸エチル中）で処理（ｃｈａｒｃｏａｌｉｚｅｄ）し、濾過し、減圧濃縮し、超音波処理によりヘキサンから結晶化させる。オフホワイト色の固体は１５８℃〜１６０℃で融解する。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７０．２０，Ｈ６．２４，Ｎ１２．１３ 計算値；Ｃ７０．４７，Ｈ６．９５，Ｎ１２．０９
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例３１
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、スキームＩＶに従って調整しても良い。
【０１３８】
【化２２】
【０１３９】
Ａ工程 ６−トリフルオロメトキシ−キノリン
４−トリフルオロメトキシアニリン（８．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（３ｇ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１６．８５ｇ）、ホウ酸（５ｇ）およびグリセリン（１２５ｍＬ）を含む機械的に撹拌した混合物を氷浴で冷却し、濃硫酸（３０ｍＬ）を滴下して処理する。この混合物はその後、１５０℃で２時間加熱し、冷却し、氷に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化する。この混合物はジエチルエーテルで繰り返し抽出し、１つにまとめた抽出液は塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する（浴槽温度は３２℃以下）。残渣をジクロロメタンを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、淡黄色（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を得て、これを次の工程で用いる。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
Ｂ工程 ６−トリフルオロメトキシ−キノリン １−オキシド
氷酢酸（５４ｍＬ）中、（４−トリフルオロメトキシアニリン５０ｍｍｏｌから得られる）Ａ工程の未精製６−トリフルオロメトキシ−キノリンを含む溶液に、３０％の過酸化水素（８ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を窒素雰囲気下８２℃で１６時間加熱し、冷却し、濃水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化して酢酸エチルで抽出する。この抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣はベンゼンで２回共沸させた後、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン中のメタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、放置すると固化する薄茶色（ｐａｌｅ ｂｒｏｗｎ）の油として表題化合物を得る。この薄茶色結晶（４．８ｇ）は６８〜７０℃で融解する。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
Ｃ工程 ６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水酢酸中（２０ｍＬ）、Ｂ工程の６−トリフルオロメトキシ−キノリン １−酸化物（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１３５℃で４時間加熱する。この混合物を氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで注意深く塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出物は塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧乾固する。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）中、メタノール（０〜３％）の勾配を用いたシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかける。適切な分画を集めて減圧濃縮する。この残渣をジエチルエーテルで倍散する。不溶物を集め、ヘキサンで洗浄後、乾燥して、融点が２１５〜２１７℃の薄茶色の結晶性固体として表題化合物（１．０８６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
Ｄ工程 ２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は、実施例３のＣ工程と類似の方法で、前記Ｃ工程の６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびオキシ塩化リンから調整してもよい。
【０１４３】
Ｅ工程 ２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は実施例３のＤ工程と類似の方法で、前記Ｄ工程の２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよびピペラジンから調整してもよい。
【０１４４】
Ｆ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３のＥ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、前記Ｅ工程の２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩から調整してもよい。
【０１４５】
実施例３２
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＶに従って調整してもよい。
【０１４６】
【化２３】
【０１４７】
Ａ工程 ６−フルオロキノリン
４−フルオロアニリン（３１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（９．４ｇ）、ニトロベンゼン（１９．６ｇ）、ホウ酸（１７ｇ）、およびグリセリン（１０２ｇ）を含む機械的に撹拌した混合物を、氷浴温度まで冷却し、濃硫酸（４５ｍＬ）を滴下する。この混合物を１５６℃で２０時間加熱した後、氷浴中で冷却して５０％水酸化ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化する。この混合物は繰り返しジエチルエーテル抽出した後、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を一つにまとめ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾固する（浴槽温度は３０℃以下）。残渣をジクロロメタン中、メタノール（０〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、油として表題化合物（３３ｇ）を得て、それは更なる精製せずに用いられる。
【０１４８】
Ｂ工程 ６−フルオロキノリン １−オキシド
氷酢酸（６０ｍＬ）中、Ａ工程の６−フルオロキノリン（６．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、過酸化水素（１４ｍＬ）を滴下し、油浴で７８℃で一晩加熱する。この反応混合物は減圧濃縮し、濃縮物は固体の炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の固体（６．０ｇ）が得られるまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン中のメタノール（５〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１０５〜１０６℃である白色固体として表題化合物（０．９９ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ９Ｈ６ＦＮＯの分析値、計算値：Ｃ６６．２６，Ｈ３．７１，Ｎ８．５９ 実測値：Ｃ６６．０９，Ｈ３．３６，Ｎ８．６５
Ｃ工程 ６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
無水酢酸中（３０ｍＬ）、Ｂ工程の６−フルオロキノリン １−オキシド（５．０ｇ，３０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液を１１０℃で６．５時間加熱する。この反応物は室温で一晩放置する。前記固体（１．１ｇ）を集め、無水エタノール（７５ｍＬ）から再結晶する。濾過して赤茶けた結晶を集め、高真空下で乾燥して、２６９〜２７０℃で分解する表題化合物（０．６３５ｇ）を得る。
ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
Ｄ工程 ２−クロロ−６−フルオロキノリン
Ｃ工程の６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９７１ｇ，６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２．８３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を９５℃で２時間加熱する。この反応物は氷浴中で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。混合物は酢酸エチルで抽出し、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して橙色固体（１．０１ｇ）が得られるまで濃縮する。この残渣を、ヘキサン中の５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が９９〜１０１℃である淡ピンク色（ｌｉｇｈｔ ｐｉｎｋ）固体として表題化合物が得られる。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：１８１［Ｍ］＋。
Ｃ９Ｈ５ＣｌＦＮの分析値、計算値：Ｃ５９．５３，Ｈ２．７８，Ｎ７．７１ 実測値：Ｃ５９．５６，Ｈ２．７９，Ｎ７．５９
【０１５０】
Ｅ工程 ４−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、Ｄ工程の２−クロロ−６−フルオロキノリン（０．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３．７９ｇ，４４ｍｍｏｌ）を含む溶液を１１０℃で２時間加熱する。その後、この反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、黄褐色の油（ｔａｎ ｏｉｌ）が得られるまで濃縮する。この油は酢酸エチル中のメタノール(ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ)アンモニア（５〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が１１０〜１１１℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（０．３３０ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
Ｆ工程 ６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
表題化合物は、Ｅ工程の４−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボアルデヒドを４Ｍの硫酸で処理して調整してもよい。
【０１５２】
Ｇ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３のＥ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、Ｆ工程の６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整する。
【０１５３】
実施例３３
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキーＶＩに従って調整した。
【０１５４】
【化２４】
【０１５５】
Ａ工程 ２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−メトキシ−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−クロロ−６−メトキシ−キノリン（２．５ｇ，１２．９１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ホモピペラジン（７．７６ｇ，７７．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下１１０℃で６時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を、水酸化アンモニウムを０．１％含むジクロロメタン中、メタノール（２〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ）のシロップとして表題化合物（１．５４ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
Ｂ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中、Ａ工程の２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−メトキシ−キノリン（１．４５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（３．１ｇ）を含む混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で９時間加熱する。この反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を水酸化アンモニウム０．１％を含むヘキサン−ジクロロメタン（１：１）中のメタノール（０．４〜１．５％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、発泡体状の表題化合物（０．８００ｇ）を得る。これ（ｌａｔｔｅｒ）を酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理して濾過し、ジエチルエーテル中、過剰の１Ｍ塩酸で処理する。この混合物は減圧濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルで倍散する。不溶物を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、融点がおよそ２３８℃で分解する黄色固体として表題化合物の塩酸塩を得る。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの分析値、計算値：Ｃ５４．６０，Ｈ６．０５，Ｎ９．１０ 実測値：Ｃ５４．２７，Ｈ５．６８，Ｎ８．７０
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例３４
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
表題化合物はスキーＶＩＩに従って調整した。
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】
Ａ工程 ２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下５０℃で加熱する。ホモピペラジン（１０．６２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で２．５時間加熱する。冷却した溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、淡褐色（ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗｎ）の油（３．４４ｇ）が得られるまで濃縮する。この油を水酸化アンモニウムを０．２％含むジクロロメタン中、メタノール（５〜１５％）勾配溶出によるシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色のろう状固体として表題化合物（２．４６６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
Ｂ工程 ２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Ａ工程の２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル（１．０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で加熱する。（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．７８ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加える。黒色溶液を９０℃で２１時間加熱する。冷却した反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、ジクロロメタンで抽出する。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色油が得られる。この油は４８％酢酸エチル／４８％ヘキサン／２％メタノールを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色（ｔａｎ）の油（０．４９２ｇ）を得る。この物質はｐｒｅｐ ＨＰＬＣ［Ｐｒｉｍｅｓｈｅｒｅ ＣＮ，５×２５ｃｍ カラム、ヘプタン中でジクロロメタン−メタノール（８：２）勾配、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出２５４ｎｍ、純度>９９．９％］によりさらに精製され、融点が８０〜８５℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例３５
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＶＩＩＩに従って調整してもよい。
【０１６２】
【化２６】
【０１６３】
Ａ工程 ２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよびホモピペラジンから調整する。
【０１６４】
Ｂ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似した方法で、ジメチルスルホキシド中、２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整する。
【０１６５】
実施例３６
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＩＸに従って調整してもよい。
【０１６６】
【化２７】
【０１６７】
Ａ工程 ６−フルオロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−フルオロ−キノリンおよびホモピペラジンから調整する。
【０１６８】
Ｂ工程 ２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、Ａ工程の６−フルオロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整している。
【０１６９】
実施例３７
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＸに従って調整してもよい。
【０１７０】
【化２８】
【０１７１】
Ａ工程 ６−ブロモ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−ブロモ−キノリンおよびホモピペラジンから調整してもよい。
【０１７２】
Ｂ工程 ２−［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中のＡ工程の６−ブロモ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン、および（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩から調整してもよい。
【０１７３】
実施例３８
８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＸＩに従って調整してもよい。
【０１７４】
【化２９】
【０１７５】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−キノリン（Ｚ）−２−ブテンジオエイト（２０．５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（０．６５６ｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．１３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物は窒素雰囲気下８０℃で１７時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色の油を得る。この油は、シリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得る。
