接触水素化方法及びそのための新規触媒
【課題】Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学的反対物及びジアステレオマー不純物を実質的に含まない光学活性なＬ−ノルエフェドリンを得るための新規な触媒，これを用いた光学活性なＬ−ノルエフェドリンの製造方法の提供。
【解決手段】 活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒，及び，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で該水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，Ｌ−ノルエフェドリンの製造方法。
【解決手段】 活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒，及び，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で該水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，Ｌ−ノルエフェドリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，水素化方法のための新規触媒，該触媒の製造方法，及び，接触水素化方法によるＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の効率的製造方法に関する。
【０００２】
より具体的には，本発明は，水素化工程のための活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる新規な水素化触媒に関する。
【０００３】
本発明は更に，上記水素化触媒の製造方法にも関する。
【０００４】
より具体的には，本発明は，上記の新規触媒を用いた接触水素化方法による，光学的反対物とジアステレオマー不純物とを実質的に含まない，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の製造のための効率的な方法に関する
【背景技術】
【０００５】
Ｌ−ノルエフェドリンは，アレルギー反応や呼吸器感染を軽減させるために多くの製剤に用いられている副腎系薬物の１つである。Ｌ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム（Ｌ−ＰＡＣ）の還元／水素化により製造される。
【０００６】
よく知られている高活性な水素化触媒は，プラチナ族の金属，特にプラチナ，パラジウム，ロジウム及びルテニウムである。高活性触媒は，より低温で及びより低いＨ2圧下で働く。卑金属触媒，特にニッケルに基づく触媒（例えば，ラネーニッケル及び漆原ニッケル）もまた，経済的な代替物として開発されている。
【０００７】
ＷＯ ２００５／１００２９９（特許文献１）は，光学的反対物とジアステレオマー不純物とを実質的に含まないＬ−エリスロ−２−アミノ−１−フェニ−１−プロパノールの製造のための新規な効率的方法を記載している。その方法は，ヒドロキシルアミン塩でＬ−フェニルアセチルカルビノールを処理することによるそのオキシム誘導体への変換，及び，こうして得られたオキシムの，ニッケル及びアルミニウム金属を含んでなる触媒による還元を伴っている（スキーム１）。
【０００８】
【化１】
【０００９】
ＷＯ ２００５／１００２９９（特許文献１）は，この主題に関する文献の包括的要約を提供している。Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの還元について述べている文献は，以下に挙げるもののみである。
【００１０】
D. H. Hey, J. Chem. Soc. 1232 (1930)（非特許文献１）は，ｄｌ−マンデルアミドと臭化メチルマグネシウムとの反応によるｄｌ−ＰＡＣオキシムの製造，及び，ｄｌ−ＰＡＣオキシムのナトリウムアマルガムによる還元を記述している。
【００１１】
W. H. Hartung and J. C. Munch, J. Am. Chem. Soc., 51, 2262-2266(1929)（非特許文献２）は，ｄｌ−ＰＡＣオキシムの製造及びナトリウムアマルガムによる還元を記述している。
【００１２】
ＧＢ３６５５３５（特許文献２）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造方法及び貴金属触媒上でのその水素化による還元を開示している。
【００１３】
ＤＥ５８７５８６（特許文献３）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造及び貴金属触媒上でのその水素化による還元を開示している。
【００１４】
ＤＥ１０１４５５３（特許文献４）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造及びアマルガム化したアルミニウムによるその還元を開示している。
【００１５】
特開平０５−００４９４８（特許文献５）は，キラル置換したフェロセニルホスフィンリガンドのロジウム錯体を水素化触媒として用いたＬ−ＰＡＣの還元を開示している。
【００１６】
このように，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を，液体と気体とを問わず有害であり得る廃棄物を生じさせず，また使用した触媒をろ過してリサイクルできる仕方で与える，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの接触水素化に対する需要がある。
【特許文献１】ＷＯ２００５／１００２９９
【特許文献２】ＧＢ３６５５３５
【特許文献３】ＤＥ５８７５８６
【特許文献４】ＤＥ１０１４５５３
【特許文献５】特開平０５−００４９４８
【非特許文献１】D. H. Hey, J. Chem. Soc. 1232 (1930)
【非特許文献２】W. H. Hartung and J. C. Munch, J. Am. Chem. Soc., 51, 2262-2266(1929)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って，本発明の一目的は，新規な水素化触媒を提供することである。
本発明の更なる一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための新規な触媒を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，上記の新規触媒の製造方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法を提供することである。
本発明の尚も更なる一目的は，光学的反対物及びジアステレオマー不純物を実質的に含まない，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の製造方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，液体と気体とを問わず廃棄物を生じさせずに，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得る方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得る方法であって，操作の安全な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる新規な水素化触媒を提供する。より具体的には，本発明は以下を提供するものである。
（１）活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒。
（２）周期表のIIIＡ族の金属が２〜１５重量％の量で含まれているものである，上記１の触媒。
（３）周期表のVIＢ族又はVIII族の金属が１〜５重量％の量で含まれているものである，上記１又は２の触媒。
（４）周期表のIIIＡ族の金属がアルミニウムである，上記１ないし３の何れかの触媒。
（５）周期表のVIII族の金属が鉄である，上記１ないし４の何れかの触媒。
（６）周期表のVIII族の金属がコバルトである，上記１ないし４の何れかの触媒。
（７）周期表のVIＢ族の金属がモリブデンである，上記１ないし６の何れかの触媒。
（８）周期表のVIＢ族の金属がクロムである，上記１ないし６の何れかの触媒。
（９）上記１ないし８の何れかの水素化触媒の製造方法であって，
(i) ニッケル，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属，及び促進物質としての周期表のVIＢ族又はVIII族の金属を含んでなるものである最初の金属混合物と，
