新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
本発明は、式Ｉの特定の新規な誘導体であて、リポオキシゲナーゼによって媒介される障害を治療するための医薬組成物の製造において有用な誘導体に関する：
式Ｉ
（式中、X及びＲ1〜Ｒ10に対するＸ及びが明細書に記載され、各々は、Ｒ5が、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa、ＮＲd−ＮＲbＲcであり、Ｒ7が、−ＮＲdＯＲa、ＮＲd−ＮＲbＲcであり、Ｃ＝Ｒ7Ｒ8が、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである）。
また、本発明は、リポオキシゲナーゼによって媒介される障害の治療用医薬組成物の製造において有用である。
式Ｉ
（式中、X及びＲ1〜Ｒ10に対するＸ及びが明細書に記載され、各々は、Ｒ5が、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa、ＮＲd−ＮＲbＲcであり、Ｒ7が、−ＮＲdＯＲa、ＮＲd−ＮＲbＲcであり、Ｃ＝Ｒ7Ｒ8が、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである）。
また、本発明は、リポオキシゲナーゼによって媒介される障害の治療用医薬組成物の製造において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この用途は米国仮出願出願番号２００５年２月２５日に出願の第６０／６５６，６４４号の特許法第１１９条（ｅ）の下で利益を請求する。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０００２】
本発明は、下記に示す式Ｉに係る新規クロマン及びチオクロマン誘導体、これらを含む医薬製剤及び治療薬としてのこれらの使用並びにそれらの合成に関する。リポオキシゲナーゼ阻害剤として作用できる治療薬の用途としては、限定されないが、アポトーシスを癌細胞に含む疾患、低酸素又は無酸素を含む疾患、炎症を含む疾患、気管の障害、神経変性及び神経炎症を含む疾患、及び自己免疫システムを含む疾患の予防又は治療が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
クロマン基を有する化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、例えば米国特許第５，０５９，６０９号明細書、米国特許第４，９５０，６８４号明細書、米国特許第５，０１５，６６１号明細書、米国特許第４，７８０，４６９号明細書、米国特許第５，５９１，７７２号明細書、米国特許第５，９２５，６７３号明細書、米国特許第５，２５０，５４７号明細書、米国特許第５，３９３，７７５号明細書、米国特許第４，８１４，３４６号明細書、米国特許第５，９３９，４５２号明細書、米国特許第６，０５１，６０１号明細書、米国特許第６，１１７，８７４号明細書及び米国特許第６，１３３，２８６号明細書に開示されている。
【０００４】
アラキドン酸は、細胞膜内に存在する必須脂肪酸であり、ホスホリパーゼの作用によってリン脂質から放出される。放出されたアラキドン酸は、主要な酵素系の３経路、すなわちリポキシゲナーゼ経路を介して代謝され、炎症反応と関連するプロスタグランジン、及び血栓の形成と関連するトロンボキサン、又はアレルギー反応を誘導するロイコトリエンなどの物質を形成する。
【０００５】
リポキシゲナーゼは、多価不飽和脂肪酸及びこれらのエステルの酸化を触媒する非ヘム鉄含有酵素である。これらは、元々炭素の５位、１２位及び１５位におけるアラキドン酸内への分子状酸素の挿入に対する基質特異性に基づいて分類されていたが、最近では、系統発生学的分類法が用いられている。これによると、哺乳類酵素が４種類の主なサブタイプ、５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ、血小板１２−リポキシゲナーゼ及び表皮型リポキシゲナーゼに分類される。リポキシゲナーゼの１２／１５ファミリーには、配列相同性が高い２種類のサブファミリーの網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ（ウサギ及びヒトに存在）及び白血球１２−リポキシゲナーゼ（ラット、ブタ、ラット及びウサギに存在）が含まれる。この種類のリポキシゲナーゼは、網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ及び白血球１２−リポキシゲナーゼに対して血小板１２−リポキシゲナーゼよりも高い相同性を有する。
【０００６】
１２／１５−リポキシゲナーゼ又は１５−リポキシゲナーゼカスケードの酸化的代謝産物は、トロンビンで誘導される血小板活性化の増大（Ｓｅｔｔｙら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９２），２７６５−２７７３）、種々の癌の進行に（Ｋｅｌａｖｋａｒら、Ｃｕｒｒ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．３ ｎｏ．３（２００２）ｐｐ．２０７−２１４）及び関連した病態（Ｔｉｓｄａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．２８９ ｎｏ．５４８８（２０００）ｐｐ．２２９３−４）に関係すると考えられる。また、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤による治療によって、高脂肪食餌（Ｂｏｃａｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｖｏｌ．１３６（１９９８）ｐｐ．２０３−１６）を摂食させたウサギにおいてアテローム発生を抑制することが示されている。特定のリポキシゲナーゼ酵素は、ＬＤＬからアテローム生成形態への酸化を誘発することによってアテローム性動脈硬化症の発症及び進行に関与する証拠がこれまで報告されている（Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｃ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２９（１９８８）ｐｐ．７４５−７５３、及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３２０（１９８９）ｐｐ．９１５−９２４）。また、１２−リポキシゲナーゼ酵素は、アンジオテンシンＩＩが誘発する血管及び副腎の作用を媒介する役割があることが報告されている（ＮａｔａＲａｊａｎ，Ｒ．，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１３１（１９９２）ｐｐ．１１７４〜１１８０）。また、最近の研究では、骨密度の制御に対する１５−リポキシゲナーゼ酵素の役割も示されている（Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．３０３ ｎｏ．５６５５（２００４）３２９−３３２）。
【０００７】
酵素５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及び重要な種類のメディエーター（ロイコトリエン）を産生する代謝経路の最初のステップである。例えば、Ｃｌｏｕｄら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．（１９８７）ｐｐ．２５６（喘息）；Ｔｕｒｎｂｕｌｌら、ｐｐ．５２６−９（慢性気管支炎）；Ｃｒｏｍｗｅｌｌら、ｐｐ．１６４−５（嚢胞性線維症）；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３４ ｎｏ．６１（９８２）ｐｐ．４１０（リウマチ様関節炎）；Ｒａｅら、Ｌａｎｃｅｔ．Ｖｏｌ．２ ｎｏ．８３０８（１９８２）ｐｐ．１１２２−４；Ｃｏｏｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３５，（１９８５）ｐｐ．４７０−４７４（心血管状態）；Ｔｓｕｊｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５５ ｎｏ．３：（１９９８）；ｐｐ．２９７−３０４（乾癬などの皮膚炎）には、特定の疾患の病態に対するロイコトリエンの役割が証明されている。
