抗炎症剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤
【課題】物質の性質を改善し、機能性食品（成分）や医薬品などの適宜用途に用いるための方法及び改質された物質を提供する。
【解決手段】改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有する。
【解決手段】改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上との接触により、その性質が改質された物質に関し、特に、改質された機能性食品（成分）または医薬品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
すべての医薬品は、その効能効果の鋭さにもかかわらず、何らかの副作用を伴うものである。そのため、使用量を増やせば効果の増大が期せる場合であっても、それに伴う副作用を生体が許容できる範囲内でなければ、実際上は増やすことはできない。
【０００３】
機能性食品（成分）の類は、一般的に、医薬品と比べれば副作用が少ないと考えられるが、効能効果も相対的に鈍いことが多く、医薬品と同程度の効果を得ようとするためには、摂取量をかなり増やさざるを得ない。そのため、結果的に、医薬品を使用した場合と同程度の副作用を被る恐れがある。
【０００４】
したがって、医薬品に匹敵する効果を有する機能性食品（成分）、または機能性食品（成分）と同程度の安全性を持つ医薬品、並びにそうした機能性食品（成分）や医薬品を開発するための簡便で合理的な方法が望まれているが、従来このような機能性食品（成分）や医薬品の機能性を改質するための簡便で合理的な方法はなかった。
【０００５】
ちなみに、重水に関しては、体内の重水素濃度平均の過度の上昇が、生物学的にネガティブな作用をもたらすことが知られる一方（非特許文献１）、その同じ重水の物理的性質を、悪性腫瘍細胞の運動阻害などに用いる可能性も検討されている（非特許文献２）。
【０００６】
また、軽水および軽水素化した機能性食品（成分）は、体内の重水素濃度の上昇を抑える目的で摂取されることもある（特許文献１，２）。
【０００７】
重水素化した医薬品に関しては、血漿中濃度を高めるなど、体内動態的な面で一定の効果が得られている（非特許文献３）。
【０００８】
【非特許文献１】AM. J. Physiol, 203, 907-913 (1962) ，J. J Katz, H. L. Crepsi, D. M. Czajka, and A. J. Finkel
【非特許文献２】癌と化学療法 23 (12)，1665-1668, 1996
【非特許文献３】Arzneim.-Forsch./Drug-Res. 56, No.4, 295-300 (2006)
【特許文献１】特開２００６−６７９８４号公報
【特許文献２】特開２００５−３３６１４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、改質対象とする物質を、適宜な重水素濃度を持つ固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その物質の性質を改善し、機能性食品（成分）や医薬品などの適宜用途に用いるための方法及び改質された物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することにより上記課題を解決する。
【００１１】
より具体的には、薬剤、機能性食品（成分）、酵素阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるジンゲロン、カフェイン、アスピリンもしくはＮＳ−３９８を、重水素軽減処理（軽水素増加処理）または軽水素軽減処理（重水素増加処理）が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法及びこれにより改質された物質により、上記課題を解決する。
【００１２】
重水素は、陽子１つと中性子１つから成る水素の安定同位体であり、地球上での存在比率は、水素が９９．９８４％であるのに対し、重水素は０．０１４〜０．０１５％である。重水素は、天然では主に水として存在するが、重水素を含み通常の水よりも比重の大きい水は、Ｈ２Ｏに対して重水（Ｄ２Ｏ）と呼ばれる。具体的には、天然の水における重水素濃度は約１５０ｐｐｍ前後であるため、約１５０ｐｐｍ以上の重水素濃度を持つ水を重水、約１５０ｐｐｍ以下の重水素濃度を持つ水を軽水と称することもある。
【００１３】
本発明における「物質」には、天然物と化合物が含まれ、天然物としては各種食品素材や食品抽出物などが、化合物としては各種合成機能性物質や医薬品などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１４】
本発明における「適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン」を、上述の水の重水素濃度で例えると、１５０ｐｐｍ、より好ましくは１４０乃至１６０ｐｐｍに相当する重水素濃度を基準とし、１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の水に相当する、固体、液体、気体、粒子、イオンには「軽」を付け、反対に、１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の水に相当する、固体、液体、気体、粒子、イオンには「重」を付けることができる。
【００１５】
したがって本発明では、（１）重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）、または軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を全く施さないものを、上記の通常水に相当する「通常の（固体、液体、気体、粒子、イオン）」とし、（２）重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものを、上記の軽水に相当する「軽（固体、液体、気体、粒子、イオン）」とし、（３）軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものを、上記の重水に相当する「重（固体、液体、気体、粒子、イオン）」と称する。
【００１６】
物質によっては、重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触によって望ましい改質を得られるものもあれば、反対に、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触によって望ましい改質を得られる場合もある。また共に望ましい結果を得られる場合もある。しかしそれを事前に予測することは困難であるため、まずはそれぞれの濃度の端にできるだけ近い濃度に接触させることによって大まかな傾向をつかんだ後、費用対効果を考慮しつつ実際に使用する濃度を決定し、希釈あるいは濃縮していっても良い。
【００１７】
本発明における「性質」には、弾性や剛性などの物理的性質、可溶性や阻害活性などの化学的・生理学的性質、あるいは、色彩、味覚、匂い、触感などの官能的性質などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１８】
本発明における「改質」には、上記性質の増加、減少、上昇、下降、追加、削除などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１９】
また、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上との接触により得られる当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上と改質された物質から成る混合物のみならず、その後に、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した物質も本発明の技術的範囲に含まれる。それはたとえば、水素と重水素との間の置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成、または、構造変化などの変化を保持している。
【００２０】
本発明における「除去」には、単純な隔離、蒸発、発散、凍結乾燥処理、曝露の停止などが含まれるが、これに限るものではない。
【００２１】
本発明における「水素と重水素との間の置換」は、従来の技術で言うところの重水素化、あるいは軽水素化のことを指す。しかし本発明においては、物質をそこへ接触させるところの固体、液体、気体、粒子、イオンの重水素濃度をこそ重視しているのに対し、重水素化、あるいは軽水素化という従来の手法が目的とするところは、処理後に得られる物質の重水素濃度、言い換えれば、水素と重水素との間の置換効率をこそ重視している。本発明により改質された物質が、結果として水素と重水素との間の置換をしていたとしても、本発明はあくまで、適宜な重水素濃度への接触による物質の性質そのものへの働きかけを目的としている。
【００２２】
本発明における「第１水和圏への水和」とは、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上に接触されることにより、その性質が改質させられた物質において、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、当該物質において保持されているところの変化の一つとして考えられるものである。ある物質の水和物を構成する水分子の水和範囲を、第１水和圏と呼び、それ以外の溶媒部分を第２水和圏と呼ぶことがあるが、ここでいう第１水和圏への水和とは、要するに溶媒部分を取り除いた水分子への水和のことである。つまり当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、重水和物あるいは軽水和物としてその変化をとどめている物質のことである。なお、水和物以外に、重エタノール和物、軽エタノール和物、重メタノール和物、軽メタノール和物、重ヘキサン和物、軽ヘキサン和物、重クロロホルム和物、軽クロロホルム和物、重グリセリン和物、軽グリセリン和物なども考えられるが、これら各溶媒和物も本発明の技術的範囲に含まれる。
【００２３】
本発明における「水和錯体形成」は、上記の第１水和圏への水和が部分的な構造に特徴を有するのに対し、全体的な構造に特徴を有する。適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、当該物質において保持されているところの変化の一つとして水和錯体、つまり重水和錯体あるいは軽水和錯体を形成することが考えられる。なお、水和錯体以外に、重エタノール和錯体、軽エタノール和錯体、重メタノール和錯体、軽メタノール和錯体、重ヘキサン和錯体、軽ヘキサン和錯体、重クロロホルム和錯体、軽クロロホルム和錯体、重グリセリン和錯体、軽グリセリン和錯体なども考えられるが、これら各溶媒和錯体も本発明の技術的範囲に含まれる。
【００２４】
本発明における「構造変化」は、水素と重水素との間の置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成などの総合的な結果として生じることも考えられるが、それらに還元されない要因により構造変化が生じることも考えられるので、これを独立して挙げる。なお、ここでいう構造変化には電子の励起状態なども含まれる。
【００２５】
本発明により改質された物質が、たとえば酵素阻害剤である場合、その阻害活性という性質を改質させる。酵素阻害剤には、たとえばＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤、ＬＰＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、ＣＯＬ（コラゲナーゼ）阻害剤などがあり、生理学的な作用もさまざまであるが、ここでは例としてＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤をとりあげる。
【００２６】
近年では、生体防御的に働くプロスタグランジンも産生するＣＯＸ−１を阻害せずに、炎症部位において炎症に関与するプロスタグランジンを産出するＣＯＸ−２のみを阻害するＣＯＸ−２選択阻害薬も開発されている。しかし、ＣＯＸ−２選択阻害薬の使用が心血管系合併症の発生リスクを高めるという報告もされている。さらにそれが薬剤である以上、代謝・分解される際に発生する活性酸素や過酸化脂質に由来する生体（特に肝臓）への負荷は消すことはできない。
【００２７】
したがって、理想的なＣＯＸ阻害剤とは、１）薬剤の使用量を減らすことを目標にＣＯＸ阻害活性そのものを高めた薬剤、２）ＣＯＸ阻害活性を付与された機能性食品（成分）である。発明の画期性や社会への貢献度からみて、より望ましいのは２）である。
【実施例】
【００２８】
［実施例１−１］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００２９】
なお、本実施例、及び以下の例における凍結乾燥処理は、特に説明がない限り下記の条件に従った。
【００３０】
RLEII-103(共和真空技術株式会社)を用いて、検体を凍結し、真空(約0.04〜0.05Torr)にしてから、以下の表１のとおり温度を上げて乾燥を実施した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
［実施例１−２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３３】
［実施例２］
カフェイン（カフェイン、和光純薬工業株式会社）６００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とカフェインの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３４】
［実施例３］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００３５】
［実施例４］
ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるＮＳ−３９８（C13H18N2O5S、和光純薬工業株式会社販売）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とＮＳ−３９８の混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３６】
［比較例１］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３７】
［比較例２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３８】
［比較例３］
カフェイン（カフェイン、和光純薬工業株式会社）６００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とカフェインの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３９】
［参考例１］
ＣＯＸ−１阻害活性の陽性対照として、アスピリン（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００４０】
［参考例２］
ＣＯＸ−２阻害活性の陽性対照として、ＮＳ−３９８（Cayman Chemical Co.、Lot. No.121861-140177）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００４１】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
ＣＯＸ阻害活性の評価は、以下のプロトコルに従って行われた。
【００４２】
１．被験物質およびその調製方法：
被験物質を適当量秤量し、リン酸緩衝液（PBS, Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline; pH: 7.2±0.1;Invitrogen, Lot No. 1318763）で懸濁した。予備溶解性実験によって、被験物質の濃度を0.01 mg/ml、0.1 mg/mlおよび1 mg/mlとした。また、陽性対照としてAspirin（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）、およびNS-398 (Cayman Chemical Co.、Lot. No.121861-140177）をエタノールでそれぞれ溶解し、最終濃度を100 μMおよび30 μMとした。エタノールの最終濃度は0.2%であった。なお、反応液1.0 ml中に添加する被験物質の容量はキットのプロトコルに従いの20 μlとした。
【００４３】
２．分析方法、データ処理：
COX Inhibitor Screening Assay Kit（Cayman Chemical Co.、ロット番号：159931）を用い、エンザイムイムノアッセイ（EIA）法で測定した。すなわち、アラキドン酸を基質としてCOX-1またはCOX-2による酵素反応により得られた最終代謝物（PGF2α）濃度を測定する目的で、マイクロプレートリーダー（Multiskan JX、 Thermo Labsystems, Inc.）を用いて405 nmの吸光度を測定した。
【００４４】
得られた吸光度よりEIAのデータ解析ソフト（Cayman Chemical Co.）を用いて、最終代謝物のＰＧＦ２αの濃度を求めた。溶媒（PBSまたはエタノール）に対する被験物質および陽性対照薬の抑制率（％）は次式で求めた。
【００４５】
抑制率（％）＝（1-被験物質のＰＧＦ２α濃度/溶媒のＰＧＦ２α濃度）×100
３．試験結果
以上の試験結果を図１〜図３に示す。
【００４６】
図１、図２が示すように、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（比較例１）においては、濃度依存的なＣＯＸ−１阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）を示す一方（４７．１％、５１．９％、９４．７％、順に０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ濃度、以下同様）、ＣＯＸ−２阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）はあまり示さなかった（１８．５％、１１．５％、１２．８％）。
【００４７】
約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（比較例２）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が下がった（−４．９％、−０．７％、６．２％）。
【００４８】
重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１−１）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が大幅に上がった（７９．９％、８５．９％、８８．４％）。ジンゲロンにおいては、ＣＯＸ−２阻害活性を大幅に上昇させる重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００４９】
また、図３が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１−２）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が大幅に上がった。
【００５０】
なお、図１、２において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、投与用量を実施例、比較例と揃えるために、以下の計算により補正している。
【００５１】
試験に使用したアスピリンの最終濃度は、１００（μＭ）である。アスピリンの分子量は１８０である。したがって、１００×１８０（μｇ／Ｌ）、つまり０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）がアスピリンの最終濃度である。他方、本試験の被験物質は、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの３段階の濃度で試験されている。このうち、０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）に最も近い濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌである。よって、これに合わせるよう補正した。すなわち、試験結果として実際に得られたアスピリンのＣＯＸ−１阻害活性は６３．６％であったが、これは０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）を使用した際の数値であるため、これを０．０１ｍｇ／ｍｌを使用したと仮定し、０．０１：０．０１８＝ｘ：６３．６、よってｘ＝３５．３（％）と補正した。
【００５２】
同様に、試験に使用したＮＳ−３９８の最終濃度は、３０（μＭ）である。ＮＳ−３９８の分子量は３１４．３６である。したがって、３０×３１４．３６（μｇ／Ｌ）、つまり０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）がＮＳ−３９８の最終濃度である。他方、本試験の被験物質は、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの３段階の濃度で試験されている。このうち、０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）に最も近い濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌである。よって、これに合わせるよう補正した。すなわち、試験結果として実際に得られたＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性は６５．７％であったが、これは０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）を使用した際の数値であるため、これを０．０１ｍｇ／ｍｌを使用したと仮定し、０．０１：０．００９４３０８＝ｘ：６５．７、よってｘ＝６９．７（％）と補正した。
【００５３】
以下、続いてカフェイン系の試験結果を図４〜図５に示す。
【００５４】
図４、図５が示すように、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したカフェイン（比較例３）においては、ＣＯＸ−１阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）を示す一方（６０．９％、２２．７％、４３．９％、順に０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ濃度、以下同様）、ＣＯＸ−２阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）はあまり示さなかった（１２．２％、１．４％、１２．５％）。
【００５５】
約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したカフェイン（実施例２）においては、濃度依存的にＣＯＸ−２阻害活性が上がった（２７．３％、３９．４％、６０．２％）。
【００５６】
以上のことから、カフェインにおいては、ＣＯＸ−２阻害活性を大幅に上昇させる軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００５７】
なお、図４、５において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、上述の計算により補正している。
【００５８】
以下、続いて阻害薬系の試験結果を図６〜図７に示す。
