抗精神病剤としての７−ヘテロアリールスルホニル−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン誘導体
本発明は、式（Ｉ）
［式中、ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、治療において、特に、抗精神病剤として有用である。
［式中、ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、治療において、特に、抗精神病剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それを含有する医薬組成物および治療における、特に、抗精神病剤としてのその使用に関する。
【０００２】
国際特許出願第ＷＯ０２／８５６９５号（ＢＭＳ）は、成長ホルモン分泌促進物質として有用なテトラヒドロイソキノリン類似体を開示する。かかる類似体は、また、特に、肥満、統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病を包含する障害の治療に有用であるとも言われている。
【０００３】
国際特許出願第ＷＯ０３／６２２０５号および第ＷＯ０３／９９７８６号（Glaxo Group Limited）は、抗精神病剤として有用であると言われるテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体を開示する。
【０００４】
今回、発明者らは、特に抗精神病剤として有用である新規な一群のスルホニル化合物を見出した。
【０００５】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；
Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００６】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよい複素環を示す場合、該任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ５ＣＯＲ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、上記のとおりである）から選択される。
【０００７】
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ５ＣＯＲ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりである）から選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】
本発明が上記の特別かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含することは、理解されるべきである。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルを包含する。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。「アルコキシ」の例は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを包含する。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「フルオロアルコキシ」なる語は、炭素原子のいずれかが１以上のフッ素原子によって置換されうる特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くても７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。「シクロアルキル」の例は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル環をいう。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環をいう。適当な５−および６−員芳香族複素環の例は、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルを包含する。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「複素環」なる語は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−ないし７−員の単環式飽和環をいう。適当な複素環の例は、限定するものではないが、ピペリジンおよびモルホリンを包含する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「縮合二環式芳香族複素環系」なる語は、互いに縮合した１つの６員不飽和環および１つの５−または６−員不飽和または飽和環からなる環系であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系をいう。適当な縮合二環式芳香族複素環系の例は、限定するものではないが、インドリル、ベンゾフラニル、キノリルおよびベンゾチエニルを包含する。さらなる例は、限定するものではないが、イソキノリル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、メチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを包含する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「アザシクロアルキル環」なる語は、１個の窒素原子を含有する４−ないし７−員単環式飽和環をいう。適当なアザシクロアルキル環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンである。
本明細書中で使用される場合、「オキソ置換されたアザシクロアルキル環」なる語は、１個のオキソ基によって置換された上記のアザシクロアルキル環をいう。適当なオキソ置換されたアザシクロアルキル環の例は、限定するものではないが、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンを包含する。
【００１８】
Ｚが−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）を示す場合、Ｚの例は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＨ２ＯＲ５−、−（ＣＨ２）２ＯＲ５−、−（ＣＨ２）３ＯＲ５−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２ＮＲ５−、−（ＣＨ２）２ＮＲ５−および−（ＣＨ２）３ＮＲ５−を包含する。
【００１９】
Ｚが−Ｘ（ＣＨ２）ｒ（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示す場合、Ｚの例は、−Ｏ−、−ＯＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２、−Ｏ（ＣＨ２）３、−ＯＲ５−ＣＨ２−、−ＯＲ５−（ＣＨ２）２−、−ＯＲ５−（ＣＨ２）３、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＨ２、−ＮＲ５（ＣＨ２）２−および−ＮＲ５（ＣＨ２）３−を包含する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、指定された置換基での置換をいい、別記しないかぎり、複数の置換度が可能である。
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ)の化合物またはその塩）および溶媒によって形成された種々の化学量論的複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、溶媒和物は水和物と呼ばれる場合もある。
【００２１】
医学において使用するためには、式（Ｉ）の塩が生理学上（すなわち、医薬上）許容されなければならないことは、明らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成された酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。
【００２２】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と共に酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２３】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在しうる（例えば、それらは、１以上の不斉炭素原子を含有しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよび
ジアステレオマー）およびそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。本発明は、また、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として、式（Ｉ）によって示される化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、該式によって示される以外の互変形態において存在していてもよく、これらもまた、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルを示す。
【００２５】
Ｒ２基は、そのフェニル環のいずれの位置にあってもよい。
好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはジＣ１−６アルキルアミノを示す。より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはジＣ１−６アルキルアミノを示す。さらにより好ましくは、Ｒ２はメトキシを示す。
【００２６】
特に、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルまたはピリジル（例えば、チエン−２−イルまたはピリド−３−イル）を示す。好ましくは、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルを示す。より好ましくは、Ａｒ１は、非置換チエニル（例えば、２−チエニル）を示す。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルを示す。好ましくは、Ａｒ２上の任意の置換基は、独立して、ハロゲンから選択される。特に、任意の置換基は、独立して、フルオロ（例えば、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）またはクロロ（例えば、４−クロロフェニル）から選択される。より好ましくは、任意の置換基は、フルオロ（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。
好ましくは、ｐは、０または１を示す。
好ましくは、ｑは、０または１を示す。
【００２８】
本発明の第１の具体例において、Ｒ２基は、Ｂ基に対してパラ位に位置し、すなわち、式（ＩＡ）：
【化２】
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２９】
Ｒ２がパラ位に位置する場合、すなわち、式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ２は好ましくはメトキシである。
【００３０】
本発明の別の具体例において、ｍは１であって、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＢ）：
【化３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＣ）：
【化４】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３２】
本発明の別の具体例において、ｍは１であって、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＤ）：
【化５】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＥ）：
【化６】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３４】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは２であり、Ｒ２基は、Ｂ基に対してパラ位に位置し、本発明は、式（ＩＦ）：
【化７】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
本発明の特定の化合物には、表１に示される化合物があり、限定するものではないが、以下に、特に例示して名前を挙げる。
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【００３６】
本発明の化合物は、その遊離塩基または生理学上許容される塩の形態、特に、一塩酸塩またはモノメシラート塩あるいはその医薬上許容される誘導体の形態であってもよい。
【００３７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）
【化８】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化９】
で示される化合物（式中、Ｌは、脱離基、例えば、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシであり、Ｍは金属、例えば、リチウムまたはマグネシウムであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ａｒ１’およびＡｒ２’は、上記のとおりのＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２を示すか、またはＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２に容易に変換しうる基を示し、Ａ、ＢおよびＺは上記のとおりである）と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００３８】
一般的方法（Ａ）は、好都合には、２つの成分を好ましくは−７０℃〜室温にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの適当な溶媒中、１０分〜１８時間混合することによって実施することができる。特定のＲ１’保護基、例えば、トリフルオロアセチルの除去もまた、該プロセスの間に同時に行うことができる。
【００３９】
かくして、本発明のさらなる態様において、
ａ）式（ＩＩ）
【化１０】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化１１】
で示される化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、Ｍは金属であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ａｒ１’およびＡｒ２’’は、上記のとおりのＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２を示すか、またはＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２に容易に変換しうる基を示し、Ａ、ＢおよびＺは上記のとおりである）と反応させ；その後、プロセス（ａ）に関し、所望により：
・いずれかの保護基を除去するか；または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するか；または
・医薬上許容される塩を形成させる
ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００４０】
Ｒ１’またはＲ２’基のうち１つの対応するＲ１またはＲ２基への相互変換は、典型的に、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の中間前駆体として使用される場合に起こるか、または一連の合成の最後に、より複雑または反応性の置換基を導入するのが容易な場合に起こる。
【００４１】
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ１’の変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温における、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物の塩化水素での処理によって行われる。
【００４２】
水素からアルキル基へのＲ１’の変換は、ジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下における、ＮＨ化合物の適当なアルデヒドでの処理によって、または標準的なアルキル化条件（６０℃にて、ＤＭＦ中における炭酸カリウム）下、ヨードメタンなどの適当なハロゲン化アルキルでＮＨ化合物を処理することによって行われる。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または既知の方法、例えば、クロロスルホン酸を用いる芳香環のクロロスルホン化によって調製されうる。フッ化スルホニルへの変換は、必要ならば、室温にて、アセトニトリル中におけるフッ化カリウムとの反応によって達成することができる。Ｒ１’保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または確立された手法、例えば、テトラヒドロフラン中、低温にて、例えばｔ−ブチルリチウムを用いる、対応するチオフェンのリチウム化によって調製されうる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストアフィニティーを有する。これらの特性は、抗精神病活性（例えば、認識機能不全に対する改善された効果）、錐体外路副作用（ｅｐｓ）の減少を伴う活性、および／または不安緩解／抗鬱活性を生じさせうる。これらは、限定するものではないが、５−ＨＴ６受容体遮断を介する認識的症状の衰退（Reavill, C.およびRogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109参照）、ならびに５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断を介する不安減少（例えば、Kennettら、Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36(4-5):609-20参照）、ＥＰＳに対する保護（Reavillら、Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574）および抗鬱活性（Bristowら、Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）を包含することができた。
