新規なシクロデキストリン誘導体、それらの製造方法、および薬理学的に活性な物質を可溶化するためのそれらの使用
本発明は、ｎが、１〜６からの整数であり、ｍが、５、６または７に等しい整数であり、Ｒ1が、ＯＨ基であり、Ｒ1は、すべて同一であり、Ｚが、ＮＨＸ基であり、Ｘが、水素原子であり、かつＲが水素原子または生体識別要素である、一般式（Ｉ）に対応する化合物に関する。ただし、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｚ＝ＮＨ2およびＲ1＝ＯＨである化合物を除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロデキストリン誘導体およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、薬理学的に活性な物質を水性媒体に可溶化するための、これらの新規な誘導体の使用に関する。
【０００２】
シクロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、サイズがホスト構造のサイズに適応する、種々の分子をそれらの穴に含有する能力が知られている、環状オリゴ糖である。これらの会合が一般的に非極性の性格であるため、好ましくは、疎水性タイプの分子構造の包接が生じ、特に、これらの媒体中にわずかに溶解するかまたは全く溶解しない化合物が、水および生物学的媒体に可溶化され、そして、場合によりそれらの安定化の改善がもたらされる。これらの特性は、現在、特に、医薬の送達に用いられている。
【０００３】
しかしながら、シクロデキストリン類、特にコストの点でそれらのうちで最も入手しやすいβ−シクロデキストリン（２５℃で、１８ｇ／ｌ、すなわち１５mmol／ｌ）は、水への溶解性が比較的乏しいため、この目的でのそれらの使用は制限されている。さらに、シクロデキストリンは、有機体中で生物学的受容体を認識する能力を持たないため、これらのものは、活性成分のターゲット化およびベクトル化には使用することができない。
【０００４】
この状況を修正するために、シクロデキストリン類は、一方で、それらの水中での溶解性を改善するために、また、他方で、それらの構造に細胞認識シグナルを組み込むために、化学的に修飾されている。そこで、国際出願ＷＯ９５／１９９９４号、ＷＯ９５／２１８７０号およびＷＯ９７／３３９１９号ならびに欧州特許出願ＥＰ０４０３３６６号には、１以上の一級アルコール官能基が酸素もしくは硫黄原子を介してまたはチオ尿素基を介して単糖またはオリゴ糖で置換されたシクロデキストリン誘導体およびそれらの使用が記載されている。特に、これらの分岐したシクロデキストリン類は、Chem. Soc. Rev., 21, 1992, pp. 113-119中でP. Potierが記述している、抗腫瘍剤および駆虫剤である、タキソールおよびその誘導体、特にタキソテール（Taxotere、登録商標）に対するホストとして働くことができる。これらの抗腫瘍剤を水中に可溶化する包接複合体は、このようにして得られる。例として、０．００４ｇ／ｌであるタキソテール（登録商標）の水中での溶解度は、文献ＷＯ９５／１９９９４号に記載のように、その水性懸濁液に６I−Ｓ−α−マルトシル−６I−チオシクロマルトヘプタオースを加えることにより、６．５ｇ／Ｌまで増大させることができる。
【０００５】
文献ＥＰ−Ａ−０６０５７５３号には、水中でのこの化合物の溶解度を増大させるために、マルトシル−シクロデキストリン類等の分岐したシクロデキストリン類を用いたタキソール包接複合体が記載されている。
【０００６】
硫黄原子によりシクロデキストリンに結合した１以上のグリコシルまたはマルトシル置換基を含むシクロデキストリン誘導体も、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1995, pp. 1479-1487でV. Laineらにより記述されている。これらの誘導体は、プレドニゾロン等の抗炎症薬を可溶化するために使用された。
【０００７】
ＷＯ９７／３３９１９号には、６I−アミノ−６I−デオキシシクロデキストリンまたは対応する完全に完全にアミノ化された誘導体のアルキルイソチオシアナートまたは単糖もしくはオリゴ糖との結合による、チオウレイド−シクロデキストリン類の製造方法が記載されている。
【０００８】
シクロデキストリン類上へ糖質（glucidic）置換基を組み込むと、出発物質のシクロデキストリンに比べてはるかに大きい水中溶解度が付与された誘導体をもたらす。同時に、糖質置換基は細胞認識マーカーとして周知であるため、このアプローチは、シクロデキストリンに、ある生物学的部位に対する特別な親和性を持たせることを可能にする。このようにして、この種のシクロデキストリンの修飾は、シクロデキストリンに包接される活性物質のターゲット化およびベクトル化を可能にする。
【０００９】
特定の細胞膜受容体（レクチン）に対する糖質マーカーの親和性は、一般的には低い。ターゲット化およびベクトル化に有用な親和性を得るために、リガンドの多重かつ同時提示を考える必要がある。一級アルコール位で一置換されたシクロデキストリン（すなわち、一級アルコールのＯＨ基の一つが置換されたシクロデキストリン）の場合、この課題は、Chem. Commun, 2000, pp. 1489-1490でI. Baussanneらが記述しているような、グリセロフタリック構造の組み込みにより、部分的に解消される。しかしながら、そのような化合物の製造は複雑である。
【００１０】
さらに、ChemBioChem 2001, pp. 777-783でI. Baussanneらが記述した最近の結果は、対応するペル−（Ｃ−６）−アミンから得られる、グリコシルチオウレイド型の置換基を含むβ−シクロデキストリンの誘導体は、相補的なレクチンに対して十分な親和性を表さないことを示している。
【００１１】
現在、簡単な方法で得られて、薬理学的に活性な物質の可溶性を増大させかつ相補的なレクチンに対して十分な親和性を有する、一または多置換シクロデキストリン誘導体は存在しない。
【００１２】
本発明の一つの目的は、活性物質、特にタキソテール（登録商標）等のタキソール族の抗腫瘍薬を可溶化するという利点のみならず、意図的なこれらの誘導体により目標の臓器に活性物質を有効にかつ選択的に送達可能となる、特定の膜受容体に対する強い親和性をも有する、一級アルコール位で多置換されているかまた一置換されている、新規なシクロデキストリン誘導体を提供することである。
【００１３】
本発明の目的の一つは、容易に実行可能で、長くて複雑な精製を行うことを必要とすることなく、新規なシクロデキストリン誘導体を少なくとも５０％、好ましくは７０％のオーダーの良好な収率で得ることを可能にする、製造方法を提供することにある。
【００１４】
本発明は、下記式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化５７】
【００１６】
（ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【００１７】
【化５８】
【００１８】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【００１９】
【化５９】
【００２０】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【００２１】
【化６０】
【００２２】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Ｘは好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【００２３】
【化６１】
【００２４】
（Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
Ｚは、ＮＨＸ基または+ＮＸ3型の四級アンモニウム基を表し、
ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する化合物を得るためであって、
下記式（Ｉ）：
【００２５】
【化６２】
【００２６】
［式中、
−ｍ、ｎおよびＲ1は、上記のとおりであり、かつ
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【００２７】
【化６３】
【００２８】
（Ｘは、上記のとおりであり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物を製造するための、方法の使用に関する。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化６４】
【００３０】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【００３１】
【化６５】
【００３２】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
を有する化合物に関するが、但し、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｚ＝ＮＨ2およびＲ1＝ＯＨである化合物は除外される。
【００３３】
「生体認識要素」という表現は、生物学的受容体を相補する分子構造であって、後者により認識されることができ、そして特定の応答：酵素の生合成の誘導と制御、その活性部位上に結合することによる酵素の活性の阻害、細菌性疾患に付随する免疫応答の誘起、セレクチンの活性部位をブロックすることによる炎症プロセスの阻害等に導くことができるものを表す。
【００３４】
「いくつかの分岐を持つ多重化要素（multiplication element）」という表現は、特に、トリス（２−アミノメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）およびペンタエリスリトールの誘導体等の四置換四級炭素を含む分岐した炭素鎖を表す。
【００３５】
「可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブ」という表現は、物理化学的手法、例えば蛍光または放射能により系の検出を可能とする分子構造を表す。蛍光プローブのうち、特に、フルオレセイン、ダンシル（５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル）またはクマリンを挙げることができる。放射性プローブのうち、放射性同位体で標識された生成物を挙げることができる。
【００３６】
上記の式（Ｉ）は、シクロデキストリン環上で多置換および一置換された化合物の双方に関する。一置換化合物は、Ｒ1がＯＨを表す式（Ｉ）に相当し、また、多置換化合物は、Ｒ1が−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表す式（Ｉ）に相当する。
【００３７】
これらの新規な誘導体において、シクロデキストリンの一級アルコール位とＺ基の間にシステアミニル型のスペーサー基または、より一般的には、ω−アミノアルカンチオール由来のスペーサー基が存在することは、特に、一方でＺがＮＨＸで表される式（Ｉ）に対応する化合物の場合にアミン基の反応性を増大するために、また、他方で、Ｚがチオウレア基を表す式（Ｉ）を有する誘導体の場合に細胞認識の現象の有効性を保証するために、有利であることが見出された。さらに、このスペーサー基は、市販のシステアミンまたは対応するω−アミノアルカンチオール同族体を試薬として使用して、容易に導入され、上記の文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載の例における場合のように、アジド型の前駆体からアミン基を製造するときに必要とされる還元工程を特に回避することに注目すべきである。
【００３８】
なお、ｍが６に等しく、Ｒ1がＯＨを表し、ＺがＮＨ2を表す、式（Ｉ）の生成物は、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、特記されていない収率で、６I−Ｏ−トシルシクロマルトヘプタオースをシステアミンと反応させることにより（Y. Nagataら、Bull Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 495-499）、あるいはまた、炭酸水素ナトリウムの存在下、６０℃で水−ジメチルホルムアミド混合物中で、４３％の収率で、このトシレートをシステアミン塩酸塩と反応させることにより（B. Ekbergら、Carbohydr. Res., 1992, 192, 111-117）、以前に製造されたことに注目すべきである。本発明の文脈において、この生成物を、対応するチオウレイドシステアミニルシクロデキストリン類を得るために、合成中間体として使用した。トリエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、β−シクロデキストリンのＣ−６モノハロゲン化前駆体、好ましくは臭化物とシステアミン塩酸塩とを反応させることにより、それを製造することが有利であることが見出された（収率８５％）。場合により、システアミンまたはω−アミノアルカンチオールのアミン基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基等のアルキル置換基を有することができる。この予め官能基化されたスペーサー基は、シクロデキストリンを、非常に安定で、十分に明確化された構造を作り出す、チオウレア、アミドもしくはチオエーテルタイプの結合を介して、糖質誘導体等の親水性および細胞認識単位、あるいはまた、アミノ酸またはペプチドと結合させることが可能である。このチオウレア結合は、最後の工程で作出され、そして、シクロデキストリンを、多数の置換基、特にいくつかの分岐を持つ多重化要素を含む置換基に結合させることができ、その分岐は、種々の糖質単位または可視化プローブまたは蛍光もしくは放射性検出プローブさえも含有する。
【００３９】
ＺがＮＨＸ型（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す、上記の式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリンは、アンモニウム塩（Ｚが、+ＮＸ3を表す場合）または遊離塩基（Ｚが、ＮＨＸを表す場合）の形態で単離することができる。塩の場合には、対イオンは、一価アニオン、特にハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物である。これは、特に、Ｚが正電荷を有する四級アンモニウム基を表す式（Ｉ）に対応する、+ＮＸ3型（Ｘ＝アルキル置換基）のシステアミニル−シクロデキストリンの場合である。Ｚが、ＮＨＸを表す式（Ｉ）の化合物を、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン、特に高度に分岐した誘導体の製造において、前駆体として用いることができる。式（Ｉ）中のＺがＮＨ2基を表すときには、得られるチオウレアは、Ｎ，Ｎ’−二置換されており、一方、ＺがＮＨＸ基を表すときは、Ｘは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル等のアルキル置換基を表し、得られたチオウレアは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三置換されている。
【００４０】
Ｚがチオウレア基を表す、式（Ｉ）のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの場合には、Ｒ置換基は種々のタイプであることができる。したがって、Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基を有するこれらの基の誘導体を表し、この置換基は前記のとおりである。Ｒはまた、特に、場合により置換された、アミノ酸、ペプチド、単糖またはオリゴ糖由来の基を表すことができる。単糖由来の基の例として、αまたはβアノマー立体配置の、グルコース、マンノースおよびガラクトース由来のものを挙げることができる。単糖由来の基が置換されている場合、単糖の１以上のヒドロキシル基は、１〜１６個の炭素原子を持つアルコキシ基、アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミンまたはアミド基で置き換えられることができる。オリゴ糖由来の基は、マルトシル、マルトトリオシル、ラクトシル基、あるいはまた、ルイスＸもしくはシアリルルイスＸ型の三糖もしくは四糖細胞親和性マーカー、あるいはまた、ヘパリン由来のオリゴ糖であることができる。それらは、また、アルコキシ、アシルオキシ基、アミン化、硫酸化またはリン酸化基で置換されていることができる。
【００４１】
本発明によれば、Ｒはまた、分岐した多重化要素、例えば、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）またはペンタエリスリトール由来の基を表し、分岐中に、同一または異なっていてもよい単糖またはオリゴ糖由来の基を含む。例として、酸素化されたまたはアミノ化された置換基をも含みうる、前節で既に挙げた単糖またはオリゴ糖由来の基を挙げることができる。これらの糖質基は、酸素化された、硫黄化されたまたはアミノ化された結合を介して、多重化要素に結合することができる。Ｒが分岐要素を含む場合、分岐の一つは、蛍光型プローブ、特にフルオレセインの誘導体あるいはまた、放射性プローブを有することができる。
【００４２】
有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、下記式：
【００４３】
【化６６】
【００４４】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、ＸおよびＲは、前記のとおりである）
の一つを有する。
【００４５】
本発明の有利な化合物は、Ｒ1がＯＨを表すことを特徴とし、かつ下記一般式：
【００４６】
【化６７】
【００４７】
（式中、
−ｍ、ｎおよびＺは、上記のとおりである）
を有する。
【００４８】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物である。
【００４９】
このタイプの化合物において、シクロデキストリンの穴へのアクセスは、従来技術の化合物の場合よりも、より妨害を受けにくく、ある種のゲスト分子に対して、より良好な複合化特性をもたらすことができる。
【００５０】
式（Ｉ−ａ）を有する、本発明の有利な化合物は、ＺがＮＨＸ基を表し、Ｘが上記のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする。
【００５１】
そのような化合物は、下記式：
【００５２】
【化６８】
【００５３】
を有する。
【００５４】
上記の化合物は、Ｚがチオウレア基である、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るための、Ｘが水素原子を表すときの反応中間体となる。
【００５５】
式（Ｉ−ａ）を有する、本発明の有利な化合物は、ＺがＮＨ2基またはＮＸ3＋基を表すことを特徴とし、下記式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）または（Ｉ−ｇ）：
【００５６】
【化６９】
【００５７】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する。
【００５８】
本発明による有利な化合物は、式（Ｉ−ａ）に対応する上記の化合物であって、Ｚが基：
【００５９】
【化７０】
【００６０】
を表し、Ｒが上記のとおりであり、Ｘが上記のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする。
【００６１】
そのような化合物は、下記式：
【００６２】
【化７１】
【００６３】
を有する。
【００６４】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基を表すことを特徴とし、かつ、下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【００６５】
【化７２】
【００６６】
（式中、ｍ、ｎおよびＺは、上記のとおりである）
を有する。
【００６７】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物である。
【００６８】
そのような構造において、組み込まれた生体認識要素は、一置換誘導体に比べて、多重化されており、それは、本発明の化合物の場合に、生物学的受容体に対してより良好な親和性をもたらすことができる。高度に分岐した誘導体について、Ｃ−６置換基によりシクロデキストリンの穴が拡張する可能性があるため、新たな超分子（したがって、送達）特性を予見することができる。
【００６９】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ―ｂ）の化合物であって、下記式：
【００７０】
【化７３】
【００７１】
（Ｘ、ｎおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７２】
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、システアミニルシクロデキストリン化合物と呼ばれる、シクロデキストリン由来の化合物であり、Ｚがチオウレア基を表す、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得るための、Ｘが水素原子を表すときの、反応中間体となる。
【００７３】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｘが水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【００７４】
【化７４】
【００７５】
（式中、ｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７６】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、下記式：
【００７７】
【化７５】
【００７８】
（Ｘ、ｎおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７９】
本発明による有利な化合物は、上記の化合物であって、下記式（ＩＩ）：
【００８０】
【化７６】
【００８１】
（式中、Ｘ、ｎ、ｍおよびＲは、上記のとおりであり、Ｒは、上記のように各々基：
【００８２】
【化７７】
【００８３】
について同一である）
に対応する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、チオウレイドシステアミニルシクロデキストリン化合物と呼ばれる、シクロデキストリン由来の化合物である。
【００８５】
本発明による有利な化合物は、上記の式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【００８６】
【化７８】
【００８７】
（Ｒおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００８８】
本発明による有利な化合物は、上記の化合物であって、上記のＮＨＸ基の少なくとも一つがプロトン化され、かつ、特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とする。
【００８９】
本発明はまた、ｎが１に等しいこと、Ｚ基が四級アンモニウム+ＮＸ3基を表すこと、および特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とし、下記式：
【００９０】
【化７９】
【００９１】
に相当する、上記の化合物に関する。
【００９２】
これらの正電荷を有する生成物は、ポリヌクレオチドのような負電荷を有する分子と好ましい静電相互作用を有することができる。この観点で、これらの誘導体の遺伝子導入に対するベクターとしての応用が期待される。また、J. Defayeら（J. Incl. Phen. Mol. Recogn. Chem. 29(1997) 57-63）により記述されたように、シクロデキストリンのＣ−６位に正電荷を有する基が存在すると、これらのものの溶血特性が減少し、従ってそれらの毒性が減少することが知られている。
【００９３】
本発明はまた、Ｒ基が、以下の基：
−下記式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化８０】
【００９５】
の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【００９６】
【化８１】
【００９７】
の、β−ラクトシル基、
−それぞれ、下記式（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｃ）：
【００９８】
【化８２】
【００９９】
の、ルイスＸ三糖またはシアリルルイスＸ四糖由来の基、
−下記式（ＩＩＩ−ｄ）：
【０１００】
【化８３】
【０１０１】
の、ヘパリン由来のオリゴ糖
から選択されることを特徴とする、上記の式（ＩＩ−ａ）の化合物に関する。
【０１０２】
したがって、本発明は、下記式の一つを有する化合物：
−Ｒが、式（ＩＩＩ）のα−Ｄ−マンノピラノシル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０３】
【化８４】
【０１０４】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０５】
【化８５】
【０１０６】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｂ）の、ルイスＸ三糖由来の基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０７】
【化８６】
【０１０８】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｃ）の、シアリルルイスＸ四糖由来の基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０９】