(ii) アルカリ金属水酸化物の溶液とを，
該最初の金属混合物に加えられた該活性化物質の含量が２〜１５重量％となり，且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで混合することを含んでなるものである，方法。
（１０）該最初の金属混合物がニッケル金属を３０〜６０重量％含むものである，上記９の方法。
（１１）Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムからＬ−ノルエフェドリンを製造する方法であって，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で上記１ないし８の何れかの水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，方法。
（１２）Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを溶解させるために用いられる溶媒が，水のみ，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物であって，該Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に１０〜１００ｖ／ｖ％含まれるものである，上記１１の方法。
（１３）Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に５０〜９０ｖ／ｖ％含まれるものである，上記１２の方法。
（１４）水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１〜２５ｗ／ｖ％である，上記１１ないし１３の何れかの方法。
（１５）水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１０〜１６ｗ／ｖ％である，上記１４の方法。
（１６）反応混合物が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれる塩基，好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの使用によりアルカリ性にされるものである，上記１１ないし１５の何れかの方法。
（１７）該塩基が反応混合物中に５〜２５ｗ／ｖ％含まれるものである，上記１１ないし１６の何れかの方法。
（１８）該水素化触媒が，水素化反応混合物中に０．５〜５ｗ／ｖ％含まれるものである，上記１１ないし１６の何れかの方法。
（１９）水素圧が１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，上記１１ないし１８の何れかの方法。
（２０）水素圧が３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，上記１９の方法。
（２１）水素化反応の温度が室温〜１００℃に維持されるものである，上記１１ないし２０の何れかの方法。
（２２）該方法で使用される触媒が，先行する水素化のバッチから回収された触媒であって，操作に伴う損失に見合うよう新鮮な触媒の適当量が追加されたものである，上記１１ないし２１の何れかの方法。
（２３）粗製のＬ−ノルエフェドリンを，溶媒の存在下に有機酸又は無機酸で処理し，そして形成された塩を塩基で分解することにより純粋なＬ−ノルエフェドリンを得るものである，上記１１ないし２２の何れかの方法。
（２４）有機酸が，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，又はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれるものである，上記２３の方法。
（２５）該方法に使用される溶媒が，水であるか，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノールよりなる群より選ばれるものであってよい低級脂肪族アルコール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種以上の混合物である，上記２４の方法。
（２６）粗製のＬ−ノルエフェドリンと有機酸との反応の温度が０℃〜大気圧での溶媒の沸点である，上記２３ないし２５の何れかの方法。
（２７）純粋なＬ−ノルエフェドリンと有機酸との塩の分解に用いられる塩基が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれるものであり，好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムである，上記２３ないし２６の何れかの方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリンを生成させる新規触媒を提供でき，また該触媒を用いることによる，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法を提供でき，更に該方法であって，光学的反対物やジアステレオマー不純物の実質的生成を伴うことがなく，操作上安全で，液体と気体とを問わず廃棄物を生じさせずに行うことのできる方法を，提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明によれば，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる触媒を含んでなる，新規な触媒組成物が提供される。
【００２１】
本発明の好ましい一具体例においては，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム（これは例えば，ＷＯ ２００５／１００２９９に記載された方法に従って得ることができる）は，水のみを含んでなる，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物を含んでな，アルカリ性のｐＨを有する溶媒混合物に，溶解される。
【００２２】
該Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの溶液は，新規の水素化触媒の存在下に高圧オートクレーブ中で水素化される。
【００２３】
該Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液の濃度は，最初の溶液において，１〜２５ｗ／ｖ％であってよく，より好ましくは１０〜１６ｗ／ｖ％である。
【００２４】
該溶液のｐＨは，アルカリ金属水酸化物，好ましくはＮａＯＨの添加によりアルカリ性にされる。
【００２５】
水素化は，水素圧１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2，より好ましくは３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2において行われる。
【００２６】
水素化反応の温度は，室温〜１００℃に維持される。
【００２７】
使用される触媒の量は，反応混合物の０．５重量％〜５重量％である。水素ガスの吸収が止んだ後（圧の下降の速度により示される），反応混合物が濾過されて触媒が除去される。
【００２８】
濾過された触媒は活性を保持しており，操作に伴う触媒の損失に見合うように新鮮な触媒の適当な追加量を補充して，次の水素化バッチ中で再利用することができる。
【００２９】
濾液は，溶媒（使用されていた場合）を回収するために所望により減圧で濃縮され，生成物である粗製のＬ−ノルエフェドリンを回収するために更に処理される。
【００３０】
該粗生成物は，主としてＬ−ノルエフェドリンの１−エリスロ型異性体よりなり，ジアステレオマー不純物である１−トレオ型異性体，Ｌ−ノルシュードエフェドリンを幾らか含む。こうして，上記の新規水素化触媒を用いたこの水素化方法は，液体又は気体の廃棄物を生じず，触媒はリサイクル可能であり，水素化の後に廃棄物が残らない。
【００３１】
該反応に用いる触媒は，金属の新規な組み合わせであり，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる。
【００３２】
該活性化物質は，２〜１５重量％まで存在してよく，促進物質は，１〜５重量％まで存在してよい。該触媒は，合金の形態の最初の金属混合物から，最初の混合物から促進金属を除去すること無しに実質的部分の活性化金属を浸出させて除去することによって調製してよい。
【００３３】
触媒の調製：
最初の金属混合物を上記の触媒組成物に変換する方法は，次のステップを含んでなる：