【００４６】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、また、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精神病の状態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在入手可能な抗精神病剤（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して発揮されると考えられているが、該メカニズムはまた、多くの抗精神病剤に伴う望ましくないｅｐｓの原因であるとも考えられる。理論に捕らわれることを望まないが、ドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloffら、Nature,1990;347:146 151;およびSchwartzら、Clinical Neuropharmacology, Vol 16,No. 4,295-314,1993参照）。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、また、上記されない他の受容体に対するアフィニティーを示し、その結果、有益な抗精神病活性をもたらすこともある。
【００４８】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、精神病的鬱病、躁病、急性躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。
【００５０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般身体疾患に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）の治療において有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般身体疾患に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）を包含する他の気分障害の治療において有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、また、社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害の治療において有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、また、物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害の治療において有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、また、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般身体疾患に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療において有用である。
【００５５】
さらに、それらは、パーキンソン病における、特にＬ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有しうる（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆される物質濫用の治療に対する有用性をも有する可能性があると考えることができた（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；動揺；緊張；精神病患者における社会的または感情的離脱；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病に関連する精神病的状態；摂食障害；肥満；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害；痙攣；癲癇；および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、また、摂食障害、例えば、制限型および過食／寫下型サブタイプを包含する神経性無食欲症（３０７．１）；寫下型および非寫下型サブタイプを包含する神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および不特定の摂食障害（３０７．５０）の治療において有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、また、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療において有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、また、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害の治療において有用である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、また、認識強化ために、または統合失調症、双極性障害、鬱病および他の精神障害などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識障害の治療のために有用である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全の治療において有用である。
【００６１】
したがって、本発明は、治療において有用な上記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明は、また、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明は、また、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６８】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療方法を提供する。
【００６９】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療方法を提供する。
【００７０】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療方法を提供する。
【００７１】
本発明のドーパミンアンタゴニストのための好ましい使用は、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療における。
「治療」なる語は、その関連する病態に適当である場合、予防を包含する。
【００７２】
本発明の化合物が有利には、１以上の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフィリンの１以上の非選択的再取込阻害剤、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、三環式抗鬱剤、ドーパミン作用性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、５ＨＴ４部分アゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物は、また、有利には、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と共に使用されうる。
【００７３】
組み合わせた、または配合した該化合物が同時に（同一医薬処方または異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または連続的に投与されうることは明らかであろう。
【００７４】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（sumatriptan）、ラウウォルシン（rauwolscine）、ヨヒムビン（yohimbine）およびメトクロプラミドを包含する。
【００７５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）およびジメルジン（zimeldine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を包含する。
【００７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン（imipramine）、アミトリプチリン（amitriptiline）、クロミプラミン（chlomipramine）およびノルトリプチリン（nortriptiline）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス（divalproex）、カルバマゼピン（carbamazepine）およびジアゼパム（diazepam）を包含する。
【００７７】
適当なＣＯＸ−２阻害剤は、ロフェコキシブ（rofecoxib）（商品名ＶＩＯＸＸR（登録商標）の下、Ｍｅｒｃｋから入手可能。ＵＳ特許第５，４７４，９９５号）；セレコキシブ（celecoxib）（商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能。ＵＳ特許第５，４６６，８２３号）；バルデコキシブ（valdecoxib）（商品名ＢＥＸＴＲＡＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能。ＵＳ特許第６，６３３，２７２号）；エトリコキシブ（etoricoxib）（商品名ＡＲＣＯＸＩＡＲの下、Ｍｅｒｃｋから入手可能。ＵＳ特許第５，８６１，４１９号）；ルミラコキシブ（lumiracoxib）（商品名ＰＲＥＸＩＧＥＲの下、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；パラコキシブ（paracoxib）（ＵＳ特許第５，９３２，５９８号）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ由来のＣＯＸ−１８９；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ由来のＢＭＳ３４７０７０；Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ由来のチラコキシブ（tiracoxib）（ＪＴＥ５２２）；Ａｂｂｏｔｔ由来のＡＢＴ９６３；Ｓａｎｋｙｏ由来のＣＳ５０２；２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、精神障害の改善された治療を提供するために、他の典型的および典型的でない抗精神病薬と組み合わせるのにも適当である。式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および治療方法に関連した特定の利益は、その個々の成分を一般に使用するよりも低い投与量での、同程度または改善された効果を包含する。精神障害の陽性の症状および／または陰性の症状および／または認知的症状の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、また、ある特定の抗精神病剤での治療に対して十分に応答しない患者、またはある特定の抗精神病剤での治療に対して抵抗性のある患者の治療において、利益を提供しうる。
【００７９】
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、補助的に投与される。「補助的投与」なる語は、別々の医薬組成物または装置の形態における各成分の完全に重複する投与または部分的に重複する投与を意味する。２以上の治療剤の該療法的投与方針は、一般に、当業者または本明細書によって、補助療法的投与と呼ばれ、これは、付加（ａｄｄ−ｏｎ）療法的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの抗精神病剤の別々であるが完全に重複または部分的に重複した療法的投与を受けるあらゆる治療方針は、本発明の範囲内である。本明細書中に記載されるような補助療法的投与の一の具体例において、患者は、典型的に、ある期間、１以上の成分の療法的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１つの抗精神病剤の投与を受けている患者に対する補助療法的治療として投与してもよいが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１つの抗精神病剤の補助療法的投与も包含する。
【００８０】
本発明の組み合わせ療法は、また、同時に投与してもよい。「同時投与」なる語は、個々の成分が、両方の成分を含むかまたは含有する一つの医薬組成物または装置の形態で、または各々が両成分のうち１つを含む同時に投与される別個の組成物または装置として、一緒に投与される治療方針を意味する。同時組み合わせのための別個の個々の成分のかかる組み合わせは、パーツからなるキット（kit-of-parts）の形態で提供されてもよい。
【００８１】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者に対する、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助療法的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者に対する、少なくとも１つの抗精神病剤の補助療法的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための医薬の製造における少なくとも１つの抗精神病剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための少なくとも１つの抗精神病剤を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時療法的投与による精神障害の治療法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時療法的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの抗精神病剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの抗精神病剤との同時療法的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの抗精神病剤との同時療法的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時療法的投与のための医薬の製造における少なくとも１つの抗精神病剤の使用を提供する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の同時療法的投与による精神障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、および精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第１の投与形態、および各々が抗精神病剤を含む同時療法的投与のための１以上のさらなる投与形態からなる、精神障害の治療において有用なパーツからなるキットを提供する。
【００８６】
本発明の文脈内で、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害および強迫障害ならびに本明細書中に記載されるような障害のあらゆる種類の形態を包含し、それらは、本発明の一部とされる。
【００８７】
本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール（haloperidol）、ピモジド（pimozide）およびドロペリドール（droperidol）；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン（chlorpromazine）、チオリダジン（thioridazine）、メソリダジン（mesoridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フルフェナジン（fluphenazine）、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）およびアセトフェナジン（acetophenazine）；チオキサンテン類、例えば、チオチキセンおよびクロロプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン（loxapine）；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン（molindone）；アリピラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体を包含する。
【００８８】