【化８７】
【０１１０】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｄ）の、ヘパリン由来のオリゴ糖を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１１１】
【化８８】
【０１１２】
に関する。
【０１１３】
本発明は、また、
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン由来の分岐要素を含むか、または
Ｒが以下の基：
−下記式（ＩＶ）：
【０１１４】
【化８９】
【０１１５】
の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基、
−下記式（ＩＶ−ａ）：
【０１１６】
【化９０】
【０１１７】
の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基、
の一つを表す、
ことを特徴とする、上記で定義された式（ＩＩ−ａ）の化合物に関する。
【０１１８】
本発明はまた、下記式の一つを有する化合物：
−Ｒが、式（ＩＶ）の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１１９】
【化９１】
【０１２０】
−Ｒが、式（ＩＶ−ａ）の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１２１】
【化９２】
【０１２２】
に関する。
【０１２３】
本発明はまた、Ｒがペンタエリスリトール由来の分岐要素を含むことを特徴とし、その化合物が下記式：
【０１２４】
【化９３】
【０１２５】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1およびＸは、上記のとおりであり、かつ
Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異なり得る糖質誘導体、または蛍光性もしくは放射性プローブを表す）
を有する、上記の式（Ｉ−ａ）の化合物に関する。
【０１２６】
本発明による有利な化合物は、Ｒ1がＯＨを表すことを特徴とする、上記の式（Ｖ）の化合物である。
【０１２７】
そのような化合物は、下記式：
【０１２８】
【化９４】
【０１２９】
を有する。
【０１３０】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物を表す。
【０１３１】
本発明による有利な化合物は、Ｒ1が式：
【０１３２】
【化９５】
【０１３３】
の基を表すことを特徴とする、上記の式（Ｖ）の化合物である。
【０１３４】
そのような化合物は、下記式：
【０１３５】
【化９６】
【０１３６】
を有する。
【０１３７】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物を表す。
【０１３８】
本発明はまた、ｎが１に等しいこと、Ｘが水素原子を表すこと、そしてＲ2およびＲ3が、以下の基：
−上記の、式（ＩＩＩ）の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−上記の、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基、または
−下記式（ＶＩ）：
【０１３９】
【化９７】
【０１４０】
の、β−Ｄ−グルコピラノシル基、
の一つを表し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なることを特徴とする、上記の、式（Ｖ）の化合物に関する。
【０１４１】
そのような化合物は、下記式の一つを有する：
ａ）一置換化合物（Ｒ1がＯＨを表す場合）
【０１４２】
【化９８】
【０１４３】
ｂ）多置換化合物
【０１４４】
【化９９】
【０１４５】
本発明はまた、ｍが６に等しいことを特徴とする、上記の化合物に関する。
【０１４６】
Ｚが、ＮＨＸ型（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す式（Ｉ）に対応する、本発明のシステアミニル−シクロデキストリンの、糖質置換基による一級アルコール位が完全に置換された誘導体の製造用の前駆体としての使用は、前記の他の方法に比べて、有利である。特に、チオウレア結合の形成は、操作、最終生成物の収率および精製の観点から有利であり、その生成物は、ほとんどの場合クロマトグラフィーによる分離を必要としない。また、システアミニル型のスペーサーのアームの存在は、立体障害を減少させ、認識単位の多重化の結果としての特定の細胞受容体によるより良好な認識を可能とする高度に分岐した誘導体を得るための、多重化要素の組み込みを可能とし、これは、先行技術の方法、特に国際出願ＷＯ９７／３３９１９号の方法とは異なる。
【０１４７】
事実、先行技術においては、おそらくは立体障害の結果、一級アルコール位で完全に置換されたチオウレイドシクロデキストリンの製造において出発材料として使用されかつ文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載のペル（６−アミノ−６−デオキシ）シクロデキストリン類は、相対的に求核反応性に乏しいため、チオウレア結合を作出するイソチオシアナートとの反応は、正確には、活性化されたイソチオシアナート、例えばグリコシル−イソチオシアナートとの間でのみ生じ、このことは、反応を複雑にし、かつ多重化要素の組み込みを阻害する。さらに、既に引用した文献ChemBioChem 2001には、得られるグリコシルチオウレイドシクロデキストリンが、相補的な特定のレクチンにより、不十分にしか認識されないことが示されている。
【０１４８】
本発明はまた、上記の、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
この方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【０１４９】
【化１００】
【０１５０】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１５１】
【化１０１】
【０１５２】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１５３】
【化１０２】
【０１５４】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０１５５】
【化１０３】
【０１５６】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【０１５７】
【化１０４】
【０１５８】
を有する上記の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ａ−ａ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０１５９】
【化１０５】
【０１６０】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式：
【０１６１】
【化１０６】
【０１６２】
に対応する上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする方法に関する。
【０１６３】
この方法は、シクロデキストリン環上で一置換および多置換された化合物を得ることを可能にする。
【０１６４】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０１６５】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１〜１：２）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度、１〜６時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約５５〜９５％である。
【０１６６】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【０１６７】
【化１０７】
【０１６８】
に対応する、上記の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１６９】
【化１０８】
【０１７０】
（ｍは、上記のとおりであり、Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、ペル（６−デオキシ−６−ハロ）シクロデキストリン化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１７１】
【化１０９】
【０１７２】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１７３】
【化１１０】
【０１７４】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０１７５】
【化１１１】
【０１７６】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：
【０１７７】
【化１１２】
【０１７８】
の上記の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｃ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０１７９】
【化１１３】
【０１８０】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）：
【０１８１】
【化１１４】
【０１８２】
の上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１８３】
この方法は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物を得ることを可能にする。
【０１８４】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０１８５】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１〜１：２）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度で、１〜６時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約５５〜９０％である。
【０１８６】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）：
【０１８７】
【化１１５】
【０１８８】
（式中、ｍおよびｎは、上記のとおりであり、ｎは、好ましくは１に等しい）
の化合物の製造方法であって、
その方法は、下記式（ＶＩＩ）：
【０１８９】
【化１１６】
【０１９０】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式：
【０１９１】
【化１１７】
【０１９２】
（ｎは、上記のとおりである）
のω−アミノアルカンチオール、または好ましくは、式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミン、
との反応を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１９３】
本発明はまた、下記式：
【０１９４】
【化１１８】
【０１９５】
に対応する、上記の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【０１９６】
【化１１９】
【０１９７】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１９８】
【化１２０】
【０１９９】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０２００】
【化１２１】
【０２０１】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０２０２】
【化１２２】
【０２０３】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、対イオンとしてのハロゲン化物、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式：
【０２０４】
【化１２３】
【０２０５】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
の、式（Ｉ−ｆ）または（Ｉ−ｇ）の上記化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｆ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０２０６】
【化１２４】
【０２０７】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（Ｉ−ｈ）：
【０２０８】
【化１２５】
【０２０９】
の、上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０２１０】
この方法は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物を得ることを可能にする。
【０２１１】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８５〜９５％である。
【０２１２】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度で、１〜３時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０２１３】
Ｒ1基がすべて同一でありかつＳ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表す、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の本発明の誘導体は、ハロゲン化された基により一級アルコール位において完全に置換されたシクロデキストリンの誘導体、特にペル（６−ブロモもしくは６−ヨード−６−デオキシ）シクロデキストリンを、市販のシステアミン塩酸塩と、または、一般的に、２〜６個の炭素原子を持ち、場合によりＮ−アルキル化された、ω−アミノアルカンチオールハロハイドレートと、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のアミンまたは水素化ナトリウムもしくはリチウム等の金属水素化物のような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることからなる方法により製造することができる。この方法で出発物として使用される、ハロゲン化された基により一級アルコール位において完全に置換されたシクロデキストリンの誘導体は、種々の選択的ハロゲン化試薬での反応により、市販のシクロデキストリンから一工程で、そして良好な収率で製造することができる。このために、文献Supramol. Chem, 2000, 12, pp. 221-224, Polish J. Chem. 1999, 73, pp. 967-971, Tetrahedron Lett. 1997, 38, pp. 7365-7368, Carbohydr. Res. 1992, 228, pp. 307-314, およびAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, pp. 78-80中で J. Defayeらにより記述された方法を使用することができる。
【０２１４】
Ｒ1基がすべて同一でありかつＯＨを表す、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の本発明の誘導体は、ハロゲン化された基により一級アルコール位において一置換されたシクロデキストリンの誘導体、特にモノ（６I−ブロモもしくは６I−ヨード−６I−デオキシ）シクロデキストリンを、市販のシステアミン塩酸塩と、または、一般的に、２〜６個の炭素原子を持ち、場合によりＮ−アルキル化された、ω−アミノアルカンチオールハロハイドレートと、一級アルコール位で完全に置換された誘導体の製造について上で記載された方法に従って反応させることからなる方法により製造することができる。この方法で出発物として使用される、ハロゲン化された基により一級アルコール位において一置換されたシクロデキストリンの誘導体は、６I−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリン誘導体から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でハロゲン化物アニオンによるトシル化基の求核置換により、一工程で、そして良好な収率で製造することができる。唯一つの一級アルコール位にｐ−トルエンスルホン酸基を含むシクロデキストリンの誘導体を製造するために、文献ＷＯ９９／６１４８３号中で J. Defayeらにより記述された方法またはComprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (編集者J.SzejtiおよびT. Osa), Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198中のL. Jicsinszkyらによるジャーナル論文に記載された方法を使用することができる。
【０２１５】
本発明はまた、Ｒ1が異なりかつＯＨまたはＳ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表し、様々な置換パターンを有する、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の誘導体に関する。このタイプの誘導体は、一級アルコール位においてスルホネートタイプの基により選択的に置換されたシクロデキストリン誘導体を出発物質として、一級アルコール位で一置換されたシステアミニル−シクロデキストリン型の誘導体の製造について上で記載された反応の順序に従って得ることができる。スルホネートタイプの基により一級アルコール位において選択的に多置換されたシクロデキストリンの誘導体を製造するために、Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (編集者J.SzejtiおよびT. Osa), Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198中のL. Jicsinszkyらによるジャーナル論文に記載された方法を使用することができる。
【０２１６】
本発明の式（ＩＩ）のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの製造方法は、ＺがＮＨＸタイプ（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリンを、Ｒが上記の意味を有する式：Ｒ−ＮＣＳのイソチオシアナートと反応させることからなる。この反応は、ピリジン等の有機溶媒中あるいはまた、水とアセトン等の混和性有機溶媒との混合物中で行うことができる。
【０２１７】
Ｒが、単糖またはオリゴ糖由来の基であるとき、式：Ｒ−ＮＣＳのイソチオシアナートは、アミノデオキシグリコースまたはグリコシルアミン上での塩化チオカルボニルの反応により製造することができる。この反応のために、Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1999, 55, pp. 35-135中のJ. M. Garcia FernandezおよびC. Ortiz Melletにより記述された方法に従うことができる。
【０２１８】
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）由来の分岐した多重化要素を含むときは、対応するイソチオシアナートは、文献Chem. Commun., 2000, pp. 1489-1490中に記載されたように、一級アルコール位上に糖質置換基を含有するアミン化された誘導体上の塩化チオカルボニルとの反応により製造することができる。アミン化された三価のグリコデンドロン前駆体は、J. Org. Chem. 1998, 63, pp. 3429-3437中のP. R. Ashtonらにより記述されたような、カルボベンゾキシ誘導体の形態で好適に保護されたアミン官能基でのＴＲＩＳ誘導体のグリコシド化反応により得ることができる。
【０２１９】
Ｒが、ペンタエリスリトール由来の分岐した多重化要素を含むときは、イソチオシアナート基で好適に官能基化されたグリコデンドロンは、以下を含む一連の反応により市販のペンタエリスリトールから製造することができる：
（ｉ）一つのヒドロキシル基を遊離型で残す、臭化アリルでの処理による選択的トリアリル化；
（ｉｉ）アリル基の二重結合への１−チオ糖のラジカル付加。紫外光での活性化により、またはアゾビス（イソブチロニトリル）もしくはｐ−ニトロ過安息香酸等のフリーラジカル開始剤の存在下のいずれかに、この反応を行うことができる。例として、Org. Lett. 2000, 2, pp. 1113-1116中でD. A. FultonおよびJ. F. Stoddartにより、またはCarbohydr. Res. 2002, 337, pp. 977-981中でX. -B. Mengらにより記述された反応条件を適合させることができる。特に、本発明者らは、この反応は、異なる糖質分岐を順次付加することを可能とすることを見出した。従って、糖質置換基が上記の構造に対応する均一なおよび不均一なグリコデンドロンを得ることが可能である。このアプローチはまた、糖質誘導体以外の置換基を、その構造、特にフルオレセイン誘導体等の蛍光タイプのプローブを組み込むことを可能にする。１−チオ糖前駆体は、チオ尿素との反応とその後の得られたイソチオウロニウム塩の加水分解によって対応するハロゲン化グリコシルから、あるいは二重結合へのチオ酢酸のラジカル付加によってグリカールからのいずれかで、製造することができる。これらの反応のために、Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 8 (編集者 Atta.ur Rahman）, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 315-357中でJ. DefayeおよびJ. Gelasにより、およびTop. Curr. Chem., 1997, 187, pp. 85-116中でH. Driguezにより刊行されたジャーナル論文中に記載された方法に従うことができる。
（ｉｉｉ）残余の一級アルコール基のイソチオシアナート基への変換。この変換は、例えば、ヒドロキシル基をｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート等の良好な脱離基に変換すること、次いでアジドアニオンによる求核置換およびトリフェニルホスフィンと二硫化炭素での反応による得られたアジドのイソチオシアノ化により行うことができる。この変換のために、文献Chem. Commun., 2000, pp. 1489-1490中に記載された方法に従うことができる。
【０２２０】
本発明のシステアミニル−およびチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンを得るための上記の方法は、所望の誘導体を少ない数の工程でかつ高収率で得ることを可能にするので、非常に有利である。また、これらの方法は、他の手段では容易には入手できない高度に分岐した均一な誘導体および不均一な誘導体を得ることを可能にする。これらの誘導体は、組み込まれた糖質置換基の機能として、特定の膜レクチンにより、非常に有効に認識される。
【０２２１】
本発明はまた、上記したような化合物と、薬理学的に活性な分子との包接複合体であって、その化合物と薬理学的に活性な分子とのモル比が、有利には、約５０：１〜約１：１である包接複合体に関する。
【０２２２】
「包接複合体」という表現は、ゲスト分子が非共有結合相互作用によりホスト分子の疎水性の穴中に保持される、本発明に係る化合物（ホスト分子）および薬理学的活性分子（ゲスト分子）で構成された超分子物を示す。
【０２２３】
「薬理学的活性分子」という表現は、抗凝固剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗生物質、抗腫瘍剤等のような、治療活性を付与された活性成分を示す。
【０２２４】
本発明はまた、薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍剤、特にタキソール族に属するものであることを特徴とする、上記の複合体に関する。
【０２２５】
抗腫瘍剤として、特に、
−アルキル化剤：ニトロソ尿素、例えば：ロムスチン、カルムスチンおよびストレプトゾシン；マスタードオイル、例えば：メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロランブシル、シクロホスファミドおよびイホスファミド；他のアルキル化剤、例えば：シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、デカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ビスルファン、ピポブロマン、およびミトタン；
−代謝拮抗剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、ara−ＣＭＰ、フルダラビン・ホスフェート、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；
−ＤＮＡ切断剤：ブレオマイシン、トポイソメラーゼＩ毒、例えば：トポテカン、イリノテカン；カンプトテシンナトリウム塩およびトポテカンとイリノテカンの類縁体；トポイソメラーゼＩＩ毒、例えば：ダウノルビシン、ドクソルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、テニポシドおよびエトポシド；