【０１７６】
実施例３９
８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＸＩＩに従って調整してもよい。
【０１７７】
【化３０】
【０１７８】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−キノリン（０．７０ｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）溶液に、（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（０．６００ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．６１８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）加える。この混合物は窒素雰囲気下７５℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化して酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色の油を得る。この油はシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。
【０１７９】
本明細書で用いられたような、分子量などの物理的性質、あるいは化学式などの化学的性質を示すために幅記載となっている場合、本明細書中の具体的な実施例の範囲にあるすべての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図している。
【０１８０】
本明細書で引用または記載された開示特許、出願特許、および刊行物のすべての内容は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
当業者は、多くの変化と改善が本発明の好ましい実施例になされること、およびそれらの変化と改善が発明の本質から逸脱することなくなされることを理解するであろう。従って、本請求項は本発明の真の本質と範囲内で同様の変化すべてを含むことを意図するものである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年９月１２日出願の米国特許番号第６０／４１０，０８２号明細書の一部継続出願であり、上記米国特許で開示している全ての内容は、本願明細書にこの参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は深刻な健康問題であり、人口の５％以上が発症し、生涯罹患率は１５〜２０％の割合である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤はうつ病とそれに関連する疾病の治療に成功し、中でも最も多く処方される薬となっている。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用の発現が緩徐であり、完全な治療効果を発現するのに数週間を有することが多い。さらに、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は患者の３分の２未満でしか効果がない。
【０００４】
セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）はうつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。ＳＳＲＩｓは神経細胞のセロトニンの再取り込みを遮断し、その結果、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性を促進することにより作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩは単回投与により、シナプスのセロトニンを増加すると考えられる神経細胞のセロトニン輸送体を阻害することができるが、臨床症状の改善が達成されるまでには、長期にわたる治療が必要とされる。
【０００６】
ＳＳＲＩｓはセロトニン作動性の細胞体近傍におけるセロトニンレベルを高め、過剰なセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、広範囲にわたる前脳部位においてセロトニン放出の抑制を引き起こすことが示唆されている。このネガティブフィードバックは抗うつ剤により誘導されるシナプスのセロトニンの増加を制限している。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬は前記ネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の効力を改善すると考えられる（Ｐｒｅｚ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４〜１５９７（１９９７））。このような併用療法はセロトニン再取り込み阻害剤の効力を促進すると予想される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込みを阻害し、かつ、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬である改良された化合物を提供することは非常に価値がある。
【発明の開示】
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、化学式Ｉの新規な化合物群を提供し、
【００１０】
【化２】
【００１１】
ここで、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原始２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり、
Ｘ−Ｙ基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｏ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ４は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンゾイソキサゾリルであり、各々は任意に、水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、
ｎは１あるいは２である
ことを特徴とするそれらの化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩類である。
【００１２】
Ｒ１は好ましくは水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子１〜６のアルコキシである。より好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、または炭素原子１〜６のアルコキシである。本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は水素である。
【００１３】
Ｒ４は水素、または炭素原子１〜３のアルキルであることが好ましい。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アミノ、または炭素原子１〜６のアルキルから選択されることが好ましい。Ｒ２およびＲ３は独立して水素または炭素原子１〜３のアルキルであることがより好ましい。
【００１５】
Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであることが好ましい。Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜３のアルキルであることがより好ましい。
【００１６】
Ａｒはフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはインドリルであることが好ましく、各々は任意に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。
【００１７】
本発明はベンゾジオキサンメチルアミンのＲおよびＳ立体異性体の両方と、ＲおよびＳ立体異性体の混合物とに関するものである。本出願を通じて、本発明の化合物の絶対立体配置が示されていない場合、本発明の化合物の名称は、ＲおよびＳ鏡像異性体それぞれと、その２つの混合物が含まれることを意味する。本発明のいくつかの実施形態においては、そのＳ鏡像異性体が好ましい。
【００１８】
単一の立体異性体が好まれる場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にないものが提供されてもよい。従って、対応する鏡像異性体またはジアステレオマーが実質的にない単一の立体異性体は、分離技術を経て単離あるいは分離された、または対応する鏡像異性体またはジアステレオマーを含まないよう調整された化合物を指す。本明細書で用いられたように「実質的にない」とは、化合物が一つの立体異性体で極めて高い比率で構成されていること意味する。好ましい実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい立体異性体で構成される。本発明の別の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい立体異性体で構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成と結晶化、または本明細書に記載した調整を含む、当業者に既知の任意方法によってラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物から単離されたものであってよい。例として、Ｊａｃｑｕｅｓｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３:２７２５(１９７７)；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ＬＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ，１９６２)；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。
【００１９】
本明細書で用いる「アルキル」とは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖および分枝鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３を有するアルキルを指す。
【００２０】
本明細書で用いる「アルカンアミド」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２１】
本明細書で用いる「アルカノイルオキシ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２２】
本明細書で用いる「アルカンスルホンアミド」とは、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２３】
本明細書で用いる「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２４】
本明細書で用いる「カルボキサミド」とは、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２５】
本明細書で用いる「カルボアルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２６】
本明細書で用いる「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００２７】
薬剤的に許容される塩類は、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリック酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様な既知の許容される酸などの有機酸および無機酸からの誘導体である。
【００２８】
化学式Ｉの化合物の実施例は、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３，ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル｝キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド、
（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−｛[４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル]メチル]−８−メチル−２，３−ジヒドロ[１，４]ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−[４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル]−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］
キノリン、
８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または、
８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
および薬剤として許容される前記化合物の塩類である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の化合物は、以下の一般的な説明および実施例に従って調整される。特に断りのない限り、用いられた変化は化学式Ｉで定められたものとする。具体的には（図式１）、適切に置換されたアリルピペラジンは、適切に置換されたベンゾジオキサンメチルスルホン酸塩（例えばＲは４−メチルフェニルまたは４−ブロモフェニル）または、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中のハロゲン化物と、５０〜１００℃で数時間加熱することにより以下の図に示すように結合する。
【００３０】
【化３】
【００３１】
スキーム１の化学的に適切であるアリルピペラジンは文献で知られているものであるか、または当業者によって調整されたものであってもよい。
【００３２】
スキーム１において化学的に適切であるＲ２が水素（Ｒは４−メチルフェニル）である２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレートは、以下のスキーム２に示すように調整できる。具体的には、適切に置換されたニトログアイアコール（２）は水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、アリルブロマイドとのアルキル化によって（３）を生成した後、水酸化ナトリウムなどの試薬によって脱メチル化される。得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（４）はその後、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、グリシジルトシレートあるいはエピハロヒドリンとのアルキル化によって（５）を生成し、メシチレンまたはキシレンのような高沸点溶媒中で加熱し、アリル基転移とジオキサン環の環化の両方を達成する。得られる第一級アルコール（６）は、第三級アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によってトシレートに変換されるか、あるいは四臭化炭素または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとを組み合わせた反応によってハロゲン物に変換される。その後、メチレンクロライドあるいはベンゼンの還流下、ビス−アセトニトリル パラジウム（ＩＩ）クロライド触媒処理により、アリル側鎖は異性化されて（７）を生成する。ジオキサン／水の還流中、二酸化セレンによるアリル酸化により、ｏ−ニトロ桂皮アルデヒドが得られ、さらに酢酸中、鉄による還元により、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチル−トシレート（８）に環化される。
【００３３】
【化４】
【００３４】
Ｒ２がアルキルである２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルトシレートはスキーム３に記載した方法で上述のニトロオレフィンから調整してもよい。転移したオレフィン（７）はオゾンと第四級アミン、あるいは四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムにより順次処理されて、ｏ−ニトロベンズアルデヒドが得られる。ウィッティッヒ条件下、適切なトリフェニルホスフォラニリデンケトンとの縮合によって、ｏ−ニトロスチリルケトン（１０）が得られ、酢酸中、鉄による還元によって、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−２−メチルトシレート（１１）に環化する。トシレートは上記のように適切に置換されたアリルピペラジンに置換されて、本発明の表題化合物が得られる。
【００３５】
【化５】
【００３６】
上述のウィッティッヒ反応においてトリフェニルホスフォラニリデンケトンをトリメチルホスフォノアセテートで置換すると、塩化スズ（ＩＩ）によるニトロ基の還元と酸中の環化によって、Ｒ２がヒドロキシである本発明の化合物が得られる。このヒドロキシ誘導体は塩基の存在下、適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートによってアルキル化することにより、Ｒ２がアルコキシである本発明の化合物が得られる。ヒドロキシ誘導体を、例えばホスフォリルクロライド、あるいはブロマイドのような無機酸クロライドと処理することにより、Ｒ２がハロゲンである本発明の化合物が得られる。上記ウィッティッヒ反応においてトリフェニル−ホスフォラニリデンケトンをジエチルシアノメチルホスホネートに置換すると、塩化スズ（ＩＩ）によるニトロ基の還元と酸中の環化によって、Ｒ２がアミノである本発明の化合物が得られる。
【００３７】
スキーム３のウィッティッヒ反応において用いたｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、別の方法として、スキーム４で示すように調整してもよい。適切なモノ−アリル化カテコール（１２）は上述のグリシジルトシレートと反応して（１３）を生成し、メシチレン還流下で転移する。ベンゾジオキサンメタノールへの環化反応は、エタノール中、炭酸水素ナトリウムとの処理によって達成され、アルコール（１４）はトシレートへと変換される。メチレンクロライドの還流下、ビス−アセトニトリルパラジウムクロライド触媒処理による二重結合の転移後１５が生成され、さらにオゾンあるいは上述の四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムにより開裂し、得られるアルデヒド（１６）は硝酸と塩化スズ（ＩＶ）の組み合わせにより位置選択的にニトロ化され（９）が生成される。
【００３８】
【化６】
【００３９】
２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの６位にＲ１が配置された本発明の化合物は、別の方法として、スキーム５に準じたＳｋｒａｕｐキノリン合成の変異によって調整してもよい。適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート（１７）は標準的な条件下、ジクロロエタンなどの溶媒中で硝酸によってニトロ化され、得られるニトロ化合物（１８）は、例えば硫化炭素（ｓｕｌｆｉｄｅ ｃａｒｂｏｎ）上の白金のような触媒の存在下、水素による処理によって還元される。得られるアニリン（１９）は塩化水素、およびｐ−クロラニルあるいはナフトキノリンのような酸化剤の存在下、アクロレインによって処理されて、対応する２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２０）が得られる。トシレートを前述の適切に置換されたアリルピペラジンに置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４０】
【化７】
【００４１】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは以下に説明するように調整する（スキーム６）。前述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、酢酸ナトリウム及びニトロ基などの適切な塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩の処理により、オキシム（２１）に変換され、パラジウム／炭素の水素化によりアミンに還元された。キナゾリンＮ−オキシドへの環化反応は、Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）の方法に従って、適切なオルトエステルと還流処理することによって達成される。前記キナゾリンＮ−オキシドは、ラネーニッケル上の水素のような適切な還元剤によりキナゾリン（２２）に還元されてもよい。あるいは、長時間オルトエステル中で還流することにより、不均化反応を介して還元キナゾリンを直接得て、さらにカラムクロマトグラフィーにより、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートが単離される。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、トシレートあるいはハロゲン物を、適切に置換されたアリルピペラジンに置換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４２】