【００５９】
図６が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例３）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（５０．８％、９９．７%、１００％）。
【００６０】
図７が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＮＳ−３９８（実施例４）においては、ＣＯＸ−２阻害活性を高めた（９６．８％、９７．２%、９７．９％）。
【００６１】
以上のことから、アスピリンにおいては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。また、ＮＳ−３９８においては、ＣＯＸ−２阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００６２】
なお、図６、７において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、上述の計算により補正している。
【００６３】
以下、追加の実施例を示す。
【００６４】
［実施例５］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６５】
［実施例６］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約２５ｐｐｍの軽水１００mＬ（上記重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水と重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水より調整）に投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６６】
［実施例７］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６７】
［比較例４］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６８】
［参考例３］
ＣＯＸ−１阻害活性の陽性対照として、アスピリン（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６９】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
１．被験物質およびその調製方法：上述の手順に従った。
【００７０】
２．分析方法、データ処理：上述の手順に従った。
【００７１】
３．試験結果
以上の試験結果を図８に示す。
【００７２】
図８が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例５）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（６２．８％、９７．０%、１００％）。また、約２５ｐｐｍの重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例６）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（７６．４％、１００%、１００％）。また、約０．５ｐｐｍ以下の重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例７）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（８６．１％、１００%、１００％）。
【００７３】
以上のことから、アスピリンにおいては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）、及び重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００７４】
なお、図８において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（５２．６％）は、上述の計算により補正している。
【００７５】
［実施例８］
クルクミン（クルクミン、和光純薬株式会社）５００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とクルクミンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７６】
［比較例５］
クルクミン（クルクミン、和光純薬株式会社）５００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とクルクミンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７７】
［参考例４］
ＬＰＯ阻害活性の陽性対照として、フェニドン（phenidone、Sigma-Aldrich Co. Lot. No.12219DC）のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７８】
［ＬＰＯ阻害活性の評価］
ＬＰＯ阻害活性の評価は、以下のプロトコルに従って行われた。
【００７９】
１．被験物質およびその調製方法：
被験物質を適当量秤量し、分析bufferで懸濁した。陽性対照としてphenidone（Sigma-Aldrich Co. Lot. No.12219DC）をエタノールで溶解し、最終濃度の3 μMとした。エタノールの最終濃度は0.0047%とした。なお、反応液210 μl中に添加する被験物質の容量はキットのプロトコル通りの10 μlとした。
【００８０】
２．分析方法、データ処理：
Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit（Cayman Chemical社、ロット番号：150122; 5-lipoxygenase (potato) screening enzyme, ロット番号：137450-137451）を用い、5-リポキシゲナーゼ活性を測定した。すなわち、リノール酸を基質として5-リポキシゲナーゼによる酵素反応により得られた最終代謝物濃度を測定する目的で、マイクロプレートリーダー（Multiskan JX、 Thermo Labsystems, Inc.）を用いて500 nmの吸光度を測定した。
【００８１】
得られた吸光度は下記の式で5-LO活性を求めた。
【００８２】
A500/min=(A500(sample)−A500(blank))/7 min
5-LO活性=((A500/min)/(9.47 mM-1))×(0.21ml)/0.09ml)×希釈倍数
100% initial activityに対する被験物質の抑制率（％）は次式で求めた。
【００８３】
抑制率（％）＝（100% initial activity 対照5-LO活性−被験物質の5-LO活性/100% initial activity 対照5-LO活性)×10
３．試験結果
以上の試験結果を図９に示す。
【００８４】
図９が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したクルクミン（実施例８）においては、ＬＰＯ阻害活性を高めた（１１．１％、４１．５%、４７．６％）。
【００８５】
以上のことから、クルクミンにおいては、ＬＰＯ阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００８６】
なお、図９における３μＭフェニドンのＬＰＯ阻害活性（３４．３％）を、実施例、比較例の投与濃度である０．０１ｍｇ／ｍＬに補正すると、７０５．０％となるが、図のパースペクティブを攪乱することになるため補正前の数値を掲載した。
【００８７】
以下、追加の実施例を示す。
【００８８】
［実施例９］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００８９】
［実施例１０］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９０】
［実施例１１］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９１】
［参考例５］
ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の陽性対照として、ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９２】
［ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の評価］
１．試験方法：
ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の評価は、特開平１１−２４６４３１に開示される方法に従って行われた。以下、該当箇所を一部変更の上引用する。
【００９３】
ＭＴ−４細胞にＨＩＶ−１（ＬＡＶ−１株）を０．００１ＴＣＩＤ50 ／個の割合で１時間感染させ、その後、ＲＰＭＩ−１６４０培養液（１０％ウシ胎児血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ含有）を用いて１回洗浄した。このＨＩＶ−１感染ＭＴ−４細胞を、実施例９、１０、１１、または参考例５を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に１×１０5 個／ｍｌの濃度で浮遊させ、５日間培養した。培養は、９６穴の平底培養プレートにて行ない、１ウェルあたり２００μｌの量で培養した。培養液中の実施例９、１０、１１、または参考例５の濃度は、最大値を１０００μｇ／ｍｌに設定し、１／２ずつ段階希釈したものを用意して検討を行なった。
【００９４】
５日間培養した後、ＨＩＶ感染によるバルーニングや巨核細胞出現などのＭＴ−４細胞変性効果（ＣＰＥ）を顕微鏡により観察した。ＣＰＥが認められた場合は、ＨＩＶ増殖抑制効果なしと判定した。この判定基準にしたがって、ＨＩＶ増殖抑制効果が認められる最小試料濃度を決定した（ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度）。また、上記の方法と同様にしてＭＴ−４細胞に対する細胞毒性の有無も検討した。細胞観察の結果、細胞生育障害または細胞死が認められた場合は、ＭＴ−４細胞に対する細胞毒性ありと判定した。この判定基準にしたがって、細胞毒性が認められる最小試料濃度を決定した（ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度）。
【００９５】
なお本方法は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を直接測定するものではないが、ＨＩＶを感染させた細胞に対して作用させる物質が、市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤であるＡＺＴ（参考例５）、及び本発明により改質されたＡＺＴ（実施例９、１０、１１）であることから、該細胞の細胞変性を抑制した主な要因として、ＨＩＶ逆転写酵素阻害を想定した。
【００９６】
２．試験結果：
以上の試験結果を表２に示す。
【００９７】
【表２】
【００９８】
表２が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例９）においては、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。また、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例１０）においても、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。また、約０．５ｐｐｍ以下の重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例１１）においても、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。