−ＤＮＡ挿入剤：ダクチノマイシンおよびミトラマイシン；
−細胞分裂阻害剤：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタクセルおよびドセタクセル；
のようなＦＤＡ（食品医薬品局）により認可された非生物学的抗腫瘍剤を挙げることができる。
【０２２６】
タキソール族に属する好ましい抗腫瘍剤は、ドセタクセル（タキソテール(Taxotere、登録商標)）である。
【０２２７】
特定の膜レクチンに対する本発明のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの親和性を、ＥＬＬＡ（酵素−結合レクチンアッセイ）プロトコルに従って、in vitroで評価した。このプロトコルの多数の応用例は、Chem. Rev. 2002, 102, pp. 555-578中のJ. J. LundquistおよびE. J. Toonのジャーナル論文中に見出すことができる。この手法は、相補性レクチンとプラスチック担体ミクロプレートに固定された他の参照リガンドの間の会合を阻害する、可溶性の単糖またはオリゴ糖リガンドの能力を測定する。そこで、α−Ｄ−マンノピラノシル置換基を有するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンは、コンカナバリンＡによりあるいはマクロファージのマンノースに特異的なレクチンにより、認識され、β−ラクトシル置換基を持つ誘導体は、アラキス・ハイポガエ（Arachys hypogaea）ラクトース、または肝細胞に特異的なレクチンにより認識され、そして、シアリル−ルイスＸ四糖置換基を含む誘導体は、炎症プロセスに含まれる内皮細胞セレクチンにより認識される。
【０２２８】
一般に、文献ChemBioChem 2001に記載のチオウレイド−シクロデキストリンコンジュゲートに比べて、特異的なレクチンに対するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型誘導体の親和性の実質的な増加が観察される。
【０２２９】
細胞認識要素を含む本発明のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンは、特に、相補性膜受容体をマスクするために使用することができる。そこで、ポリマンノシル化チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンによりマクロファージのマンノースに特異的な受容体を、ポリアクトシル化誘導体により肝細胞のラクトースに特異的な受容体を、およびシアリル−ルイスＸ四糖由来の置換基を組み込む誘導体により内皮細胞セレクチンをブロックすることができる。この文脈において、これらの誘導体は、接着現象を含む感染および癌化プロセスの予防および処置用ならびにまた、炎症プロセスの撹乱と結びついた疾患の予防および処置用の活性分子として使用することができる。
【０２３０】
これらの包接化合物は標準的な方法、例えば、文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載のように、共溶媒の存在下または不存在下、溶液中のまたは純粋な状態の活性分子を、シクロデキストリン誘導体の溶液中に分散させることにより、製造することができる。
【０２３１】
これらの包接複合体は、例えば、式（Ｉ）の本発明の化合物の溶液または懸濁液に、溶液中のまたは純粋な状態の薬理学的に活性な分子を加えることにより、製造することができる。このように形成された包接複合体は、凍結乾燥により単離することができる。
【０２３２】
薬理学的に活性な分子、例えばタキソール族の抗腫瘍剤を溶液で加える場合、水と混和性の有機溶媒、例えばアセトン中のその分子の濃厚溶液を使用し、得られた混合物を、有機溶媒を除去するために、攪拌および窒素等の不活性気体でのバブリングに付する。
【０２３３】
タキソール族の化合物、例えばタキソテール（登録商標）の場合には、この製品を純粋な状態で、本発明による化合物の滅菌溶液に分散することも可能である。
【０２３４】
本発明はまた、上記の化合物または上記の包接複合体を薬理学的に許容しうるビヒクルと共に含む、医薬組成物に関する。
【０２３５】
本発明はまた、水溶液の形態である、上記の医薬組成物に関する。
【０２３６】
本発明はまた、単回投与量あたり、約５０mg〜約５００mgの上記の化合物の一つを含有すること、または、単回投与量あたり、約１００mg〜約７５０mgの上記の複合体の一つを含有することを特徴とする、上記の医薬組成物に関する。
【０２３７】
経口または非経口経路により投与できる、これらの医薬組成物は、例えば、溶液剤、粉末剤、懸濁液剤等、特に注射可能な溶液剤である。
【０２３８】
図へのキー
図１は、μＭでのリガンド濃度の関数としての、化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびにヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルト−ヘプタオース（ペル−（Ｃ−６）−アミン β−シクロデキストリン由来）の存在下に、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。
【０２３９】
●印のある実線は、ペル−（Ｃ−６）アミン β−シクロデキストリンの７価の誘導体に対応し；×印のある破線は、化合物Ｎｏ．２に対応し；×印のある実線は、化合物Ｎｏ．３に対応し；△印のある実線は、化合物Ｎｏ．４に対応し；◇印のある実線は、化合物Ｎｏ．６に対応し；また、■印のある破線は、化合物Ｎｏ．７に対応する。
【０２４０】
実験の部
実施例１：ヘプタキス［６−Ｓ−（２−アミノエチル−６−チオ）］シクロマルトヘプタオース・７塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表し、ＺがＮＨ2基を表す、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｉ）に相当し、その７塩酸塩の形態で単離された。
【０２４１】
トリエチルアミン（２．５mL）を、シリンジを用いて、アルゴン下に、蒸留ＤＭＦ（１０mL）中の２−アミノエタンチオール塩酸塩（９９９mg、８．８mmol）の溶液に加えた。懸濁液が紫色になるのが認められた。ＤＭＦ（５mL）中のヘプタキス［６−ブロモ−６−デオキシ）］シクロマルトヘプタオース（１ｇ）をこの懸濁液に滴下した。反応混合物を４８時間、周囲温度で攪拌した。次いで、白色析出物の出現が観察された。固体をろ過し、水（２０mL）に溶解し、希塩酸を加えて溶液のｐＨを４に調節し、最後に、溶液を凍結乾燥した。固体の残渣を９６％エタノール中で懸濁し、懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、ろ過し、乾燥した。このようにして、化合物Ｎｏ．１（９７６mg、８６％）が、以下の物性で得られた。
【０２４２】
【表１】
【０２４３】
実施例２：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−［Ｎ’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．２）の製造
この化合物は、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｘが水素原子を表し、Ｒが式：
【０２４４】
【化１２６】
【０２４５】
に対応する、上記の式（ＩＩ）に相当する。
【０２４６】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２４７】
固体の炭酸水素ナトリウムを水（２mL）中の化合物Ｎｏ．１（２５mL、１４μmol）の溶液に、ｐＨが８〜９の値となるまで加えた。２０分後、アセトン（３mL）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルイソチオシアナート溶液（４２mg、０．１１mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレーター中で蒸発させ、得られた水溶液を凍結乾燥した。残渣をメタノールに取り、ろ過し、濃縮した。得られた固体をメタノール（６mL）中に溶解し、そこに、メタノール中のナトリウムメチラートの１Ｎ溶液（１９６μL、０．５当量）を加え、溶液を０℃で５分間攪拌した。白色固体の析出が観察され、それを水（８mL）中に再溶解した。水溶液を０℃で１５分間攪拌し、中和し、Amberlite IR-120（Ｈ+）イオン交換樹脂とDuolite MB-6331（Ｈ+、ＯＨ-）混合樹脂で連続的に処理することにより脱塩し、ろ過し、次いで、凍結乾燥した。ゲルろ過クロマトグラフィー（Sephadex G-25）による精製後、化合物Ｎｏ．２が、以下の物性で得られた（３０mg、７１％）。
【０２４８】
【表２】
【０２４９】
実施例３：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−［Ｎ’−トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルチオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．３）の製造
この化合物は、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｘが水素原子を表し、Ｒが式：
【０２５０】
【化１２７】
【０２５１】
に対応する上記の式（ＩＩ）に相当する。
【０２５２】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、トリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２５３】
固体の炭酸水素ナトリウムを水（１mL）中の化合物Ｎｏ．１（１０mg、５．５μmol）の溶液に、ｐＨが８〜９の間の値となるまで加えた。２０分後、アセトン（１mL）中のトリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルイソチオシアナート溶液（４５mg、４０μmol、１．０４当量）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレーター中で蒸発させ、得られた水溶液をジクロロメタン（３ｘ５mL）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（３mL）に溶解し、メタノール中のナトリウムメチラートの１Ｎ溶液を、ｐＨ８〜９まで加え、溶液を周囲温度で５分間攪拌した。白色固体の析出が観察され、それを水（１mL）を加えて再溶解した。水溶液を周囲温度で１５分間攪拌し、中和し、Amberlite IR-120（Ｈ+）イオン交換樹脂とDuolite MB-6331（Ｈ+、ＯＨ-）混合樹脂で連続的に処理することにより脱塩し、ろ過し、次いで、凍結乾燥した。ゲルろ過クロマトグラフィー（Sephadex G-25）による精製後、化合物Ｎｏ．３が、以下の物性で得られた（１５mg、４５％）。
【０２５４】
【表３】
【０２５５】
以下の実施例は、下記式：
【化１２８】
【０２５６】
に対応するペンタエリスリトール由来の多重化要素を含む、高度に分岐したチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンに関する。
【０２５７】
これらの誘導体の合成において用いられるグリコデンドロンの汎用前駆体は、市販のペンタエリスリトールから得られる、２，２，２−トリス（２−オキサペンター４−エニル）エタノール（トリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール）である。
【０２５８】
４０％水酸化ナトリウム水溶液中のペンタエリスリトール（１．３６ｇ，１０mmol）の懸濁液を、７０〜７５℃で１５分間、激しく攪拌した。臭化アリル（３．２mL，４０mmol、４当量）を滴下し、１時間攪拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ２０mL）で抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−石油エーテル（１：４）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する無色油状物１．２８ｇ（収率５０％）が得られた。
【０２５９】
【表４】
【０２６０】
実施例４：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．４）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3が式（ＩＩＩ）（実施例Ｎｏ．２参照）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２６１】
この化合物は、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２，２−トリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得られる。
【０２６２】
１．２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物は、以下の工程を行うことにより製造された。
【０２６３】
−ａ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．３２ｇ；１．３mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（２．１２ｇ；５．８５mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．８１ｇ（収率４６％）が得られた。
【０２６４】
【表５】
【０２６５】
−ｂ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
ピリジン（４０２μL）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７７μL）を、ジクロロメタン（５．５mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（１．１５ｇ；０．８５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を−２５℃で２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り、アジ化ナトリウム（１６６mg；２．５５mmol；３当量）を加えた。懸濁液を周囲温度で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル−石油エーテル（１：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体１．０ｇ（収率８６％）が得られた。
【０２６６】
【表６】
【０２６７】
−ｃ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
トリフェニルホスフィン（３２mg；０．１２mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１mL；１．１mmol；１０当量）をジオキサン（１０mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．１５ｇ；０．１１mmol）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．１３ｇ（収率８５％）が得られた。
【０２６８】
【表７】
【０２６９】
２．化合物Ｎｏ．４の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．３の製造について上記したように、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）を、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）と縮合することにより得られた。反応混合物を、周囲温度で４８時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、水相を酢酸エチル（３ｘ５mL）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、２０：１から１０：１へのアセトニトリル−水グラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を脱アセチル化し、化合物Ｎｏ．３の製造について記載したように脱塩した。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．４が得られた（５０mg、６０％）。
【０２７０】
【表８】
【０２７１】
実施例５：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．５）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3が式：
【０２７２】
【化１２９】
【０２７３】
に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２７４】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２７５】
１．２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０２７６】
−ａ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造について上記したように、トリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．３２ｇ；１．３mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．１２ｇ；５．８５mmol；１．５当量）から、紫外光（２５０nm）を照射することにより得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体１．２３ｇ（収率４６％）が得られた。
【０２７７】
【表９】
【０２７８】
−ｂ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（１．１５ｇ；０．８５mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．７３ｇ（収率６０％）が得られた。
【０２７９】
【表１０】
【０２８０】
−ｃ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（１０mL）中で、トリフェニルホスフィン（６７．１mg；０．２６mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１５mL；２．３３mmol；１０当量）で処理することにより、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．３２ｇ；０．２３mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．２６ｇ（収率８０％）が得られた。
【０２８１】
【表１１】
【０２８２】
２．化合物Ｎｏ．５の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中で、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．５が得られた（５６mg、６８％）。
【０２８３】
【表１２】
【０２８４】
実施例６：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２−［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．６）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ式（ＶＩ）および（ＩＩＩ）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２８５】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２８６】
１．２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０２８７】
−ａ）２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（１５mL）中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．２０ｇ；０．７８mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．８５ｇ；２．３４mmol；１当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５８ｇ（収率７６％）が得られた。
【０２８８】
【表１３】
【０２８９】
−ｂ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（３５mL）中の２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．５３ｇ；０．５４mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（０．２９ｇ；０．８１mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５ｇ（収率７６％）が得られた。
【０２９０】
【表１４】
【０２９１】
−ｃ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．４３ｇ；０．３２mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．３３ｇ（収率７５％）が得られた。
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
−ｄ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（８mL）中で、トリフェニルホスフィン（５２mg；０．２０mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１１mL；１．８０mmol；１０当量）で処理することにより、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．２５ｇ；０．１８mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．２０ｇ（収率８０％）が得られた。
【０２９４】
【表１６】
【０２９５】
２．化合物Ｎｏ．６の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中で、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．６が得られた（４８mg、６０％）。
【０２９６】
【表１７】
【０２９７】
実施例７：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２−ビス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチルチオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．７）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２９８】
この化合物は、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得られる。
【０２９９】
１．２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０３００】
−ａ）２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（１５mL）中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．２０ｇ；０．７８mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（０．８５ｇ；２．３４mmol；１当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５ｇ（収率７２％）が得られた。
【０３０１】
【表１８】
【０３０２】
−ｂ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（２５mL）中の２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．４９ｇ；０．４９mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．２７ｇ；０．６６mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．４２ｇ（収率６４％）が得られた。
【０３０３】
【表１９】
【０３０４】
−ｃ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．６８８ｇ；０．５１mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５４ｇ（収率７９％）が得られた。
【０３０５】
【表２０】
【０３０６】