(i) 該最初の金属混合物を，細かく粉砕された状態でアルキル金属水酸化物の溶液と接触させ，該接触を，所望レベルの金属浸出及び所望レベルの触媒活性が達成されるまで維持する。
(ii) 該溶液中にアルカリ金属水酸化物を１０〜４０重量％含有させる。
(iii) 最初の金属混合物にニッケル金属を３０〜６０重量％含有させる。
(iv) 最初の金属混合物に活性化物質としての金属を４０〜７０重量％存在させる。
(v) 最初の金属混合物に促進物質としての金属を１〜５重量％存在させる。
(vi) アルカリ金属水酸化物の溶液の液量を，最初の金属混合物の重量の２〜２０倍に維持する。
(vii) 接触工程の温度を５０〜１１０℃に維持する。
(viii) 上記接触温度にて，得られる触媒の活性をモニタリングしつつ，接触工程を続ける。
(ix) 最初の金属混合物に加えられた活性化物質の含量が，２〜１５重量％となり且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで接触工程を続ける。
(x) ニトロベンゼンの水素化が標準的試験条件下に行われるときの水素吸収の速度を測定することにより，触媒活性を測定する。
(xi) 触媒スラリーを水で，デカンテーションによりアルカリ不含となるまで洗浄する。
(xii) 上記工程により，金属混合物が合金形態でのニッケル金属とアルミニウム金属の１：１混合物であるときには本質的に慣用のラネーニッケルであるところの材料を製造する。
【００３４】
しかしながら，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化の上記方法に触媒としてラネーニッケルを用いると，得られるＬ−ノルエフェドリンのジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度は，悪影響を受ける。それに加え，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムのノルエフェドリン塩基への変換も，非常に乏しいものとなる。しかしながら全く驚くべきことに，本発明者らは，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化のための上記のようにして製造される新規な触媒は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムのＬ−ノルエフェドリンへの卓越した変換，及び得られるＬ−ノルエフェドリンについての卓越したジアステレオマー純度，エナンチオマー純度をもたらすことを見出した。
【００３５】
この粗生成物から，水性媒質，又は低級脂肪族アルコール，又は水とそれらのアルコールの何れかとの混合物，又はそれらのアルコールの２種の混合物中における有機酸での，０℃〜大気圧での溶媒の沸点での処理により，純粋なＬ−ノルエフェドリンが得られる。目的とする異性体であるＬ−ノルエフェドリン（これは，溶解性の低い塩を形成する。）が，濾取される。目的とする異性体を含有する塩は，塩基での処理により分解され，目的とする異性体が塩基の形で有機溶媒を用いて抽出される。次いで，溶媒の減圧留去により，純粋なＬ−ノルエフェドリンが単離される。
【００３６】
こうして単離された塩基の形の純粋なｌ−ノルエフェドリンは，適当な有機酸又は無機酸での処理により，有機酸又は無機酸との塩へと変換してよい。
【００３７】
エリスロ型異性体及びトレオ型異性体の分離のために用いられる有機酸は，好ましくは，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，又はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれる。
【００３８】
この分離反応に用いられる溶媒は，水又は低級脂肪族アルコール，好ましくは，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種の混合物よりなる群より選ばれる。
【００３９】
Ｌ−ノルエフェドリンの有機酸塩の分解に用いられる塩基は，好ましくは，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれ，特に好ましくは，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【００４０】
純粋なＬ−ノルエフェドリン塩基を抽出するために用いられる溶媒は，トルエン，ベンゼン，１，２−ジクロロエタン，ジ−ｎ−ブチルエーテル，ジエチルエーテル，メチルtert−ブチルエーテル，モノクロロベンゼン，ｎ−ブタノール，クロロホルム及びジクロロメタンよりなる群より選ばれる。
【００４１】
本発明の詳細，その目的及び利点は，非限定的な例示を参照して，以下に更に詳細に説明されている。実施例は単に説明的なものであり，本発明の教示を限定するものでなく，本発明の範囲から逸脱することなしに，方法の各ステップに種々の修正又は変更を加えることは当業者に自明であり，従って，本発明のアプローチ及び範囲の境界及び精神内に包含されるものである。
【００４２】
〔実施例１〕
新規水素化触媒の製造：
７０ｍＬの水に溶解させた２０ｇの水酸化ナトリウムの溶液を５０〜６０℃に加熱する。激しく撹拌しつつ，これに３０％のニッケル，６５％のアルミニウム及び５％の鉄を含有する５ｇの金属混合物を少量ずつ加えた。添加が終了した後，混合物を沸点にて３０分間加熱する。少量の部分をデカンテーションにより洗浄し，その水素化活性を，標準の水素化装置を用いてニトロベンゼンの水素化によって確認した。活性は，触媒１ｇあたり８５ｍＬ／分であった。スラリーを冷却し，水でデカンテーションして中性になるまで洗浄した。
【００４３】
〔実施例２〕
新規水素化触媒によるＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化：
２００Ｌの水−メタノール混液（３０：７０）中の１１ｋｇのＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液を，６ｋｇの水酸化ナトリウムと混合した。加熱ジャケット及び撹拌装置を備えた高圧オートクレーブに溶液を仕込んだ。水でスラリーとした５．５ｋｇの新規水素化触媒（例えば実施例１のようにして製造）を，当該オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブの蓋を確りと閉めた。オートクレーブを排気し，窒素で真空を解除した。この排気及び真空解除を，３回反復した。次いで同じ順序で排気及び水素による真空解除の手順を２回反復した。最後に，オートクレーブを水素で７ｋｇ／ｃｍ2の圧まで加圧した。必要に応じてオートクレーブジャケットへの蒸気／冷却水の適用により，温度を室温〜６５℃に維持した。圧は，下降がもはや見られなくなるまで，６．０ｋｇ／ｃｍ2〜７．０ｋｇ／ｃｍ2に維持した。撹拌を止め，反応混合物を放置して沈殿させ，デカンテーションして触媒からフィルターを通して回収した。触媒をメタノールでデカンテーションして洗浄し，洗浄液を濾過した。濾液と洗浄液を合わせ，５００Ｌ容量のＳＳ容器に入れ，メタノールを減圧にて，液温が９０〜１００℃に上がるまで留去した。濃縮物を冷却しトルエンで抽出した。トルエン抽出物を減圧留去した。
【００４４】
これにより，１０ｋｇのＬ−ノルエフェドリン塩基が得られた。これを１００Ｌの無水エーテルに溶解させ，エタノール性ＨＣｌで処理し，塩酸Ｌ−ノルエフェドリンを得が得られた。
融点１７１〜１７２℃，[α]D25：−３２．５°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：Ｌ−ノルエフェドリン：９７．５％，Ｌ−ノルシュードエフェドリン：２．５％
【００４５】
〔比較例２〕
市販のラネーニッケル触媒によるＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化：
２００Ｌの水−メタノール混液（３０：７０）中の１１ｋｇのＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液を，６ｋｇの水酸化ナトリウムと混合した。加熱ジャケット及び撹拌装置を備えた高圧オートクレーブに溶液を仕込んだ。水でスラリーとした５．５ｋｇの市販のラネーニッケル触媒を，当該オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブの蓋を確りと閉めた。オートクレーブを排気し，窒素で真空を解除した。この排気及び真空解除を，３回反復した。次いで同じ順序で排気及び水素による真空解除の手順を２回反復した。最後に，オートクレーブを水素で７ｋｇ／ｃｍ2の圧まで加圧した。必要に応じてオートクレーブジャケットへの蒸気／冷却水の適用により，温度を室温〜６５℃に維持した。圧は，下降がもはや見られなくなるまで，６．０ｋｇ／ｃｍ2〜７．０ｋｇ／ｃｍ2に維持した。撹拌を止め，反応混合物を放置して沈殿させ，デカンテーションして触媒からフィルターを通して回収した。触媒をメタノールでデカンテーションして洗浄し，洗浄液を濾過した。濾液と洗浄液を合わせ，５００Ｌ容量のＳＳ容器に入れ，メタノールを減圧にて，液温が９０〜１００℃に上がるまで留去した。濃縮物を冷却しトルエンで抽出した。トルエン抽出物を減圧留去した。
