抗増殖性を有する2,6,9−置換プリン誘導体
本発明は、式(I)の化合物に関し、式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、R3及びR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、R5は、アルキル又はシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そのそれぞれは、必要に応じて1又は複数のOH基で置換されていてもよく、R6は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ並びに式(a)(式中、X、Y及びZの1つはNであり、その残りはCR9である)から選択され、R7、R8及び各R9は、独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、R7、R8及び各R9の少なくとも1つは、H以外である。本発明のさらなる態様は、増殖性疾患、ウイルス性疾患、脳卒中、脱毛症、CNS障害、神経変性疾患、又は糖尿病の治療における、式(I)の化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化1】
(I)
[式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、
R5は、アルキル又はシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そのそれぞれは、必要に応じて1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ並びに
【化2】
(式中、X、Y及びZの1つはNであり、その残りはCR9である)から選択され、
R7、R8及び各R9は、独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、R7、R8及び各R9の少なくとも1つは、H以外である]。
【請求項2】
R1及びR2の一方がHであり、他方がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1及びR2の一方がHであり、他方がメチル、エチル又はイソプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R1がエチルであり、R2がHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、R3及びR4の少なくとも1つがH以外である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
R3及びR4の一方がHであり、他方がアルキル又はハロアルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
R3がHであり、R4がアルキル又はハロアルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
R3がHであり、R4がメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
R6が
【化3】
である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
YがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
XがCHであり、ZがC−Meであり、R7がHであり、R8がMeである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
XがCHであり、ZがC−Meであり、R7及びR8がともにHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
XがCHであり、ZがC−CF3であり、R7及びR8がともにHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
XがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
YがC−Meであり、ZがCHであり、R7及びR8がともにHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Y及びZがCHであり、R7がHであり、R8がMeである、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
ZがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
XがCHであり、YがC−Meであり、R7がMeであり、R8がHである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R6が、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、又はシクロブチルメチルアミノである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
R5がイソプロピルである、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
以下のものから選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
【表1】
【請求項22】
式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
【化4】
(II)
[式中、
R1’、R2’、R3’及びR4’の少なくとも1つはハロアルキルであり、その残りは、それぞれ独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、
R5’は、アルキル又はシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そのそれぞれは、必要に応じて1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6’は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ並びに
【化5】
(式中、X’、Y’及びZ’は、それぞれ独立に、CR9’であり、又はX’、Y’及びZ’の1つはNであり、その残りはCR9’である)から選択され、
R7’、R8’及び各R9’は、独立に、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルである]。
【請求項23】
R5’がイソプロピルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R6’が
【化6】
である、請求項22又は23に記載の化合物。
【請求項25】
Y’がNであり、X’及びZ’がCHであり、R7’及びR8’がともにHである、請求項22〜24のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
R1’及びR2’の一方がHであり、他方がアルキルであり、又はR1’及びR2’がともにHである、請求項22〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項27】
R3’及びR4’の一方がHであり、他方がCF3である、請求項22〜26のいずれかに記載の化合物。
【請求項28】
以下のものから選択される、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物。
【表2】
【請求項29】
以下のものから選択される化合物。
【表3】
【請求項30】
以下のものから選択される化合物。
【表4】
【請求項31】
化合物(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項32】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はこれらの混合物と混合されている、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項33】
増殖性疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項34】
増殖性疾患ががん又は白血病である、請求項33に記載の使用。
【請求項35】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項33に記載の使用。
【請求項36】
ウイルス性疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項37】
ウイルス性疾患が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)、及び水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)から選択される、請求項36に記載の使用。
【請求項38】
CNS障害を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項39】
CNS障害が、アルツハイマー病又は双極性障害である、請求項38に記載の使用。
【請求項40】
脱毛症を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項41】
脳卒中を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項42】
化合物が、少なくとも1つのPLK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項32〜35のいずれかに記載の使用。
【請求項43】
PLK酵素がPLK1である、請求項42に記載の使用。
【請求項44】
化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項33〜35のいずれかに記載の使用。
【請求項45】
CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項44に記載の使用。
【請求項46】
化合物が、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項33〜41のいずれかに記載の使用。
【請求項47】
糖尿病を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項48】
糖尿病がII型糖尿病である、請求項47に記載の使用。
【請求項49】
化合物が、GSKを阻害するのに十分な量で投与される、請求項47又は48に記載の使用。
【請求項50】
化合物が、GSK3βを阻害するのに十分な量で投与される、請求項49に記載の使用。
【請求項51】
抗有糸分裂剤としての、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項52】
神経変性疾患を治療するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項53】
ニューロンアポトーシスを治療するための、請求項52に記載の使用。
【請求項54】
プロテインキナーゼを阻害するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項55】
プロテインキナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項54に記載の使用。
【請求項56】
サイクリン依存性キナーゼが、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項55に記載の使用。
【請求項57】
哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜31のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患の治療方法。
【請求項58】
増殖性障害が、癌又は白血病である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項57又は58に記載の方法。
【請求項60】
CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
化合物が経口投与される、請求項57〜60のいずれかに記載の方法。
【請求項62】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、GSK及びPLK酵素の1又は複数を阻害することができる、さらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項63】
アッセイが競合的結合アッセイである、請求項62に記載の使用。
【請求項64】
医薬に含有させて使用するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
【請求項65】
増殖性疾患、ウイルス性疾患、神経変性疾患、CNS障害、糖尿病、脱毛症及び脳卒中から選択される疾患を治療するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
【請求項1】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化1】
(I)