−ｄ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（５mL）中で、トリフェニルホスフィン（２８mg；０．１０mmol；１．１当量）と二硫化炭素（６０μL；０．９５mmol；１０当量）で処理することにより、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（１３１mg；０．０９５mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体９５mg（収率７２％）が得られた。
【０３０７】
【表２１】
【０３０８】
２．化合物Ｎｏ．７の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中の化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを、水−アセトン（１：２、３mL）中で縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．７が得られた（４０mg、５２％）。
【０３０９】
【表２２】
【０３１０】
実施例８：コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）マンノースに特異的なレクチンに対するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン化合物Ｎｏ．２〜７の親和性の評価
コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）マンノースに特異的なレクチンに対する化合物Ｎｏ．２〜７の親和性を、ＥＬＬＡプロトコルに従って評価した。このようにして、マイクロタイタープレートの細胞に固定された参照リガンド（この場合は酵母マンナン）とのＣｏｎＡの会合を５０％阻害するのに要する化合物Ｎｏ．２〜７の濃度（ＩＣ50）を得た。ＩＣ50値は、それぞれの親和性に逆比例した。
【０３１１】
マイクロタイタープレート（Nunc-Inmuno（登録商標）plates, MaxiSorp（登録商標））の細胞に、周囲温度で一晩、リン酸緩衝生理食塩溶液（Ｃａ2+０．１ｍＭおよびＭｎ2+０．１ｍＭを含有するＰＢＳ；ｐＨ７．３）中の酵母マンナン（Sigma、１０μｇ・mL-1）の原液１００μLを入れた。細胞を、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）を含有する緩衝液で洗浄した（３ｘ３００μL）。この洗浄プロトコルを、試験の間、各インキュベーションの後に繰り返した。次いで、ＰＢＳ（１５０μL／細胞）中のウシ血清アルブミン溶液（ＢＳＡ、１％）を細胞に加え、続いて、３７℃で１時間インキュベーションし、次いで、洗浄した。
【０３１２】
阻害の研究に対する最適のレクチン濃度を決定するために、ＰＢＳ中の１０-1〜１０-5mg・mL-1のワサビ過酸化酵素で標識した一連のコンカナバリンＡ溶液１００μLを、マンナンを入れた細胞に加え、上記のように処理した。３７℃で１時間インキュベーションしたのち、プレートを洗浄（ＰＢＳＴ）し、クエン酸緩衝液（０．２Ｍ、０．０１５％過酸化水素でのｐＨ４．０）中の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン）酸（ＡＢＴＳ、４mL中１mg）のジアンモニウム塩の溶液（５０μL）を加えた。反応を、５０μL／細胞の１Ｍ硫酸を加えることにより２０分後に停止し、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて、吸光度を測定した。対照細胞は、クエン酸−リン酸緩衝液を含んでいた。０．８〜１．０（典型的には１０-2〜１０-3mg／mL-1の間）の吸光度値を与える、過酸化酵素で標識したレクチンの濃度を、阻害試験に使用した。
【０３１３】
阻害試験に対して、化合物Ｎｏ．２〜７の原液を、ＰＢＳ中５〜７mg／mL-1の濃度で使用した。一連の実験において、上記のように（６０μL／細胞）適当な濃度のワサビ過酸化酵素で標識したＣｏｎＡを、Ｎｕｎｃｌｏｎ（商標）（Delta）マイクロタイタープレート中で、連続的に２倍に希釈したＰＢＳ中の各化合物（６０μL／細胞）の溶液に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、溶液（１００μL／細胞）を、マンナンを入れたマイクロタイタープレート上に移し、上記のように処理し、その後、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を洗浄（ＰＢＳＴ)し、ＡＢＴＳ溶液（５０μL／細胞）を加えた。２０分後、反応を停止（硫酸）し、吸光度を測定した。阻害パーセントを式：
【０３１４】
【数１】
【０３１５】
で算出した。
【０３１６】
下記の表１に、一価の参照リガンドとして使用した、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの対応する値と比較して、化合物Ｎｏ．２〜７のＩＣ50値を示す（３回の独立した実験の平均）。レクチンについて、親和性のかなりの増大が、マンノピラノシル置換基を含む高度に分岐した誘導体の場合に観察された。
【０３１７】
【表２３】
【０３１８】
図１は、マンノシルリガンドの濃度を関数とする、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型の化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびに文献ChemBioChem 2001に記載の７価誘導体であるチオウレイド−シクロデキストリン型のヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースによる、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。化合物Ｎｏ．２に対する曲線とペル−（Ｃ−６）アミンの誘導体に対するものとを比較すると、システアミニルスペーサーの導入の結果として、レシチンに対する親和性の顕著な増大が示された。親和性におけるより大きな増大は、さらに、マンノピラノシルリガンドが高度に分岐した型の構造に組み入れられた場合に、観察された（化合物Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７の曲線参照）。
【０３１９】
このように、カンカナバリンＡとマイクロプレートに固定された酵母マンナンとの間の会合を５０％阻害するのに必要な化合物Ｎｏ．２の濃度（ＩＣ50）は、１７５μＭであり、一方、チオウレイド−シクロデキストリン型の７価誘導体であるヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースに対しては、同じ濃度での阻害は、先の値の８％に過ぎなかった。認識現象の有効性はまた、高度に分岐したチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンについて非常に高かった。そこで、化合物Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７についてのＩＣ50値は、５〜２１μＭ、すなわち、化合物ＮＯ．２について見出された値よりも、１〜２オーダー低い値であった。同時に、シクロデキストリン上にある糖質標識と特定のレシチンとの間の認識における選択性は、損なわれずに残っていた。そこで、β−Ｄ−グルコピラノシル置換基のみを含む化合物Ｎｏ．６は、α−Ｄ−マンノピラノシルリガンドに特異的なレクチンである、ＣｏｎＡによっては認識されなかった。シクロデキストリンの存在によって引き起こされる非特異的認識現象は観察されなかった。
【０３２０】
実施例９：ヘプタキス［６−Ｓ−（２−アミノエチル−６−チオ）］シクロマルトヘプタオース・７塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）中でのタキソテールの包接
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品２．１mg（２．４７mmol）を、滅菌水中の５０mmol・Ｌ-1の化合物Ｎｏ．１を含有する溶液１mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの複合体化を示す透明な溶液が得られるまで、７０℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大（２．１ｇ・Ｌ-1）が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性（０．００４ｇ・Ｌ-1）の５２５倍のオーダーで得られた。
【０３２１】
実施例１０：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．４）中でのタキソテールの包接
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品０．２mg（２３５μmol）を、滅菌水中の５０mmol・Ｌ-1の化合物Ｎｏ．４を含有する溶液０．１mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの封入を示す透明な溶液が得られるまで、７０℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大（２．０ｇ・Ｌ-1）が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性の５００倍のオーダーで得られた。
【図面の簡単な説明】
【０３２２】
【図１】図１は、マンノシルリガンドの濃度を関数とする、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型の化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびにヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースによる、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロデキストリン誘導体およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、薬理学的に活性な物質を水性媒体に可溶化するための、これらの新規な誘導体の使用に関する。
【０００２】
シクロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、サイズがホスト構造のサイズに適応する、種々の分子をそれらの穴に含有する能力が知られている、環状オリゴ糖である。これらの会合が一般的に非極性の性格であるため、好ましくは、疎水性タイプの分子構造の包接が生じ、特に、これらの媒体中にわずかに溶解するかまたは全く溶解しない化合物が、水および生物学的媒体に可溶化され、そして、場合によりそれらの安定化の改善がもたらされる。これらの特性は、現在、特に、医薬の送達に用いられている。
【０００３】
しかしながら、シクロデキストリン類、特にコストの点でそれらのうちで最も入手しやすいβ−シクロデキストリン（２５℃で、１８ｇ／ｌ、すなわち１５mmol／ｌ）は、水への溶解性が比較的乏しいため、この目的でのそれらの使用は制限されている。さらに、シクロデキストリンは、有機体中で生物学的受容体を認識する能力を持たないため、これらのものは、活性成分のターゲット化およびベクトル化には使用することができない。
【０００４】
この状況を修正するために、シクロデキストリン類は、一方で、それらの水中での溶解性を改善するために、また、他方で、それらの構造に細胞認識シグナルを組み込むために、化学的に修飾されている。そこで、国際出願ＷＯ９５／１９９９４号、ＷＯ９５／２１８７０号およびＷＯ９７／３３９１９号ならびに欧州特許出願ＥＰ０４０３３６６号には、１以上の一級アルコール官能基が酸素もしくは硫黄原子を介してまたはチオ尿素基を介して単糖またはオリゴ糖で置換されたシクロデキストリン誘導体およびそれらの使用が記載されている。特に、これらの分岐したシクロデキストリン類は、Chem. Soc. Rev., 21, 1992, pp. 113-119中でP. Potierが記述している、抗腫瘍剤および駆虫剤である、タキソールおよびその誘導体、特にタキソテール（Taxotere、登録商標）に対するホストとして働くことができる。これらの抗腫瘍剤を水中に可溶化する包接複合体は、このようにして得られる。例として、０．００４ｇ／ｌであるタキソテール（登録商標）の水中での溶解度は、文献ＷＯ９５／１９９９４号に記載のように、その水性懸濁液に６I−Ｓ−α−マルトシル−６I−チオシクロマルトヘプタオースを加えることにより、６．５ｇ／Ｌまで増大させることができる。
【０００５】
文献ＥＰ−Ａ−０６０５７５３号には、水中でのこの化合物の溶解度を増大させるために、マルトシル−シクロデキストリン類等の分岐したシクロデキストリン類を用いたタキソール包接複合体が記載されている。
【０００６】
硫黄原子によりシクロデキストリンに結合した１以上のグリコシルまたはマルトシル置換基を含むシクロデキストリン誘導体も、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1995, pp. 1479-1487でV. Laineらにより記述されている。これらの誘導体は、プレドニゾロン等の抗炎症薬を可溶化するために使用された。
【０００７】
ＷＯ９７／３３９１９号には、６I−アミノ−６I−デオキシシクロデキストリンまたは対応する完全に完全にアミノ化された誘導体のアルキルイソチオシアナートまたは単糖もしくはオリゴ糖との結合による、チオウレイド−シクロデキストリン類の製造方法が記載されている。
【０００８】
シクロデキストリン類上へ糖質（glucidic）置換基を組み込むと、出発物質のシクロデキストリンに比べてはるかに大きい水中溶解度が付与された誘導体をもたらす。同時に、糖質置換基は細胞認識マーカーとして周知であるため、このアプローチは、シクロデキストリンに、ある生物学的部位に対する特別な親和性を持たせることを可能にする。このようにして、この種のシクロデキストリンの修飾は、シクロデキストリンに包接される活性物質のターゲット化およびベクトル化を可能にする。
【０００９】
特定の細胞膜受容体（レクチン）に対する糖質マーカーの親和性は、一般的には低い。ターゲット化およびベクトル化に有用な親和性を得るために、リガンドの多重かつ同時提示を考える必要がある。一級アルコール位で一置換されたシクロデキストリン（すなわち、一級アルコールのＯＨ基の一つが置換されたシクロデキストリン）の場合、この課題は、Chem. Commun, 2000, pp. 1489-1490でI. Baussanneらが記述しているような、グリセロフタリック構造の組み込みにより、部分的に解消される。しかしながら、そのような化合物の製造は複雑である。
【００１０】
さらに、ChemBioChem 2001, pp. 777-783でI. Baussanneらが記述した最近の結果は、対応するペル−（Ｃ−６）−アミンから得られる、グリコシルチオウレイド型の置換基を含むβ−シクロデキストリンの誘導体は、相補的なレクチンに対して十分な親和性を表さないことを示している。
【００１１】
現在、簡単な方法で得られて、薬理学的に活性な物質の可溶性を増大させかつ相補的なレクチンに対して十分な親和性を有する、一または多置換シクロデキストリン誘導体は存在しない。
【００１２】
本発明の一つの目的は、活性物質、特にタキソテール（登録商標）等のタキソール族の抗腫瘍薬を可溶化するという利点のみならず、意図的なこれらの誘導体により目標の臓器に活性物質を有効にかつ選択的に送達可能となる、特定の膜受容体に対する強い親和性をも有する、一級アルコール位で多置換されているかまた一置換されている、新規なシクロデキストリン誘導体を提供することである。
【００１３】
本発明の目的の一つは、容易に実行可能で、長くて複雑な精製を行うことを必要とすることなく、新規なシクロデキストリン誘導体を少なくとも５０％、好ましくは７０％のオーダーの良好な収率で得ることを可能にする、製造方法を提供することにある。
【００１４】
本発明は、下記式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化５７】
【００１６】
（ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【００１７】
【化５８】
【００１８】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【００１９】
【化５９】
【００２０】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【００２１】
【化６０】
【００２２】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Ｘは好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【００２３】
【化６１】
【００２４】
（Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
Ｚは、ＮＨＸ基または+ＮＸ3型の四級アンモニウム基を表し、
ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する化合物を得るためであって、
下記式（Ｉ）：
【００２５】
【化６２】
【００２６】
［式中、
−ｍ、ｎおよびＲ1は、上記のとおりであり、かつ
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【００２７】
【化６３】
【００２８】
（Ｘは、上記のとおりであり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物を製造するための、方法の使用に関する。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化６４】
【００３０】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【００３１】
【化６５】
【００３２】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
を有する化合物に関するが、但し、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｚ＝ＮＨ2およびＲ1＝ＯＨである化合物は除外される。
【００３３】
「生体認識要素」という表現は、生物学的受容体を相補する分子構造であって、後者により認識されることができ、そして特定の応答：酵素の生合成の誘導と制御、その活性部位上に結合することによる酵素の活性の阻害、細菌性疾患に付随する免疫応答の誘起、セレクチンの活性部位をブロックすることによる炎症プロセスの阻害等に導くことができるものを表す。
【００３４】
「いくつかの分岐を持つ多重化要素（multiplication element）」という表現は、特に、トリス（２−アミノメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）およびペンタエリスリトールの誘導体等の四置換四級炭素を含む分岐した炭素鎖を表す。
【００３５】
「可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブ」という表現は、物理化学的手法、例えば蛍光または放射能により系の検出を可能とする分子構造を表す。蛍光プローブのうち、特に、フルオレセイン、ダンシル（５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル）またはクマリンを挙げることができる。放射性プローブのうち、放射性同位体で標識された生成物を挙げることができる。
【００３６】
上記の式（Ｉ）は、シクロデキストリン環上で多置換および一置換された化合物の双方に関する。一置換化合物は、Ｒ1がＯＨを表す式（Ｉ）に相当し、また、多置換化合物は、Ｒ1が−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表す式（Ｉ）に相当する。
【００３７】
これらの新規な誘導体において、シクロデキストリンの一級アルコール位とＺ基の間にシステアミニル型のスペーサー基または、より一般的には、ω−アミノアルカンチオール由来のスペーサー基が存在することは、特に、一方でＺがＮＨＸで表される式（Ｉ）に対応する化合物の場合にアミン基の反応性を増大するために、また、他方で、Ｚがチオウレア基を表す式（Ｉ）を有する誘導体の場合に細胞認識の現象の有効性を保証するために、有利であることが見出された。さらに、このスペーサー基は、市販のシステアミンまたは対応するω−アミノアルカンチオール同族体を試薬として使用して、容易に導入され、上記の文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載の例における場合のように、アジド型の前駆体からアミン基を製造するときに必要とされる還元工程を特に回避することに注目すべきである。
【００３８】
なお、ｍが６に等しく、Ｒ1がＯＨを表し、ＺがＮＨ2を表す、式（Ｉ）の生成物は、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、特記されていない収率で、６I−Ｏ−トシルシクロマルトヘプタオースをシステアミンと反応させることにより（Y. Nagataら、Bull Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 495-499）、あるいはまた、炭酸水素ナトリウムの存在下、６０℃で水−ジメチルホルムアミド混合物中で、４３％の収率で、このトシレートをシステアミン塩酸塩と反応させることにより（B. Ekbergら、Carbohydr. Res., 1992, 192, 111-117）、以前に製造されたことに注目すべきである。本発明の文脈において、この生成物を、対応するチオウレイドシステアミニルシクロデキストリン類を得るために、合成中間体として使用した。トリエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、β−シクロデキストリンのＣ−６モノハロゲン化前駆体、好ましくは臭化物とシステアミン塩酸塩とを反応させることにより、それを製造することが有利であることが見出された（収率８５％）。場合により、システアミンまたはω−アミノアルカンチオールのアミン基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基等のアルキル置換基を有することができる。この予め官能基化されたスペーサー基は、シクロデキストリンを、非常に安定で、十分に明確化された構造を作り出す、チオウレア、アミドもしくはチオエーテルタイプの結合を介して、糖質誘導体等の親水性および細胞認識単位、あるいはまた、アミノ酸またはペプチドと結合させることが可能である。このチオウレア結合は、最後の工程で作出され、そして、シクロデキストリンを、多数の置換基、特にいくつかの分岐を持つ多重化要素を含む置換基に結合させることができ、その分岐は、種々の糖質単位または可視化プローブまたは蛍光もしくは放射性検出プローブさえも含有する。
【００３９】
ＺがＮＨＸ型（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す、上記の式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリンは、アンモニウム塩（Ｚが、+ＮＸ3を表す場合）または遊離塩基（Ｚが、ＮＨＸを表す場合）の形態で単離することができる。塩の場合には、対イオンは、一価アニオン、特にハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物である。これは、特に、Ｚが正電荷を有する四級アンモニウム基を表す式（Ｉ）に対応する、+ＮＸ3型（Ｘ＝アルキル置換基）のシステアミニル−シクロデキストリンの場合である。Ｚが、ＮＨＸを表す式（Ｉ）の化合物を、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン、特に高度に分岐した誘導体の製造において、前駆体として用いることができる。式（Ｉ）中のＺがＮＨ2基を表すときには、得られるチオウレアは、Ｎ，Ｎ’−二置換されており、一方、ＺがＮＨＸ基を表すときは、Ｘは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル等のアルキル置換基を表し、得られたチオウレアは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三置換されている。
【００４０】
Ｚがチオウレア基を表す、式（Ｉ）のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの場合には、Ｒ置換基は種々のタイプであることができる。したがって、Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基を有するこれらの基の誘導体を表し、この置換基は前記のとおりである。Ｒはまた、特に、場合により置換された、アミノ酸、ペプチド、単糖またはオリゴ糖由来の基を表すことができる。単糖由来の基の例として、αまたはβアノマー立体配置の、グルコース、マンノースおよびガラクトース由来のものを挙げることができる。単糖由来の基が置換されている場合、単糖の１以上のヒドロキシル基は、１〜１６個の炭素原子を持つアルコキシ基、アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミンまたはアミド基で置き換えられることができる。オリゴ糖由来の基は、マルトシル、マルトトリオシル、ラクトシル基、あるいはまた、ルイスＸもしくはシアリルルイスＸ型の三糖もしくは四糖細胞親和性マーカー、あるいはまた、ヘパリン由来のオリゴ糖であることができる。それらは、また、アルコキシ、アシルオキシ基、アミン化、硫酸化またはリン酸化基で置換されていることができる。
【００４１】