本発明における使用に適当な選択される抗精神病薬の商品名および製造元の例は、次の通りである。クロザピン（clozapine）（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬＲの下、Ｍｙｌａｎ、Ｚｅｎｉｔｈ Ｇｏｌｄｌｉｎｅ、ＵＤＬ、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（olanzapine）（商品名ＺＹＰＲＥＸＡＲの下、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（ziprasidone）（商品名ＧＥＯＤＯＮＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（risperidone）（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬＲの下、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；ケチアピン（quetiapine）フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬＲの下、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（sertindole）（商品名ＳＥＲＬＥＣＴＲの下、入手可能）；アミスルプリド（amisulpride）（商品名ＳＯＬＩＯＮＲの下、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（haloperidol）（商品名ＨＡＬＤＯＬＲの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；ハロペリドール・デカン酸塩（商品名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅＲの下、入手可能）；ハロペリドール・乳酸塩（商品名ＨＡＬＤＯＬＲおよびＩＮＴＥＮＳＯＬＲの下、入手可能）；クロルプロマジン（chlorpromazine）（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥＲの下、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ （ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（fluphenazine）（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＴｅｖａおよびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；フルフェナジン・デカン酸塩（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅＲの下、入手可能）；フルフェナジン・エナント酸（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、入手可能）；フルフェナジン・塩酸塩（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；チオチキセン・塩酸塩（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下、入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥＲの下、ＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（perphenazine）（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下、入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬＲの下、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、ＴｅｖａおよびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮＲの下、Ｅｎｄｏから入手可能）；モリンドン塩酸塩（商品名ＭＯＢＡＮＲの下、入手可能）；ロキサピン（loxapine）（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）；ロキサピン塩酸塩（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、入手可能）；およびロキサピン・コハク酸塩（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、入手可能）。さらに、ベンペリドール（benperidol）（ＧｌｉａｎｉｍｏｎＲ）、ペラジン（ＴａｘｉｌａｎＲ）またはメルペロン（melperone）（ＥｕｎｅｒｐａｎＲ）を使用してもよい。
【００８９】
他の適当な抗精神病薬は、プロマジン（promazine）（商品名ＳＰＡＲＩＮＥＲの下、入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮＲの下、入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮＲの下、入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥＲの下、入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬＲの下、入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥＲの下、入手可能）、メトトリメプラジン（methotrimeprazine）（商品名ＮＯＺＩＮＡＮＲの下、入手可能）、ピポチアジン（pipotiazine）（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬＲの下、入手可能）、イロペリドン（iloperidone）、ピモジド（pimozide）およびフルペンチキソール（flupenthixol）を包含する。
【００９０】
本発明の一のさらなる態様において、適当な抗精神病剤は、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、ケチアピン、アリピプラゾール（aripiprazole）、ハロペリドール、クロザピン（clozapine）、ジプラシドン（ziprasidone）およびオサネタント（osanetant）を包含する。
【００９１】
医学における使用の場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかを治療するのに有用であることができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの好都合な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与によって投与すればよく、該医薬組成物をそれに合うように適応させる。
【００９３】
経口投与される場合に活性な上記式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００９４】
液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば、水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコールまたは油中における懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００９５】
錠剤形態における組成物は、固形処方を調製するのに通常使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
【００９６】
カプセル形態における組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ、あるいは、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００９７】
典型的な非経口組成物は、該化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００９８】
鼻腔投与のための組成物は、通常、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性物質の溶液または微粒懸濁液を含み、通常、密閉容器中における滅菌形態の単回または複数回の投与量で提供され、それは、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。別法では、密閉容器は、容器の内容物が一旦空になると処分することが意図される計量バルブ付きの単回投与用鼻吸入器またはエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。
【００９９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジおよびパスティール（pastille）を包含し、ここに、活性成分は、砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される。
【０１００】
直腸投与のための組成物は、通常、通常の座剤基剤、例えば、ココアバターを含有する座剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【０１０１】
経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩（遊離の塩基として計算した場合）を含有する（非経口投与では、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）。
【０１０２】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、一日の投与計画において（成人患者の場合）、例えば、経口投与の場合、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇ、または静脈内、皮下もしくは筋内投与の場合、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の塩基として計算した場合）を投与され、該化合物は、１日に１〜４回投与される。適当には、該化合物は、連続的な治療期間、例えば、一週間以上、投与されるであろう。
【０１０３】
本発明の化合物を上記の投与範囲で投与した場合、毒物学的影響は示されない、または予想されない。
【０１０４】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体における結合実験
選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力を、クローン化した受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにすることができる。ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のように決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各ストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてか、または標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることによって（単層から）か、または遠心分離（懸濁培養から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中での懸濁、次いで、遠心分離による収集によって２〜３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイゼーション、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【０１０５】
ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー：５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセット・クリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中４℃にて、１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終的なペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、１ｍｌアリコートチューブ中、−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク質含量をＢＣＡプロトコールおよびウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Smith, P. K.ら、Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。
【０１０６】
結合実験：
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共にインキュベートした。全容量は、０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ上で試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭ ＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）で定義付けた。競合曲線のために、１０種類の対数濃度の競合する冷却した薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、Ｅｘｃｅｌにおける反復曲線当てはめプログラムを用いて分析した。結果は、ｐＫｉ値として表され、ここに、ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］である。
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体において６．３−８．９の範囲にｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体において５．６−８．５の範囲にｐＫｉ値を有する。
【０１０７】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１に概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体において７．２−１０．０の範囲にｐＫｉ値を有する。
クローン化５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物はＷＯ９４／０４５３３に概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体において７．０−９．９の範囲に、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体において７．５−９．９の範囲にｐＫｉ値を有する。
【０１０８】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【０１０９】
記載例１
７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ１）
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（ＥＰ ２８５２８７参照）（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（２５ｍＬ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）中混合物を内温２０℃以下に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、水を加え、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて生成物Ｄ１を得た（２３ｇ）。
【０１１０】
記載例２
フッ化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２）
【化１２】
【０１１１】
ａ）７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２ａ）
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（ＥＰ ２８５２８７参照）（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（２５ｍＬ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）中混合物を内温２０℃以下に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、水を加え、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて生成物Ｄ２ａを得た（２３ｇ）。
【０１１２】
ｂ）８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホン酸（Ｄ２ｂ）
パートａ）由来の生成物（２３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷浴中、クロロスルホン酸（１６．５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した。該溶液を３０分間攪拌し、次いで、蒸発乾固させて標題のスルホン酸Ｄ２ｂを得、それを直接、次工程に用いた。
【０１１３】
ｃ）塩化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２ｃ）
パートｂ）由来のスルホン酸を塩化チオニル（７５ｍＬ）中に溶解し、該溶液を３０分間還流した。冷却後、該溶液を蒸発乾固させて標題の塩化スルホニルＤ２ｃを得、それを直接、次工程に用いた。
【０１１４】
ｄ）フッ化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２）
パートｃ）由来の塩化スルホニルをアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解し、フッ化カリウム（３７ｇ，６２５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１結晶）を加えた。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、冷却した重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨが８になるまでクエンチした。該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、重炭酸塩溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、フッ化スルホニルＤ１を得た（２５ｇ）。