【化８】
【００４３】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは別の方法として、下記スキーム７に示した方法によって、前述の転移オレフィンから調整してもよい。ニトロオレフィン（７）はまず、酢酸エチル還流下、塩化錫二水和物（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）のような適切な還元試薬との処理によってアニリンに還元され、得られるアミンは適切なハロゲン化アシルあるいは酸無水物によってアシル化される。その後、オレフィン（２３）は過剰の過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、四酸化オスミウム触媒による開裂によってアルデヒド（２４）に変換される。２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレート（２２）あるいはハロゲン化物への直接的な環化は、アミドアルデヒド（２４）をアンモニアで処理することにより達成され、ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートあるいはハロゲン化物を適切に置換されたピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチルアミンは下記スキーム８に示すように調整される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は、三酸化クロム（Ｊｏｎｅｓ’酸化）あるいは亜塩素酸ナトリウムのような適切な酸化剤によりｏ−ニトロ安息香酸（２５）に酸化されて、この酸はジイソプロピルエチルアミンのような第三級塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によってｏ−ニトロアニリン（２６）に変換される。得られるニトロアニリンは、水素および炭素のパラジウムによりジアミン（２７）に還元され、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサール、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオンなど）の処理により環化して、２,３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−メチルトシレート（２８）が得られる。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
本発明の７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール−８−イルメチルアミンは下記スキーム９に示すように調整される。スキーム７に記載したｏ−アミドベンズアルデヒド（２４）はＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ反応中、メタ−クロロペルオキシ安息香酸との処理により、フェノール（２９）に変換され、さらに７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３０）への環化は、オルトエステルのような適当な脱水素試薬あるいはｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒と還流処理することで達成される。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、前記トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
あるいは（スキーム１０）、ニトロオレフィン（７）は上記スキーム７に記載したように塩化スズ（ＩＩ）により還元されてもよく、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで処理して前記オレフィンがアルデヒド（３２）へ開裂する前に、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）のような適切な保護基で保護されて、前記アルデヒドがＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ処置によりフェノール（３３）に変換されてもよい。パラジウム／炭素の水素の処理で脱保護することによってｏ−アミノフェノール（３４）が得られ、それは適切なオルトエステル、カルボン酸、あるいは酸無水物による処理により、７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール（３０）へ環化される。ｏ−アミノフェノールを臭化シアン、塩化シアンあるいは適切に置換されたカルバモイルクロライドと処理すると、Ｒ２がアミノである本発明の化合物がもたらされる。ｏ−アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールと処理するとオキサゾロンが得られ、これはホスホリルクロライドあるいはブロマイドのような無機酸無水物の処理を経由してＲ２がハロゲンである本発明の化合物をもたらす。トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
Ｒ１が水素であってＲ２がアルキルである本発明の化合物は、下記スキーム１１に従って最も簡便に調整される。適切な２’，３’，４’−トリヒドロキシアシルフェノン（３５）は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、グリシジルトシレートあるいはエピハロヒドリンによって位置選択的にアルキル化されて、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（３６）が得られる。ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムとの反応によりケトンがオキシム（３７）に変換した後、オキサゾール（３８）への環化は、適切なジメチルアルカン酸アミド中、ホスホリルクロライドの処理により達成される。得られる７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールは、ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの処理によりトシレートへと変換され、上述の適切なアリルピペラジンと結合して本発明の表題化合物が得られる。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは下記スキーム１２に記載したように調整される。具体的には、スキーム２に記載されているクライゼン転移からの第一級アルコール（６）は、第三級アミンあるいはピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応によりトシレート（４０）へと変換されるか、あるいは別の方法として、四臭化炭素あるいは四塩化炭素をトリフェニルホスフィンと一緒に反応させてハロゲン物に変換される。その後、アリル側鎖は低温でオゾン処理することによりアルデヒド（４１）に開裂し、その後ジイソプロピルエチルアミンあるいはトリエチルアミンのような第三級塩基で後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）するか、あるいは四酸化オスミウム触媒と過ヨウ素酸ナトリウムによる処理が続く。酸化白金上の水素によるニトロ基の還元は、Ｒ５が水素であるインドール（４２）を直接生成する。あるいは、前記アルデヒドは適切なアルキルグリニャール試薬、あるいはフッ化セシウムの存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランによって処理されてもよく、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）あるいはスワン試薬のような適切な酸化剤によってケトンに酸化され、酸化白金上の水素で還元され、Ｒ５がアルキルあるいはトリフルオロメチルである前記インドールが得られてもよい。ジメチルスルホキシドのような高沸点溶媒中、トシレートを適切に置換されたアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５４】
【化１４】
【００５５】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、別の方法として、以下の手順（スキーム１３）で調整してもよい。ｏ−ニトロベンズアルデヒド（９）は適切な塩基触媒の存在下、適切なニトロアルカンと縮合し、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（４３）を生成する。パラジウム／炭素の水素による二つのニトロ基の還元は、インドール（４４）を形成する環化によって達成される。トシレートを適切に置換された上述のアリルピペラジンに変換することにより、本発明の表題化合物が得られる。
【００５６】
【化１５】
【００５７】
さらに別の方法において、本発明の化合物はスキーム１４に従って調整してもよい。化合物Ｉの合成は、Ｒ’が炭素数１〜６のアルキルである４５の、アセトニトリル中、Ｎ−ハロコハク酸イミドのような試薬によるハロゲン化で始まる工程を含み、４６（Ｈａｌは臭素、塩素あるいはヨウ素のようなハロゲンである）が得られる。塩化メチレンのような適切な溶媒中、三臭化ボロン、三塩化ボロン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、あるいはヨウ化トリメチルシリルのようなルイス酸により、あるいは、臭化水素、塩化水素のような強力なプロトン酸により、４６は脱保護されて、４７の塩が得られる。遊離塩基４７は、エタノールあるいはメタノールのような極性溶媒中、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１樹脂スラリーによる中和によって得られる。４７は、遊離塩基あるいは塩として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドのような適切な極性溶媒中、ベンジルあるいはグリシジルエーテルで保護された、以下のような置換ベンジル；
【００５８】
【化１６】
【００５９】
Ｒ"がベンジル、或いは４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルのような置換ベンジル）でアルキル化されて４８が得られる。化合物４８はその後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスホン）パラジウム、または酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて、もしくは、トルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタニウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、あるいは三塩基性リン酸カリウムのような塩基の存在下、（±）ＢＩＮＡＰや個々のそれらの鏡像異性体、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰや個々のそれらの鏡像異性体、および１−１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホシフェノ）プロパン、および１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタンからなる群からのリガンドを有する、あるいは、代わりにトルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨ，ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下、ヨウ化銅などの銅触媒を有する、パラジウム触媒を用いて、環化されて４９が得られる。塩化メチレンなどの適切な溶媒中、三臭化ボロン、三塩化ボロン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸による４９の脱保護、またはＨＢｒおよびＨＣｌのような強力なプロトン酸による４９の脱保護、あるいは、パラジウム触媒と、水素、シクロへキセン、メチルシクロへキセン、あるいはギ酸アンモニウムのような水素原子移動試薬とを用いた還元開裂条件下による４９の脱保護によって５０が得られる。この５０のヒドロキシ部分は、トリエチルアミンあるいはピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、あるいはトルエンのような適切な溶媒中でｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、２−または４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドなどのアリル−あるいはアルキル−スルホニルクロライドによって活性化されて、Ｒ’’’がｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、２−、３−、または４−ニトロベンゼンスルホネート、２−または４−ブロモベンゼンスルホネートである５１が得られる。ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、あるいは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦあるいはＤＭＡなどの極性溶媒中で、本発明に適切なアリルピペリジンと５１の最終カップリングによって、化学式Ｉの化合物が得られる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
本発明の化合物のセロトニン輸送体に対する親和性の測定には、Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）と同様のプロトコールを用いた。雄ラット前頭皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを置換する本化合物の性能は、遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射能を定量化するＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ（登録商標）計測器を用いて測定された。このように測定された標準的な臨床的抗うつ剤のＫｊ’ｓは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメルジンで６７．６ｎＭである。ラット前頭皮質における３Ｈ−パロキセチンの結合と３Ｈ−セロトニン再取り込み阻害剤の間に強い関連性があることが判明した。
【００６２】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒトの５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に形質移入したＣＨＯ細胞を利用したＨａｌｌら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））の改良法に従って、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から[３Ｈ]・８―ＯＨ−ＤＰＡＴ(ジプロピルアミノテトラリン)を置換する本発明の化合物の活性を検証することにより立証された。本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａに対する親和性はＫｊとして以下に述べる。
【００６３】
５−ＨＴ１Ａ受容体における拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏとＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９：１１２０，１９９３）が用いた方法と同様な、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて立証され、ここではクローン化されたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を与える実験化合物の性能を測定した。アゴニストは結合を増強するのに対し、アンタゴニストは増強せず、むしろ標準的なアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を抑える。実験化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表され、その力価はＩＣ５０とした。
【００６４】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果を以下に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
フルオキセチン、パラキセチンおよびセルトラリンなどの抗うつ剤と同様、本発明の化合物は、脳の神経伝達物資であるセロトニンの再取り込みを強力に阻害する能力を有する。従って本化合物は、うつ病（大抑うつ病性障害、小児期のうつ病、情緒異常などを含むがこれに限定されない）、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過多であるものとないもの）、強迫神経症（脱毛癖を含むがこれに限定されない）、強迫神経症スペクトル障害（自閉症を含むがこれに限定されない）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および神経性過食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性機能障害（早漏を含むがこれに限定されない）、失禁（便失禁、強迫性失禁、溢流性失禁、受動失禁、反射性失禁、緊張性尿失禁、急迫性失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含むがこれに限定されない）、痛み（偏頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性の痛み、疱疹後神経障害を含むがこれに限定されない）および関連する疾患など、セロトニン選択的再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）抗うつ剤の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は脳の５ＨＴ１Ａセロトニン受容体に強い親和性と拮抗活性を有する。複数の薬剤（例えばフルオキセチンおよびピンドロール）を用いた近年の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ剤の発現がより速くなることが立証されている（Ｂｌｉｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ．,１９９７）。従って本発明の化合物は、うつ病治療に対して非常に興味深くかつ有用である。
【００６７】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上述した各疾患を治療、予防、抑制、または緩和する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の医学的有効量をそれらを必要とする哺乳類に提供することを含む。
【００６８】
本発明は、中枢神経系の病状あるいは状態を治療あるいは制御する薬学的組成物も含まれており、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物、それらの混合物、および／またはそれらの薬学的な塩類、および薬学的に許容できるそれらの担体を含む。そのような成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５））において記載されているような薬学的手順に従って調整される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他成分と適合するものであり、生物学的に許容できるものである。
【００６９】
本発明の化合物は、そのまま、または従来の薬剤担体と組み合わせて、経口または非経口で投与してもよい。適用可能な固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用する、１つもしくはそれ以上の物質を含むことができる。散剤においては、担体は細かく分離した固体となっており、その固体は細かく分離した活性成分との混合物になっている。錠剤においては、活性成分は必要な圧縮特性を持つ担体と適切な比率で混合され、望ましい形と大きさに成型される。粉末と錠剤は、最大９９％の活性成分を含んでいることが望ましい。適切な固体担体は例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂などを含む。
【００７０】