本発明によれば、Ｒはまた、分岐した多重化要素、例えば、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）またはペンタエリスリトール由来の基を表し、分岐中に、同一または異なっていてもよい単糖またはオリゴ糖由来の基を含む。例として、酸素化されたまたはアミノ化された置換基をも含みうる、前節で既に挙げた単糖またはオリゴ糖由来の基を挙げることができる。これらの糖質基は、酸素化された、硫黄化されたまたはアミノ化された結合を介して、多重化要素に結合することができる。Ｒが分岐要素を含む場合、分岐の一つは、蛍光型プローブ、特にフルオレセインの誘導体あるいはまた、放射性プローブを有することができる。
【００４２】
有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、下記式：
【００４３】
【化６６】
【００４４】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、ＸおよびＲは、前記のとおりである）
の一つを有する。
【００４５】
本発明の有利な化合物は、Ｒ1がＯＨを表すことを特徴とし、かつ下記一般式：
【００４６】
【化６７】
【００４７】
（式中、
−ｍ、ｎおよびＺは、上記のとおりである）
を有する。
【００４８】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物である。
【００４９】
このタイプの化合物において、シクロデキストリンの穴へのアクセスは、従来技術の化合物の場合よりも、より妨害を受けにくく、ある種のゲスト分子に対して、より良好な複合化特性をもたらすことができる。
【００５０】
式（Ｉ−ａ）を有する、本発明の有利な化合物は、ＺがＮＨＸ基を表し、Ｘが上記のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする。
【００５１】
そのような化合物は、下記式：
【００５２】
【化６８】
【００５３】
を有する。
【００５４】
上記の化合物は、Ｚがチオウレア基である、式（Ｉ−ａ）の化合物を得るための、Ｘが水素原子を表すときの反応中間体となる。
【００５５】
式（Ｉ−ａ）を有する、本発明の有利な化合物は、ＺがＮＨ2基またはＮＸ3＋基を表すことを特徴とし、下記式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）または（Ｉ−ｇ）：
【００５６】
【化６９】
【００５７】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する。
【００５８】
本発明による有利な化合物は、式（Ｉ−ａ）に対応する上記の化合物であって、Ｚが基：
【００５９】
【化７０】
【００６０】
を表し、Ｒが上記のとおりであり、Ｘが上記のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする。
【００６１】
そのような化合物は、下記式：
【００６２】
【化７１】
【００６３】
を有する。
【００６４】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基を表すことを特徴とし、かつ、下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【００６５】
【化７２】
【００６６】
（式中、ｍ、ｎおよびＺは、上記のとおりである）
を有する。
【００６７】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物である。
【００６８】
そのような構造において、組み込まれた生体認識要素は、一置換誘導体に比べて、多重化されており、それは、本発明の化合物の場合に、生物学的受容体に対してより良好な親和性をもたらすことができる。高度に分岐した誘導体について、Ｃ−６置換基によりシクロデキストリンの穴が拡張する可能性があるため、新たな超分子（したがって、送達）特性を予見することができる。
【００６９】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ―ｂ）の化合物であって、下記式：
【００７０】
【化７３】
【００７１】
（Ｘ、ｎおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７２】
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、システアミニルシクロデキストリン化合物と呼ばれる、シクロデキストリン由来の化合物であり、Ｚがチオウレア基を表す、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得るための、Ｘが水素原子を表すときの、反応中間体となる。
【００７３】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｘが水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【００７４】
【化７４】
【００７５】
（式中、ｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７６】
本発明による有利な化合物は、上記の式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、下記式：
【００７７】
【化７５】
【００７８】
（Ｘ、ｎおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００７９】
本発明による有利な化合物は、上記の化合物であって、下記式（ＩＩ）：
【００８０】
【化７６】
【００８１】
（式中、Ｘ、ｎ、ｍおよびＲは、上記のとおりであり、Ｒは、上記のように各々基：
【００８２】
【化７７】
【００８３】
について同一である）
に対応する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、チオウレイドシステアミニルシクロデキストリン化合物と呼ばれる、シクロデキストリン由来の化合物である。
【００８５】
本発明による有利な化合物は、上記の式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【００８６】
【化７８】
【００８７】
（Ｒおよびｍは、上記のとおりである）
を有する。
【００８８】
本発明による有利な化合物は、上記の化合物であって、上記のＮＨＸ基の少なくとも一つがプロトン化され、かつ、特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とする。
【００８９】
本発明はまた、ｎが１に等しいこと、Ｚ基が四級アンモニウム+ＮＸ3基を表すこと、および特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とし、下記式：
【００９０】
【化７９】
【００９１】
に相当する、上記の化合物に関する。
【００９２】
これらの正電荷を有する生成物は、ポリヌクレオチドのような負電荷を有する分子と好ましい静電相互作用を有することができる。この観点で、これらの誘導体の遺伝子導入に対するベクターとしての応用が期待される。また、J. Defayeら（J. Incl. Phen. Mol. Recogn. Chem. 29(1997) 57-63）により記述されたように、シクロデキストリンのＣ−６位に正電荷を有する基が存在すると、これらのものの溶血特性が減少し、従ってそれらの毒性が減少することが知られている。
【００９３】
本発明はまた、Ｒ基が、以下の基：
−下記式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化８０】
【００９５】
の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【００９６】
【化８１】
【００９７】
の、β−ラクトシル基、
−それぞれ、下記式（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｃ）：
【００９８】
【化８２】
【００９９】
の、ルイスＸ三糖またはシアリルルイスＸ四糖由来の基、
−下記式（ＩＩＩ−ｄ）：
【０１００】
【化８３】
【０１０１】
の、ヘパリン由来のオリゴ糖
から選択されることを特徴とする、上記の式（ＩＩ−ａ）の化合物に関する。
【０１０２】
したがって、本発明は、下記式の一つを有する化合物：
−Ｒが、式（ＩＩＩ）のα−Ｄ−マンノピラノシル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０３】
【化８４】
【０１０４】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０５】
【化８５】
【０１０６】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｂ）の、ルイスＸ三糖由来の基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０７】
【化８６】
【０１０８】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｃ）の、シアリルルイスＸ四糖由来の基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１０９】
【化８７】
【０１１０】
−Ｒが、式（ＩＩＩ−ｄ）の、ヘパリン由来のオリゴ糖を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１１１】
【化８８】
【０１１２】
に関する。
【０１１３】
本発明は、また、
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン由来の分岐要素を含むか、または
Ｒが以下の基：
−下記式（ＩＶ）：
【０１１４】
【化８９】
【０１１５】
の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基、
−下記式（ＩＶ−ａ）：
【０１１６】
【化９０】
【０１１７】
の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基、
の一つを表す、
ことを特徴とする、上記で定義された式（ＩＩ−ａ）の化合物に関する。
【０１１８】
本発明はまた、下記式の一つを有する化合物：
−Ｒが、式（ＩＶ）の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１１９】
【化９１】
【０１２０】
−Ｒが、式（ＩＶ−ａ）の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基を表す場合の式（ＩＩ−ａ）の化合物：
【０１２１】
【化９２】
【０１２２】
に関する。
【０１２３】
本発明はまた、Ｒがペンタエリスリトール由来の分岐要素を含むことを特徴とし、その化合物が下記式：
【０１２４】
【化９３】
【０１２５】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1およびＸは、上記のとおりであり、かつ
Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異なり得る糖質誘導体、または蛍光性もしくは放射性プローブを表す）
を有する、上記の式（Ｉ−ａ）の化合物に関する。
【０１２６】
本発明による有利な化合物は、Ｒ1がＯＨを表すことを特徴とする、上記の式（Ｖ）の化合物である。
【０１２７】
そのような化合物は、下記式：
【０１２８】
【化９４】
【０１２９】
を有する。
【０１３０】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物を表す。
【０１３１】
本発明による有利な化合物は、Ｒ1が式：
【０１３２】
【化９５】
【０１３３】
の基を表すことを特徴とする、上記の式（Ｖ）の化合物である。
【０１３４】
そのような化合物は、下記式：
【０１３５】
【化９６】
【０１３６】
を有する。
【０１３７】
上記の化合物は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物を表す。
【０１３８】
本発明はまた、ｎが１に等しいこと、Ｘが水素原子を表すこと、そしてＲ2およびＲ3が、以下の基：
−上記の、式（ＩＩＩ）の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−上記の、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基、または
−下記式（ＶＩ）：
【０１３９】
【化９７】
【０１４０】
の、β−Ｄ−グルコピラノシル基、
の一つを表し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なることを特徴とする、上記の、式（Ｖ）の化合物に関する。
【０１４１】
そのような化合物は、下記式の一つを有する：
ａ）一置換化合物（Ｒ1がＯＨを表す場合）
【０１４２】
【化９８】
【０１４３】
ｂ）多置換化合物
【０１４４】
【化９９】
【０１４５】
本発明はまた、ｍが６に等しいことを特徴とする、上記の化合物に関する。
【０１４６】
Ｚが、ＮＨＸ型（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す式（Ｉ）に対応する、本発明のシステアミニル−シクロデキストリンの、糖質置換基による一級アルコール位が完全に置換された誘導体の製造用の前駆体としての使用は、前記の他の方法に比べて、有利である。特に、チオウレア結合の形成は、操作、最終生成物の収率および精製の観点から有利であり、その生成物は、ほとんどの場合クロマトグラフィーによる分離を必要としない。また、システアミニル型のスペーサーのアームの存在は、立体障害を減少させ、認識単位の多重化の結果としての特定の細胞受容体によるより良好な認識を可能とする高度に分岐した誘導体を得るための、多重化要素の組み込みを可能とし、これは、先行技術の方法、特に国際出願ＷＯ９７／３３９１９号の方法とは異なる。
【０１４７】
事実、先行技術においては、おそらくは立体障害の結果、一級アルコール位で完全に置換されたチオウレイドシクロデキストリンの製造において出発材料として使用されかつ文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載のペル（６−アミノ−６−デオキシ）シクロデキストリン類は、相対的に求核反応性に乏しいため、チオウレア結合を作出するイソチオシアナートとの反応は、正確には、活性化されたイソチオシアナート、例えばグリコシル−イソチオシアナートとの間でのみ生じ、このことは、反応を複雑にし、かつ多重化要素の組み込みを阻害する。さらに、既に引用した文献ChemBioChem 2001には、得られるグリコシルチオウレイドシクロデキストリンが、相補的な特定のレクチンにより、不十分にしか認識されないことが示されている。
【０１４８】
本発明はまた、上記の、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
この方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【０１４９】
【化１００】
【０１５０】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１５１】
【化１０１】
【０１５２】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１５３】
【化１０２】
【０１５４】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０１５５】
【化１０３】
【０１５６】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【０１５７】
【化１０４】
【０１５８】
を有する上記の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ａ−ａ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０１５９】
【化１０５】
【０１６０】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式：
【０１６１】
【化１０６】
【０１６２】
に対応する上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする方法に関する。
【０１６３】
この方法は、シクロデキストリン環上で一置換および多置換された化合物を得ることを可能にする。
【０１６４】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０１６５】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１〜１：２）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度、１〜６時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約５５〜９５％である。
【０１６６】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【０１６７】
【化１０７】
【０１６８】
に対応する、上記の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【０１６９】
【化１０８】
【０１７０】
（ｍは、上記のとおりであり、Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、ペル（６−デオキシ−６−ハロ）シクロデキストリン化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１７１】
【化１０９】
【０１７２】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０１７３】
【化１１０】
【０１７４】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０１７５】
【化１１１】
【０１７６】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：
【０１７７】
【化１１２】
【０１７８】
の上記の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｃ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０１７９】
【化１１３】
【０１８０】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）：
【０１８１】
【化１１４】
【０１８２】
の上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１８３】
この方法は、シクロデキストリン環上で多置換された化合物を得ることを可能にする。
【０１８４】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０１８５】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１〜１：２）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度で、１〜６時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約５５〜９０％である。
【０１８６】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）：
【０１８７】
【化１１５】
【０１８８】
（式中、ｍおよびｎは、上記のとおりであり、ｎは、好ましくは１に等しい）
の化合物の製造方法であって、
その方法は、下記式（ＶＩＩ）：
【０１８９】
【化１１６】
【０１９０】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式：
【０１９１】
【化１１７】
【０１９２】
（ｎは、上記のとおりである）
のω−アミノアルカンチオール、または好ましくは、式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミン、
との反応を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１９３】
本発明はまた、下記式：
【０１９４】
【化１１８】
【０１９５】
に対応する、上記の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【０１９６】
【化１１９】
【０１９７】
（式中、ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１９８】
【化１２０】
【０１９９】
のω−アミノアルカンチオール（該ω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【０２００】
【化１２１】
【０２０１】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【０２０２】
【化１２２】
【０２０３】
のテトラアルキルアンモニウム塩（該塩は、対イオンとしてのハロゲン化物、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式：
【０２０４】
【化１２３】
【０２０５】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
の、式（Ｉ−ｆ）または（Ｉ−ｇ）の上記化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｆ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【０２０６】
【化１２４】
【０２０７】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（Ｉ−ｈ）：
【０２０８】
【化１２５】
【０２０９】
の、上記の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０２１０】
この方法は、シクロデキストリン環上で一置換された化合物を得ることを可能にする。
【０２１１】
上記の方法の第一工程は、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行われ（ＤＭＦ／トリエチルアミンの比、４：１）、混合物を、周囲温度で４８時間攪拌する。この工程の収率は、約８５〜９５％である。
【０２１２】
この方法の第二工程は、水−アセトン混合物（１：１）中、ｐＨ８〜９（重炭酸ナトリウム）で、周囲温度で、１〜３時間行われるカップリングである。この工程の収率は、約８０〜９５％である。
【０２１３】
Ｒ1基がすべて同一でありかつＳ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表す、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の本発明の誘導体は、ハロゲン化された基により一級アルコール位において完全に置換されたシクロデキストリンの誘導体、特にペル（６−ブロモもしくは６−ヨード−６−デオキシ）シクロデキストリンを、市販のシステアミン塩酸塩と、または、一般的に、２〜６個の炭素原子を持ち、場合によりＮ−アルキル化された、ω−アミノアルカンチオールハロハイドレートと、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のアミンまたは水素化ナトリウムもしくはリチウム等の金属水素化物のような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることからなる方法により製造することができる。この方法で出発物として使用される、ハロゲン化された基により一級アルコール位において完全に置換されたシクロデキストリンの誘導体は、種々の選択的ハロゲン化試薬での反応により、市販のシクロデキストリンから一工程で、そして良好な収率で製造することができる。このために、文献Supramol. Chem, 2000, 12, pp. 221-224, Polish J. Chem. 1999, 73, pp. 967-971, Tetrahedron Lett. 1997, 38, pp. 7365-7368, Carbohydr. Res. 1992, 228, pp. 307-314, およびAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, pp. 78-80中で J. Defayeらにより記述された方法を使用することができる。
【０２１４】
Ｒ1基がすべて同一でありかつＯＨを表す、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の本発明の誘導体は、ハロゲン化された基により一級アルコール位において一置換されたシクロデキストリンの誘導体、特にモノ（６I−ブロモもしくは６I−ヨード−６I−デオキシ）シクロデキストリンを、市販のシステアミン塩酸塩と、または、一般的に、２〜６個の炭素原子を持ち、場合によりＮ−アルキル化された、ω−アミノアルカンチオールハロハイドレートと、一級アルコール位で完全に置換された誘導体の製造について上で記載された方法に従って反応させることからなる方法により製造することができる。この方法で出発物として使用される、ハロゲン化された基により一級アルコール位において一置換されたシクロデキストリンの誘導体は、６I−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリン誘導体から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でハロゲン化物アニオンによるトシル化基の求核置換により、一工程で、そして良好な収率で製造することができる。唯一つの一級アルコール位にｐ−トルエンスルホン酸基を含むシクロデキストリンの誘導体を製造するために、文献ＷＯ９９／６１４８３号中で J. Defayeらにより記述された方法またはComprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (編集者J.SzejtiおよびT. Osa), Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198中のL. Jicsinszkyらによるジャーナル論文に記載された方法を使用することができる。