【０１１５】
記載例３
７−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）
【化１３】
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（４．６１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，３．０当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（６．１ｍｌ，ＴＨＦ中における２．５Ｍ，１５．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下した。添加が完了したら、攪拌を−７８℃で１０分間続け、次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるＤ２（１．３９ｇ，５．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を１０分かけて滴下した。添加が完了したら、赤／紫色の溶液を−３０℃に温め、さらに２時間攪拌後、該温度にて、酢酸（２ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）でクエンチした。該混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間に分配した。水相をさらなる酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮により、油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ３を薄黄色固体として得た（１．５０ｇ，６２％）。ＭＨ＋ ４７７．
1H NMR δ (CDCl3) 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, dd), 8.95 (1H, d)
【０１１６】
記載例４
［５−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタノール（Ｄ４）
【化１４】
シリルエーテルＤ３（１．３６ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）中溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。残渣をＳＣＸカートリッジ上で、最初に、不純物／過剰の酸をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製した。該メタノール性アンモニア溶液を蒸発乾固させて、標題化合物Ｄ４を薄黄色固体として得た（１．０２ｇ，１００％）。ＭＨ＋ ３６３．
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.94 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 9.01 (1H, d)
【０１１７】
実施例１
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
【化１５】
【０１１８】
ａ）７−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１ａ）
３−メチル−７−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＤ１（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．４ｍｌ）中溶液を塩化５−ブロモ−２−チオフェンスルホニル（７８５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を８０℃で３０分間、次いで、室温で１０時間攪拌した。それを２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、残渣を予め湿らせたＳＣＸカートリッジ上に負荷し、それをメタノール、次いで、メタノール中におけるアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中における５％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｅ１ａを得た（２００ｍｇ，２４％）。ＭＨ＋４１６／４１８
1H NMR δ (CDCl3) 2.40 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (s, 1H)
【０１１９】
ｂ）５−｛［３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］スルホニル｝−２−チオフェンカルバルデヒド（Ｅ１ｂ）
Ｅ１ａ（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（０．６３ｍｌ，１．５Ｍ，０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。２分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中における３、次いで４％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。これにより、所望の生成物Ｅ１ｂを得た（９０ｍｇ，５１％）。ＭＨ＋ ３６６
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 9.95 (s, 1H)
【０１２０】
ｃ）（５−｛［３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］スルホニル｝−２−チエニル）メタノール（Ｅ１ｃ）
Ｅ１ｂ（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、該混合物を水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）で処理し、相を分離した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中における５、次いで１０％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。これにより、所望の生成物Ｅ１ｃを得た（８０ｍｇ，９９％）。ＭＨ＋ ３６８
1H NMR δ (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)
【０１２１】
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
Ｅ２ｃ（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（４９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をメタノール中において、予め湿らせたＳＣＸカートリッジ上に負荷し、メタノール、次いでメタノール中におけるアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを真空下で濃縮し、ジクロロメタン中における４％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｅ１を得た（５ｍｇ，５％）。ＭＨ＋ ４６２
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)
【０１２２】
実施例２
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２）
【化１６】
７−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１ａ，１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間、密閉した試験管中で加熱した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタン中における０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。該生成物はさらに、マス−ディレクテッド・オート・プレプ（Mass-Directed Auto Prep）およびＳＣＸを用いて精製しなければならず、それにより、標題化合物Ｅ２を白色固体として得た（２０ｍｇ，１２％）。ＭＨ＋４６４／４６６
1H NMR δ (CDCl3) 2.20 (s, 3H0, 2.50-2.65 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.75 (s, 1H)
【０１２３】
実施例３
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ３）
【化１７】
【０１２４】
ａ）（５−ブロモ−２−チエニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（Ｅ３ａ）
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中攪拌溶液をアルゴン下、０℃に冷却し、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム溶液（６．３ｍｌ，テトラヒドロフラン中における１Ｍ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に温め、４時間攪拌した。次いで、それをロシェル塩の溶液中に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。真空下で蒸発させて、Ｅ３ａを茶色油状物として得（１．７６ｇ）、さらに精製することなく、それを直接、次工程に用いた。
【０１２５】
ｂ）２−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］チオフェン（Ｅ３ｂ）
Ｅ３ａ（１．７６ｇ粗生成物）およびトリエチルシラン（４．９ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液をアルゴン下、０℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮してゴムを得、それを、４０／６０石油エーテル、次いで、ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを蒸発させて、所望の生成物Ｅ３ｂを得た（５９６ｍｇ，４２％）。
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ３）
Ｅ３ｂ（５９６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍｌ，ヘキサン中における２．５Ｍ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次いで、フッ化３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルＤ２（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、酢酸（５ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物を室温に温め、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を真空下で濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物はさらに精製を要し、そのため、マス−ディレクテッド・オート・プレプに付して、所望の生成物Ｅ３をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＨ＋４４６
1H NMR δ (CD3OD) 2.70 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.25 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (s, 1H)
【０１２６】
実施例４
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ４）
【化１８】
アルコールＤ４（０．１００ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−クロロフェノール（０．０３９ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０μｌ，０．０６１ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残留油状物をまず、ＳＣＸカートリッジ上で、不純物／過剰の試薬をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる第２の精製により、標題化合物Ｅ４を薄黄色固体として得た（０．０９４ｇ，７２％）。ＭＨ＋ ４７３／４７５
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.94 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.28 (1H, dd), 9.12 (1H, d)
【０１２７】
実施例５
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ５）
【化１９】
アルコールＤ４（０．１０６ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，１．０当量）、３，４−ジフルオロフェノール（０．０４２ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリフェニホスフィン（０．０８４ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６３μｌ，０．０６５ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残留油状物をまず、ＳＣＸカートリッジ上で、不純物／過剰の試薬をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる第２の精製により、標題化合物Ｅ５を薄黄色固体として得た（０．０６０ｇ，４３％）。ＭＨ＋ ４７５
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.95 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.65 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.07 (1H, q), 7.62 (2H, d), 7.85 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 9.12 (1H, d)
【０１２８】
全ての１Ｈ ＮＭＲは、示される構造と一致する。
下表１に挙げられる化合物は全て、式（１Ｆ）：
【化２０】
の化合物に関する。
【表１】
【０１２９】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用される全ての出版物は、あたかも各出版物が特別かつ個々に、出典明示によって、その全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それを含有する医薬組成物および治療における、特に、抗精神病剤としてのその使用に関する。
【０００２】
国際特許出願第ＷＯ０２／８５６９５号（ＢＭＳ）は、成長ホルモン分泌促進物質として有用なテトラヒドロイソキノリン類似体を開示する。かかる類似体は、また、特に、肥満、統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病を包含する障害の治療に有用であるとも言われている。
【０００３】
国際特許出願第ＷＯ０３／６２２０５号および第ＷＯ０３／９９７８６号（Glaxo Group Limited）は、抗精神病剤として有用であると言われるテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体を開示する。
【０００４】
今回、発明者らは、特に抗精神病剤として有用である新規な一群のスルホニル化合物を見出した。
【０００５】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；
Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００６】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよい複素環を示す場合、該任意の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ５ＣＯＲ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、上記のとおりである）から選択される。
【０００７】
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ５ＣＯＲ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりである）から選択される、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】