【０００８】
また、２００５年１０月１３日に出願された表題が糖尿病を治療する方法である共同出願の米国特許出願第１１／２５１，４２３号（その全体が、参照により本明細書に援用される）には、５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤が、被験者の糖尿病に対する感受性の治療の予防において優れており、糖尿病の動物モデルにおいてグルコース制御を改善でき、選択的５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼ阻害剤と比較してベースライン血清グルコースレベルの有意に低下したことが示されている。
【０００９】
本発明の組成物、製剤及び方法は、特に、１種類以上のリポキシゲナーゼ酵素（例えば５−リポキシゲナーゼ酵素及び／又は１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素）によって媒介される疾患もしくは障害を予防及び／又は治療するために少なくとも部分的に適用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式Ｉの特定の新規な誘導体に関し、この誘導体はリポキシゲナーゼによって媒介される障害を治療するための医薬組成物の製造に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、又はその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化１】
式Ｉ
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲであり、Ｒ1及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のいずれかが水素であり、Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル又は−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチドであり、Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、或いは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する原子と共に、シクロアルキル環、アリール環又は複素環を形成し、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲdＯＲa、又は−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、
【００１２】
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＮＲdＯＲa又はＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され、或いは、
【００１３】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝ＮＮＲbＲc群を形成し、Ｒ9は、水素、アルキル及びシクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、Ｒb及びＲcは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され、或いはＲb及びＲcが、それらが結合する窒素原子と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、任意に置換される飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し、Ｒdは、水素又はアルキルであり、但し、Ｒ5は、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、Ｒ7は、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、R7及びR8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成する。）
【００１４】
一実施形態では、Ｒ2はヒドロキシであり、別の実施形態では、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立に水素、ハロゲン又はアルキルである。さらに別の実施形態では、ＣＲ7Ｒ8はＣ＝ＮＯＲaであり、別の実施例では、ＣＲ7Ｒ8はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである。別の実施形態では、Ｒ5は、ＮＲdＯＲaであり、別の実施形態では、Ｒ5は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであり、さらに別の実施例では、Ｒ5はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ7は−ＮＲdＯＲaであり、別の実施形態では、Ｒ7は、−ＮＲd−ＮＲbＲcである。幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏであり、他の実施形態で、Ｘは、Ｓであり、別の実施形態では、ＸはＮＲであり、Ｒが、アミド、スルホニルアミノ、アミノスルホニル又はアリールによって置換されるアリール、ヘテロシクリル又はアルキルであり、別の実施例では、Ｒは、−（ＣＨ2）2-6−ＮＲdＳ（Ｏ）2−アリール、−（ＣＨ2）2-6−Ｓ（Ｏ）2ＮＲd−アリール、−（ＣＨ2）26ＮＲdＣ（Ｏ）−アリール、又は−（ＣＨ2）2-6Ｃ（Ｏ）ＮＲd−アリールであり、アルキルベンゼンスルフォンアミノエチル又はアルキルベンゼンスルフォンアミノプロピルで例示される。
【００１５】
別の態様では、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。幾つかの実施例では、医薬組成物は、式Ｉの化合物及び薬理学的に許容できる賦形剤からなり、該化合物は、例示する化合物及びその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩から選択される。
【００１６】
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物と、５−リポオキシゲナーゼ、１５−リポオキシゲナーゼ、１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素との組み合わせから選択される単数または複数のリポオキシゲナーゼ酵素を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態では、化合物は５−リポオキシゲナーゼ酵素を阻害し、他の実施形態で、化合物は５−リポオキシゲナーゼ酵素及び１５−リポオキシゲナーゼ酵素の両方、又は５−リポオキシゲナーゼ酵素及び１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素の両方を阻害する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病に罹患している被験者の治療方法に関する。該疾病として、限定されないが、例えば癌細胞のアポトーシス（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症、脊髄外傷、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、骨減少又は骨生成に関連する疾患が挙げられる。代表的な例として、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病（例えば糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する被験者を治療する方法に関する。