【００４６】
これにより，１０ｋｇの粗製Ｌ−ノルエフェドリン塩基が得られた。これを１００Ｌの無水エーテルに溶解させ，エタノール性ＨＣｌで処理した。反応混合物は，結晶性塩酸Ｌ−ノルエフェドリンを与えなかった。この粗製Ｌ−ノルエフェドリン塩基のＨＰＬＣ分析は，それがＬ−ノルエフェドリン塩基とＬ−ノルシュードエフェドリン塩基とを比率５５：４５で含有すること，数個の他のピークをも含むことを明らかにした。更には，０．１Ｎ過塩素酸による非水滴定は，分子量１５１．２０（Ｌ−ノルエフェドリン／Ｌ−ノルシュードエフェドリンの分子量）の塩基性成分が約６５％しか含まれていないことを示した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリンを生成させる新規触媒を提供でき，また該触媒を用いることによる，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法，及び該方法であって，光学的反対物やジアステレオマー不純物の実質的生成を伴うことなく，操作上安全で，液体であれ気体であれ廃棄物を生じさせずに行うことのできる方法を，提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は，水素化方法のための新規触媒，該触媒の製造方法，及び，接触水素化方法によるＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の効率的製造方法に関する。
【０００２】
より具体的には，本発明は，水素化工程のための活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる新規な水素化触媒に関する。
【０００３】
本発明は更に，上記水素化触媒の製造方法にも関する。
【０００４】
より具体的には，本発明は，上記の新規触媒を用いた接触水素化方法による，光学的反対物とジアステレオマー不純物とを実質的に含まない，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の製造のための効率的な方法に関する
【背景技術】
【０００５】
Ｌ−ノルエフェドリンは，アレルギー反応や呼吸器感染を軽減させるために多くの製剤に用いられている副腎系薬物の１つである。Ｌ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム（Ｌ−ＰＡＣ）の還元／水素化により製造される。
【０００６】
よく知られている高活性な水素化触媒は，プラチナ族の金属，特にプラチナ，パラジウム，ロジウム及びルテニウムである。高活性触媒は，より低温で及びより低いＨ2圧下で働く。卑金属触媒，特にニッケルに基づく触媒（例えば，ラネーニッケル及び漆原ニッケル）もまた，経済的な代替物として開発されている。
【０００７】
ＷＯ ２００５／１００２９９（特許文献１）は，光学的反対物とジアステレオマー不純物とを実質的に含まないＬ−エリスロ−２−アミノ−１−フェニ−１−プロパノールの製造のための新規な効率的方法を記載している。その方法は，ヒドロキシルアミン塩でＬ−フェニルアセチルカルビノールを処理することによるそのオキシム誘導体への変換，及び，こうして得られたオキシムの，ニッケル及びアルミニウム金属を含んでなる触媒による還元を伴っている（スキーム１）。
【０００８】
【化１】
【０００９】
ＷＯ ２００５／１００２９９（特許文献１）は，この主題に関する文献の包括的要約を提供している。Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの還元について述べている文献は，以下に挙げるもののみである。
【００１０】
D. H. Hey, J. Chem. Soc. 1232 (1930)（非特許文献１）は，ｄｌ−マンデルアミドと臭化メチルマグネシウムとの反応によるｄｌ−ＰＡＣオキシムの製造，及び，ｄｌ−ＰＡＣオキシムのナトリウムアマルガムによる還元を記述している。
【００１１】
W. H. Hartung and J. C. Munch, J. Am. Chem. Soc., 51, 2262-2266(1929)（非特許文献２）は，ｄｌ−ＰＡＣオキシムの製造及びナトリウムアマルガムによる還元を記述している。
【００１２】
ＧＢ３６５５３５（特許文献２）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造方法及び貴金属触媒上でのその水素化による還元を開示している。
【００１３】
ＤＥ５８７５８６（特許文献３）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造及び貴金属触媒上でのその水素化による還元を開示している。
【００１４】
ＤＥ１０１４５５３（特許文献４）は，Ｌ−ＰＡＣオキシムの製造及びアマルガム化したアルミニウムによるその還元を開示している。
【００１５】
特開平０５−００４９４８（特許文献５）は，キラル置換したフェロセニルホスフィンリガンドのロジウム錯体を水素化触媒として用いたＬ−ＰＡＣの還元を開示している。
【００１６】
このように，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を，液体と気体とを問わず有害であり得る廃棄物を生じさせず，また使用した触媒をろ過してリサイクルできる仕方で与える，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの接触水素化に対する需要がある。
【特許文献１】ＷＯ２００５／１００２９９
【特許文献２】ＧＢ３６５５３５
【特許文献３】ＤＥ５８７５８６
【特許文献４】ＤＥ１０１４５５３
【特許文献５】特開平０５−００４９４８
【非特許文献１】D. H. Hey, J. Chem. Soc. 1232 (1930)
【非特許文献２】W. H. Hartung and J. C. Munch, J. Am. Chem. Soc., 51, 2262-2266(1929)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って，本発明の一目的は，新規な水素化触媒を提供することである。
本発明の更なる一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための新規な触媒を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，上記の新規触媒の製造方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法を提供することである。
本発明の尚も更なる一目的は，光学的反対物及びジアステレオマー不純物を実質的に含まない，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕の製造方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，液体と気体とを問わず廃棄物を生じさせずに，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得る方法を提供することである。
本発明の尚も別の一目的は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して，光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得る方法であって，操作の安全な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる新規な水素化触媒を提供する。より具体的には，本発明は以下を提供するものである。
（１）活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒。
（２）周期表のIIIＡ族の金属が２〜１５重量％の量で含まれているものである，上記１の触媒。
（３）周期表のVIＢ族又はVIII族の金属が１〜５重量％の量で含まれているものである，上記１又は２の触媒。
（４）周期表のIIIＡ族の金属がアルミニウムである，上記１ないし３の何れかの触媒。