本発明が上記の特別かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含することは、理解されるべきである。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルを包含する。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。「アルコキシ」の例は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを包含する。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「フルオロアルコキシ」なる語は、炭素原子のいずれかが１以上のフッ素原子によって置換されうる特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くても７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。「シクロアルキル」の例は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル環をいう。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環をいう。適当な５−および６−員芳香族複素環の例は、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルを包含する。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「複素環」なる語は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−ないし７−員の単環式飽和環をいう。適当な複素環の例は、限定するものではないが、ピペリジンおよびモルホリンを包含する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「縮合二環式芳香族複素環系」なる語は、互いに縮合した１つの６員不飽和環および１つの５−または６−員不飽和または飽和環からなる環系であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系をいう。適当な縮合二環式芳香族複素環系の例は、限定するものではないが、インドリル、ベンゾフラニル、キノリルおよびベンゾチエニルを包含する。さらなる例は、限定するものではないが、イソキノリル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、メチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを包含する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「アザシクロアルキル環」なる語は、１個の窒素原子を含有する４−ないし７−員単環式飽和環をいう。適当なアザシクロアルキル環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンである。
本明細書中で使用される場合、「オキソ置換されたアザシクロアルキル環」なる語は、１個のオキソ基によって置換された上記のアザシクロアルキル環をいう。適当なオキソ置換されたアザシクロアルキル環の例は、限定するものではないが、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンを包含する。
【００１８】
Ｚが−（ＣＨ２）ｑＸ−（ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）を示す場合、Ｚの例は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＨ２ＯＲ５−、−（ＣＨ２）２ＯＲ５−、−（ＣＨ２）３ＯＲ５−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２ＮＲ５−、−（ＣＨ２）２ＮＲ５−および−（ＣＨ２）３ＮＲ５−を包含する。
【００１９】
Ｚが−Ｘ（ＣＨ２）ｒ（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示す場合、Ｚの例は、−Ｏ−、−ＯＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２、−Ｏ（ＣＨ２）３、−ＯＲ５−ＣＨ２−、−ＯＲ５−（ＣＨ２）２−、−ＯＲ５−（ＣＨ２）３、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＨ２、−ＮＲ５（ＣＨ２）２−および−ＮＲ５（ＣＨ２）３−を包含する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、指定された置換基での置換をいい、別記しないかぎり、複数の置換度が可能である。
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ)の化合物またはその塩）および溶媒によって形成された種々の化学量論的複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、溶媒和物は水和物と呼ばれる場合もある。
【００２１】
医学において使用するためには、式（Ｉ）の塩が生理学上（すなわち、医薬上）許容されなければならないことは、明らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成された酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。
【００２２】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と共に酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００２３】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在しうる（例えば、それらは、１以上の不斉炭素原子を含有しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよび
ジアステレオマー）およびそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。本発明は、また、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として、式（Ｉ）によって示される化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、該式によって示される以外の互変形態において存在していてもよく、これらもまた、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルを示す。
【００２５】
Ｒ２基は、そのフェニル環のいずれの位置にあってもよい。
好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはジＣ１−６アルキルアミノを示す。より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはジＣ１−６アルキルアミノを示す。さらにより好ましくは、Ｒ２はメトキシを示す。
【００２６】
特に、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルまたはピリジル（例えば、チエン−２−イルまたはピリド−３−イル）を示す。好ましくは、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルを示す。より好ましくは、Ａｒ１は、非置換チエニル（例えば、２−チエニル）を示す。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルを示す。好ましくは、Ａｒ２上の任意の置換基は、独立して、ハロゲンから選択される。特に、任意の置換基は、独立して、フルオロ（例えば、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）またはクロロ（例えば、４−クロロフェニル）から選択される。より好ましくは、任意の置換基は、フルオロ（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。
好ましくは、ｐは、０または１を示す。
好ましくは、ｑは、０または１を示す。
【００２８】
本発明の第１の具体例において、Ｒ２基は、Ｂ基に対してパラ位に位置し、すなわち、式（ＩＡ）：
【化２】
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２９】
Ｒ２がパラ位に位置する場合、すなわち、式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ２は好ましくはメトキシである。
【００３０】
本発明の別の具体例において、ｍは１であって、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＢ）：
【化３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＣ）：
【化４】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３２】
本発明の別の具体例において、ｍは１であって、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＤ）：
【化５】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＥ）：
【化６】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３４】
本発明の別の具体例において、ｍは２であって、ｎは２であり、Ｒ２基は、Ｂ基に対してパラ位に位置し、本発明は、式（ＩＦ）：
【化７】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
本発明の特定の化合物には、表１に示される化合物があり、限定するものではないが、以下に、特に例示して名前を挙げる。
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【００３６】
本発明の化合物は、その遊離塩基または生理学上許容される塩の形態、特に、一塩酸塩またはモノメシラート塩あるいはその医薬上許容される誘導体の形態であってもよい。
【００３７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）
【化８】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化９】
で示される化合物（式中、Ｌは、脱離基、例えば、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシであり、Ｍは金属、例えば、リチウムまたはマグネシウムであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ａｒ１’およびＡｒ２’は、上記のとおりのＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２を示すか、またはＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２に容易に変換しうる基を示し、Ａ、ＢおよびＺは上記のとおりである）と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００３８】
一般的方法（Ａ）は、好都合には、２つの成分を好ましくは−７０℃〜室温にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの適当な溶媒中、１０分〜１８時間混合することによって実施することができる。特定のＲ１’保護基、例えば、トリフルオロアセチルの除去もまた、該プロセスの間に同時に行うことができる。
【００３９】
かくして、本発明のさらなる態様において、
ａ）式（ＩＩ）
【化１０】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）
【化１１】
で示される化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、Ｍは金属であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ａｒ１’およびＡｒ２’’は、上記のとおりのＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２を示すか、またはＲ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＡｒ２に容易に変換しうる基を示し、Ａ、ＢおよびＺは上記のとおりである）と反応させ；その後、プロセス（ａ）に関し、所望により：
・いずれかの保護基を除去するか；または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するか；または
・医薬上許容される塩を形成させる
ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００４０】
Ｒ１’またはＲ２’基のうち１つの対応するＲ１またはＲ２基への相互変換は、典型的に、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の中間前駆体として使用される場合に起こるか、または一連の合成の最後に、より複雑または反応性の置換基を導入するのが容易な場合に起こる。
【００４１】
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ１’の変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温における、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物の塩化水素での処理によって行われる。
【００４２】
水素からアルキル基へのＲ１’の変換は、ジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下における、ＮＨ化合物の適当なアルデヒドでの処理によって、または標準的なアルキル化条件（６０℃にて、ＤＭＦ中における炭酸カリウム）下、ヨードメタンなどの適当なハロゲン化アルキルでＮＨ化合物を処理することによって行われる。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または既知の方法、例えば、クロロスルホン酸を用いる芳香環のクロロスルホン化によって調製されうる。フッ化スルホニルへの変換は、必要ならば、室温にて、アセトニトリル中におけるフッ化カリウムとの反応によって達成することができる。Ｒ１’保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または確立された手法、例えば、テトラヒドロフラン中、低温にて、例えばｔ−ブチルリチウムを用いる、対応するチオフェンのリチウム化によって調製されうる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストアフィニティーを有する。これらの特性は、抗精神病活性（例えば、認識機能不全に対する改善された効果）、錐体外路副作用（ｅｐｓ）の減少を伴う活性、および／または不安緩解／抗鬱活性を生じさせうる。これらは、限定するものではないが、５−ＨＴ６受容体遮断を介する認識的症状の衰退（Reavill, C.およびRogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109参照）、ならびに５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断を介する不安減少（例えば、Kennettら、Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36(4-5):609-20参照）、ＥＰＳに対する保護（Reavillら、Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574）および抗鬱活性（Bristowら、Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）を包含することができた。
【００４６】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、また、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精神病の状態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在入手可能な抗精神病剤（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して発揮されると考えられているが、該メカニズムはまた、多くの抗精神病剤に伴う望ましくないｅｐｓの原因であるとも考えられる。理論に捕らわれることを望まないが、ドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloffら、Nature,1990;347:146 151;およびSchwartzら、Clinical Neuropharmacology, Vol 16,No. 4,295-314,1993参照）。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、また、上記されない他の受容体に対するアフィニティーを示し、その結果、有益な抗精神病活性をもたらすこともある。
【００４８】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、精神病的鬱病、躁病、急性躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。
【００５０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般身体疾患に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）の治療において有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般身体疾患に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）を包含する他の気分障害の治療において有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、また、社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害の治療において有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、また、物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害の治療において有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、また、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般身体疾患に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療において有用である。