【００９９】
以上のことから、ＡＺＴにおいては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を抑えつつ、細胞毒性を大幅に低めるという目的に照らせば、すなわち、効果は中庸でありながらも安全性を大幅に高めたＡＺＴを得たい場合は、ＡＺＴを本発明により改質することが望ましいと言える。
【０１００】
［実施例１２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０１】
なお、本願発明における電子線処理は、特に説明がない限り下記の条件に従った。
【０１０２】
電子線を隈なく照射するためアルミパウチ等厚みの薄い容器に入れた試験品を、支持材に固定した後、電子線照射装置（ＲＤＩ社製ダイナミトロン型５ＭｅＶ電子加速器）を用いて、試験品の表面予定線量が所定の線量（例えば１０ｋＧＹ、２０ｋＧＹ、６０ｋＧＹ）になるよう電子線照射を行った。この際、線量の測定は次の方法に従って行われた。すなわち、電子線照射を行う前に、線量計（ＣＴＡ線量計、富士写真フィルム社製 ＦＴＲ−１２５）の照射前吸光度測定を実施し、あらかじめ決めておいた測定場所（試験品上面、試験品下面、支持材上面）に線量計を装着する。照射後、線量計を取り外し、照射後吸光度を測定する。照射前と照射後の吸光度の差を所定の換算方式に従い線量値に換算する。
【０１０３】
［実施例１３］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０４】
［実施例１４］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０５】
［比較例６］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）７００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【０１０６】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
１．被験物質およびその調製方法：上述の手順に従った。
【０１０７】
２．分析方法、データ処理：上述の手順に従った。
【０１０８】
３．試験結果
以上の試験結果を図１０に示す。
【０１０９】
図１０が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１２）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（９８．７％、６５．７％、３２．７％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（９４．０％、８４．７％、８０．７％）。
【０１１０】
１５０ｐｐｍの蒸留水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１３）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（８７．４％、１９．９％、３．２％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（６８．３％、７３．７％、５４．０％）。
【０１１１】
重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１４）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（８８．６％、４８．４％、１８．５％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（５８．１％、６４．５％、５２．８％）。
【０１１２】
以上のことから、ジンゲロンにおいては、ＣＯＸ−１及び２阻害活性を高めるという目的に照らせば、本発明による改質は望ましいと言える。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】ジンゲロン系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図２】ジンゲロン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図３】ジンゲロン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図４】カフェイン系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図５】カフェイン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図６】阻害薬系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図７】阻害薬系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図８】アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図９】クルクミンのＬＰＯ阻害活性を示すグラフである。
【図１０】ジンゲロン系のＣＯＸ阻害活性を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上との接触により、その性質が改質された物質に関し、特に、改質された機能性食品（成分）または医薬品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
すべての医薬品は、その効能効果の鋭さにもかかわらず、何らかの副作用を伴うものである。そのため、使用量を増やせば効果の増大が期せる場合であっても、それに伴う副作用を生体が許容できる範囲内でなければ、実際上は増やすことはできない。
【０００３】
機能性食品（成分）の類は、一般的に、医薬品と比べれば副作用が少ないと考えられるが、効能効果も相対的に鈍いことが多く、医薬品と同程度の効果を得ようとするためには、摂取量をかなり増やさざるを得ない。そのため、結果的に、医薬品を使用した場合と同程度の副作用を被る恐れがある。
【０００４】
したがって、医薬品に匹敵する効果を有する機能性食品（成分）、または機能性食品（成分）と同程度の安全性を持つ医薬品、並びにそうした機能性食品（成分）や医薬品を開発するための簡便で合理的な方法が望まれているが、従来このような機能性食品（成分）や医薬品の機能性を改質するための簡便で合理的な方法はなかった。
【０００５】
ちなみに、重水に関しては、体内の重水素濃度平均の過度の上昇が、生物学的にネガティブな作用をもたらすことが知られる一方（非特許文献１）、その同じ重水の物理的性質を、悪性腫瘍細胞の運動阻害などに用いる可能性も検討されている（非特許文献２）。
【０００６】
また、軽水および軽水素化した機能性食品（成分）は、体内の重水素濃度の上昇を抑える目的で摂取されることもある（特許文献１，２）。
【０００７】
重水素化した医薬品に関しては、血漿中濃度を高めるなど、体内動態的な面で一定の効果が得られている（非特許文献３）。
【０００８】
【非特許文献１】AM. J. Physiol, 203, 907-913 (1962) ，J. J Katz, H. L. Crepsi, D. M. Czajka, and A. J. Finkel
【非特許文献２】癌と化学療法 23 (12)，1665-1668, 1996
【非特許文献３】Arzneim.-Forsch./Drug-Res. 56, No.4, 295-300 (2006)
【特許文献１】特開２００６−６７９８４号公報
【特許文献２】特開２００５−３３６１４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、改質対象とする物質を、適宜な重水素濃度を持つ固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その物質の性質を改善し、機能性食品（成分）や医薬品などの適宜用途に用いるための方法及び改質された物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することにより上記課題を解決する。
【００１１】
より具体的には、薬剤、機能性食品（成分）、酵素阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるジンゲロン、カフェイン、アスピリンもしくはＮＳ−３９８を、重水素軽減処理（軽水素増加処理）または軽水素軽減処理（重水素増加処理）が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法及びこれにより改質された物質により、上記課題を解決する。
【００１２】
重水素は、陽子１つと中性子１つから成る水素の安定同位体であり、地球上での存在比率は、水素が９９．９８４％であるのに対し、重水素は０．０１４〜０．０１５％である。重水素は、天然では主に水として存在するが、重水素を含み通常の水よりも比重の大きい水は、Ｈ２Ｏに対して重水（Ｄ２Ｏ）と呼ばれる。具体的には、天然の水における重水素濃度は約１５０ｐｐｍ前後であるため、約１５０ｐｐｍ以上の重水素濃度を持つ水を重水、約１５０ｐｐｍ以下の重水素濃度を持つ水を軽水と称することもある。
【００１３】
本発明における「物質」には、天然物と化合物が含まれ、天然物としては各種食品素材や食品抽出物などが、化合物としては各種合成機能性物質や医薬品などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１４】
本発明における「適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン」を、上述の水の重水素濃度で例えると、１５０ｐｐｍ、より好ましくは１４０乃至１６０ｐｐｍに相当する重水素濃度を基準とし、１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の水に相当する、固体、液体、気体、粒子、イオンには「軽」を付け、反対に、１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の水に相当する、固体、液体、気体、粒子、イオンには「重」を付けることができる。
【００１５】
したがって本発明では、（１）重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）、または軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を全く施さないものを、上記の通常水に相当する「通常の（固体、液体、気体、粒子、イオン）」とし、（２）重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものを、上記の軽水に相当する「軽（固体、液体、気体、粒子、イオン）」とし、（３）軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものを、上記の重水に相当する「重（固体、液体、気体、粒子、イオン）」と称する。
【００１６】
物質によっては、重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触によって望ましい改質を得られるものもあれば、反対に、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触によって望ましい改質を得られる場合もある。また共に望ましい結果を得られる場合もある。しかしそれを事前に予測することは困難であるため、まずはそれぞれの濃度の端にできるだけ近い濃度に接触させることによって大まかな傾向をつかんだ後、費用対効果を考慮しつつ実際に使用する濃度を決定し、希釈あるいは濃縮していっても良い。
【００１７】
本発明における「性質」には、弾性や剛性などの物理的性質、可溶性や阻害活性などの化学的・生理学的性質、あるいは、色彩、味覚、匂い、触感などの官能的性質などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１８】