液体担体は、液体、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤で準備され使用されてもよい。本発明の活性成分は、例えば水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容できるオイルあるいは脂質などの薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁できる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘着調整剤、安定剤または浸透圧調整剤のような他の適切な薬学的添加物を含むことが出来る。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など、上記のような添加物を特に含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールのような多価アルコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えばヤシ油やラッカセイ油など）を含む。非経口の投与に対して、前記担体は、例えばオレイン酸エチルおよびミスチリン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与に対して無菌液状組成物中で使用される。
【００７１】
無菌の水溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射などの投与が可能である。無菌溶液は静脈内投与も可能である。経口投与は液体または固体の組成物形態であってもよい。
【００７２】
好ましくは、薬学的組成物は例えばタブレット、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、または坐薬などの投与単位形態である。このような形態において前記組成物は、適当な量の活性成分を含む投与単位に細分化されており、前記投与単位形態は組成物を包装することができ、例えば分包した散剤、バイアル瓶、アンプル、事前充填注射器、液体を含む小袋などである。前記投与単位形態は、例えばカプセルあるいはタブレットだけであってもよく、または包装形態中にそのような組成が適当数あることも可能である。
【００７３】
患者に与えられる量は、投与されているもの、例えば予防であるのか治療であるのかなどの投与の目的、患者の状態、投与方法およびそのようなものなどによって変わる。治療上の使用において本発明の化合物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、疾患とその合併症の症状を治癒あるいは少なくともある程度改善するのに十分な量が与えられる。これを達成するのに適切な量を「治療上の有効量」と定める。具体的な症例の治療において使用される投与量は、主治医によって主観的に判断されなければならない。関連する変数は、患者個別の健康状態、体格、年齢および反応パターンを含む。一般的に、開始用量は１日５ｍｇから始め、１日およそ１５０ｍｇの投与量まで徐々に増やされ、ヒトにおいて望ましい投与量レベルまで与えられる。
【００７４】
本明細書で用いられる「与える」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、あるいは体内で同等量の活性化合物や物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似物を投与することを意味する。
本発明は化学式ＩおよびＩａの化合物のプロドラッグを含む。本明細書で用いられるプロドラッグとは、ｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）において代謝手段（例えば加水分解など）によって化学式Ｉ化合物へ変換可能な化合物を指す。例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｉｅｎｃｅ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において考察されているように、プロドラッグの様々な形態が当技術分野で知られている。
【００７５】
下記の実施例は，本発明の代表的な化合物の生産物を示す。
【００７６】
中間体１
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
アセトリニトリル（１．７７Ｌ）中、６−メトキシ−２−メチルキノリン（１７７ｇ，１．０２ｍｏｌ）の溶液を０〜３℃に冷却し、その後同じ温度を維持しながら３０分にわたってＮ−ブロモ−スクシンイミド（２００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた茶色のスラリー（泥状物）を室温に温め、さらに６時間撹拌した。反応物はその後１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２１１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を６００ｍＬ容積まで濃縮した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２．５Ｌ）にゆっくり注いだ。前記スラリー（ｐＨ＝９）を室温で１時間撹拌した後、濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して茶色の固体の表題化合物を２５３ｇ（９８．６％）得た。Ｒｆ＝０．３９（３：７）、酢酸エチル：ヘプタン：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒ
計算値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，３．９７；Ｎ，５．５６
実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．６１
【００７７】
中間体２
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール ハイドロブロマイド
４８％臭化水素（１３５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の溶液を７時間加熱還流した後、５℃で１時間冷却して茶色で濃いスラリーを得た。このスラリーを０〜５℃で１時間撹拌後、濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、茶色の個体の表題化合物を３４．９ｇ（９２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５５．７、１５２．０、１４２．８、１３３．３、１２８．９、１２６．４、１２３．３、１２１．２、１０３．３、２４．１。
【００７８】
中間体３
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール
メタノール（３５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩、およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１イオン交換樹脂（１．７ｇ，メタノールで予洗後オーブンで乾燥）を含むスラリーを室温で３時間攪拌した。次にこの混合物を濾過し、減圧濃縮し、黄色の固体を２．５ｇ（１００％）得た。Ｒｆ＝０．３６（１：１）酢酸エチル：ヘプタン。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
中間体４
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール
ＤＭＡ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３０．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２４．９ｇ，１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を含む溶液を９５〜９８℃の油浴中、２日間加熱した。この溶液を冷却し、撹拌しながら水（３００ｍＬ）に注いだ。形成した黄褐色の沈殿物は濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、黄褐色の固体として表題化合物を３７ｇ（７３％）得た。Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。［α］Ｄ＝＋６．２°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３
計算値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．４８
実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．５５
【００８０】
中間体５
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
トルエン（５０ｍＬ）中、（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（１０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰラセミ体（１．５５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１００〜１０２℃の油浴中で３日間加熱した。この溶液を室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物はセライト層を通して濾過した。２相に分離した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して茶色のシロップ状として粗生成物を８ｇ（１００％）得た。この粗生成物は精製前に脱ベンジル化工程まで実施することができる。未精製混合物試料はＳｉＯ２で精製し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出し、静置すると凝固する黄色の油として表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７，３８（ｍ，７Ｈ）。［α］Ｄ＝＋７．９°（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３
計算値：Ｃ，７４．６８；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．３６
実測値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，６．０３；Ｎ，４．１４
【００８１】
中間体６
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール
エタノール（１ｍＬ）中、（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、シクロへキセン（０．５ｍＬ）を加えた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６ｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物は窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。触媒はメタノールで洗い流し、濾液を減圧濃縮してオフホワイト色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として表題アルコールを０．１１３ｇ（９８％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）
【００８２】
中間体７
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート
トルエン（４０ｍＬ）中、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（４．８６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物は室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えた。３０分後、２相に分離した。この有機相は８％炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた個体は８０℃でイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、１時間かけて室温に冷却した後、濾過し、ＩＰＡ：トルエン（５：１）（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、オフホワイト色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として表題化合物を５．９９ｇ（７６．９％）得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９、１４４．３、１３８．１、１３４．７、１３２．９、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２２．４、１２１．７、１２１．３、１１８．８、７０．７、６７．６、６４．５、２５．４。
【００８３】
中間体８
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、トシルクロライド（０．１６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１８時間撹拌した。クロロホルム（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この２相に分離した。水相はクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出し、二酸化珪素の精製により、茶色のシロップとして表題化合物を０．１９ｇ（８８％）得た。融点１１５〜１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，３Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５６．９、１４５．４、１４３．６、１３７．９、１３４．７．１３２．２、１３０．４、１２８．７、１２８．０、１２１．８、１２１．６、１２１．３、１２１．３、１１８．３、７０．９、６８．６、６４．１、６０．１、２４．９、２１．４、２１．１、１４．４。
【００８４】
実施例１
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（６４７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルピペラジン塩酸塩（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（ｂｒｉｎｅ）（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ）のフラッシュクロマトグラフィーによって、ベージュ色の固体として所望生成物を２８０ｍｇ（６８％）得た。融点１１０〜１１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｎｎｎ［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．１６
実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１０．２０
【００８５】
実施例２
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（５７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および４−シクロフェニルピペラジン 二塩酸塩（１．０３ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を含む混合溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は７５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％ヘキサン／酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固体として表題化合物を２６０ｍｇ（１５％）得た。ＭＳ ＥＩ ｍ／ｚ４１０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２・０．６７Ｈ２Ｏ・０．１３Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．６９
実測値：Ｃ，６５．５６；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．２９
【００８６】
実施例３
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート（０．４１ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）および１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン（０．２６ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）を３ｍＬのＤＭＳＯ中で混合した。この溶液を窒素雰囲気下、１００℃で５．５時間攪拌した。この反応物は室温まで冷却した。溶媒は減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機相は水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して０．６１ｇのオイルを得た。粗残留物は酢酸エチルとヘキサンのグラジェントを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、黄色の油として表題化合物を０．１７ｇ得た。これはエタノールに溶かしてフマル酸（０．０５ｇ，０．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。濾過により、黄褐色の固体として表題化合物を０．１００ｇ得た。融点１４０〜１４４℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．１４
実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．７５
【００８７】
実施例４
（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（７８３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルピペラジン（１．０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い発泡体状の所望生成物を４２０ｍｇ（６０％）得た。融点４４〜４７℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．２２Ｈ２Ｏ・０．０６Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，７０．２０；Ｈ，６．７９；Ｎ，１０．１３
実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．７３
【００８８】
実施例５
（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（７０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルピペラジン（８９０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を含む混合物を６５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い固体として所望生成物を５６０ｍｇ（８８％）得た。融点９０〜９１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．７２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．０４
実測値：Ｃ，６８．５１；Ｈ，６．７９；Ｎ，９．８７
【００８９】
実施例６
（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、４−メトキシフェニルピペラジン（８８０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート７４２ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例５に記載したように調整し、白色の固体として表題化合物を５６０ｍｇ（８４％）得た。融点１６４〜１６５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３
計算値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６
実測値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．２９