（５）周期表のVIII族の金属が鉄である，上記１ないし４の何れかの触媒。
（６）周期表のVIII族の金属がコバルトである，上記１ないし４の何れかの触媒。
（７）周期表のVIＢ族の金属がモリブデンである，上記１ないし６の何れかの触媒。
（８）周期表のVIＢ族の金属がクロムである，上記１ないし６の何れかの触媒。
（９）上記１ないし８の何れかの水素化触媒の製造方法であって，
(i) ニッケル，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属，及び促進物質としての周期表のVIＢ族又はVIII族の金属を含んでなるものである最初の金属混合物と，
(ii) アルカリ金属水酸化物の溶液とを，
該最初の金属混合物に加えられた該活性化物質の含量が２〜１５重量％となり，且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで混合することを含んでなるものである，方法。
（１０）該最初の金属混合物がニッケル金属を３０〜６０重量％含むものである，上記９の方法。
（１１）Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムからＬ−ノルエフェドリンを製造する方法であって，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で上記１ないし８の何れかの水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，方法。
（１２）Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを溶解させるために用いられる溶媒が，水のみ，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物であって，該Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に１０〜１００ｖ／ｖ％含まれるものである，上記１１の方法。
（１３）Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に５０〜９０ｖ／ｖ％含まれるものである，上記１２の方法。
（１４）水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１〜２５ｗ／ｖ％である，上記１１ないし１３の何れかの方法。
（１５）水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１０〜１６ｗ／ｖ％である，上記１４の方法。
（１６）反応混合物が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれる塩基，好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの使用によりアルカリ性にされるものである，上記１１ないし１５の何れかの方法。
（１７）該塩基が反応混合物中に５〜２５ｗ／ｖ％含まれるものである，上記１１ないし１６の何れかの方法。
（１８）該水素化触媒が，水素化反応混合物中に０．５〜５ｗ／ｖ％含まれるものである，上記１１ないし１６の何れかの方法。
（１９）水素圧が１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，上記１１ないし１８の何れかの方法。
（２０）水素圧が３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，上記１９の方法。
（２１）水素化反応の温度が室温〜１００℃に維持されるものである，上記１１ないし２０の何れかの方法。
（２２）該方法で使用される触媒が，先行する水素化のバッチから回収された触媒であって，操作に伴う損失に見合うよう新鮮な触媒の適当量が追加されたものである，上記１１ないし２１の何れかの方法。
（２３）粗製のＬ−ノルエフェドリンを，溶媒の存在下に有機酸又は無機酸で処理し，そして形成された塩を塩基で分解することにより純粋なＬ−ノルエフェドリンを得るものである，上記１１ないし２２の何れかの方法。
（２４）有機酸が，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，又はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれるものである，上記２３の方法。
（２５）該方法に使用される溶媒が，水であるか，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノールよりなる群より選ばれるものであってよい低級脂肪族アルコール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種以上の混合物である，上記２４の方法。
（２６）粗製のＬ−ノルエフェドリンと有機酸との反応の温度が０℃〜大気圧での溶媒の沸点である，上記２３ないし２５の何れかの方法。
（２７）純粋なＬ−ノルエフェドリンと有機酸との塩の分解に用いられる塩基が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれるものであり，好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムである，上記２３ないし２６の何れかの方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリンを生成させる新規触媒を提供でき，また該触媒を用いることによる，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法を提供でき，更に該方法であって，光学的反対物やジアステレオマー不純物の実質的生成を伴うことがなく，操作上安全で，液体と気体とを問わず廃棄物を生じさせずに行うことのできる方法を，提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明によれば，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる触媒を含んでなる，新規な触媒組成物が提供される。
【００２１】
本発明の好ましい一具体例においては，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム（これは例えば，ＷＯ ２００５／１００２９９に記載された方法に従って得ることができる）は，水のみを含んでなる，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物を含んでな，アルカリ性のｐＨを有する溶媒混合物に，溶解される。
【００２２】
該Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの溶液は，新規の水素化触媒の存在下に高圧オートクレーブ中で水素化される。
【００２３】
該Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液の濃度は，最初の溶液において，１〜２５ｗ／ｖ％であってよく，より好ましくは１０〜１６ｗ／ｖ％である。
【００２４】
該溶液のｐＨは，アルカリ金属水酸化物，好ましくはＮａＯＨの添加によりアルカリ性にされる。
【００２５】
水素化は，水素圧１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2，より好ましくは３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2において行われる。
【００２６】
水素化反応の温度は，室温〜１００℃に維持される。
【００２７】
使用される触媒の量は，反応混合物の０．５重量％〜５重量％である。水素ガスの吸収が止んだ後（圧の下降の速度により示される），反応混合物が濾過されて触媒が除去される。
【００２８】
濾過された触媒は活性を保持しており，操作に伴う触媒の損失に見合うように新鮮な触媒の適当な追加量を補充して，次の水素化バッチ中で再利用することができる。
【００２９】
濾液は，溶媒（使用されていた場合）を回収するために所望により減圧で濃縮され，生成物である粗製のＬ−ノルエフェドリンを回収するために更に処理される。
【００３０】
該粗生成物は，主としてＬ−ノルエフェドリンの１−エリスロ型異性体よりなり，ジアステレオマー不純物である１−トレオ型異性体，Ｌ−ノルシュードエフェドリンを幾らか含む。こうして，上記の新規水素化触媒を用いたこの水素化方法は，液体又は気体の廃棄物を生じず，触媒はリサイクル可能であり，水素化の後に廃棄物が残らない。
【００３１】