【０２１５】
本発明はまた、Ｒ1が異なりかつＯＨまたはＳ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表し、様々な置換パターンを有する、式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリン型の誘導体に関する。このタイプの誘導体は、一級アルコール位においてスルホネートタイプの基により選択的に置換されたシクロデキストリン誘導体を出発物質として、一級アルコール位で一置換されたシステアミニル−シクロデキストリン型の誘導体の製造について上で記載された反応の順序に従って得ることができる。スルホネートタイプの基により一級アルコール位において選択的に多置換されたシクロデキストリンの誘導体を製造するために、Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (編集者J.SzejtiおよびT. Osa), Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198中のL. Jicsinszkyらによるジャーナル論文に記載された方法を使用することができる。
【０２１６】
本発明の式（ＩＩ）のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの製造方法は、ＺがＮＨＸタイプ（Ｘ＝Ｈまたはアルキル置換基）のアミン基を表す式（Ｉ）のシステアミニル−シクロデキストリンを、Ｒが上記の意味を有する式：Ｒ−ＮＣＳのイソチオシアナートと反応させることからなる。この反応は、ピリジン等の有機溶媒中あるいはまた、水とアセトン等の混和性有機溶媒との混合物中で行うことができる。
【０２１７】
Ｒが、単糖またはオリゴ糖由来の基であるとき、式：Ｒ−ＮＣＳのイソチオシアナートは、アミノデオキシグリコースまたはグリコシルアミン上での塩化チオカルボニルの反応により製造することができる。この反応のために、Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1999, 55, pp. 35-135中のJ. M. Garcia FernandezおよびC. Ortiz Melletにより記述された方法に従うことができる。
【０２１８】
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）由来の分岐した多重化要素を含むときは、対応するイソチオシアナートは、文献Chem. Commun., 2000, pp. 1489-1490中に記載されたように、一級アルコール位上に糖質置換基を含有するアミン化された誘導体上の塩化チオカルボニルとの反応により製造することができる。アミン化された三価のグリコデンドロン前駆体は、J. Org. Chem. 1998, 63, pp. 3429-3437中のP. R. Ashtonらにより記述されたような、カルボベンゾキシ誘導体の形態で好適に保護されたアミン官能基でのＴＲＩＳ誘導体のグリコシド化反応により得ることができる。
【０２１９】
Ｒが、ペンタエリスリトール由来の分岐した多重化要素を含むときは、イソチオシアナート基で好適に官能基化されたグリコデンドロンは、以下を含む一連の反応により市販のペンタエリスリトールから製造することができる：
（ｉ）一つのヒドロキシル基を遊離型で残す、臭化アリルでの処理による選択的トリアリル化；
（ｉｉ）アリル基の二重結合への１−チオ糖のラジカル付加。紫外光での活性化により、またはアゾビス（イソブチロニトリル）もしくはｐ−ニトロ過安息香酸等のフリーラジカル開始剤の存在下のいずれかに、この反応を行うことができる。例として、Org. Lett. 2000, 2, pp. 1113-1116中でD. A. FultonおよびJ. F. Stoddartにより、またはCarbohydr. Res. 2002, 337, pp. 977-981中でX. -B. Mengらにより記述された反応条件を適合させることができる。特に、本発明者らは、この反応は、異なる糖質分岐を順次付加することを可能とすることを見出した。従って、糖質置換基が上記の構造に対応する均一なおよび不均一なグリコデンドロンを得ることが可能である。このアプローチはまた、糖質誘導体以外の置換基を、その構造、特にフルオレセイン誘導体等の蛍光タイプのプローブを組み込むことを可能にする。１−チオ糖前駆体は、チオ尿素との反応とその後の得られたイソチオウロニウム塩の加水分解によって対応するハロゲン化グリコシルから、あるいは二重結合へのチオ酢酸のラジカル付加によってグリカールからのいずれかで、製造することができる。これらの反応のために、Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 8 (編集者 Atta.ur Rahman）, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 315-357中でJ. DefayeおよびJ. Gelasにより、およびTop. Curr. Chem., 1997, 187, pp. 85-116中でH. Driguezにより刊行されたジャーナル論文中に記載された方法に従うことができる。
（ｉｉｉ）残余の一級アルコール基のイソチオシアナート基への変換。この変換は、例えば、ヒドロキシル基をｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート等の良好な脱離基に変換すること、次いでアジドアニオンによる求核置換およびトリフェニルホスフィンと二硫化炭素での反応による得られたアジドのイソチオシアノ化により行うことができる。この変換のために、文献Chem. Commun., 2000, pp. 1489-1490中に記載された方法に従うことができる。
【０２２０】
本発明のシステアミニル−およびチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンを得るための上記の方法は、所望の誘導体を少ない数の工程でかつ高収率で得ることを可能にするので、非常に有利である。また、これらの方法は、他の手段では容易には入手できない高度に分岐した均一な誘導体および不均一な誘導体を得ることを可能にする。これらの誘導体は、組み込まれた糖質置換基の機能として、特定の膜レクチンにより、非常に有効に認識される。
【０２２１】
本発明はまた、上記したような化合物と、薬理学的に活性な分子との包接複合体であって、その化合物と薬理学的に活性な分子とのモル比が、有利には、約５０：１〜約１：１である包接複合体に関する。
【０２２２】
「包接複合体」という表現は、ゲスト分子が非共有結合相互作用によりホスト分子の疎水性の穴中に保持される、本発明に係る化合物（ホスト分子）および薬理学的活性分子（ゲスト分子）で構成された超分子物を示す。
【０２２３】
「薬理学的活性分子」という表現は、抗凝固剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗生物質、抗腫瘍剤等のような、治療活性を付与された活性成分を示す。
【０２２４】
本発明はまた、薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍剤、特にタキソール族に属するものであることを特徴とする、上記の複合体に関する。
【０２２５】
抗腫瘍剤として、特に、
−アルキル化剤：ニトロソ尿素、例えば：ロムスチン、カルムスチンおよびストレプトゾシン；マスタードオイル、例えば：メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロランブシル、シクロホスファミドおよびイホスファミド；他のアルキル化剤、例えば：シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、デカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ビスルファン、ピポブロマン、およびミトタン；
−代謝拮抗剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、ara−ＣＭＰ、フルダラビン・ホスフェート、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；
−ＤＮＡ切断剤：ブレオマイシン、トポイソメラーゼＩ毒、例えば：トポテカン、イリノテカン；カンプトテシンナトリウム塩およびトポテカンとイリノテカンの類縁体；トポイソメラーゼＩＩ毒、例えば：ダウノルビシン、ドクソルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、テニポシドおよびエトポシド；
−ＤＮＡ挿入剤：ダクチノマイシンおよびミトラマイシン；
−細胞分裂阻害剤：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタクセルおよびドセタクセル；
のようなＦＤＡ（食品医薬品局）により認可された非生物学的抗腫瘍剤を挙げることができる。
【０２２６】
タキソール族に属する好ましい抗腫瘍剤は、ドセタクセル（タキソテール(Taxotere、登録商標)）である。
【０２２７】
特定の膜レクチンに対する本発明のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンの親和性を、ＥＬＬＡ（酵素−結合レクチンアッセイ）プロトコルに従って、in vitroで評価した。このプロトコルの多数の応用例は、Chem. Rev. 2002, 102, pp. 555-578中のJ. J. LundquistおよびE. J. Toonのジャーナル論文中に見出すことができる。この手法は、相補性レクチンとプラスチック担体ミクロプレートに固定された他の参照リガンドの間の会合を阻害する、可溶性の単糖またはオリゴ糖リガンドの能力を測定する。そこで、α−Ｄ−マンノピラノシル置換基を有するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンは、コンカナバリンＡによりあるいはマクロファージのマンノースに特異的なレクチンにより、認識され、β−ラクトシル置換基を持つ誘導体は、アラキス・ハイポガエ（Arachys hypogaea）ラクトース、または肝細胞に特異的なレクチンにより認識され、そして、シアリル−ルイスＸ四糖置換基を含む誘導体は、炎症プロセスに含まれる内皮細胞セレクチンにより認識される。
【０２２８】
一般に、文献ChemBioChem 2001に記載のチオウレイド−シクロデキストリンコンジュゲートに比べて、特異的なレクチンに対するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型誘導体の親和性の実質的な増加が観察される。
【０２２９】
細胞認識要素を含む本発明のチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンは、特に、相補性膜受容体をマスクするために使用することができる。そこで、ポリマンノシル化チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンによりマクロファージのマンノースに特異的な受容体を、ポリアクトシル化誘導体により肝細胞のラクトースに特異的な受容体を、およびシアリル−ルイスＸ四糖由来の置換基を組み込む誘導体により内皮細胞セレクチンをブロックすることができる。この文脈において、これらの誘導体は、接着現象を含む感染および癌化プロセスの予防および処置用ならびにまた、炎症プロセスの撹乱と結びついた疾患の予防および処置用の活性分子として使用することができる。
【０２３０】
これらの包接化合物は標準的な方法、例えば、文献ＷＯ９７／３３９１９号に記載のように、共溶媒の存在下または不存在下、溶液中のまたは純粋な状態の活性分子を、シクロデキストリン誘導体の溶液中に分散させることにより、製造することができる。
【０２３１】
これらの包接複合体は、例えば、式（Ｉ）の本発明の化合物の溶液または懸濁液に、溶液中のまたは純粋な状態の薬理学的に活性な分子を加えることにより、製造することができる。このように形成された包接複合体は、凍結乾燥により単離することができる。
【０２３２】
薬理学的に活性な分子、例えばタキソール族の抗腫瘍剤を溶液で加える場合、水と混和性の有機溶媒、例えばアセトン中のその分子の濃厚溶液を使用し、得られた混合物を、有機溶媒を除去するために、攪拌および窒素等の不活性気体でのバブリングに付する。
【０２３３】
タキソール族の化合物、例えばタキソテール（登録商標）の場合には、この製品を純粋な状態で、本発明による化合物の滅菌溶液に分散することも可能である。
【０２３４】
本発明はまた、上記の化合物または上記の包接複合体を薬理学的に許容しうるビヒクルと共に含む、医薬組成物に関する。
【０２３５】
本発明はまた、水溶液の形態である、上記の医薬組成物に関する。
【０２３６】
本発明はまた、単回投与量あたり、約５０mg〜約５００mgの上記の化合物の一つを含有すること、または、単回投与量あたり、約１００mg〜約７５０mgの上記の複合体の一つを含有することを特徴とする、上記の医薬組成物に関する。
【０２３７】
経口または非経口経路により投与できる、これらの医薬組成物は、例えば、溶液剤、粉末剤、懸濁液剤等、特に注射可能な溶液剤である。
【０２３８】
図へのキー
図１は、μＭでのリガンド濃度の関数としての、化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびにヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルト−ヘプタオース（ペル−（Ｃ−６）−アミン β−シクロデキストリン由来）の存在下に、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。
【０２３９】
●印のある実線は、ペル−（Ｃ−６）アミン β−シクロデキストリンの７価の誘導体に対応し；×印のある破線は、化合物Ｎｏ．２に対応し；×印のある実線は、化合物Ｎｏ．３に対応し；△印のある実線は、化合物Ｎｏ．４に対応し；◇印のある実線は、化合物Ｎｏ．６に対応し；また、■印のある破線は、化合物Ｎｏ．７に対応する。
【０２４０】
実験の部
実施例１：ヘプタキス［６−Ｓ−（２−アミノエチル−６−チオ）］シクロマルトヘプタオース・７塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚを表し、ＺがＮＨ2基を表す、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｉ）に相当し、その７塩酸塩の形態で単離された。
【０２４１】
トリエチルアミン（２．５mL）を、シリンジを用いて、アルゴン下に、蒸留ＤＭＦ（１０mL）中の２−アミノエタンチオール塩酸塩（９９９mg、８．８mmol）の溶液に加えた。懸濁液が紫色になるのが認められた。ＤＭＦ（５mL）中のヘプタキス［６−ブロモ−６−デオキシ）］シクロマルトヘプタオース（１ｇ）をこの懸濁液に滴下した。反応混合物を４８時間、周囲温度で攪拌した。次いで、白色析出物の出現が観察された。固体をろ過し、水（２０mL）に溶解し、希塩酸を加えて溶液のｐＨを４に調節し、最後に、溶液を凍結乾燥した。固体の残渣を９６％エタノール中で懸濁し、懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、ろ過し、乾燥した。このようにして、化合物Ｎｏ．１（９７６mg、８６％）が、以下の物性で得られた。
【０２４２】
【表１】
【０２４３】
実施例２：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−［Ｎ’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．２）の製造
この化合物は、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｘが水素原子を表し、Ｒが式：
【０２４４】
【化１２６】
【０２４５】
に対応する、上記の式（ＩＩ）に相当する。
【０２４６】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２４７】
固体の炭酸水素ナトリウムを水（２mL）中の化合物Ｎｏ．１（２５mL、１４μmol）の溶液に、ｐＨが８〜９の値となるまで加えた。２０分後、アセトン（３mL）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルイソチオシアナート溶液（４２mg、０．１１mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレーター中で蒸発させ、得られた水溶液を凍結乾燥した。残渣をメタノールに取り、ろ過し、濃縮した。得られた固体をメタノール（６mL）中に溶解し、そこに、メタノール中のナトリウムメチラートの１Ｎ溶液（１９６μL、０．５当量）を加え、溶液を０℃で５分間攪拌した。白色固体の析出が観察され、それを水（８mL）中に再溶解した。水溶液を０℃で１５分間攪拌し、中和し、Amberlite IR-120（Ｈ+）イオン交換樹脂とDuolite MB-6331（Ｈ+、ＯＨ-）混合樹脂で連続的に処理することにより脱塩し、ろ過し、次いで、凍結乾燥した。ゲルろ過クロマトグラフィー（Sephadex G-25）による精製後、化合物Ｎｏ．２が、以下の物性で得られた（３０mg、７１％）。
【０２４８】
【表２】
【０２４９】
実施例３：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−［Ｎ’−トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルチオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．３）の製造
この化合物は、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｘが水素原子を表し、Ｒが式：
【０２５０】
【化１２７】
【０２５１】
に対応する上記の式（ＩＩ）に相当する。
【０２５２】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、トリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２５３】
固体の炭酸水素ナトリウムを水（１mL）中の化合物Ｎｏ．１（１０mg、５．５μmol）の溶液に、ｐＨが８〜９の間の値となるまで加えた。２０分後、アセトン（１mL）中のトリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチルイソチオシアナート溶液（４５mg、４０μmol、１．０４当量）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレーター中で蒸発させ、得られた水溶液をジクロロメタン（３ｘ５mL）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（３mL）に溶解し、メタノール中のナトリウムメチラートの１Ｎ溶液を、ｐＨ８〜９まで加え、溶液を周囲温度で５分間攪拌した。白色固体の析出が観察され、それを水（１mL）を加えて再溶解した。水溶液を周囲温度で１５分間攪拌し、中和し、Amberlite IR-120（Ｈ+）イオン交換樹脂とDuolite MB-6331（Ｈ+、ＯＨ-）混合樹脂で連続的に処理することにより脱塩し、ろ過し、次いで、凍結乾燥した。ゲルろ過クロマトグラフィー（Sephadex G-25）による精製後、化合物Ｎｏ．３が、以下の物性で得られた（１５mg、４５％）。
【０２５４】
【表３】
【０２５５】
以下の実施例は、下記式：
【化１２８】
【０２５６】
に対応するペンタエリスリトール由来の多重化要素を含む、高度に分岐したチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンに関する。
【０２５７】
これらの誘導体の合成において用いられるグリコデンドロンの汎用前駆体は、市販のペンタエリスリトールから得られる、２，２，２−トリス（２−オキサペンター４−エニル）エタノール（トリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール）である。
【０２５８】
４０％水酸化ナトリウム水溶液中のペンタエリスリトール（１．３６ｇ，１０mmol）の懸濁液を、７０〜７５℃で１５分間、激しく攪拌した。臭化アリル（３．２mL，４０mmol、４当量）を滴下し、１時間攪拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ２０mL）で抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−石油エーテル（１：４）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する無色油状物１．２８ｇ（収率５０％）が得られた。
【０２５９】
【表４】
【０２６０】
実施例４：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．４）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3が式（ＩＩＩ）（実施例Ｎｏ．２参照）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２６１】
この化合物は、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２，２−トリス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得られる。
【０２６２】
１．２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物は、以下の工程を行うことにより製造された。
【０２６３】
−ａ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．３２ｇ；１．３mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（２．１２ｇ；５．８５mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．８１ｇ（収率４６％）が得られた。
【０２６４】
【表５】
【０２６５】
−ｂ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
ピリジン（４０２μL）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７７μL）を、ジクロロメタン（５．５mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（１．１５ｇ；０．８５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を−２５℃で２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り、アジ化ナトリウム（１６６mg；２．５５mmol；３当量）を加えた。懸濁液を周囲温度で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル−石油エーテル（１：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体１．０ｇ（収率８６％）が得られた。
【０２６６】
【表６】
【０２６７】
−ｃ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
トリフェニルホスフィン（３２mg；０．１２mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１mL；１．１mmol；１０当量）をジオキサン（１０mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．１５ｇ；０．１１mmol）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．１３ｇ（収率８５％）が得られた。
【０２６８】
【表７】
【０２６９】
２．化合物Ｎｏ．４の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．３の製造について上記したように、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）を、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中の２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）と縮合することにより得られた。反応混合物を、周囲温度で４８時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、水相を酢酸エチル（３ｘ５mL）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、２０：１から１０：１へのアセトニトリル−水グラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を脱アセチル化し、化合物Ｎｏ．３の製造について記載したように脱塩した。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．４が得られた（５０mg、６０％）。
【０２７０】
【表８】
【０２７１】