【００５５】
さらに、それらは、パーキンソン病における、特にＬ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有しうる（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆される物質濫用の治療に対する有用性をも有する可能性があると考えることができた（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；動揺；緊張；精神病患者における社会的または感情的離脱；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病に関連する精神病的状態；摂食障害；肥満；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害；痙攣；癲癇；および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、また、摂食障害、例えば、制限型および過食／寫下型サブタイプを包含する神経性無食欲症（３０７．１）；寫下型および非寫下型サブタイプを包含する神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および不特定の摂食障害（３０７．５０）の治療において有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、また、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療において有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、また、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害の治療において有用である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、また、認識強化ために、または統合失調症、双極性障害、鬱病および他の精神障害などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識障害の治療のために有用である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全の治療において有用である。
【００６１】
したがって、本発明は、治療において有用な上記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明は、また、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明は、また、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６８】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療方法を提供する。
【００６９】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療方法を提供する。
【００７０】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の治療方法を提供する。
【００７１】
本発明のドーパミンアンタゴニストのための好ましい使用は、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療における。
「治療」なる語は、その関連する病態に適当である場合、予防を包含する。
【００７２】
本発明の化合物が有利には、１以上の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン、ノルアドレナリンおよびノルエピネフィリンの１以上の非選択的再取込阻害剤、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、三環式抗鬱剤、ドーパミン作用性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、５ＨＴ４部分アゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物は、また、有利には、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と共に使用されうる。
【００７３】
組み合わせた、または配合した該化合物が同時に（同一医薬処方または異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または連続的に投与されうることは明らかであろう。
【００７４】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（sumatriptan）、ラウウォルシン（rauwolscine）、ヨヒムビン（yohimbine）およびメトクロプラミドを包含する。
【００７５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）およびジメルジン（zimeldine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を包含する。
【００７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン（imipramine）、アミトリプチリン（amitriptiline）、クロミプラミン（chlomipramine）およびノルトリプチリン（nortriptiline）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス（divalproex）、カルバマゼピン（carbamazepine）およびジアゼパム（diazepam）を包含する。
【００７７】
適当なＣＯＸ−２阻害剤は、ロフェコキシブ（rofecoxib）（商品名ＶＩＯＸＸR（登録商標）の下、Ｍｅｒｃｋから入手可能。ＵＳ特許第５，４７４，９９５号）；セレコキシブ（celecoxib）（商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能。ＵＳ特許第５，４６６，８２３号）；バルデコキシブ（valdecoxib）（商品名ＢＥＸＴＲＡＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能。ＵＳ特許第６，６３３，２７２号）；エトリコキシブ（etoricoxib）（商品名ＡＲＣＯＸＩＡＲの下、Ｍｅｒｃｋから入手可能。ＵＳ特許第５，８６１，４１９号）；ルミラコキシブ（lumiracoxib）（商品名ＰＲＥＸＩＧＥＲの下、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；パラコキシブ（paracoxib）（ＵＳ特許第５，９３２，５９８号）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ由来のＣＯＸ−１８９；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ由来のＢＭＳ３４７０７０；Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ由来のチラコキシブ（tiracoxib）（ＪＴＥ５２２）；Ａｂｂｏｔｔ由来のＡＢＴ９６３；Ｓａｎｋｙｏ由来のＣＳ５０２；２−（４−エトキシフェニル）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）および２−ブトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、精神障害の改善された治療を提供するために、他の典型的および典型的でない抗精神病薬と組み合わせるのにも適当である。式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および治療方法に関連した特定の利益は、その個々の成分を一般に使用するよりも低い投与量での、同程度または改善された効果を包含する。精神障害の陽性の症状および／または陰性の症状および／または認知的症状の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、また、ある特定の抗精神病剤での治療に対して十分に応答しない患者、またはある特定の抗精神病剤での治療に対して抵抗性のある患者の治療において、利益を提供しうる。
【００７９】
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、補助的に投与される。「補助的投与」なる語は、別々の医薬組成物または装置の形態における各成分の完全に重複する投与または部分的に重複する投与を意味する。２以上の治療剤の該療法的投与方針は、一般に、当業者または本明細書によって、補助療法的投与と呼ばれ、これは、付加（ａｄｄ−ｏｎ）療法的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの抗精神病剤の別々であるが完全に重複または部分的に重複した療法的投与を受けるあらゆる治療方針は、本発明の範囲内である。本明細書中に記載されるような補助療法的投与の一の具体例において、患者は、典型的に、ある期間、１以上の成分の療法的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１つの抗精神病剤の投与を受けている患者に対する補助療法的治療として投与してもよいが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１つの抗精神病剤の補助療法的投与も包含する。
【００８０】
本発明の組み合わせ療法は、また、同時に投与してもよい。「同時投与」なる語は、個々の成分が、両方の成分を含むかまたは含有する一つの医薬組成物または装置の形態で、または各々が両成分のうち１つを含む同時に投与される別個の組成物または装置として、一緒に投与される治療方針を意味する。同時組み合わせのための別個の個々の成分のかかる組み合わせは、パーツからなるキット（kit-of-parts）の形態で提供されてもよい。
【００８１】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者に対する、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助療法的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの抗精神病剤の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者に対する、少なくとも１つの抗精神病剤の補助療法的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための医薬の製造における少なくとも１つの抗精神病剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の療法的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための少なくとも１つの抗精神病剤を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの抗精神病剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時療法的投与による精神障害の治療法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時療法的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの抗精神病剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの抗精神病剤との同時療法的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの抗精神病剤との同時療法的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時療法的投与のための医薬の製造における少なくとも１つの抗精神病剤の使用を提供する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の同時療法的投与による精神障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、および精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤または抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第１の投与形態、および各々が抗精神病剤を含む同時療法的投与のための１以上のさらなる投与形態からなる、精神障害の治療において有用なパーツからなるキットを提供する。
【００８６】
本発明の文脈内で、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、異常運動障害、鬱病、双極性障害、認識障害および強迫障害ならびに本明細書中に記載されるような障害のあらゆる種類の形態を包含し、それらは、本発明の一部とされる。
【００８７】
本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール（haloperidol）、ピモジド（pimozide）およびドロペリドール（droperidol）；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン（chlorpromazine）、チオリダジン（thioridazine）、メソリダジン（mesoridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フルフェナジン（fluphenazine）、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）およびアセトフェナジン（acetophenazine）；チオキサンテン類、例えば、チオチキセンおよびクロロプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン（loxapine）；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン（molindone）；アリピラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体を包含する。
【００８８】
本発明における使用に適当な選択される抗精神病薬の商品名および製造元の例は、次の通りである。クロザピン（clozapine）（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬＲの下、Ｍｙｌａｎ、Ｚｅｎｉｔｈ Ｇｏｌｄｌｉｎｅ、ＵＤＬ、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（olanzapine）（商品名ＺＹＰＲＥＸＡＲの下、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（ziprasidone）（商品名ＧＥＯＤＯＮＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（risperidone）（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬＲの下、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；ケチアピン（quetiapine）フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬＲの下、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（sertindole）（商品名ＳＥＲＬＥＣＴＲの下、入手可能）；アミスルプリド（amisulpride）（商品名ＳＯＬＩＯＮＲの下、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（haloperidol）（商品名ＨＡＬＤＯＬＲの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；ハロペリドール・デカン酸塩（商品名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅＲの下、入手可能）；ハロペリドール・乳酸塩（商品名ＨＡＬＤＯＬＲおよびＩＮＴＥＮＳＯＬＲの下、入手可能）；クロルプロマジン（chlorpromazine）（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥＲの下、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ （ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（fluphenazine）（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＴｅｖａおよびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；フルフェナジン・デカン酸塩（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅＲの下、入手可能）；フルフェナジン・エナント酸（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、入手可能）；フルフェナジン・塩酸塩（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下、入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；チオチキセン・塩酸塩（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下、入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥＲの下、ＳｍｉｔｈＫｌｉｅｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（perphenazine）（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下、入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬＲの下、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、ＴｅｖａおよびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮＲの下、Ｅｎｄｏから入手可能）；モリンドン塩酸塩（商品名ＭＯＢＡＮＲの下、入手可能）；ロキサピン（loxapine）（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）；ロキサピン塩酸塩（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、入手可能）；およびロキサピン・コハク酸塩（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下、入手可能）。さらに、ベンペリドール（benperidol）（ＧｌｉａｎｉｍｏｎＲ）、ペラジン（ＴａｘｉｌａｎＲ）またはメルペロン（melperone）（ＥｕｎｅｒｐａｎＲ）を使用してもよい。