該反応に用いる触媒は，金属の新規な組み合わせであり，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する，細かく分割されたニッケル金属を含んでなる。
【００３２】
該活性化物質は，２〜１５重量％まで存在してよく，促進物質は，１〜５重量％まで存在してよい。該触媒は，合金の形態の最初の金属混合物から，最初の混合物から促進金属を除去すること無しに実質的部分の活性化金属を浸出させて除去することによって調製してよい。
【００３３】
触媒の調製：
最初の金属混合物を上記の触媒組成物に変換する方法は，次のステップを含んでなる：
(i) 該最初の金属混合物を，細かく粉砕された状態でアルキル金属水酸化物の溶液と接触させ，該接触を，所望レベルの金属浸出及び所望レベルの触媒活性が達成されるまで維持する。
(ii) 該溶液中にアルカリ金属水酸化物を１０〜４０重量％含有させる。
(iii) 最初の金属混合物にニッケル金属を３０〜６０重量％含有させる。
(iv) 最初の金属混合物に活性化物質としての金属を４０〜７０重量％存在させる。
(v) 最初の金属混合物に促進物質としての金属を１〜５重量％存在させる。
(vi) アルカリ金属水酸化物の溶液の液量を，最初の金属混合物の重量の２〜２０倍に維持する。
(vii) 接触工程の温度を５０〜１１０℃に維持する。
(viii) 上記接触温度にて，得られる触媒の活性をモニタリングしつつ，接触工程を続ける。
(ix) 最初の金属混合物に加えられた活性化物質の含量が，２〜１５重量％となり且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで接触工程を続ける。
(x) ニトロベンゼンの水素化が標準的試験条件下に行われるときの水素吸収の速度を測定することにより，触媒活性を測定する。
(xi) 触媒スラリーを水で，デカンテーションによりアルカリ不含となるまで洗浄する。
(xii) 上記工程により，金属混合物が合金形態でのニッケル金属とアルミニウム金属の１：１混合物であるときには本質的に慣用のラネーニッケルであるところの材料を製造する。
【００３４】
しかしながら，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化の上記方法に触媒としてラネーニッケルを用いると，得られるＬ−ノルエフェドリンのジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度は，悪影響を受ける。それに加え，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムのノルエフェドリン塩基への変換も，非常に乏しいものとなる。しかしながら全く驚くべきことに，本発明者らは，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化のための上記のようにして製造される新規な触媒は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムのＬ−ノルエフェドリンへの卓越した変換，及び得られるＬ−ノルエフェドリンについての卓越したジアステレオマー純度，エナンチオマー純度をもたらすことを見出した。
【００３５】
この粗生成物から，水性媒質，又は低級脂肪族アルコール，又は水とそれらのアルコールの何れかとの混合物，又はそれらのアルコールの２種の混合物中における有機酸での，０℃〜大気圧での溶媒の沸点での処理により，純粋なＬ−ノルエフェドリンが得られる。目的とする異性体であるＬ−ノルエフェドリン（これは，溶解性の低い塩を形成する。）が，濾取される。目的とする異性体を含有する塩は，塩基での処理により分解され，目的とする異性体が塩基の形で有機溶媒を用いて抽出される。次いで，溶媒の減圧留去により，純粋なＬ−ノルエフェドリンが単離される。
【００３６】
こうして単離された塩基の形の純粋なｌ−ノルエフェドリンは，適当な有機酸又は無機酸での処理により，有機酸又は無機酸との塩へと変換してよい。
【００３７】
エリスロ型異性体及びトレオ型異性体の分離のために用いられる有機酸は，好ましくは，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，又はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれる。
【００３８】
この分離反応に用いられる溶媒は，水又は低級脂肪族アルコール，好ましくは，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種の混合物よりなる群より選ばれる。
【００３９】
Ｌ−ノルエフェドリンの有機酸塩の分解に用いられる塩基は，好ましくは，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれ，特に好ましくは，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
【００４０】
純粋なＬ−ノルエフェドリン塩基を抽出するために用いられる溶媒は，トルエン，ベンゼン，１，２−ジクロロエタン，ジ−ｎ−ブチルエーテル，ジエチルエーテル，メチルtert−ブチルエーテル，モノクロロベンゼン，ｎ−ブタノール，クロロホルム及びジクロロメタンよりなる群より選ばれる。
【００４１】
本発明の詳細，その目的及び利点は，非限定的な例示を参照して，以下に更に詳細に説明されている。実施例は単に説明的なものであり，本発明の教示を限定するものでなく，本発明の範囲から逸脱することなしに，方法の各ステップに種々の修正又は変更を加えることは当業者に自明であり，従って，本発明のアプローチ及び範囲の境界及び精神内に包含されるものである。
【００４２】
〔実施例１〕
新規水素化触媒の製造：
７０ｍＬの水に溶解させた２０ｇの水酸化ナトリウムの溶液を５０〜６０℃に加熱する。激しく撹拌しつつ，これに３０％のニッケル，６５％のアルミニウム及び５％の鉄を含有する５ｇの金属混合物を少量ずつ加えた。添加が終了した後，混合物を沸点にて３０分間加熱する。少量の部分をデカンテーションにより洗浄し，その水素化活性を，標準の水素化装置を用いてニトロベンゼンの水素化によって確認した。活性は，触媒１ｇあたり８５ｍＬ／分であった。スラリーを冷却し，水でデカンテーションして中性になるまで洗浄した。
【００４３】
〔実施例２〕
新規水素化触媒によるＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化：
２００Ｌの水−メタノール混液（３０：７０）中の１１ｋｇのＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液を，６ｋｇの水酸化ナトリウムと混合した。加熱ジャケット及び撹拌装置を備えた高圧オートクレーブに溶液を仕込んだ。水でスラリーとした５．５ｋｇの新規水素化触媒（例えば実施例１のようにして製造）を，当該オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブの蓋を確りと閉めた。オートクレーブを排気し，窒素で真空を解除した。この排気及び真空解除を，３回反復した。次いで同じ順序で排気及び水素による真空解除の手順を２回反復した。最後に，オートクレーブを水素で７ｋｇ／ｃｍ2の圧まで加圧した。必要に応じてオートクレーブジャケットへの蒸気／冷却水の適用により，温度を室温〜６５℃に維持した。圧は，下降がもはや見られなくなるまで，６．０ｋｇ／ｃｍ2〜７．０ｋｇ／ｃｍ2に維持した。撹拌を止め，反応混合物を放置して沈殿させ，デカンテーションして触媒からフィルターを通して回収した。触媒をメタノールでデカンテーションして洗浄し，洗浄液を濾過した。濾液と洗浄液を合わせ，５００Ｌ容量のＳＳ容器に入れ，メタノールを減圧にて，液温が９０〜１００℃に上がるまで留去した。濃縮物を冷却しトルエンで抽出した。トルエン抽出物を減圧留去した。
【００４４】
これにより，１０ｋｇのＬ−ノルエフェドリン塩基が得られた。これを１００Ｌの無水エーテルに溶解させ，エタノール性ＨＣｌで処理し，塩酸Ｌ−ノルエフェドリンを得が得られた。
融点１７１〜１７２℃，[α]D25：−３２．５°（水中５％）
ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ）：Ｌ−ノルエフェドリン：９７．５％，Ｌ−ノルシュードエフェドリン：２．５％
【００４５】
〔比較例２〕
市販のラネーニッケル触媒によるＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの水素化：