実施例５：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．５）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3が式：
【０２７２】
【化１２９】
【０２７３】
に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２７４】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２７５】
１．２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０２７６】
−ａ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造について上記したように、トリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．３２ｇ；１．３mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．１２ｇ；５．８５mmol；１．５当量）から、紫外光（２５０nm）を照射することにより得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体１．２３ｇ（収率４６％）が得られた。
【０２７７】
【表９】
【０２７８】
−ｂ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（１．１５ｇ；０．８５mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．７３ｇ（収率６０％）が得られた。
【０２７９】
【表１０】
【０２８０】
−ｃ）２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（１０mL）中で、トリフェニルホスフィン（６７．１mg；０．２６mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１５mL；２．３３mmol；１０当量）で処理することにより、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．３２ｇ；０．２３mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．２６ｇ（収率８０％）が得られた。
【０２８１】
【表１１】
【０２８２】
２．化合物Ｎｏ．５の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中で、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．５が得られた（５６mg、６８％）。
【０２８３】
【表１２】
【０２８４】
実施例６：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２−［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．６）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ式（ＶＩ）および（ＩＩＩ）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２８５】
この化合物を、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得た。
【０２８６】
１．２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０２８７】
−ａ）２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（１５mL）中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．２０ｇ；０．７８mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．８５ｇ；２．３４mmol；１当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：２）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５８ｇ（収率７６％）が得られた。
【０２８８】
【表１３】
【０２８９】
−ｂ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（３５mL）中の２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．５３ｇ；０．５４mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（０．２９ｇ；０．８１mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５ｇ（収率７６％）が得られた。
【０２９０】
【表１４】
【０２９１】
−ｃ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．４３ｇ；０．３２mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．３３ｇ（収率７５％）が得られた。
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
−ｄ）２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（８mL）中で、トリフェニルホスフィン（５２mg；０．２０mmol；１．１当量）と二硫化炭素（０．１１mL；１．８０mmol；１０当量）で処理することにより、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（０．２５ｇ；０．１８mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．２０ｇ（収率８０％）が得られた。
【０２９４】
【表１６】
【０２９５】
２．化合物Ｎｏ．６の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中で、化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．６が得られた（４８mg、６０％）。
【０２９６】
【表１７】
【０２９７】
実施例７：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２−ビス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチルチオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．７）の製造
この化合物は、すべてのＲ1が同一であって、ＣＨ2−Ｃ［（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2）2（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ3）］を表し、Ｘが水素原子を表し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）に対応する、ｎ＝１でｍ＝６の上記の式（Ｖ）に相当する。
【０２９８】
この化合物は、化合物Ｎｏ．１（実施例１参照）と、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートとの縮合、続いてアセチル保護基のアルカリ加水分解で得られる。
【０２９９】
１．２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
【０３００】
−ａ）２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（１５mL）中のトリ−Ｏ−アリルペンタエリスリトール（０．２０ｇ；０．７８mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノース（０．８５ｇ；２．３４mmol；１当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５ｇ（収率７２％）が得られた。
【０３０１】
【表１８】
【０３０２】
−ｂ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノールの製造
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール（２５mL）中の２−（２−オキサペンタ−４−エニル）−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．４９ｇ；０．４９mmol）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．２７ｇ；０．６６mmol；１．５当量）の溶液に、周囲温度で６時間、紫外光（２５０nm）を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル（３：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．４２ｇ（収率６４％）が得られた。
【０３０３】
【表１９】
【０３０４】
−ｃ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エタノール（０．６８８ｇ；０．５１mmol）より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体０．５５４ｇ（収率７９％）が得られた。
【０３０５】
【表２０】
【０３０６】
−ｄ）２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造
この化合物を、２，２，２−トリス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン（５mL）中で、トリフェニルホスフィン（２８mg；０．１０mmol；１．１当量）と二硫化炭素（６０μL；０．９５mmol；１０当量）で処理することにより、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルアジド（１３１mg；０．０９５mmol）のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体９５mg（収率７２％）が得られた。
【０３０７】
【表２１】
【０３０８】
２．化合物Ｎｏ．７の製造
この化合物を、化合物Ｎｏ．４の製造について上記したように、ｐＨ８〜９（固体の炭酸水素ナトリウム）で、水−アセトン（１：２、３mL）中の化合物Ｎｏ．１（２０mg、１１．１μmol）と、２，２−ビス［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］−２−［５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−オキサペンチル］エチルイソチオシアナート（１６０mg、１１５μmol、１．５当量）とを、水−アセトン（１：２、３mL）中で縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物Ｎｏ．７が得られた（４０mg、５２％）。
【０３０９】
【表２２】
【０３１０】
実施例８：コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）マンノースに特異的なレクチンに対するチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン化合物Ｎｏ．２〜７の親和性の評価
コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）マンノースに特異的なレクチンに対する化合物Ｎｏ．２〜７の親和性を、ＥＬＬＡプロトコルに従って評価した。このようにして、マイクロタイタープレートの細胞に固定された参照リガンド（この場合は酵母マンナン）とのＣｏｎＡの会合を５０％阻害するのに要する化合物Ｎｏ．２〜７の濃度（ＩＣ50）を得た。ＩＣ50値は、それぞれの親和性に逆比例した。
【０３１１】
マイクロタイタープレート（Nunc-Inmuno（登録商標）plates, MaxiSorp（登録商標））の細胞に、周囲温度で一晩、リン酸緩衝生理食塩溶液（Ｃａ2+０．１ｍＭおよびＭｎ2+０．１ｍＭを含有するＰＢＳ；ｐＨ７．３）中の酵母マンナン（Sigma、１０μｇ・mL-1）の原液１００μLを入れた。細胞を、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）を含有する緩衝液で洗浄した（３ｘ３００μL）。この洗浄プロトコルを、試験の間、各インキュベーションの後に繰り返した。次いで、ＰＢＳ（１５０μL／細胞）中のウシ血清アルブミン溶液（ＢＳＡ、１％）を細胞に加え、続いて、３７℃で１時間インキュベーションし、次いで、洗浄した。
【０３１２】
阻害の研究に対する最適のレクチン濃度を決定するために、ＰＢＳ中の１０-1〜１０-5mg・mL-1のワサビ過酸化酵素で標識した一連のコンカナバリンＡ溶液１００μLを、マンナンを入れた細胞に加え、上記のように処理した。３７℃で１時間インキュベーションしたのち、プレートを洗浄（ＰＢＳＴ）し、クエン酸緩衝液（０．２Ｍ、０．０１５％過酸化水素でのｐＨ４．０）中の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン）酸（ＡＢＴＳ、４mL中１mg）のジアンモニウム塩の溶液（５０μL）を加えた。反応を、５０μL／細胞の１Ｍ硫酸を加えることにより２０分後に停止し、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて、吸光度を測定した。対照細胞は、クエン酸−リン酸緩衝液を含んでいた。０．８〜１．０（典型的には１０-2〜１０-3mg／mL-1の間）の吸光度値を与える、過酸化酵素で標識したレクチンの濃度を、阻害試験に使用した。
【０３１３】
阻害試験に対して、化合物Ｎｏ．２〜７の原液を、ＰＢＳ中５〜７mg／mL-1の濃度で使用した。一連の実験において、上記のように（６０μL／細胞）適当な濃度のワサビ過酸化酵素で標識したＣｏｎＡを、Ｎｕｎｃｌｏｎ（商標）（Delta）マイクロタイタープレート中で、連続的に２倍に希釈したＰＢＳ中の各化合物（６０μL／細胞）の溶液に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、溶液（１００μL／細胞）を、マンナンを入れたマイクロタイタープレート上に移し、上記のように処理し、その後、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を洗浄（ＰＢＳＴ)し、ＡＢＴＳ溶液（５０μL／細胞）を加えた。２０分後、反応を停止（硫酸）し、吸光度を測定した。阻害パーセントを式：
【０３１４】
【数１】
【０３１５】
で算出した。
【０３１６】
下記の表１に、一価の参照リガンドとして使用した、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの対応する値と比較して、化合物Ｎｏ．２〜７のＩＣ50値を示す（３回の独立した実験の平均）。レクチンについて、親和性のかなりの増大が、マンノピラノシル置換基を含む高度に分岐した誘導体の場合に観察された。
【０３１７】
【表２３】
【０３１８】
図１は、マンノシルリガンドの濃度を関数とする、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型の化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびに文献ChemBioChem 2001に記載の７価誘導体であるチオウレイド−シクロデキストリン型のヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースによる、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。化合物Ｎｏ．２に対する曲線とペル−（Ｃ−６）アミンの誘導体に対するものとを比較すると、システアミニルスペーサーの導入の結果として、レシチンに対する親和性の顕著な増大が示された。親和性におけるより大きな増大は、さらに、マンノピラノシルリガンドが高度に分岐した型の構造に組み入れられた場合に、観察された（化合物Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７の曲線参照）。
【０３１９】
このように、カンカナバリンＡとマイクロプレートに固定された酵母マンナンとの間の会合を５０％阻害するのに必要な化合物Ｎｏ．２の濃度（ＩＣ50）は、１７５μＭであり、一方、チオウレイド−シクロデキストリン型の７価誘導体であるヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースに対しては、同じ濃度での阻害は、先の値の８％に過ぎなかった。認識現象の有効性はまた、高度に分岐したチオウレイドシステアミニル−シクロデキストリンについて非常に高かった。そこで、化合物Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７についてのＩＣ50値は、５〜２１μＭ、すなわち、化合物ＮＯ．２について見出された値よりも、１〜２オーダー低い値であった。同時に、シクロデキストリン上にある糖質標識と特定のレシチンとの間の認識における選択性は、損なわれずに残っていた。そこで、β−Ｄ−グルコピラノシル置換基のみを含む化合物Ｎｏ．６は、α−Ｄ−マンノピラノシルリガンドに特異的なレクチンである、ＣｏｎＡによっては認識されなかった。シクロデキストリンの存在によって引き起こされる非特異的認識現象は観察されなかった。
【０３２０】
実施例９：ヘプタキス［６−Ｓ−（２−アミノエチル−６−チオ）］シクロマルトヘプタオース・７塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）中でのタキソテールの包接
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品２．１mg（２．４７mmol）を、滅菌水中の５０mmol・Ｌ-1の化合物Ｎｏ．１を含有する溶液１mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの複合体化を示す透明な溶液が得られるまで、７０℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大（２．１ｇ・Ｌ-1）が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性（０．００４ｇ・Ｌ-1）の５２５倍のオーダーで得られた。
【０３２１】
実施例１０：ヘプタキス［６−Ｓ−［２−Ｎ’−［２，２，２−トリス［５−（１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−２−オキサペンチル］エチル］チオウレイド］エチル−６−チオ］シクロマルトヘプタオース（化合物Ｎｏ．４）中でのタキソテールの包接
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品０．２mg（２３５μmol）を、滅菌水中の５０mmol・Ｌ-1の化合物Ｎｏ．４を含有する溶液０．１mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの封入を示す透明な溶液が得られるまで、７０℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大（２．０ｇ・Ｌ-1）が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性の５００倍のオーダーで得られた。
【図面の簡単な説明】
【０３２２】
【図１】図１は、マンノシルリガンドの濃度を関数とする、チオウレイドシステアミニル−シクロデキストリン型の化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４、Ｎｏ．６およびＮｏ．７ならびにヘプタキス（６−デオキシ−６−α−Ｄ−マンノピラノシルチオウレイド）シクロマルトヘプタオースによる、ＣｏｎＡレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＶＩＩ）：
【化１】
（ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化３】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化４】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【化５】
（Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
Ｚは、ＮＨＸ基または+ＮＸ3型の四級アンモニウム基を表し、
ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する化合物を得るためであって、
下記式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
−ｍ、ｎおよびＲ1は、上記のとおりであり、かつ
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化７】
（Ｘは、上記のとおりであり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物を製造するための、方法の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化９】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（ｍは、上記のとおりであり、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基は、すべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化１２】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化１３】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【化１４】
を有する上記の式（Ｉ）の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ａ−ａ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化１５】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式：
【化１６】
に対応する上記の式（Ｉ）の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【化１７】
を有する化合物の請求項２記載の製造方法であって、
その方法が、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１８】
（ｍおよびＹは、請求項２に記載のとおりである）
の、ペル（６−デオキシ−６−ハロ）シクロデキストリン化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化２０】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化２１】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりであり、Ｘは好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：
【化２２】
の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｃ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化２３】
（式中、Ｒは、請求項２のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）：
【化２４】
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項４】
下記式：
【化２５】
を有する化合物の請求項２記載の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【化２６】
（ｍおよびＹは、請求項２に記載のとおりである）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化２８】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化２９】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、対イオンとしてのハロゲン化物、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式：
【化３０】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりである）
の、式（Ｉ−ｆ）または（Ｉ−ｇ）の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｆ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化３１】
（式中、Ｒは、請求項２に記載のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（Ｉ−ｈ）：
【化３２】
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