【００１８】
別の側面として、本発明は、疾病（例えば糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、乾癬、湿疹及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する被験者を、治療上有効量の式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる組成物で治療する方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、式ＩＡの少なくとも１種類の化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【化２】
式ＩＡ
（式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ21及びＲ24のうちの１個以下が水素であり、Ｒ23及びＲ210は互いに独立して、アルキル又はシクロアルキルである。）幾つかの実施形態では、医薬組成物は、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールから選択される少なくとも１種類の化合物若しくはその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と薬理学的に許容できる賦形剤とを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、式ＩＢの少なくとも１種類の化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【化３】
式ＩＢ
（式中、Ｒ21、Ｒ24及び29は、互いに独立に水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ21及びＲ24の一つ以下が水素である条件で、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立にアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ2aは、アルキル又はシクロアルキルである。）
【００２１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オールから選択される化合物若しくはその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む。
【００２２】
他の実施形態では、治療上有効量の式ＩＡ及び／又は式ＩＢの化合物を、薬理学的に許容できる賦形剤と混合してなる医薬組成物が、糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、乾癬、湿疹又はアテローム性動脈硬化症を罹患している被験者に投与される。別の実施形態では、治療上有効量の式ＩＡ及び／又は式ＩＢの化合物を薬理学的に許容できる賦形剤と混合してなる医薬組成物が、リポオキシゲナーゼによって媒介される状態を罹患している被験者に投与される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢによって表される新規の化合物に関する。幾つかの実施形態では、化合物は、Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24は水素であり、Ｒ29及びＲ210はメチルである式ＩＡ又は式ＩＢによって表される。
【００２４】
本発明の別の態様では、以下から選択される化合物に関する：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−１ジメチルヒドラゾン、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン Ｏ−メチルオキシム、８−フルオロ−４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、４−（エトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、５−エチル−７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２−ジメチルクロマン−６−オール４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール及びその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、化合物は、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール；及び、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩から選択される。別の実施形態では、化合物は、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール、若しくは、立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下に説明される。発明の詳細な説明
定義
【００２７】
本明細書に使用される以下の語句は、特に明記されない限り、下記に記載したとおりの意味を有することが一般に意図される。
【００２８】
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記述された事象又は環境が、生じても生じなくてもよく、その事象又は環境が生じる場合及び生じない場合をいう。
【００２９】
１個以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が立体的に非現実的であって、及び／又は、物理的に不可能である任意の置換又は置換パターンを導入することを意図しないことは、当業者に十分に理解されるであろう。
【００３０】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）、及びＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）基をいう。
【００３１】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−アシル部分をいい、例えばＯ−Ｃ−（Ｏ）−アルキルを含む。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、分鎖状又は非分鎖状、不飽和又は多価不飽和の、約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。この用語は、エテニル、ブト−２−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル（「プレニル」とも称する）、オクタ−２，６−ジエニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル（「ゲラニルとも称する）などの基で例示される。また、用語は、置換されたアルケニル基を含み、１個以上、例えば１〜３個の水素原子が、＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（アミノ基が環状アミンであってよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル（ＳＯ2ＮＨ2）スルファニル、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｈ）スルホニル（ＳＯ2Ｈ）及び、スルホン酸（ＳＯ2ＯＨ）の基から独立して選択される置換基によって置換されるアルケニル基に言及する。アルケニル基に対する任意の置換基のうちの１つは、ヘテロシクリルであってもよく、２−キノリル−２−ビニルによって例示される。
【００３３】