[式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、
R5は、アルキル又はシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そのそれぞれは、必要に応じて1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ並びに
【化2】
(式中、X、Y及びZの1つはNであり、その残りはCR9である)から選択され、
R7、R8及び各R9は、独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、R7、R8及び各R9の少なくとも1つは、H以外である]。
【請求項2】
R1及びR2の一方がHであり、他方がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1及びR2の一方がHであり、他方がメチル、エチル又はイソプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R1がエチルであり、R2がHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
R3及びR4が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、R3及びR4の少なくとも1つがH以外である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
R3及びR4の一方がHであり、他方がアルキル又はハロアルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
R3がHであり、R4がアルキル又はハロアルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
R3がHであり、R4がメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
R6が
【化3】
である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
YがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
XがCHであり、ZがC−Meであり、R7がHであり、R8がMeである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
XがCHであり、ZがC−Meであり、R7及びR8がともにHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
XがCHであり、ZがC−CF3であり、R7及びR8がともにHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
XがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
YがC−Meであり、ZがCHであり、R7及びR8がともにHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Y及びZがCHであり、R7がHであり、R8がMeである、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
ZがNである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
XがCHであり、YがC−Meであり、R7がMeであり、R8がHである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R6が、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、又はシクロブチルメチルアミノである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
R5がイソプロピルである、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
以下のものから選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
【表1】
【請求項22】
式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
【化4】
(II)
[式中、
R1’、R2’、R3’及びR4’の少なくとも1つはハロアルキルであり、その残りは、それぞれ独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり、
R5’は、アルキル又はシクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、そのそれぞれは、必要に応じて1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6’は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ並びに
【化5】
(式中、X’、Y’及びZ’は、それぞれ独立に、CR9’であり、又はX’、Y’及びZ’の1つはNであり、その残りはCR9’である)から選択され、
R7’、R8’及び各R9’は、独立に、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルである]。
【請求項23】
R5’がイソプロピルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R6’が
【化6】
である、請求項22又は23に記載の化合物。
【請求項25】
Y’がNであり、X’及びZ’がCHであり、R7’及びR8’がともにHである、請求項22〜24のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
R1’及びR2’の一方がHであり、他方がアルキルであり、又はR1’及びR2’がともにHである、請求項22〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項27】
R3’及びR4’の一方がHであり、他方がCF3である、請求項22〜26のいずれかに記載の化合物。
【請求項28】
以下のものから選択される、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物。
【表2】
【請求項29】
以下のものから選択される化合物。
【表3】
【請求項30】
以下のものから選択される化合物。
【表4】
【請求項31】
化合物(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項32】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はこれらの混合物と混合されている、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項33】
増殖性疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項34】
増殖性疾患ががん又は白血病である、請求項33に記載の使用。
【請求項35】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項33に記載の使用。
【請求項36】
ウイルス性疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項37】
ウイルス性疾患が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)、及び水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)から選択される、請求項36に記載の使用。
【請求項38】
CNS障害を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項39】
CNS障害が、アルツハイマー病又は双極性障害である、請求項38に記載の使用。
【請求項40】
脱毛症を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項41】
脳卒中を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項42】
化合物が、少なくとも1つのPLK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項32〜35のいずれかに記載の使用。
【請求項43】
PLK酵素がPLK1である、請求項42に記載の使用。
【請求項44】
化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項33〜35のいずれかに記載の使用。
【請求項45】
CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項44に記載の使用。
【請求項46】
化合物が、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項33〜41のいずれかに記載の使用。
【請求項47】
糖尿病を治療するための薬物の調製における、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項48】
糖尿病がII型糖尿病である、請求項47に記載の使用。
【請求項49】
化合物が、GSKを阻害するのに十分な量で投与される、請求項47又は48に記載の使用。
【請求項50】
化合物が、GSK3βを阻害するのに十分な量で投与される、請求項49に記載の使用。
【請求項51】
抗有糸分裂剤としての、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項52】
神経変性疾患を治療するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項53】
ニューロンアポトーシスを治療するための、請求項52に記載の使用。
【請求項54】
プロテインキナーゼを阻害するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項55】
プロテインキナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項54に記載の使用。
【請求項56】
サイクリン依存性キナーゼが、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項55に記載の使用。
【請求項57】
哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜31のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患の治療方法。
【請求項58】
増殖性障害が、癌又は白血病である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項57又は58に記載の方法。
【請求項60】
CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
化合物が経口投与される、請求項57〜60のいずれかに記載の方法。
【請求項62】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、GSK及びPLK酵素の1又は複数を阻害することができる、さらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項63】
アッセイが競合的結合アッセイである、請求項62に記載の使用。
【請求項64】
医薬に含有させて使用するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
【請求項65】
増殖性疾患、ウイルス性疾患、神経変性疾患、CNS障害、糖尿病、脱毛症及び脳卒中から選択される疾患を治療するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
【図1】
【図2】
【図2】
【公表番号】特表2010−523534(P2010−523534A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−501585(P2010−501585)
【出願日】平成20年4月2日(2008.4.2)
【国際出願番号】PCT/GB2008/001173
【国際公開番号】WO2008/122767
【国際公開日】平成20年10月16日(2008.10.16)
【出願人】(506138030)サイクラセル リミテッド (21)
【出願人】(598176569)キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年4月2日(2008.4.2)
【国際出願番号】PCT/GB2008/001173
【国際公開番号】WO2008/122767
【国際公開日】平成20年10月16日(2008.10.16)
【出願人】(506138030)サイクラセル リミテッド (21)
【出願人】(598176569)キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED
【Fターム(参考)】
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