本発明における「改質」には、上記性質の増加、減少、上昇、下降、追加、削除などが含まれるが、これに限るものではない。
【００１９】
また、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上との接触により得られる当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上と改質された物質から成る混合物のみならず、その後に、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した物質も本発明の技術的範囲に含まれる。それはたとえば、水素と重水素との間の置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成、または、構造変化などの変化を保持している。
【００２０】
本発明における「除去」には、単純な隔離、蒸発、発散、凍結乾燥処理、曝露の停止などが含まれるが、これに限るものではない。
【００２１】
本発明における「水素と重水素との間の置換」は、従来の技術で言うところの重水素化、あるいは軽水素化のことを指す。しかし本発明においては、物質をそこへ接触させるところの固体、液体、気体、粒子、イオンの重水素濃度をこそ重視しているのに対し、重水素化、あるいは軽水素化という従来の手法が目的とするところは、処理後に得られる物質の重水素濃度、言い換えれば、水素と重水素との間の置換効率をこそ重視している。本発明により改質された物質が、結果として水素と重水素との間の置換をしていたとしても、本発明はあくまで、適宜な重水素濃度への接触による物質の性質そのものへの働きかけを目的としている。
【００２２】
本発明における「第１水和圏への水和」とは、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上に接触されることにより、その性質が改質させられた物質において、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、当該物質において保持されているところの変化の一つとして考えられるものである。ある物質の水和物を構成する水分子の水和範囲を、第１水和圏と呼び、それ以外の溶媒部分を第２水和圏と呼ぶことがあるが、ここでいう第１水和圏への水和とは、要するに溶媒部分を取り除いた水分子への水和のことである。つまり当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、重水和物あるいは軽水和物としてその変化をとどめている物質のことである。なお、水和物以外に、重エタノール和物、軽エタノール和物、重メタノール和物、軽メタノール和物、重ヘキサン和物、軽ヘキサン和物、重クロロホルム和物、軽クロロホルム和物、重グリセリン和物、軽グリセリン和物なども考えられるが、これら各溶媒和物も本発明の技術的範囲に含まれる。
【００２３】
本発明における「水和錯体形成」は、上記の第１水和圏への水和が部分的な構造に特徴を有するのに対し、全体的な構造に特徴を有する。適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、当該固体、液体、気体、粒子、イオン、またはその二つ以上を除去した後も、当該物質において保持されているところの変化の一つとして水和錯体、つまり重水和錯体あるいは軽水和錯体を形成することが考えられる。なお、水和錯体以外に、重エタノール和錯体、軽エタノール和錯体、重メタノール和錯体、軽メタノール和錯体、重ヘキサン和錯体、軽ヘキサン和錯体、重クロロホルム和錯体、軽クロロホルム和錯体、重グリセリン和錯体、軽グリセリン和錯体なども考えられるが、これら各溶媒和錯体も本発明の技術的範囲に含まれる。
【００２４】
本発明における「構造変化」は、水素と重水素との間の置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成などの総合的な結果として生じることも考えられるが、それらに還元されない要因により構造変化が生じることも考えられるので、これを独立して挙げる。なお、ここでいう構造変化には電子の励起状態なども含まれる。
【００２５】
本発明により改質された物質が、たとえば酵素阻害剤である場合、その阻害活性という性質を改質させる。酵素阻害剤には、たとえばＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤、ＬＰＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、ＣＯＬ（コラゲナーゼ）阻害剤などがあり、生理学的な作用もさまざまであるが、ここでは例としてＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤をとりあげる。
【００２６】
近年では、生体防御的に働くプロスタグランジンも産生するＣＯＸ−１を阻害せずに、炎症部位において炎症に関与するプロスタグランジンを産出するＣＯＸ−２のみを阻害するＣＯＸ−２選択阻害薬も開発されている。しかし、ＣＯＸ−２選択阻害薬の使用が心血管系合併症の発生リスクを高めるという報告もされている。さらにそれが薬剤である以上、代謝・分解される際に発生する活性酸素や過酸化脂質に由来する生体（特に肝臓）への負荷は消すことはできない。
【００２７】
したがって、理想的なＣＯＸ阻害剤とは、１）薬剤の使用量を減らすことを目標にＣＯＸ阻害活性そのものを高めた薬剤、２）ＣＯＸ阻害活性を付与された機能性食品（成分）である。発明の画期性や社会への貢献度からみて、より望ましいのは２）である。
【実施例】
【００２８】
［実施例１−１］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００２９】
なお、本実施例、及び以下の例における凍結乾燥処理は、特に説明がない限り下記の条件に従った。
【００３０】
RLEII-103(共和真空技術株式会社)を用いて、検体を凍結し、真空(約0.04〜0.05Torr)にしてから、以下の表１のとおり温度を上げて乾燥を実施した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
［実施例１−２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３３】
［実施例２］
カフェイン（カフェイン、和光純薬工業株式会社）６００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とカフェインの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３４】
［実施例３］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００３５】
［実施例４］
ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるＮＳ−３９８（C13H18N2O5S、和光純薬工業株式会社販売）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とＮＳ−３９８の混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３６】
［比較例１］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３７】
［比較例２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）２０ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３８】
［比較例３］
カフェイン（カフェイン、和光純薬工業株式会社）６００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とカフェインの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００３９】
［参考例１］
ＣＯＸ−１阻害活性の陽性対照として、アスピリン（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００４０】
［参考例２］
ＣＯＸ−２阻害活性の陽性対照として、ＮＳ−３９８（Cayman Chemical Co.、Lot. No.121861-140177）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【００４１】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
ＣＯＸ阻害活性の評価は、以下のプロトコルに従って行われた。
【００４２】
１．被験物質およびその調製方法：
被験物質を適当量秤量し、リン酸緩衝液（PBS, Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline; pH: 7.2±0.1;Invitrogen, Lot No. 1318763）で懸濁した。予備溶解性実験によって、被験物質の濃度を0.01 mg/ml、0.1 mg/mlおよび1 mg/mlとした。また、陽性対照としてAspirin（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）、およびNS-398 (Cayman Chemical Co.、Lot. No.121861-140177）をエタノールでそれぞれ溶解し、最終濃度を100 μMおよび30 μMとした。エタノールの最終濃度は0.2%であった。なお、反応液1.0 ml中に添加する被験物質の容量はキットのプロトコルに従いの20 μlとした。
【００４３】
２．分析方法、データ処理：
COX Inhibitor Screening Assay Kit（Cayman Chemical Co.、ロット番号：159931）を用い、エンザイムイムノアッセイ（EIA）法で測定した。すなわち、アラキドン酸を基質としてCOX-1またはCOX-2による酵素反応により得られた最終代謝物（PGF2α）濃度を測定する目的で、マイクロプレートリーダー（Multiskan JX、 Thermo Labsystems, Inc.）を用いて405 nmの吸光度を測定した。
【００４４】
得られた吸光度よりEIAのデータ解析ソフト（Cayman Chemical Co.）を用いて、最終代謝物のＰＧＦ２αの濃度を求めた。溶媒（PBSまたはエタノール）に対する被験物質および陽性対照薬の抑制率（％）は次式で求めた。
【００４５】
抑制率（％）＝（1-被験物質のＰＧＦ２α濃度/溶媒のＰＧＦ２α濃度）×100
３．試験結果
以上の試験結果を図１〜図３に示す。
【００４６】
図１、図２が示すように、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（比較例１）においては、濃度依存的なＣＯＸ−１阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）を示す一方（４７．１％、５１．９％、９４．７％、順に０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ濃度、以下同様）、ＣＯＸ−２阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）はあまり示さなかった（１８．５％、１１．５％、１２．８％）。
【００４７】
約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（比較例２）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が下がった（−４．９％、−０．７％、６．２％）。
【００４８】
重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１−１）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が大幅に上がった（７９．９％、８５．９％、８８．４％）。ジンゲロンにおいては、ＣＯＸ−２阻害活性を大幅に上昇させる重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００４９】