「アルケニレン」という用語は、上記で定義されるモノラジカルアルケニルに由来するジラジカルをいう。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル及びＯ−アルキニル基をいう。−Ｏ−アルキルでありアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。また、「アルコキシ」という用語は、置換されたアルコキシ基を含み、−Ｏ−（置換されたアルキル）、−Ｏ−（置換されたアルケニル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルキル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルケニル）、−Ｏ−（置換されたアルキニル）及びＯ−（任意に置換されてよいアルキレン）−アルコキシ基をいう。
【００３５】
「アルキル」という用語は、分鎖状又は非分鎖状の飽和した約１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。また、「アルキル」という用語は、単に炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分鎖状及び環状の飽和炭化水素基の組み合わせを意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基で例示される。また、「アルキル」という用語は、置換されたアルキルを含み、１個以上の、例えば１〜５個の水素原子が＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基から独立に選択される置換基によって置換されているアルキル基をいう。アルキルの任意の置換基のうちの１つは、ヒドロキシ又はアミノであってよく、例えばヒドロキシアルキル基（２ヒドロキシエチル、３ヒドロキシプロピル、３ヒドロキシブチル、４ヒドロキシブチルなど）ジヒドロキシアルキル基（グリコール）（２，３ジヒドロキシプロピル、３，４ジヒドロキシブチルｌ、２，４ジヒドロキシブチル、並びに、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコールとして知られているそれらの化合物んなど、又は、アミノアルキル基（アミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル等）である。アルキル基における他の置換基は、トリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよい。他の置換基は、ヒドロキシアミノ又はアルコキシアミノであってもよく、ヒドロキシアミノメチル、メトキシアミノメチル又はエトキシアミノメチルなどの基によって例示される。他の置換基は、スルファニルであってもよく、メチル（２−メチルチオアセテート）などの基によって例示される。他の置換基は、メチルベンゾアート、プロピルイソインドリン−１，３−ジオン、キノリン−メチル若しくは２−キノリル−２−エチルによって例示されるアリール又はヘテロシクリルであってもよい。他の置換基は、アミド、アミノスルホニルまたはスルホニルアミノでもよく、４−プロピルベンゼンスルフォンアミド−２−エチル、４−メチルベンゼン−スルホンアミド−２−エチル、４−プロピルベンゼンスルフォンアミド−３−プロピル、４−メチルベンゼンスルホンアミド−３−プロピルまたはメチル−Ｎ−メチルアセトアミドによって例示される。他の置換基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2又はＯＣ（Ｏ）−置換されたアミノなどのアミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アミノ）であってもよい。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、アルキルが上記記載のとおりであるジラジカルアルキル基をいう。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、分鎖又は非分鎖の、不飽和又は多価不飽和の約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個及び好ましくは１〜３個の三重結合を含む炭化水素鎖のモノラジカルをいう。また、本用語は、置換されたアルキニル基を含み、１個以上の水素原子が、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される置換基によって置換されているアルキニル基を意味する。
【００３８】
用語「アミド」は、部分−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ100Ｒ101、及び、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）Ｒ101（式中、Ｒ100及びＲ101は、Ｒ100及びＲ101は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリルからなる基から独立して選択され、但し、アリール又はヘテロアリールではない）に関連する。
【００３９】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ2、並びに−ＮＨＲx又は−ＮＲxＲxなどの置換されたアミンをいう。（式中、Ｒxの各々は、独立にアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アシル、任意に置換されるアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、−ＮＲxＲxは、また、環状の飽和又は不飽和アミンであってもよく、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上、例えば１〜３個の原子を更に含んでおり、任意に＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファニル、アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される置換基で置換されている）本用語は、アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヘキシルアミノなどの基によって例示される。「環状アミン」又は「環状アミノ」という用語は、モルホリニル基によって例示される。「アルコキシアミノ」という用語は、少なくとも１個のＲxがアルコキシである実施形態をいう。「ヒドロキシアミノ」という用語は、少なくとも１個のＲxがヒドロキシである実施形態をいう。
【００４０】
「アミノ酸」は、任意の天然由来のアミノ酸、並びに合成類似体（例えば、Ｄ−スレオニンなどの天然由来のアミノ酸のＤ−ステレオアイソマー）及びこれらの誘導体をいう。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び「側鎖」と称される特有の基に結合された炭素原子を含む。天然由来のアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば（例えば、グリシン内の）水素、（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン内の）アルキル、（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジン内の）置換されたアルキル、（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファン内の）アリールアルキル又はアラルキル、（例えば、チロシン内の）置換アリールアルキル及び（例えば、ヒスチジン内の）ヘテロアリールアルキルを含む。「天然由来のアミノ酸」という用語は、これらのアミノ酸をいう。
【００４１】