【００８９】
他の適当な抗精神病薬は、プロマジン（promazine）（商品名ＳＰＡＲＩＮＥＲの下、入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮＲの下、入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮＲの下、入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥＲの下、入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬＲの下、入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥＲの下、入手可能）、メトトリメプラジン（methotrimeprazine）（商品名ＮＯＺＩＮＡＮＲの下、入手可能）、ピポチアジン（pipotiazine）（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬＲの下、入手可能）、イロペリドン（iloperidone）、ピモジド（pimozide）およびフルペンチキソール（flupenthixol）を包含する。
【００９０】
本発明の一のさらなる態様において、適当な抗精神病剤は、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、ケチアピン、アリピプラゾール（aripiprazole）、ハロペリドール、クロザピン（clozapine）、ジプラシドン（ziprasidone）およびオサネタント（osanetant）を包含する。
【００９１】
医学における使用の場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかを治療するのに有用であることができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの好都合な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与によって投与すればよく、該医薬組成物をそれに合うように適応させる。
【００９３】
経口投与される場合に活性な上記式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００９４】
液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば、水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコールまたは油中における懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００９５】
錠剤形態における組成物は、固形処方を調製するのに通常使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
【００９６】
カプセル形態における組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ、あるいは、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００９７】
典型的な非経口組成物は、該化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００９８】
鼻腔投与のための組成物は、通常、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性物質の溶液または微粒懸濁液を含み、通常、密閉容器中における滅菌形態の単回または複数回の投与量で提供され、それは、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。別法では、密閉容器は、容器の内容物が一旦空になると処分することが意図される計量バルブ付きの単回投与用鼻吸入器またはエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。
【００９９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジおよびパスティール（pastille）を包含し、ここに、活性成分は、砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される。
【０１００】
直腸投与のための組成物は、通常、通常の座剤基剤、例えば、ココアバターを含有する座剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【０１０１】
経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩（遊離の塩基として計算した場合）を含有する（非経口投与では、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）。
【０１０２】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、一日の投与計画において（成人患者の場合）、例えば、経口投与の場合、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇ、または静脈内、皮下もしくは筋内投与の場合、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の塩基として計算した場合）を投与され、該化合物は、１日に１〜４回投与される。適当には、該化合物は、連続的な治療期間、例えば、一週間以上、投与されるであろう。
【０１０３】
本発明の化合物を上記の投与範囲で投与した場合、毒物学的影響は示されない、または予想されない。
【０１０４】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体における結合実験
選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力を、クローン化した受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにすることができる。ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のように決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各ストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてか、または標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることによって（単層から）か、または遠心分離（懸濁培養から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中での懸濁、次いで、遠心分離による収集によって２〜３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイゼーション、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【０１０５】
ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー：５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセット・クリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中４℃にて、１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終的なペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、１ｍｌアリコートチューブ中、−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク質含量をＢＣＡプロトコールおよびウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Smith, P. K.ら、Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。
【０１０６】
結合実験：
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共にインキュベートした。全容量は、０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ上で試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭ ＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）で定義付けた。競合曲線のために、１０種類の対数濃度の競合する冷却した薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、Ｅｘｃｅｌにおける反復曲線当てはめプログラムを用いて分析した。結果は、ｐＫｉ値として表され、ここに、ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］である。
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体において６．３−８．９の範囲にｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体において５．６−８．５の範囲にｐＫｉ値を有する。
【０１０７】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１に概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体において７．２−１０．０の範囲にｐＫｉ値を有する。
クローン化５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物はＷＯ９４／０４５３３に概説される手法にしたがって試験することができる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体において７．０−９．９の範囲に、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体において７．５−９．９の範囲にｐＫｉ値を有する。
【０１０８】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【０１０９】
記載例１
７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ１）
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（ＥＰ ２８５２８７参照）（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（２５ｍＬ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）中混合物を内温２０℃以下に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、水を加え、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて生成物Ｄ１を得た（２３ｇ）。
【０１１０】
記載例２
フッ化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２）
【化１２】
【０１１１】
ａ）７−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２ａ）
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（ＥＰ ２８５２８７参照）（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（２５ｍＬ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）中混合物を内温２０℃以下に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、水を加え、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて生成物Ｄ２ａを得た（２３ｇ）。
【０１１２】
ｂ）８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホン酸（Ｄ２ｂ）
パートａ）由来の生成物（２３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷浴中、クロロスルホン酸（１６．５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した。該溶液を３０分間攪拌し、次いで、蒸発乾固させて標題のスルホン酸Ｄ２ｂを得、それを直接、次工程に用いた。
【０１１３】
ｃ）塩化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２ｃ）
パートｂ）由来のスルホン酸を塩化チオニル（７５ｍＬ）中に溶解し、該溶液を３０分間還流した。冷却後、該溶液を蒸発乾固させて標題の塩化スルホニルＤ２ｃを得、それを直接、次工程に用いた。
【０１１４】
ｄ）フッ化８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル（Ｄ２）
パートｃ）由来の塩化スルホニルをアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解し、フッ化カリウム（３７ｇ，６２５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１結晶）を加えた。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、冷却した重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨが８になるまでクエンチした。該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、重炭酸塩溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、フッ化スルホニルＤ１を得た（２５ｇ）。
【０１１５】
記載例３
７−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）
【化１３】
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（４．６１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，３．０当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（６．１ｍｌ，ＴＨＦ中における２．５Ｍ，１５．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下した。添加が完了したら、攪拌を−７８℃で１０分間続け、次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるＤ２（１．３９ｇ，５．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を１０分かけて滴下した。添加が完了したら、赤／紫色の溶液を−３０℃に温め、さらに２時間攪拌後、該温度にて、酢酸（２ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）でクエンチした。該混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間に分配した。水相をさらなる酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮により、油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ３を薄黄色固体として得た（１．５０ｇ，６２％）。ＭＨ＋ ４７７．
1H NMR δ (CDCl3) 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, dd), 8.95 (1H, d)
【０１１６】
記載例４
［５−（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル）ピリジン−２−イル］メタノール（Ｄ４）
【化１４】