また、図３が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１−２）においては、ＣＯＸ−２阻害活性が大幅に上がった。
【００５０】
なお、図１、２において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、投与用量を実施例、比較例と揃えるために、以下の計算により補正している。
【００５１】
試験に使用したアスピリンの最終濃度は、１００（μＭ）である。アスピリンの分子量は１８０である。したがって、１００×１８０（μｇ／Ｌ）、つまり０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）がアスピリンの最終濃度である。他方、本試験の被験物質は、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの３段階の濃度で試験されている。このうち、０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）に最も近い濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌである。よって、これに合わせるよう補正した。すなわち、試験結果として実際に得られたアスピリンのＣＯＸ−１阻害活性は６３．６％であったが、これは０．０１８（ｍｇ／ｍＬ）を使用した際の数値であるため、これを０．０１ｍｇ／ｍｌを使用したと仮定し、０．０１：０．０１８＝ｘ：６３．６、よってｘ＝３５．３（％）と補正した。
【００５２】
同様に、試験に使用したＮＳ−３９８の最終濃度は、３０（μＭ）である。ＮＳ−３９８の分子量は３１４．３６である。したがって、３０×３１４．３６（μｇ／Ｌ）、つまり０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）がＮＳ−３９８の最終濃度である。他方、本試験の被験物質は、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌの３段階の濃度で試験されている。このうち、０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）に最も近い濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌである。よって、これに合わせるよう補正した。すなわち、試験結果として実際に得られたＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性は６５．７％であったが、これは０．００９４３０８（ｍｇ／ｍＬ）を使用した際の数値であるため、これを０．０１ｍｇ／ｍｌを使用したと仮定し、０．０１：０．００９４３０８＝ｘ：６５．７、よってｘ＝６９．７（％）と補正した。
【００５３】
以下、続いてカフェイン系の試験結果を図４〜図５に示す。
【００５４】
図４、図５が示すように、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したカフェイン（比較例３）においては、ＣＯＸ−１阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）を示す一方（６０．９％、２２．７％、４３．９％、順に０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ濃度、以下同様）、ＣＯＸ−２阻害活性（＝ＰＧＦ２α産生抑制率、以下同様）はあまり示さなかった（１２．２％、１．４％、１２．５％）。
【００５５】
約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したカフェイン（実施例２）においては、濃度依存的にＣＯＸ−２阻害活性が上がった（２７．３％、３９．４％、６０．２％）。
【００５６】
以上のことから、カフェインにおいては、ＣＯＸ−２阻害活性を大幅に上昇させる軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００５７】
なお、図４、５において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、上述の計算により補正している。
【００５８】
以下、続いて阻害薬系の試験結果を図６〜図７に示す。
【００５９】
図６が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例３）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（５０．８％、９９．７%、１００％）。
【００６０】
図７が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＮＳ−３９８（実施例４）においては、ＣＯＸ−２阻害活性を高めた（９６．８％、９７．２%、９７．９％）。
【００６１】
以上のことから、アスピリンにおいては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。また、ＮＳ−３９８においては、ＣＯＸ−２阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００６２】
なお、図６、７において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（３５．３％）、およびＮＳ−３９８のＣＯＸ−２阻害活性（６９．７％）は、上述の計算により補正している。
【００６３】
以下、追加の実施例を示す。
【００６４】
［実施例５］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６５】
［実施例６］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約２５ｐｐｍの軽水１００mＬ（上記重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水と重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水より調整）に投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６６】
［実施例７］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６７】
［比較例４］
非ステロイド系抗炎症薬であるアスピリン（Acetylsalicylic Acid、HOOCC6H4OCOCH3、和光純薬工業株式会社）４００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とアスピリンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６８】
［参考例３］
ＣＯＸ−１阻害活性の陽性対照として、アスピリン（Cayman Chemical Co.、Lot. No.130291-131515）のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）阻害活性を評価した。
【００６９】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
１．被験物質およびその調製方法：上述の手順に従った。
【００７０】
２．分析方法、データ処理：上述の手順に従った。
【００７１】
３．試験結果
以上の試験結果を図８に示す。
【００７２】
図８が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例５）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（６２．８％、９７．０%、１００％）。また、約２５ｐｐｍの重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例６）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（７６．４％、１００%、１００％）。また、約０．５ｐｐｍ以下の重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したアスピリン（実施例７）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を高めた（８６．１％、１００%、１００％）。
【００７３】
以上のことから、アスピリンにおいては、ＣＯＸ−１阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）、及び重水素軽減処理（＝軽水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００７４】
なお、図８において、アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性（５２．６％）は、上述の計算により補正している。
【００７５】
［実施例８］
クルクミン（クルクミン、和光純薬株式会社）５００ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とクルクミンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７６】
［比較例５］
クルクミン（クルクミン、和光純薬株式会社）５００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とクルクミンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた粉末のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７７】
［参考例４］
ＬＰＯ阻害活性の陽性対照として、フェニドン（phenidone、Sigma-Aldrich Co. Lot. No.12219DC）のリポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）阻害活性を評価した。
【００７８】
［ＬＰＯ阻害活性の評価］
ＬＰＯ阻害活性の評価は、以下のプロトコルに従って行われた。
【００７９】
１．被験物質およびその調製方法：
被験物質を適当量秤量し、分析bufferで懸濁した。陽性対照としてphenidone（Sigma-Aldrich Co. Lot. No.12219DC）をエタノールで溶解し、最終濃度の3 μMとした。エタノールの最終濃度は0.0047%とした。なお、反応液210 μl中に添加する被験物質の容量はキットのプロトコル通りの10 μlとした。
【００８０】
２．分析方法、データ処理：
Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit（Cayman Chemical社、ロット番号：150122; 5-lipoxygenase (potato) screening enzyme, ロット番号：137450-137451）を用い、5-リポキシゲナーゼ活性を測定した。すなわち、リノール酸を基質として5-リポキシゲナーゼによる酵素反応により得られた最終代謝物濃度を測定する目的で、マイクロプレートリーダー（Multiskan JX、 Thermo Labsystems, Inc.）を用いて500 nmの吸光度を測定した。
【００８１】
得られた吸光度は下記の式で5-LO活性を求めた。
【００８２】
A500/min=(A500(sample)−A500(blank))/7 min
5-LO活性=((A500/min)/(9.47 mM-1))×(0.21ml)/0.09ml)×希釈倍数
100% initial activityに対する被験物質の抑制率（％）は次式で求めた。
【００８３】