２００Ｌの水−メタノール混液（３０：７０）中の１１ｋｇのＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシム溶液を，６ｋｇの水酸化ナトリウムと混合した。加熱ジャケット及び撹拌装置を備えた高圧オートクレーブに溶液を仕込んだ。水でスラリーとした５．５ｋｇの市販のラネーニッケル触媒を，当該オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブの蓋を確りと閉めた。オートクレーブを排気し，窒素で真空を解除した。この排気及び真空解除を，３回反復した。次いで同じ順序で排気及び水素による真空解除の手順を２回反復した。最後に，オートクレーブを水素で７ｋｇ／ｃｍ2の圧まで加圧した。必要に応じてオートクレーブジャケットへの蒸気／冷却水の適用により，温度を室温〜６５℃に維持した。圧は，下降がもはや見られなくなるまで，６．０ｋｇ／ｃｍ2〜７．０ｋｇ／ｃｍ2に維持した。撹拌を止め，反応混合物を放置して沈殿させ，デカンテーションして触媒からフィルターを通して回収した。触媒をメタノールでデカンテーションして洗浄し，洗浄液を濾過した。濾液と洗浄液を合わせ，５００Ｌ容量のＳＳ容器に入れ，メタノールを減圧にて，液温が９０〜１００℃に上がるまで留去した。濃縮物を冷却しトルエンで抽出した。トルエン抽出物を減圧留去した。
【００４６】
これにより，１０ｋｇの粗製Ｌ−ノルエフェドリン塩基が得られた。これを１００Ｌの無水エーテルに溶解させ，エタノール性ＨＣｌで処理した。反応混合物は，結晶性塩酸Ｌ−ノルエフェドリンを与えなかった。この粗製Ｌ−ノルエフェドリン塩基のＨＰＬＣ分析は，それがＬ−ノルエフェドリン塩基とＬ−ノルシュードエフェドリン塩基とを比率５５：４５で含有すること，数個の他のピークをも含むことを明らかにした。更には，０．１Ｎ過塩素酸による非水滴定は，分子量１５１．２０（Ｌ−ノルエフェドリン／Ｌ−ノルシュードエフェドリンの分子量）の塩基性成分が約６５％しか含まれていないことを示した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化して光学活性なＬ−ノルエフェドリンを生成させる新規触媒を提供でき，また該触媒を用いることによる，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを接触水素化プロセスにより還元して光学活性なＬ−ノルエフェドリン〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール〕を得るための方法，及び該方法であって，光学的反対物やジアステレオマー不純物の実質的生成を伴うことなく，操作上安全で，液体であれ気体であれ廃棄物を生じさせずに行うことのできる方法を，提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒。
【請求項２】
周期表のIIIＡ族の金属が２〜１５重量％の量で含まれているものである，請求項１に記載の触媒。
【請求項３】
周期表のVIＢ族又はVIII族の金属が１〜５重量％の量で含まれているものである，請求項１又は２に記載の触媒。
【請求項４】
周期表のIIIＡ族の金属がアルミニウムである，請求項１ないし３の何れかに記載の触媒。
【請求項５】
周期表のVIII族の金属が鉄である，請求項１ないし４の何れかに記載の触媒。
【請求項６】
周期表のVIII族の金属がコバルトである，請求項１ないし４の何れかに記載の触媒。
【請求項７】
周期表のVIＢ族の金属がモリブデンである，請求項１ないし６の何れかに記載の触媒。
【請求項８】
周期表のVIＢ族の金属がクロムである，請求項１ないし６の何れかに記載の触媒。
【請求項９】
請求項１ないし８の何れかに記載の水素化触媒の製造方法であって，
(i) ニッケル，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属，及び促進物質としての周期表のVIＢ族又はVIII族の金属を含んでなるものである最初の金属混合物と，
(ii) アルカリ金属水酸化物の溶液とを，
該最初の金属混合物に加えられた該活性化物質の含量が２〜１５重量％となり，且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで混合することを含んでなるものである，方法。
【請求項１０】
該最初の金属混合物がニッケル金属を３０〜６０重量％含むものである，請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムからＬ−ノルエフェドリンを製造する方法であって，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で請求項１ないし８の何れかに記載の水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，方法。
【請求項１２】
Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを溶解させるために用いられる溶媒が，水のみ，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物であって，該Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に１０〜１００ｖ／ｖ％含まれるものである，請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に５０〜９０ｖ／ｖ％含まれるものである，請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１〜２５ｗ／ｖ％である，請求項１１ないし１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１０〜１６ｗ／ｖ％である，請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれる塩基の使用によりアルカリ性にされるものである，請求項１１ないし１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
該塩基が反応混合物中に５〜２５ｗ／ｖ％含まれるものである，請求項１１ないし１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
該水素化触媒が，水素化反応混合物中に０．５〜５ｗ／ｖ％含まれるものである，請求項１１ないし１６の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
水素圧が１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，請求項１１ないし１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
水素圧が３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
水素化反応の温度が室温〜１００℃に維持されるものである，請求項１１ないし２０の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
該方法で使用される触媒が，先行する水素化のバッチから回収された触媒であって，操作に伴う損失に見合うよう新鮮な触媒の適当量が追加されたものである，請求項１１ないし２１の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
粗製のＬ−ノルエフェドリンを，溶媒の存在下に有機酸又は無機酸で処理し，そして形成された塩を塩基で分解することにより純粋なＬ−ノルエフェドリンを得るものである，請求項１１ないし２２の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
有機酸が，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれるものである，請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該方法に使用される溶媒が，水であるか，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノールよりなる群より選ばれるものであってよい低級脂肪族アルコール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種以上の混合物である，請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
粗製のＬ−ノルエフェドリンと有機酸との反応の温度が０℃〜大気圧での溶媒の沸点である，請求項２３ないし２５の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