シリルエーテルＤ３（１．３６ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）中溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。残渣をＳＣＸカートリッジ上で、最初に、不純物／過剰の酸をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製した。該メタノール性アンモニア溶液を蒸発乾固させて、標題化合物Ｄ４を薄黄色固体として得た（１．０２ｇ，１００％）。ＭＨ＋ ３６３．
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.94 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 9.01 (1H, d)
【０１１７】
実施例１
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
【化１５】
【０１１８】
ａ）７−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１ａ）
３−メチル−７−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＤ１（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．４ｍｌ）中溶液を塩化５−ブロモ−２−チオフェンスルホニル（７８５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を８０℃で３０分間、次いで、室温で１０時間攪拌した。それを２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、残渣を予め湿らせたＳＣＸカートリッジ上に負荷し、それをメタノール、次いで、メタノール中におけるアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中における５％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｅ１ａを得た（２００ｍｇ，２４％）。ＭＨ＋４１６／４１８
1H NMR δ (CDCl3) 2.40 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (s, 1H)
【０１１９】
ｂ）５−｛［３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］スルホニル｝−２−チオフェンカルバルデヒド（Ｅ１ｂ）
Ｅ１ａ（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（０．６３ｍｌ，１．５Ｍ，０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。２分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中における３、次いで４％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。これにより、所望の生成物Ｅ１ｂを得た（９０ｍｇ，５１％）。ＭＨ＋ ３６６
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 9.95 (s, 1H)
【０１２０】
ｃ）（５−｛［３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］スルホニル｝−２−チエニル）メタノール（Ｅ１ｃ）
Ｅ１ｂ（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、該混合物を水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）で処理し、相を分離した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中における５、次いで１０％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。これにより、所望の生成物Ｅ１ｃを得た（８０ｍｇ，９９％）。ＭＨ＋ ３６８
1H NMR δ (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)
【０１２１】
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
Ｅ２ｃ（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（４９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をメタノール中において、予め湿らせたＳＣＸカートリッジ上に負荷し、メタノール、次いでメタノール中におけるアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノールフラクションを真空下で濃縮し、ジクロロメタン中における４％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｅ１を得た（５ｍｇ，５％）。ＭＨ＋ ４６２
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)
【０１２２】
実施例２
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２）
【化１６】
７−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１ａ，１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間、密閉した試験管中で加熱した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタン中における０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。該生成物はさらに、マス−ディレクテッド・オート・プレプ（Mass-Directed Auto Prep）およびＳＣＸを用いて精製しなければならず、それにより、標題化合物Ｅ２を白色固体として得た（２０ｍｇ，１２％）。ＭＨ＋４６４／４６６
1H NMR δ (CDCl3) 2.20 (s, 3H0, 2.50-2.65 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.75 (s, 1H)
【０１２３】
実施例３
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ３）
【化１７】
【０１２４】
ａ）（５−ブロモ−２−チエニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（Ｅ３ａ）
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中攪拌溶液をアルゴン下、０℃に冷却し、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム溶液（６．３ｍｌ，テトラヒドロフラン中における１Ｍ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に温め、４時間攪拌した。次いで、それをロシェル塩の溶液中に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。真空下で蒸発させて、Ｅ３ａを茶色油状物として得（１．７６ｇ）、さらに精製することなく、それを直接、次工程に用いた。
【０１２５】
ｂ）２−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］チオフェン（Ｅ３ｂ）
Ｅ３ａ（１．７６ｇ粗生成物）およびトリエチルシラン（４．９ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液をアルゴン下、０℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮してゴムを得、それを、４０／６０石油エーテル、次いで、ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを蒸発させて、所望の生成物Ｅ３ｂを得た（５９６ｍｇ，４２％）。
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ３）
Ｅ３ｂ（５９６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で攪拌し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍｌ，ヘキサン中における２．５Ｍ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次いで、フッ化３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルＤ２（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、酢酸（５ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物を室温に温め、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を真空下で濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物はさらに精製を要し、そのため、マス−ディレクテッド・オート・プレプに付して、所望の生成物Ｅ３をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＨ＋４４６
1H NMR δ (CD3OD) 2.70 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.25 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (s, 1H)
【０１２６】
実施例４
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ４）
【化１８】
アルコールＤ４（０．１００ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−クロロフェノール（０．０３９ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０μｌ，０．０６１ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残留油状物をまず、ＳＣＸカートリッジ上で、不純物／過剰の試薬をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる第２の精製により、標題化合物Ｅ４を薄黄色固体として得た（０．０９４ｇ，７２％）。ＭＨ＋ ４７３／４７５
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.94 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.28 (1H, dd), 9.12 (1H, d)
【０１２７】
実施例５
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ５）
【化１９】
アルコールＤ４（０．１０６ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，１．０当量）、３，４−ジフルオロフェノール（０．０４２ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリフェニホスフィン（０．０８４ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６３μｌ，０．０６５ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残留油状物をまず、ＳＣＸカートリッジ上で、不純物／過剰の試薬をメタノールで溶出し、次いで、生成物をＭｅＯＨ中における１Ｍ ＮＨ３で溶出して精製し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる第２の精製により、標題化合物Ｅ５を薄黄色固体として得た（０．０６０ｇ，４３％）。ＭＨ＋ ４７５
1H NMR δ (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.95 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.65 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.07 (1H, q), 7.62 (2H, d), 7.85 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 9.12 (1H, d)
【０１２８】
全ての１Ｈ ＮＭＲは、示される構造と一致する。
下表１に挙げられる化合物は全て、式（１Ｆ）：
【化２０】
の化合物に関する。
【表１】
【０１２９】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用される全ての出版物は、あたかも各出版物が特別かつ個々に、出典明示によって、その全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；
Ａｒ１は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式不飽和環を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式不飽和環を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−(ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療方法。
【請求項８】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＲ４、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、縮合二環式芳香族複素環系または置換されていてもよい複素環を示し；
Ａｒ１は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式不飽和環を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール環または独立して酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式不飽和環を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑＸ−(ここに、−（ＣＨ２）ｑ−基はＡｒ２に結合している）または−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−（ここに、ＸはＡｒ２に結合している）を示し、ここに、該−ＣＨ２−基のいずれも、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｘは、酸素、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２−を示し、ここに、−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
ｑは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を示し；
但し、Ａｒ１がピリジル基であり、Ｚが−ＣＨ２Ｘ−（ここに、ＸはＡｒ１基に結合している）である場合、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、ここに、該−ＣＨ２−基は、１以上のＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
７−［（５−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝−２−チエニル）スルホニル］−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−クロロフェニル）オキシ］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−３−メチル−８−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（４−クロロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）ピリジン−３−スルホニル］−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において使用するための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療方法。
【請求項８】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、異常運動障害、鬱病、双極性障害、不安症および認識障害の治療方法。
【公表番号】特表２００７−５０５０７６（Ｐ２００７−５０５０７６Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５７７４（Ｐ２００６−５２５７７４）
【出願日】平成１６年９月９日（２００４．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０１３１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５７６
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月９日（２００４．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０１３１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５７６
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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