抑制率（％）＝（100% initial activity 対照5-LO活性−被験物質の5-LO活性/100% initial activity 対照5-LO活性)×10
３．試験結果
以上の試験結果を図９に示す。
【００８４】
図９が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したクルクミン（実施例８）においては、ＬＰＯ阻害活性を高めた（１１．１％、４１．５%、４７．６％）。
【００８５】
以上のことから、クルクミンにおいては、ＬＰＯ阻害活性を高めるという目的に照らせば、軽水素軽減処理（＝重水素増加処理）を施したものへの接触が望ましいと言える。
【００８６】
なお、図９における３μＭフェニドンのＬＰＯ阻害活性（３４．３％）を、実施例、比較例の投与濃度である０．０１ｍｇ／ｍＬに補正すると、７０５．０％となるが、図のパースペクティブを攪乱することになるため補正前の数値を掲載した。
【００８７】
以下、追加の実施例を示す。
【００８８】
［実施例９］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００８９】
［実施例１０］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９０】
［実施例１１］
ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）５０mＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とＡＺＴの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９１】
［参考例５］
ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の陽性対照として、ＡＺＴ（Zidovudine、和光純薬工業株式会社）のＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を評価した。
【００９２】
［ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の評価］
１．試験方法：
ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性の評価は、特開平１１−２４６４３１に開示される方法に従って行われた。以下、該当箇所を一部変更の上引用する。
【００９３】
ＭＴ−４細胞にＨＩＶ−１（ＬＡＶ−１株）を０．００１ＴＣＩＤ50 ／個の割合で１時間感染させ、その後、ＲＰＭＩ−１６４０培養液（１０％ウシ胎児血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ含有）を用いて１回洗浄した。このＨＩＶ−１感染ＭＴ−４細胞を、実施例９、１０、１１、または参考例５を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に１×１０5 個／ｍｌの濃度で浮遊させ、５日間培養した。培養は、９６穴の平底培養プレートにて行ない、１ウェルあたり２００μｌの量で培養した。培養液中の実施例９、１０、１１、または参考例５の濃度は、最大値を１０００μｇ／ｍｌに設定し、１／２ずつ段階希釈したものを用意して検討を行なった。
【００９４】
５日間培養した後、ＨＩＶ感染によるバルーニングや巨核細胞出現などのＭＴ−４細胞変性効果（ＣＰＥ）を顕微鏡により観察した。ＣＰＥが認められた場合は、ＨＩＶ増殖抑制効果なしと判定した。この判定基準にしたがって、ＨＩＶ増殖抑制効果が認められる最小試料濃度を決定した（ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度）。また、上記の方法と同様にしてＭＴ−４細胞に対する細胞毒性の有無も検討した。細胞観察の結果、細胞生育障害または細胞死が認められた場合は、ＭＴ−４細胞に対する細胞毒性ありと判定した。この判定基準にしたがって、細胞毒性が認められる最小試料濃度を決定した（ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度）。
【００９５】
なお本方法は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を直接測定するものではないが、ＨＩＶを感染させた細胞に対して作用させる物質が、市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤であるＡＺＴ（参考例５）、及び本発明により改質されたＡＺＴ（実施例９、１０、１１）であることから、該細胞の細胞変性を抑制した主な要因として、ＨＩＶ逆転写酵素阻害を想定した。
【００９６】
２．試験結果：
以上の試験結果を表２に示す。
【００９７】
【表２】
【００９８】
表２が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例９）においては、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。また、約１５０ｐｐｍの重水素濃度の蒸留水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例１０）においても、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。また、約０．５ｐｐｍ以下の重水素濃度の軽水に漬け置き後に凍結乾燥処理したＡＺＴ（実施例１１）においても、ＨＩＶに対する最小増殖抑制濃度を約２９倍高める一方、ＭＴ−４細胞に対する最小細胞障害濃度を約９６１倍高めた。
【００９９】
以上のことから、ＡＺＴにおいては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を抑えつつ、細胞毒性を大幅に低めるという目的に照らせば、すなわち、効果は中庸でありながらも安全性を大幅に高めたＡＺＴを得たい場合は、ＡＺＴを本発明により改質することが望ましいと言える。
【０１００】
［実施例１２］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水濃度約９９．９％の重水（Deuterium Oxide、Cambridge Isotope Lboratories,Inc.）１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた重水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０１】
なお、本願発明における電子線処理は、特に説明がない限り下記の条件に従った。
【０１０２】
電子線を隈なく照射するためアルミパウチ等厚みの薄い容器に入れた試験品を、支持材に固定した後、電子線照射装置（ＲＤＩ社製ダイナミトロン型５ＭｅＶ電子加速器）を用いて、試験品の表面予定線量が所定の線量（例えば１０ｋＧＹ、２０ｋＧＹ、６０ｋＧＹ）になるよう電子線照射を行った。この際、線量の測定は次の方法に従って行われた。すなわち、電子線照射を行う前に、線量計（ＣＴＡ線量計、富士写真フィルム社製 ＦＴＲ−１２５）の照射前吸光度測定を実施し、あらかじめ決めておいた測定場所（試験品上面、試験品下面、支持材上面）に線量計を装着する。照射後、線量計を取り外し、照射後吸光度を測定する。照射前と照射後の吸光度の差を所定の換算方式に従い線量値に換算する。
【０１０３】
［実施例１３］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０４】
［実施例１４］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）２５０ｍｇを、重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水（Water,Deuterium-Depleted、ISOTEC社）１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた軽水とジンゲロンの混合液を、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ阻害活性（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）を評価した。
【０１０５】
［比較例６］
ショウガ抽出成分であるジンゲロン（4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-2-one、輸入販売＝和光純薬工業株式会社）７００ｍｇを、重水素濃度約１５０ｐｐｍの蒸留水１００ｍＬに投入し、スターラーで攪拌しながら漬け置きした。２４時間後に得られた蒸留水とジンゲロンの混合液を、凍結乾燥処理した。処理後得られた物質のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）阻害活性を評価した。
【０１０６】
［ＣＯＸ阻害活性の評価］
１．被験物質およびその調製方法：上述の手順に従った。
【０１０７】
２．分析方法、データ処理：上述の手順に従った。
【０１０８】
３．試験結果
以上の試験結果を図１０に示す。
【０１０９】
図１０が示すように、約９９．９％の重水濃度の重水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１２）においては、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（９８．７％、６５．７％、３２．７％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（９４．０％、８４．７％、８０．７％）。
【０１１０】
１５０ｐｐｍの蒸留水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１３）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（８７．４％、１９．９％、３．２％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（６８．３％、７３．７％、５４．０％）。
【０１１１】
重水素濃度約０．５ｐｐｍ以下の軽水に漬け置き後に、６０キログレイで電子線照射し凍結乾燥処理したジンゲロン（実施例１４）においても、ＣＯＸ−１阻害活性を示すとともに（８８．６％、４８．４％、１８．５％）、ＣＯＸ−２阻害活性も示した（５８．１％、６４．５％、５２．８％）。
【０１１２】
以上のことから、ジンゲロンにおいては、ＣＯＸ−１及び２阻害活性を高めるという目的に照らせば、本発明による改質は望ましいと言える。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】ジンゲロン系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図２】ジンゲロン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図３】ジンゲロン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図４】カフェイン系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図５】カフェイン系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図６】阻害薬系のＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図７】阻害薬系のＣＯＸ−２阻害活性を示すグラフである。
【図８】アスピリンのＣＯＸ−１阻害活性を示すグラフである。
【図９】クルクミンのＬＰＯ阻害活性を示すグラフである。
【図１０】ジンゲロン系のＣＯＸ阻害活性を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質。