下記式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）：
【化３３】
（式中、ｍおよびｎは、請求項２に記載のとおりであり、ｎは、好ましくは１に等しい）
の化合物の製造方法であって、
その方法は、下記式（ＶＩＩ）：
【化３４】
（ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式：
【化３５】
（ｎは、上記のとおりである）
のω−アミノアルカンチオールまたは好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミン
との反応を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
下記一般式（Ｉ）：
【化３６】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化３７】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物（ただし、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｚ＝ＮＨ2およびＲ1＝ＯＨである化合物を除く）。
【請求項７】
Ｒ1が、ＯＨを表し、かつ下記一般式：
【化３８】
（式中、
−ｍ、ｎおよびＺは、請求項６に記載のとおりである）
を有することを特徴とする、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−ａ）を有し、かつ、Ｚが、ＮＨＸ基を表し、Ｘが、請求項６に記載のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−ａ）を有し、かつ、Ｚが、基：
【化３９】
を表し、Ｒが、請求項６に記載のとおりであり、Ｘが、請求項６に記載のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基を表すことを特徴とし、かつ、下記一般式：
【化４０】
（式中、ｍ、ｎおよびＺは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化４１】
（式中、Ｘ、ｎおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、水素原子を表し、かつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【化４２】
（ｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化４３】
（Ｘ、ｎおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
に対応する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化４４】
（Ｘ、ｎ、ｍおよびＲは、請求項６に記載のとおりであり、Ｒは、請求項６に記載のとおりの各々基：
【化４５】
と同一である）
に対応する、請求項１１の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【化４６】
（Ｒおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
上記のＮＨＸ基の少なくとも一つがプロトン化され、かつ、特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とする、請求項６〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１に等しいこと、Ｚ基が、四級アンモニウム+ＮＸ3基を表すこと、および特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とし、下記式：
【化４７】
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ基が、以下の基：
−下記式（ＩＩＩ）：
【化４８】
の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化４９】
の、β−ラクトシル基、
−それぞれ、下記式（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｃ）：
【化５０】
の、ルイスＸ三糖またはシアリルルイスＸ四糖由来の基、
−下記式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化５１】
の、ヘパリン由来のオリゴ糖
から選択されることを特徴とする、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン由来の分岐要素を含むか、または
Ｒが、以下の基：
−下記式（ＩＶ）：
【化５２】
の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基、
−下記式（ＩＶ−ａ）：
【化５３】
の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基、
の一つを表す、
ことを特徴とする、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、ペンタエリスリトール由来の分岐要素を含むことを特徴とし、その化合物が下記式：
【化５４】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1およびＸは、請求項６に記載のとおりであり、かつ
Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異なり得る糖質誘導体、または蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）
を有する、請求項９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、ＯＨを表すことを特徴とする、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、式：
【化５５】
の基を表すことを特徴とする、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが、１に等しいこと、Ｘが、水素原子を表すこと、およびＲ2およびＲ3が、以下の基：
−請求項１７に記載の、式（ＩＩＩ）の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−請求項１８に記載の、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基、または
−下記式（ＶＩ）：
【化５６】
の、β−Ｄ−グルコピラノシル基、
の一つを表し、Ｒ2およびＲ3が、同一または異なることを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが、６に等しいことを特徴とする、請求項６〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物と、薬理学的に活性な分子との包接複合体であって、請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物と薬理学的に活性な分子とのモル比が、有利には、約５０：１〜約１：１である包接複合体。
【請求項２６】
薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍剤、特にタキソール族に属するものであることを特徴とする、請求項２５記載の複合体。
【請求項２７】
請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の包接複合体を、薬理学的に許容しうるビヒクルと共に含む、医薬組成物。
【請求項２８】
水溶液の形態である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
単回投与量あたり、約５０mg〜約５００mgの請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物の一つを含むこと、または、単回投与量あたり、約１００mg〜約７５０mgの請求項２５もしくは２６の一項記載の複合体の一つを含むことを特徴とする、請求項２７または２８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１】
下記式（ＶＩＩ）：
【化１】
（ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基はすべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化３】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化４】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【化５】
（Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
Ｚは、ＮＨＸ基または+ＮＸ3型の四級アンモニウム基を表し、
ｍ、ｎおよびＸは、上記のとおりである）
を有する化合物を得るためであって、
下記式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
−ｍ、ｎおよびＲ1は、上記のとおりであり、かつ
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化７】
（Ｘは、上記のとおりであり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物を製造するための、方法の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化９】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（ｍは、上記のとおりであり、
Ｗは、ＯＨ基またはＹ基であり、Ｗ基は、すべて同一であり、
かつＹは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化１２】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化１３】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、上記のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ａ−ａ）または（Ａ−ｂ）：
【化１４】
を有する上記の式（Ｉ）の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ａ−ａ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化１５】
（式中、Ｒは、上記のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式：
【化１６】
に対応する上記の式（Ｉ）の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ−ｂ）：
【化１７】
を有する化合物の請求項２記載の製造方法であって、
その方法が、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ−ａ）：
【化１８】
（ｍおよびＹは、請求項２に記載のとおりである）
の、ペル（６−デオキシ−６−ハロ）シクロデキストリン化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化２０】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化２１】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりであり、Ｘは好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：
【化２２】
の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｃ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化２３】
（式中、Ｒは、請求項２のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）：
【化２４】
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項４】
下記式：
【化２５】
を有する化合物の請求項２記載の製造方法であって、
その方法は、以下の工程：
−下記式（ＶＩＩ）：
【化２６】
（ｍおよびＹは、請求項２に記載のとおりである）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
のω−アミノアルカンチオール（そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりＮ−アルキル化されている）、または、下記式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化２８】
の対応する塩、または下記式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化２９】
のテトラアルキルアンモニウム塩（その塩は、対イオンとしてのハロゲン化物、好ましくは塩化物イオンを伴っている）
（ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりであり、Ｘは、好ましくは水素原子であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミンである）
との反応であって、
下記式：
【化３０】
（式中、ｍ、ｎおよびＸは、請求項２に記載のとおりである）
の、式（Ｉ−ｆ）または（Ｉ−ｇ）の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式（Ｉ−ｆ）の化合物と、下記式（ＩＸ）：
【化３１】
（式中、Ｒは、請求項２に記載のとおりである）
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式（Ｉ−ｈ）：
【化３２】
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
下記式（Ｉ−ｆ−ｂｉｓ）：
【化３３】
（式中、ｍおよびｎは、請求項２に記載のとおりであり、ｎは、好ましくは１に等しい）
の化合物の製造方法であって、
その方法は、下記式（ＶＩＩ）：
【化３４】
（ｍは、上記のとおりであり、
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式：
【化３５】
（ｎは、上記のとおりである）
のω−アミノアルカンチオールまたは好ましくは式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＨのシステアミン
との反応を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
下記一般式（Ｉ）：
【化３６】
［式中、
−ｎは、１〜６の整数を表し；
−ｍは、５、６または７に等しい整数を表し、
−Ｒ1は、ＯＨ基または−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基のいずれかを表し、Ｒ1基は、すべて同一であり、
−Ｚは、
＊ＮＨＸ基、
＊+ＮＸ3型の四級アンモニウム基
＊基
【化３７】
（Ｘは、水素原子または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Ｒは、水素原子、１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはＲは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）のいずれかを表す］
の化合物（ただし、ｎ＝１、ｍ＝６、Ｚ＝ＮＨ2およびＲ1＝ＯＨである化合物を除く）。
【請求項７】
Ｒ1が、ＯＨを表し、かつ下記一般式：
【化３８】
（式中、
−ｍ、ｎおよびＺは、請求項６に記載のとおりである）
を有することを特徴とする、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−ａ）を有し、かつ、Ｚが、ＮＨＸ基を表し、Ｘが、請求項６に記載のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−ａ）を有し、かつ、Ｚが、基：
【化３９】
を表し、Ｒが、請求項６に記載のとおりであり、Ｘが、請求項６に記載のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、−Ｓ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−Ｚ基を表すことを特徴とし、かつ、下記一般式：
【化４０】
（式中、ｍ、ｎおよびＺは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化４１】
（式中、Ｘ、ｎおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、水素原子を表し、かつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【化４２】
（ｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化４３】
（Ｘ、ｎおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
に対応する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化４４】
（Ｘ、ｎ、ｍおよびＲは、請求項６に記載のとおりであり、Ｒは、請求項６に記載のとおりの各々基：
【化４５】
と同一である）
に対応する、請求項１１の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、水素原子を表しかつｎが１に等しいことを特徴とし、また、下記式：
【化４６】
（Ｒおよびｍは、請求項６に記載のとおりである）
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
上記のＮＨＸ基の少なくとも一つがプロトン化され、かつ、特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とする、請求項６〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１に等しいこと、Ｚ基が、四級アンモニウム+ＮＸ3基を表すこと、および特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とし、下記式：
【化４７】
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ基が、以下の基：
−下記式（ＩＩＩ）：
【化４８】
の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−下記式（ＩＩＩ−ａ）：
【化４９】
の、β−ラクトシル基、
−それぞれ、下記式（ＩＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｃ）：
【化５０】
の、ルイスＸ三糖またはシアリルルイスＸ四糖由来の基、
−下記式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化５１】
の、ヘパリン由来のオリゴ糖
から選択されることを特徴とする、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、トリス（２−ヒドロキシメチル）メチルアミン由来の分岐要素を含むか、または
Ｒが、以下の基：
−下記式（ＩＶ）：
【化５２】
の、トリス（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシメチル）メチル基、
−下記式（ＩＶ−ａ）：
【化５３】
の、トリス（β−ラクトシルオキシメチル）メチル基、
の一つを表す、
ことを特徴とする、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、ペンタエリスリトール由来の分岐要素を含むことを特徴とし、その化合物が下記式：
【化５４】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1およびＸは、請求項６に記載のとおりであり、かつ
Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異なり得る糖質誘導体、または蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す）
を有する、請求項９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、ＯＨを表すことを特徴とする、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、式：
【化５５】
の基を表すことを特徴とする、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが、１に等しいこと、Ｘが、水素原子を表すこと、およびＲ2およびＲ3が、以下の基：
−請求項１７に記載の、式（ＩＩＩ）の、α−Ｄ−マンノピラノシル基、
−請求項１８に記載の、式（ＩＩＩ−ａ）の、β−ラクトシル基、または
−下記式（ＶＩ）：
【化５６】
の、β−Ｄ−グルコピラノシル基、
の一つを表し、Ｒ2およびＲ3が、同一または異なることを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが、６に等しいことを特徴とする、請求項６〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物と、薬理学的に活性な分子との包接複合体であって、請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物と薬理学的に活性な分子とのモル比が、有利には、約５０：１〜約１：１である包接複合体。
【請求項２６】
薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍剤、特にタキソール族に属するものであることを特徴とする、請求項２５記載の複合体。
【請求項２７】
請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物または請求項２５もしくは２６に記載の包接複合体を、薬理学的に許容しうるビヒクルと共に含む、医薬組成物。
【請求項２８】
水溶液の形態である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
単回投与量あたり、約５０mg〜約５００mgの請求項６〜２４のいずれか一項記載の化合物の一つを含むこと、または、単回投与量あたり、約１００mg〜約７５０mgの請求項２５もしくは２６の一項記載の複合体の一つを含むことを特徴とする、請求項２７または２８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５２１４４０（Ｐ２００６−５２１４４０Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５７４１（Ｐ２００６−５０５７４１）
【出願日】平成１６年３月２２日（２００４．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７７６８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０５３６４０３８）ユニヴェルシテ・ジョセフ・フーリエ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＪＯＳＥＰＨ ＦＯＵＲＩＥＲ
【出願人】（５０５３６３６０６）コンセイロ・スペリオル・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス（セエセイセ） (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡＳ（ＣＳＩＣ）
【出願人】（５０５３６３６１７）ウニベルシダ・デ・セビーリャ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＤＡＤ ＤＥ ＳＥＶＩＬＬＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２２日（２００４．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７７６８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０５３６４０３８）ユニヴェルシテ・ジョセフ・フーリエ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＪＯＳＥＰＨ ＦＯＵＲＩＥＲ
【出願人】（５０５３６３６０６）コンセイロ・スペリオル・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス（セエセイセ） (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡＳ（ＣＳＩＣ）
【出願人】（５０５３６３６１７）ウニベルシダ・デ・セビーリャ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＤＡＤ ＤＥ ＳＥＶＩＬＬＡ
【Ｆターム（参考）】
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