【００９０】
実施例７
（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン（７１０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート５３４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例５に記載したように調整し、黄色の油として表題化合物を４８０ｍｇ（９３％）得た。０．９当量のフマル酸を用いてベージュ色の固体状のフマル酸塩が３０２ｍｇ生成した。融点１５４〜１５５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，６．０８；Ｎ，８．３３
実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．０６
【００９１】
実施例８
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（６５２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルピペラジン（０．８２ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（７０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、白い固体として表題化合物を５８０ｍｇ（９０％）得た。融点１２３〜１２４℃。ＭＳ ＥＩ ｍ／ｚ４４４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，６５．００；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．４８
実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．３９
【００９２】
実施例９
（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、１−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン（１．３５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２．３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート１．１２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８に記載したように調整し、橙褐色（ｏｒａｎｇｅ−ｂｒｏｗｎ）の固体として表題化合物を０．９５ｇ（９７％）得た。融点１３３〜１３５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．６８
実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１０．６５
【００９３】
実施例１０
（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．１３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（８７１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより。白色の固体として表題化合物を７００ｍｇ（９０％）得た。融点１１２〜１１３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，７３．９８；Ｈ，７．１５；Ｎ，１０．３４
【００９４】
実施例１１
（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、１−（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．０１ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート８０４ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０に記載したように調整し、白い発泡体状として表題化合物を４０４ｍｇ（６８％）得た。融点１１８〜１２０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２
計算値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，７４．１９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．２９
【００９５】
実施例１２
（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．３４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペラジニル）キノリン（０．４６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相は水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除いた。シリカゲル（１／４４／５５ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡褐色（ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗｎ）の油を０．１５ｇ（２１％）得た。この油を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル塩酸を用いてその塩酸塩にして、橙褐色（ｏｒａｎｇｅ−ｂｒｏｗｎ）の固体を０．０７ｇ得た。融点２３７〜２４３℃。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．６４
実測値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８４
【００９６】
実施例１３
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．４４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物は水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相は水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除いた。この未精製油はシリカゲル（２．５％メタノール−酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を減圧濃縮し、オレンジ色の発泡体状の表題化合物を０．２２ｇ（４８％）得た。この塩酸塩は酢酸エチル中で調整し、黄色の固体として回収した。融点２００℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・２．７５ＨＣｌ
計算値：Ｃ，５４．６２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．２５
実測値：Ｃ，５４．９７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．３８
【００９７】
実施例１４
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、ジメチルスルホキシド（３６ｍＬ）中、６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．６０ｇ，２．４２ｍｍｏｌｅ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート０．５５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同様の方法で調整し、クロマトグラフィー後、淡黄色の油を０．３８ｇ（６９％）得た。この油を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル中、塩酸を用いてその塩酸塩にして、オレンジ色の結晶を０．０８ｇ得た。融点２０９〜２１８℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌ・０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，４７．３０；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．４２
実測値：Ｃ，４７．６７；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．９３
【００９８】
実施例１５
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
本化合物は、ジメチルスルホキシド（３６ｍＬ）中、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼン−スルホネート０．２８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同様の方法で調整し、クロマトグラフィー後、無色の油を０．３８ｇ（％）得た。この油を酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸を用いてその塩酸塩にして、灰色がかった粉末（ｇｒａｙｉｓｈ ｐｏｗｄｅｒ）を０．０４ｇ得た。融点２１３〜２４１℃。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・３．０ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ・０．３０Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．８３
実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．６６
【００９９】
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニリル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：塩化メチレン（２００ｍＬ）中、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液，３２ｍＬ）および７−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（５．０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を含む−１０℃の攪拌溶液に、エチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（１８．９６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物は室温まで温め、２４時間ゆっくりと還流した。室温に冷却した後、この反応物は２Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は水でよく洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して濃縮した。この茶色の残渣はジエチルエーテルで倍散し、分離した茶色の固体を濾過して空気乾燥した。この生成物は十分純粋であったので、精製せずに次の工程に進んだ。収率８．３ｇ（９０％）。融点１２１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
第２工程：第１工程で得られた４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を９５％エタノールに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物は２４時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、クロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は塩水でよく洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。茶色の油は十分純粋であったので精製せずして次の工程に進んだ。収率５．０ｇ（９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
第３工程：第２工程から得られた１−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（２３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，過剰）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。最後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。１つにまとめた有機相は水でよく洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。二酸化珪素（５０％酢酸エチル／ヘキサン、９０％酢酸エチル／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色い海綿状固体として表題化合物を８９ｍｇ（２０％）得た。融点５６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、４．５５〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｔ，１Ｈ）、３．２〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．９〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）
【０１０２】
実施例１７
（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：実施例１６の第１工程で概略した手順に従い、５−フルオロ−ベンゾフラン−３−オン（３．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（１Ｍジクロロエタン溶液，７．０ｍＬ）およびエチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（３．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）から４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを調整した。収率：茶色の油３．５ｇ（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
第２工程：実施例１６の第２工程で概略した手順に従い、４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）から１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジンを調整した。収率：茶色の油８００ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
第３工程：実施例１６の第３工程で概略した手順に従い、１−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を出発物質として、（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを調整した。この生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。前記物質の遊離塩基を１０％ＨＣｌ含有メタノール溶液中に溶解してその塩酸塩を調整し、緑色の固体を得た。収率：１６０ｍｇ（３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３（ｂｓ，１Ｈ）、８．０〜８．５（ｍ，７Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、５．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５〜３．０（複合多重線（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１８
（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
第１工程：実施例１６の第１工程で概説した手順に従い、ベンゾフラン−３−オン（１０．０ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（１Ｍジクロロエタン溶液，６０ｍＬ）およびエチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（４８ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを調整した。収率：茶色の油１６ｇ（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
第２工程：実施例１６の第２工程で概説した手順に従い、４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を出発物質として１−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジンを調整した。収率：茶色の油６．０ｇ（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
第３工程：実施例１６の第３工程で概説した手順に従い、１−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン（４０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を出発物質として、（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを調整した。この生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：１５０ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．９（ｍ，８Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．３〜２．７（ｍ，１０Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例１９
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（０．１６５ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９６ メタノール／２Ｍアンモニア含有メタノール／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を１００ｍｇ（６２％）得た。融点１４１〜１４４℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３６．５°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７３．０２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．６１
実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．７４；Ｎ，１２．５２。
【０１０９】
実施例２０
２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル
無水ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（４７６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−６−カルボニトリル（８００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（９０／５／５ 酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色(ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ)の安定な発泡体状として表題化合物を３３０ｍｇ（６７％）得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３４．０°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．８１
実測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，５．７９；Ｎ，１４．５９。
【０１１０】
実施例２１