【請求項２】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、その改質処理後にその接触させたものを除去した物質。
【請求項３】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、
その接触させたものを除去した後も、その接触させたものに由来する、水素と重水素との置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成または励起状態を含む構造変化を保持している物質。
【請求項４】
前記適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上への接触が、触媒作用によって補完されている請求項１〜３の何れかに記載の物質。
【請求項５】
前記触媒作用が、貴金属触媒との接触、酸の添加、塩基（アルカリ）の添加、加熱処理、重粒子線（α線、陽子線を含む）照射、電子線（β線）照射、電磁波（赤外線、紫外線、Ｘ線、γ線を含む）照射、暗所保存であるか、またはその二つ以上を含む触媒作用である請求項４記載の物質。
【請求項６】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む薬剤。
【請求項７】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む機能性食品。
【請求項８】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む薬剤。
【請求項９】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む機能性食品。
【請求項１０】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む酵素阻害剤。
【請求項１１】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む酵素阻害剤。
【請求項１２】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む抗炎症剤。
【請求項１３】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む抗炎症剤。
【請求項１４】
１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させることにより、その性質が改質させられた改質ジンゲロン、または該改質ジンゲロンにおいて、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質ジンゲロンを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１５】
１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させることにより、その性質が改質させられた改質カフェイン、改質アスピリンもしくは改質ＮＳ−３９８、または該改質カフェイン、該改質アスピリンもしくは該改質ＮＳ−３９８において、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質カフェイン、改質アスピリンもしくは改質ＮＳ−３９８を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１６】
１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させ、かつ電子線を照射することにより、その性質が改質させられた改質ジンゲロン、または該改質ジンゲロンにおいて、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質ジンゲロンを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１７】
改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項１８】
薬剤、機能性食品、酵素阻害剤、抗炎症剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるジンゲロンを、重水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項１９】
前記重水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気は、１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の重水素濃度の水および／または蒸気である請求項１８記載の物質の改質方法。
【請求項２０】
薬剤、機能性食品、酵素阻害剤、抗炎症剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるカフェイン、アスピリンもしくはＮＳ−３９８を、軽水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項２１】
前記軽水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気は、１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気である請求項２０記載の物質の改質方法。
【請求項１】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質。
【請求項２】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、その改質処理後にその接触させたものを除去した物質。
【請求項３】
物質の合成もしくは抽出工程前、合成もしくは抽出工程中または合成もしくは抽出工程後に、適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質において、
その接触させたものを除去した後も、その接触させたものに由来する、水素と重水素との置換、第１水和圏への水和、水和錯体形成または励起状態を含む構造変化を保持している物質。
【請求項４】
前記適宜な重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上への接触が、触媒作用によって補完されている請求項１〜３の何れかに記載の物質。
【請求項５】
前記触媒作用が、貴金属触媒との接触、酸の添加、塩基（アルカリ）の添加、加熱処理、重粒子線（α線、陽子線を含む）照射、電子線（β線）照射、電磁波（赤外線、紫外線、Ｘ線、γ線を含む）照射、暗所保存であるか、またはその二つ以上を含む触媒作用である請求項４記載の物質。
【請求項６】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む薬剤。
【請求項７】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む機能性食品。
【請求項８】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む薬剤。
【請求項９】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む機能性食品。
【請求項１０】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む酵素阻害剤。
【請求項１１】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む酵素阻害剤。
【請求項１２】
重水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む抗炎症剤。
【請求項１３】
軽水素軽減処理が施された重水素濃度の固体、液体、気体、粒子もしくはイオンまたはその二つ以上に接触させることにより、その性質が改質させられた物質、
または該物質において、その接触処理後にその接触させたものを除去した物質を含む抗炎症剤。
【請求項１４】
１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させることにより、その性質が改質させられた改質ジンゲロン、または該改質ジンゲロンにおいて、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質ジンゲロンを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１５】
１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させることにより、その性質が改質させられた改質カフェイン、改質アスピリンもしくは改質ＮＳ−３９８、または該改質カフェイン、該改質アスピリンもしくは該改質ＮＳ−３９８において、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質カフェイン、改質アスピリンもしくは改質ＮＳ−３９８を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１６】
１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気に接触させ、かつ電子線を照射することにより、その性質が改質させられた改質ジンゲロン、または該改質ジンゲロンにおいて、その接触処理後にその接触させたものを除去した改質ジンゲロンを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１７】
改質対象の物質を合成もしくは抽出する工程の前、工程中または工程後に、当該物質またはその原料物質を、適宜な重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項１８】
薬剤、機能性食品、酵素阻害剤、抗炎症剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるジンゲロンを、重水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項１９】
前記重水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気は、１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１４０ｐｐｍ以下の重水素濃度の水および／または蒸気である請求項１８記載の物質の改質方法。
【請求項２０】
薬剤、機能性食品、酵素阻害剤、抗炎症剤またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤を改質する方法であって、改質対象であるカフェイン、アスピリンもしくはＮＳ−３９８を、軽水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気に曝す工程を有することを特徴とする物質の改質方法。
【請求項２１】
前記軽水素軽減処理が施された重水素濃度の雰囲気は、１５０ｐｐｍ以上、より好ましくは１６０ｐｐｍ以上の重水素濃度の水および／または蒸気である請求項２０記載の物質の改質方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００８−２０１７６８（Ｐ２００８−２０１７６８Ａ）
【公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１７６１８１（Ｐ２００７−１７６１８１）
【出願日】平成１９年７月４日（２００７．７．４）
【出願人】（３９４０２１２７０）ミズ株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月４日（２００７．７．４）
【出願人】（３９４０２１２７０）ミズ株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
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