純粋なＬ−ノルエフェドリンと有機酸との塩の分解に用いられる塩基が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれるものである，請求項２３ないし２６の何れかに記載の方法。
【請求項１】
活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属及び促進物質としてのVIＢ族又はVIII族の金属を含有する細かく分割されたニッケル金属を含んでなる水素化触媒。
【請求項２】
周期表のIIIＡ族の金属が２〜１５重量％の量で含まれているものである，請求項１に記載の触媒。
【請求項３】
周期表のVIＢ族又はVIII族の金属が１〜５重量％の量で含まれているものである，請求項１又は２に記載の触媒。
【請求項４】
周期表のIIIＡ族の金属がアルミニウムである，請求項１ないし３の何れかに記載の触媒。
【請求項５】
周期表のVIII族の金属が鉄である，請求項１ないし４の何れかに記載の触媒。
【請求項６】
周期表のVIII族の金属がコバルトである，請求項１ないし４の何れかに記載の触媒。
【請求項７】
周期表のVIＢ族の金属がモリブデンである，請求項１ないし６の何れかに記載の触媒。
【請求項８】
周期表のVIＢ族の金属がクロムである，請求項１ないし６の何れかに記載の触媒。
【請求項９】
請求項１ないし８の何れかに記載の水素化触媒の製造方法であって，
(i) ニッケル，活性化物質としての周期表のIIIＡ族の金属，及び促進物質としての周期表のVIＢ族又はVIII族の金属を含んでなるものである最初の金属混合物と，
(ii) アルカリ金属水酸化物の溶液とを，
該最初の金属混合物に加えられた該活性化物質の含量が２〜１５重量％となり，且つ触媒１ｇあたり少なくとも８０ｍＬ／分の水素吸収という活性レベルが達成されるまで混合することを含んでなるものである，方法。
【請求項１０】
該最初の金属混合物がニッケル金属を３０〜６０重量％含むものである，請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムからＬ−ノルエフェドリンを製造する方法であって，Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを，アルカリ性溶液中で請求項１ないし８の何れかに記載の水素化触媒の存在下に水素化することを含むものである，方法。
【請求項１２】
Ｌ−フェニルアセチルカルビノールオキシムを溶解させるために用いられる溶媒が，水のみ，又は水とＣ１〜Ｃ３低級アルコールとの混合物であって，該Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に１０〜１００ｖ／ｖ％含まれるものである，請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｃ１〜Ｃ３低級アルコールが該溶媒混合物中に５０〜９０ｖ／ｖ％含まれるものである，請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１〜２５ｗ／ｖ％である，請求項１１ないし１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
水素化混合物中のＬ−フェニルアセチルカルビノールオキシムの濃度が１０〜１６ｗ／ｖ％である，請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれる塩基の使用によりアルカリ性にされるものである，請求項１１ないし１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
該塩基が反応混合物中に５〜２５ｗ／ｖ％含まれるものである，請求項１１ないし１６の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
該水素化触媒が，水素化反応混合物中に０．５〜５ｗ／ｖ％含まれるものである，請求項１１ないし１６の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
水素圧が１ｋｇ／ｃｍ2〜１５ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，請求項１１ないし１８の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
水素圧が３ｋｇ／ｃｍ2〜１０ｋｇ／ｃｍ2に維持されるものである，請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
水素化反応の温度が室温〜１００℃に維持されるものである，請求項１１ないし２０の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
該方法で使用される触媒が，先行する水素化のバッチから回収された触媒であって，操作に伴う損失に見合うよう新鮮な触媒の適当量が追加されたものである，請求項１１ないし２１の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
粗製のＬ−ノルエフェドリンを，溶媒の存在下に有機酸又は無機酸で処理し，そして形成された塩を塩基で分解することにより純粋なＬ−ノルエフェドリンを得るものである，請求項１１ないし２２の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
有機酸が，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，シクロヘキサンカルボン酸，マレイン酸，安息香酸，ｐ−トルイル酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群より選ばれるものである，請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該方法に使用される溶媒が，水であるか，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ−ブタノール，２−ブタノール，及びtert−ブタノールよりなる群より選ばれるものであってよい低級脂肪族アルコール，又は水とこれらのアルコールの何れかとの混合物，又はこれらのアルコールの２種以上の混合物である，請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
粗製のＬ−ノルエフェドリンと有機酸との反応の温度が０℃〜大気圧での溶媒の沸点である，請求項２３ないし２５の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
純粋なＬ−ノルエフェドリンと有機酸との塩の分解に用いられる塩基が，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，酢酸カリウム，及び水酸化バリウムよりなる群より選ばれるものである，請求項２３ないし２６の何れかに記載の方法。
【公開番号】特開２００９−１０６９２３（Ｐ２００９−１０６９２３Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３７２８（Ｐ２００８−３７２８）
【出願日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０８０１０８９１）エメレン バイオテック ファーマシューテイカルス リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＥＭＭＥＬＬＥＮ ＢＩＯＴＥＣＨ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＤ．
【住所又は居所原語表記】５０１， Ｓｅｎｔｉｎｅｌ， Ｈｉｒａｎａｎｄａｎｉ Ｇａｒｄｅｎｓ， Ｐｏｗａｉ， Ｍｕｍｂａｉ ４００ ０７６， Ｉｎｄｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０８０１０８９１）エメレン バイオテック ファーマシューテイカルス リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＥＭＭＥＬＬＥＮ ＢＩＯＴＥＣＨ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＤ．
【住所又は居所原語表記】５０１， Ｓｅｎｔｉｎｅｌ， Ｈｉｒａｎａｎｄａｎｉ Ｇａｒｄｅｎｓ， Ｐｏｗａｉ， Ｍｕｍｂａｉ ４００ ０７６， Ｉｎｄｉａ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]