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（２３８ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン（３５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を含む混合物を、５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９６ メタノール／２Ｍアンモニア含有メタノール／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を１１０ｍｇ（４７％）得た。融点７８〜８２℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ−３３．０°（ｃ１．０，ＤＭＳＯ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，６．４６；Ｎ，１２．５６
実測値：Ｃ，７２．７７；Ｈ，６．４０；Ｎ，１２．２９。
【０１１１】
実施例２２
（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
無水ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（２．７３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）および１−ナフタレン−２−イル−ピペラジン（３．８６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相は塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。シリカゲル（２／２／９５ メタノール／水酸化アンモニウム／塩化メチレン）のフラッシュクロマトグラフィーにより不要なものが除かれた生成物が得られなかった。シリカゲル（９０／５／５ 酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）の再クロマトグラフィーにより、ベージュ色の固体として表題化合物を１．８０ｇ（６９％）得た。融点１３４〜１３７℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７５．８９；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．８３
実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，６．６８；Ｎ，９．９６。
【０１１２】
中間体
２−ピペラジン−１−イル−キノリン−６−カルボン酸アミド
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．８２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、過酸化水素（３０％，１．３ｍＬ）を加えた。混合物は０℃で４時間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物はジクロロメタンで抽出した。溶媒は減圧下で除去した。前記混合物はシリカゲルに吸収させて、シリカゲル（２０／２／７８ メタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮して淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を０．６７ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル塩酸で処理して、オフホワイト色の塩酸塩を得た。融点２９５〜２９８℃。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１７．７６
実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．００
【０１１３】
実施例２３
（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−４−ブロモベンゼンスルホン酸 ２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。その後、この混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル（１０／１／８９ メタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮して無色の油を０．２５ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．２５ｇ得た。融点 ２９０℃で分解した。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．５０
実測値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１２．１４
【０１１４】
実施例２４
（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル エステル（０．４９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮し、無色のオイルを０．３３ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．２４ｇ得た。融点 ２０５℃で分解した。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．０１
実測値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．７２
【０１１５】
実施例２５
（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２．３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。反応物を含む分画を減圧濃縮し、透明な油を０．１１ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、黄色の固体として塩酸塩を０．１２ｇ得た。融点 １８４℃で分解した。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２
計算値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１０．６９
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．７７
【０１１６】
実施例２６
（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド２０ｍＬ中、（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸 ２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチルエステル（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（０．３１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。この混合物は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。この有機相は水で洗浄した。溶媒は減圧下で除去した。この混合物はシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ‐ｇｅｔ）に吸収させ、シリカゲル（２／５４／４４ メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を減圧濃縮し、透明な油を０．３４ｇ得た。この油は酢酸エチルに溶解して、過剰のエーテル塩酸で処理し、白色の粉末として塩酸塩を０．２６ｇ得た。融点 ２２７℃で分解した。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．７２
実測値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．５８
【０１１７】
実施例２７
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は、概略スキームＩあるいはＩＩのように調整した。
【０１１８】
【化１８】
【０１１９】
Ａ工程 ６−ブロモ−２−クロロキノリン
トルエン（６０ｍＬ）中、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．０６８ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．９２ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（８．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。９２℃で２時間加熱後、混合物を冷却し、氷水でクエンチし、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣はヘキサン中、酢酸エチルの勾配（１０％〜２５％）を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４．２７ｇ）を与える。
ＭＳ［（＋）ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ］：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮの分析値、計算値：Ｃ４４．５８，Ｈ２．０８，Ｎ５．７８ 実測値：Ｃ４４．４６，Ｈ２．０４，Ｎ５．７８
【０１２０】
Ｂ工程 ６−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中、Ａ工程の６−ブロモ−２−クロロキノリン（１．２５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペラジン（４．４３ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間加熱する。冷却後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。
【０１２１】
この残渣を、０．２％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中、メタノール（０〜１５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１２９〜１３０℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（１．３ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３の分析値、計算値：Ｃ５３．４４，Ｈ４．８３，Ｎ１４．３８ 実測値：Ｃ５３．１７，Ｈ４．８１，Ｎ１４．４１
【０１２２】
Ｃ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１２３ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル ４ ブロモベンゼンスルホン酸塩（２．３１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｂ工程の６−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（１．５ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物は窒素雰囲気下、７５℃で一晩加熱する。この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣を酢酸エチル−ヘキサン（５５：４５）中、メタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１５３〜１５４℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（１．０２ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ/ｚ］：５０５．１[Ｍ+Ｈ]+。
Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２の分析値、計算値：Ｃ６１．７９，Ｈ４．９９，Ｎ１１．０９ 実測値：Ｃ６２．２４，Ｈ４．７２，Ｎ１０．７１
【０１２３】
実施例２８
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
【化１９】
【０１２４】
Ａ’工程 （２Ｓ）−４−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）ピペラジン １ カルボン酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩（０．７８３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９７２ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣はヘキサン中、酢酸エチル（２０〜５０％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、無色ガラス状の表題化合物（０．６３５ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
Ｂ’工程 ８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
酢酸エチル（８ｍＬ）中、Ａ’工程の（２Ｓ）−４−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン １ カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を含む氷のように冷たい（ｉｃｅ‐ｃｏｌｄ）溶液に、ジエチルエーテル(１５ｍＬ)中、１Ｍ塩酸を含む溶液を滴下して加える。この混合物は室温にして、メタノール（１０〜１５ｍＬ）で希釈し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応が完結するまで３５℃に温める。この溶媒は減圧下で除去し、残渣はジエチルエーテルでスラリーにする。この固体を集めて減圧下で乾燥する。遊離塩基は濃縮した水酸化ナトリウム水溶液と共に前記塩酸塩の水溶液を塩基性化することにより調整し、続いてジクロロメタンで抽出する。濃オイル状の表題化合物が得られる（定量的収率）。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
Ｃ’工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
Ｂ’工程の８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．４９３ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および実施例１のＡ工程の６−ブロモ−２−クロロキノリン（０．５０７ｇ）の混合物を窒素雰囲気下９５℃で６時間加熱し、引き続き１０５℃で４時間加熱する。この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣を、ジクロロメタン−ヘキサン（４５：５５）の溶液中、メタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、実施例２７のＣ工程の化合物と同一の表題化合物（０．１４７ｇ）を得る。
【０１２７】
実施例２９
スキーム２のＢ’工程の化合物は、もう一つの方法として、以下の手順に従って１段階で調整することもできる。
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】
８−メチル−２−ピペラジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）中、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン硫酸塩（１．３５ｇ，３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２．５８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１時間加熱し、冷却して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。この残渣は、０．２％水酸化アンモニアを含むジクロロメタン中、メタノール（５〜２５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、実施例１Ｂ、Ｂ’工程の化合物と同一のオフホワイト色の油として表題化合物（０．７３６ｇ）を得る。
【０１３０】
実施例３０
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＩＩＩに従って調整した。
【０１３１】
【化２１】
【０１３２】
Ａ工程 ６−メトキシキノリン １−オキシド
氷酢酸中、６−メトキシキノリン（１１．２１ｇ，７０ｍｍｏｌ）を含む溶液を３０％過酸化水素（１５ｍＬ）を滴下して処理し、その後、８２℃で１９時間加熱する。この反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化する。沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物（定量的収率）が得られ、これは次の工程で使用する。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
Ｂ工程 ６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ工程の未精製６−メトキシキノリン １−オキシド（７０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下７５℃で１８時間加熱する。この混合物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化する。この沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥する。固体はジクロロメタン中に懸濁し、濾過して乾燥し、表題化合物を得る（５．１３６ｇ）。母液をヘキサン−酢酸エチル（１：１）中、メタノール（１〜５％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにより、追加物質（１．７９ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
Ｃ工程 ２−クロロ−６−メトキシ−キノリン
トルエン（１００ｍＬ）中、Ｂ工程の６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．１３６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液をオキシ塩化リン（９１３．８ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下、９５℃で２時間加熱する。この未精製混合物を氷水に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０に前吸収させ、ヘキサン中、酢酸エチル（１０〜２０％）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフにかけて、融点が１０５〜１０７℃の白色の結晶状固体として表題化合物（５．２５ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１９４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
Ｄ工程 ６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、Ｃ工程の２−クロロ−６−メトキシ−キノリン（２．５ｇ，１２．９１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペラジン（１２ｇ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下１１０℃で６時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣は０．２％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中、メタノール（４〜１０％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が９５〜９７℃のオフホワイト色の固体として表題化合物（１．６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
