本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍及び自己免疫性疾患の治療のための改善されたヒト化ＣＤ２０結合抗体を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ２０を結合するヒト化２Ｈ７抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号２５のＬ鎖可変領域(Ｖ_Ｌ)と配列番号８のＨ鎖可変領域(Ｖ_Ｈ)を含んでなるが、ＶＨ-ＣＤＲ２のＤ５６Ａのアミノ酸置換を有しており、ＶＨ-ＣＤＲ３のＮ１００がＹ又はＷに置換されている抗体。
【請求項２】
前記Ｎ１００がＹに置換されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記Ｎ１００がＷに置換されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
さらに、ＶＨ-ＣＤＲ３に置換Ｓ１００ａＲを含有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
さらに、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性を改善するＩｇＧ Ｆｃ領域内の少なくとも一のアミノ酸置換を含有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
アミノ酸置換Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３２６Ａを含有するＩｇＧ１ Ｆｃを含んでなる、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
さらに、ＡＤＣＣを改善するがＣＤＣ活性を低減するＦｃ領域内の少なくとも一のアミノ酸置換を含有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項８】
少なくともアミノ酸置換Ｋ３２２Ａを含有する、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
さらに、アミノ酸置換Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａを含有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号２６の軽鎖配列及び配列番号３４の重鎖配列を含んでなる、請求項６に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体２Ｈ７.ｖ１６と比較して少なくとも３倍に増加した親和性でヒトＣＤ２０を結合する、請求項４に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体２Ｈ７.ｖ１６と比較して少なくとも６倍に増加した親和性でヒトＣＤ２０を結合する、請求項４に記載の抗体。
【請求項１３】
２Ｈ７.ｖ１６の少なくとも２０倍の抗体依存生細胞障害性(ＡＤＣＣ)を示す、請求項６に記載の抗体。
【請求項１４】
２Ｈ７.ｖ１６の少なくとも２５倍の補体細胞障害性(ＣＤＣ)を示す、請求項６に記載の抗体。
【請求項１５】
細胞障害性剤とコンジュゲートされた、請求項１ないし１４の何れか一に記載の抗体。
【請求項１６】
前記細胞障害性剤が放射性同位体又は毒素である、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体がＣＨＯ細胞内で産生される、請求項１ないし１４の何れか一に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１に記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項１９】
請求項１又は請求項１０に記載の抗体をコードする発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１８に記載の核酸を含有する宿主細胞。
【請求項２１】
請求項１ないし１４の何れか一に記載の抗体を産生する、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２２】
配列番号２６の軽鎖配列と配列番号３４の重鎖配列を含んでなる抗体を産生する、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
ＣＨＯ細胞である請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
請求項２１に記載の宿主細胞を培養して、該細胞培養物をから抗体を回収することを含む、請求項１ないし１４の何れか一に記載の抗体の産生方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の抗体と担体を含有してなる組成物。
【請求項２６】
請求項１０に記載の抗体と薬剤的に受容可能な担体を含有してなる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
容器と該容器に包含される組成物を具備する製造品であって、該組成物が請求項１ないし１７の何れか一に記載の抗体を含有してなる、製造品。
【請求項２８】
さらに、該組成物が非ホジキンリンパ腫を治療するために用いられることを示すパッケージ挿入物を具備するものであり、前記抗体が配列番号２６の軽鎖配列と配列番号３４の重鎖配列を含んでなるものである、請求項２７に記載の製造品。
【請求項２９】
さらに、前記組成物が関節リウマチを治療するために用いられることを示すパッケージ挿入物を具備する、請求項２７に記載の製造品。
【請求項３０】
ＣＤ２０陽性癌を有する患者に、治療的有効量の請求項１ないし１７の何れか一に記載のヒト化２Ｈ７抗体が投与されることを含む、ＣＤ２０陽性癌の治療方法。
【請求項３１】
前記ＣＤ２０陽性癌がＢ細胞リンパ腫又は白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＤ２０陽性癌が非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)又はＳＬＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が、それぞれ配列番号２６及び３４の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を含んでなる、請求項３２又は請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が静脈内注入により投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が１用量当たりおよそ１００ｍｇ／ｍ^２から３７５ｍｇ／ｍ^２の範囲の投薬で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体が１用量当たり３７５ｍｇ／ｍ^２の投薬で、少なくとも４回投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
さらに、少なくとも一の化学療法剤が患者に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)であり、前記化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾロンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項１ないし１４の何れか一に記載のヒト化２Ｈ７抗体が、自己免疫性疾患に罹患している患者に投与されることを含む、自己免疫性疾患を軽減する方法。
【請求項４１】
前記抗体が、それぞれ配列番号２６及び３４の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を含んでなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ及び若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、例えばループス腎炎、ヴェゲナー病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡネフロパシ、ＩｇＭ多発性神経炎、重症筋無力症、ＡＮＣＡ関連血管炎、真正糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、視神経脊髄炎(ＮＭＯ)及び糸球体腎炎からなる群から選択されるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、前記患者に第二の治療剤が投与されることを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記の第二の治療剤が免疫抑制剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が静脈内投与又は皮下投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗体が、１用量当たり１０ｍｇから５００ｍｇの範囲の投薬で静脈内投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体が１００ｍｇ／用量の投薬で投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、前記患者に第二の治療剤が投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記の第二の治療剤がＢＡＦＦアンタゴニストである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＲ３抗体又はＢＲ３-Ｆｃ融合タンパク質である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
さらに、前記患者にＶＥＧＦアンタゴニストが投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項５４】
２０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、４％ トレハロース二水和物、０．０２％ ポリソルベート２０内におよそ２０ｍｇ／ｍｌのヒト化２Ｈ７.ｖ５１１抗体を含有してなる、静脈内投与のための液体製剤。
【請求項５５】
２０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ５．３、２４０ｍＭ(８％) トレハロース二水和物、０．０２％ ポリソルベート２０内におよそ２０ｍｇ／ｍｌのヒト化２Ｈ７.ｖ１１４抗体を含有してなる液体製剤。
【請求項５６】
２０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ５．３、４％ トレハロース二水和物、０．０２％ ポリソルベート２０内におよそ３０ｍｇ／ｍｌのヒト化２Ｈ７.ｖ１６抗体を含有してなる、静脈内投与のための液体製剤。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【公表番号】特表２００８−５２９４９９（Ｐ２００８−５２９４９９Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５４３１３（Ｐ２００７−５５４３１３）
【出願日】平成１８年２月６日（２００６．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００４２３２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８４２６４
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０７２０２７７０）ジェネンテック・インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】