Ｅ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液中のＤ工程の６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン（１．０５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．６２ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱し、９０℃でさらに１時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を０．１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中、メタノール（０．５〜３％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（０．７９０ｇ）を得る。この純粋物質は活性炭（酢酸エチル中）で処理（ｃｈａｒｃｏａｌｉｚｅｄ）し、濾過し、減圧濃縮し、超音波処理によりヘキサンから結晶化させる。オフホワイト色の固体は１５８℃〜１６０℃で融解する。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７０．２０，Ｈ６．２４，Ｎ１２．１３ 計算値；Ｃ７０．４７，Ｈ６．９５，Ｎ１２．０９
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例３１
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物は、スキームＩＶに従って調整しても良い。
【０１３８】
【化２２】
【０１３９】
Ａ工程 ６−トリフルオロメトキシ−キノリン
４−トリフルオロメトキシアニリン（８．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（３ｇ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１６．８５ｇ）、ホウ酸（５ｇ）およびグリセリン（１２５ｍＬ）を含む機械的に撹拌した混合物を氷浴で冷却し、濃硫酸（３０ｍＬ）を滴下して処理する。この混合物はその後、１５０℃で２時間加熱し、冷却し、氷に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化する。この混合物はジエチルエーテルで繰り返し抽出し、１つにまとめた抽出液は塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する（浴槽温度は３２℃以下）。残渣をジクロロメタンを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、淡黄色（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を得て、これを次の工程で用いる。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
Ｂ工程 ６−トリフルオロメトキシ−キノリン １−オキシド
氷酢酸（５４ｍＬ）中、（４−トリフルオロメトキシアニリン５０ｍｍｏｌから得られる）Ａ工程の未精製６−トリフルオロメトキシ−キノリンを含む溶液に、３０％の過酸化水素（８ｍＬ）を滴下して加える。この混合物を窒素雰囲気下８２℃で１６時間加熱し、冷却し、濃水酸化アンモニウムで注意深く塩基性化して酢酸エチルで抽出する。この抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣はベンゼンで２回共沸させた後、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン中のメタノール（０．５〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、放置すると固化する薄茶色（ｐａｌｅ ｂｒｏｗｎ）の油として表題化合物を得る。この薄茶色結晶（４．８ｇ）は６８〜７０℃で融解する。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
Ｃ工程 ６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
無水酢酸中（２０ｍＬ）、Ｂ工程の６−トリフルオロメトキシ−キノリン １−酸化物（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１３５℃で４時間加熱する。この混合物を氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで注意深く塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出物は塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧乾固する。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）中、メタノール（０〜３％）の勾配を用いたシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかける。適切な分画を集めて減圧濃縮する。この残渣をジエチルエーテルで倍散する。不溶物を集め、ヘキサンで洗浄後、乾燥して、融点が２１５〜２１７℃の薄茶色の結晶性固体として表題化合物（１．０８６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
Ｄ工程 ２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は、実施例３のＣ工程と類似の方法で、前記Ｃ工程の６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびオキシ塩化リンから調整してもよい。
【０１４３】
Ｅ工程 ２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は実施例３のＤ工程と類似の方法で、前記Ｄ工程の２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよびピペラジンから調整してもよい。
【０１４４】
Ｆ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３のＥ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、前記Ｅ工程の２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩から調整してもよい。
【０１４５】
実施例３２
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＶに従って調整してもよい。
【０１４６】
【化２３】
【０１４７】
Ａ工程 ６−フルオロキノリン
４−フルオロアニリン（３１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（９．４ｇ）、ニトロベンゼン（１９．６ｇ）、ホウ酸（１７ｇ）、およびグリセリン（１０２ｇ）を含む機械的に撹拌した混合物を、氷浴温度まで冷却し、濃硫酸（４５ｍＬ）を滴下する。この混合物を１５６℃で２０時間加熱した後、氷浴中で冷却して５０％水酸化ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化する。この混合物は繰り返しジエチルエーテル抽出した後、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を一つにまとめ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾固する（浴槽温度は３０℃以下）。残渣をジクロロメタン中、メタノール（０〜２％）の勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、油として表題化合物（３３ｇ）を得て、それは更なる精製せずに用いられる。
【０１４８】
Ｂ工程 ６−フルオロキノリン １−オキシド
氷酢酸（６０ｍＬ）中、Ａ工程の６−フルオロキノリン（６．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、過酸化水素（１４ｍＬ）を滴下し、油浴で７８℃で一晩加熱する。この反応混合物は減圧濃縮し、濃縮物は固体の炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、淡黄色（ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ）の固体（６．０ｇ）が得られるまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン中のメタノール（５〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、融点が１０５〜１０６℃である白色固体として表題化合物（０．９９ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ９Ｈ６ＦＮＯの分析値、計算値：Ｃ６６．２６，Ｈ３．７１，Ｎ８．５９ 実測値：Ｃ６６．０９，Ｈ３．３６，Ｎ８．６５
Ｃ工程 ６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
無水酢酸中（３０ｍＬ）、Ｂ工程の６−フルオロキノリン １−オキシド（５．０ｇ，３０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液を１１０℃で６．５時間加熱する。この反応物は室温で一晩放置する。前記固体（１．１ｇ）を集め、無水エタノール（７５ｍＬ）から再結晶する。濾過して赤茶けた結晶を集め、高真空下で乾燥して、２６９〜２７０℃で分解する表題化合物（０．６３５ｇ）を得る。
ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
Ｄ工程 ２−クロロ−６−フルオロキノリン
Ｃ工程の６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９７１ｇ，６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２．８３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を９５℃で２時間加熱する。この反応物は氷浴中で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。混合物は酢酸エチルで抽出し、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して橙色固体（１．０１ｇ）が得られるまで濃縮する。この残渣を、ヘキサン中の５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が９９〜１０１℃である淡ピンク色（ｌｉｇｈｔ ｐｉｎｋ）固体として表題化合物が得られる。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：１８１［Ｍ］＋。
Ｃ９Ｈ５ＣｌＦＮの分析値、計算値：Ｃ５９．５３，Ｈ２．７８，Ｎ７．７１ 実測値：Ｃ５９．５６，Ｈ２．７９，Ｎ７．５９
【０１５０】
Ｅ工程 ４−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、Ｄ工程の２−クロロ−６−フルオロキノリン（０．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３．７９ｇ，４４ｍｍｏｌ）を含む溶液を１１０℃で２時間加熱する。その後、この反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、黄褐色の油（ｔａｎ ｏｉｌ）が得られるまで濃縮する。この油は酢酸エチル中のメタノール(ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ)アンモニア（５〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点が１１０〜１１１℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物（０．３３０ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
Ｆ工程 ６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン
表題化合物は、Ｅ工程の４−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボアルデヒドを４Ｍの硫酸で処理して調整してもよい。
【０１５２】
Ｇ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３のＥ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、Ｆ工程の６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整する。
【０１５３】
実施例３３
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキーＶＩに従って調整した。
【０１５４】
【化２４】
【０１５５】
Ａ工程 ２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−メトキシ−キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−クロロ−６−メトキシ−キノリン（２．５ｇ，１２．９１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ホモピペラジン（７．７６ｇ，７７．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下１１０℃で６時間加熱する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を、水酸化アンモニウムを０．１％含むジクロロメタン中、メタノール（２〜１０％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ）のシロップとして表題化合物（１．５４ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
Ｂ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中、Ａ工程の２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−メトキシ−キノリン（１．４５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（３．１ｇ）を含む混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で９時間加熱する。この反応混合物は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣を水酸化アンモニウム０．１％を含むヘキサン−ジクロロメタン（１：１）中のメタノール（０．４〜１．５％）勾配を用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、発泡体状の表題化合物（０．８００ｇ）を得る。これ（ｌａｔｔｅｒ）を酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理して濾過し、ジエチルエーテル中、過剰の１Ｍ塩酸で処理する。この混合物は減圧濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルで倍散する。不溶物を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、融点がおよそ２３８℃で分解する黄色固体として表題化合物の塩酸塩を得る。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・３ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの分析値、計算値：Ｃ５４．６０，Ｈ６．０５，Ｎ９．１０ 実測値：Ｃ５４．２７，Ｈ５．６８，Ｎ８．７０
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例３４
２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
表題化合物はスキーＶＩＩに従って調整した。
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】
Ａ工程 ２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−クロロキノリン−６−カルボニトリル（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下５０℃で加熱する。ホモピペラジン（１０．６２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で２．５時間加熱する。冷却した溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、淡褐色（ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗｎ）の油（３．４４ｇ）が得られるまで濃縮する。この油を水酸化アンモニウムを０．２％含むジクロロメタン中、メタノール（５〜１５％）勾配溶出によるシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色のろう状固体として表題化合物（２．４６６ｇ）を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
Ｂ工程 ２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Ａ工程の２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル（１．０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下５０℃で加熱する。（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．７８ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加える。黒色溶液を９０℃で２１時間加熱する。冷却した反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、ジクロロメタンで抽出する。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黒色油が得られる。この油は４８％酢酸エチル／４８％ヘキサン／２％メタノールを用いたシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色（ｔａｎ）の油（０．４９２ｇ）を得る。この物質はｐｒｅｐ ＨＰＬＣ［Ｐｒｉｍｅｓｈｅｒｅ ＣＮ，５×２５ｃｍ カラム、ヘプタン中でジクロロメタン−メタノール（８：２）勾配、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出２５４ｎｍ、純度>９９．９％］によりさらに精製され、融点が８０〜８５℃であるオフホワイト色の固体として表題化合物を得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例３５
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＶＩＩＩに従って調整してもよい。
【０１６２】
【化２６】
【０１６３】
Ａ工程 ２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよびホモピペラジンから調整する。
【０１６４】
Ｂ工程 （２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似した方法で、ジメチルスルホキシド中、２−［１，４−ジアゼパン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整する。
【０１６５】
実施例３６
２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＩＸに従って調整してもよい。
【０１６６】
【化２７】
【０１６７】
Ａ工程 ６−フルオロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−フルオロ−キノリンおよびホモピペラジンから調整する。
【０１６８】
Ｂ工程 ２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中、Ａ工程の６−フルオロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリンおよび（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩から調整している。
【０１６９】
実施例３７
（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物はスキームＸに従って調整してもよい。
【０１７０】
【化２８】
【０１７１】
Ａ工程 ６−ブロモ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン
表題化合物は実施例３３のＡ工程と類似した方法で、２−クロロ−６−ブロモ−キノリンおよびホモピペラジンから調整してもよい。
【０１７２】
Ｂ工程 ２−［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
表題化合物は実施例３３のＢ工程と類似の方法で、ジメチルスルホキシド中のＡ工程の６−ブロモ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−キノリン、および（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼン スルホン酸塩から調整してもよい。
【０１７３】
実施例３８
８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＸＩに従って調整してもよい。
【０１７４】
【化２９】
【０１７５】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、２−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−キノリン（Ｚ）−２−ブテンジオエイト（２０．５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（０．６５６ｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．１３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物は窒素雰囲気下８０℃で１７時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色の油を得る。この油は、シリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得る。
【０１７６】
実施例３９
８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
本化合物はスキームＸＩＩに従って調整してもよい。
【０１７７】
【化３０】
【０１７８】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−キノリン（０．７０ｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）溶液に、（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（０．６００ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．６１８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）加える。この混合物は窒素雰囲気下７５℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化して酢酸エチルで抽出する。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して茶色の油を得る。この油はシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。
【０１７９】
本明細書で用いられたような、分子量などの物理的性質、あるいは化学式などの化学的性質を示すために幅記載となっている場合、本明細書中の具体的な実施例の範囲にあるすべての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図している。
【０１８０】
本明細書で引用または記載された開示特許、出願特許、および刊行物のすべての内容は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
当業者は、多くの変化と改善が本発明の好ましい実施例になされること、およびそれらの変化と改善が発明の本質から逸脱することなくなされることを理解するであろう。従って、本請求項は本発明の真の本質と範囲内で同様の変化すべてを含むことを意図するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
ここで、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり、
Ｘ−Ｙ基は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｏ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノあるいはジ−アルキルアミノであり、
Ｒ４は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンズイソキサゾリルであって、各々は任意に独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択される１〜３の置換基で置換されており、さらに、
ｎは１または２である
ことを特徴とするそれらの化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩類。
【請求項２】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項３】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素、ハロ、または炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項４】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素である。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ａｒはフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはイオドリルであって、各々は任意に置換されるものである。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｘ−Ｙは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−であり、Ｒ４は水素あるいは炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ２およびＲ３がある場合、それぞれは独立して水素、アミノ、または炭素原子１〜６のアルキルから選択されるものである。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物おいて、Ｒ２およびＲ３がある場合、それぞれは独立して水素、あるいは炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルである。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項１１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１３】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１５】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１８】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２０】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２３】
請求項１の化合物は、（（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２５】
請求項１の化合物は、２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２８】
請求項１の化合物は、（（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類。
【請求項２９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３０】
請求項１の化合物は、２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３３】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３５】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３８】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４０】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４１】
請求項１の化合物は、２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４３】
請求項１の化合物は、２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４５】
請求項１の化合物は、２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４７】
請求項１の化合物は、８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４８】
請求項１の化合物は、８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４９】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および性機能障害から選択される疾患に罹患した対象者の治療方法であって、
請求項１〜４８のいずれか１つにおいて記載した化学式Ｉ化合物あるいは薬剤として許容されるその塩類の治療的有効的な量を、前記疾患に罹患した前記対象者に対して提供する工程を有する、前記治療方法。
【請求項５０】
請求項４９の方法において、前記疾患はうつ病である。
【請求項５１】
請求項４９の方法において、前記疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【請求項５２】
請求項１〜４８のいずれか１つにおける化学式Ｉの化合物あるいは薬剤として許容される前記化合物の塩類と、薬剤的に許容される担体あるいは賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項５３】
薬剤として用いるための請求項１〜４８のいずれか１つの化合物。
【請求項５４】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および性機能障害を治療するための薬剤の調整における、請求項１〜４８のいずれか１つの化合物の使用方法。
【請求項５５】
請求項５４の使用方法において、疾患はうつ病である。
【請求項５６】
請求項５４の使用方法において、疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害、および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
ここで、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドであり、
Ｘ−Ｙ基は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｏ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ−であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノあるいはジ−アルキルアミノであり、
Ｒ４は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンズイソキサゾリルであって、各々は任意に独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６を有するモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、または炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択される１〜３の置換基で置換されており、さらに、
ｎは１または２である
ことを特徴とするそれらの化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩類。
【請求項２】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項３】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素、ハロ、または炭素原子１〜６のアルコキシである。
【請求項４】
請求項１の化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ１は水素である。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ａｒはフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはイオドリルであって、各々は任意に置換されるものである。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｘ−Ｙは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−であり、Ｒ４は水素あるいは炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ２およびＲ３がある場合、それぞれは独立して水素、アミノ、または炭素原子１〜６のアルキルから選択されるものである。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物おいて、Ｒ２およびＲ３がある場合、それぞれは独立して水素、あるいは炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または炭素原子１〜６のアルキルである。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１つの化学式（Ｉ）化合物において、Ｒ５は水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜３のアルキルである。
【請求項１１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１３】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１５】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１８】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項１９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２０】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−［（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２３】
請求項１の化合物は、（（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛４−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２５】
請求項１の化合物は、２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項２８】
請求項１の化合物は、（（２Ｓ）−２−｛［４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類。
【請求項２９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３０】
請求項１の化合物は、２−（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（２Ｓ））−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル］キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３１】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−８−メチル−２−｛［４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３３】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボン酸アミド、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３５】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（８−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−［４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３７】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３８】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項３９】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４０】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４１】
請求項１の化合物は、２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４２】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４３】
請求項１の化合物は、２−（４−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−６−カルボニトリル、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４４】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４５】
請求項１の化合物は、２−［４−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４６】
請求項１の化合物は、（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４７】
請求項１の化合物は、８−メチル−２−（４−キノリン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４８】
請求項１の化合物は、８−メチル−２−［４−（４−メチル−キノリン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、または薬剤として許容されるその塩類である。
【請求項４９】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および性機能障害から選択される疾患に罹患した対象者の治療方法であって、
請求項１〜４８のいずれか１つにおいて記載した化学式Ｉ化合物あるいは薬剤として許容されるその塩類の治療的有効的な量を、前記疾患に罹患した前記対象者に対して提供する工程を有する、前記治療方法。
【請求項５０】
請求項４９の方法において、前記疾患はうつ病である。
【請求項５１】
請求項４９の方法において、前記疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【請求項５２】
請求項１〜４８のいずれか１つにおける化学式Ｉの化合物あるいは薬剤として許容される前記化合物の塩類と、薬剤的に許容される担体あるいは賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項５３】
薬剤として用いるための請求項１〜４８のいずれか１つの化合物。
【請求項５４】
うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫神経症、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール依存症、および性機能障害を治療するための薬剤の調整における、請求項１〜４８のいずれか１つの化合物の使用方法。
【請求項５５】
請求項５４の使用方法において、疾患はうつ病である。
【請求項５６】
請求項５４の使用方法において、疾患は強迫神経症、パニック障害、全般性不安障害、および社会不安障害からなる群から選択されるものである。
【公表番号】特表２００６−５０７２５０（Ｐ２００６−５０７２５０Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３６４７５（Ｐ２００４−５３６４７５）
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４７３１
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４７３１
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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