また、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（ｅｄ．），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）；及び引用された全ての参照文献に記載されるように、非天然アミノ酸も当技術分野において公知である。
【００４２】
「ペプチド」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ基とが結合される２個以上のアミノ酸を含む任意の種々の天然化合物又は合成化合物をいう。「ジペプチド」は、２個のアミノ酸を含むペプチドをいう。「トリペプチド」は、３個のアミノ酸を含むペプチドをいう。「テトラペプチド」は、４個のアミノ酸を含むペプチドをいう。
【００４３】
「芳香族」という用語は、共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（式中ｎが、正整数であり）（非局在化π電子系ととも称する）を有する環式又は多環式の部分をいう。
【００４４】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合した（融合した）環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基をいう。アリール基には、フェニル、ナフチル基などが含まれる。また、「アリール」という用語は、置換アリール環を含み、上記記載のとおりのアリール基をいい、アリール置換基に対して明記されない限り、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される１個（１〜５個）以上の置換基で置換される。
【００４５】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基をいう。
【００４６】
「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリール基をいい、アルキレン及びアリールは本明細書で定義されている。
【００４７】
「カルボニル」という用語は、ジ−ラジカル「Ｃ＝Ｏ」をいい、また、これは、「−Ｃ（Ｏ）−」としても例示される。また、この部分は、「ケト」ともいわれる。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）及びＣ（Ｏ）−（アルキニル）基をいう。
【００４９】
「アルコキシルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、及び、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）基に関連する。また、これらの部分は、エステルと称してもよい。
【００５０】
「アミノスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）2−（アミノ）に関連する。「スルホニルアミノ」という用語は、基−（アミノ）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy（式中、Ｒyはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルである）に関する。
【００５１】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アミノ）基をいい、「カルボニルアミノ」という用語は、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｒy基であって、式中Ｒyは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、アミノという用語は、本明細書に記載のとおりである。
【００５２】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」部分をいい、また、これは「−ＣＯＯＨ」として例示される。-COOHの塩もまた含まれる
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、単環もしくは複数の縮合又は架橋された環を有する約３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。かかるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの単一環構造又はアダマンチルなどの複数環構造を含む。更に、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル環が別の環と共通の炭素環原子を有するスピロ系を包含する。また、「シクロアルキル」という用語は、置換されたシクロアルキル環を含み、＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される１個以上（１〜５個など）の置換基で置換されるシクロアルキル基をいう。また、アルキル基で置換されたシクロアルキル環は、「アルキルシクロアルキル」という。
【００５４】
「シクロアルケニル」という用語は、単数の又は複数の環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基をいう。また、シクロアルキルで列挙される置換基を含む置換されたシクロアルケニルが包含される。
【００５５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、環内に１〜４個などの１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含み、１〜３個などの１個以上の環を有する芳香族炭素環基をいう。本用語は、環内に１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含む飽和炭素環基を有する１個以上の環を除外する。
【００５７】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、環内に１〜４個などの１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含む１〜３個などの１個以上の環を有する、一価の、飽和(部分的又は完全に不飽和した（芳香族）炭素環基をいう。複素環としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリジン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、キナゾリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾピラン、フラン、テトラヒドロフラン、インドール、インドリン、インダゾール、キサンテン、チオキサンテン、アクリジン、キニクリジンなどが挙げられる。また、「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、置換された環を含み、上記記載のとおりの複素環基をいい、他に複素環のための定義によって制限されなければ、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−オキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立に選択される１個以上（１〜５個など）の置換基で置換されている。本用語は、４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−メチルカルボキシラート、５−ブチルイソキサゾール、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、ジメチルアミノピリジン−３−イル、イソインドリンジオン、トリフルオロメチルオキサゾリル、２−ブロモフェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルチアゾリル、フェニルチアゾリル及びベンゾチアゾリルによって例示される。
【００５８】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基をいう。
【００５９】
「炎症」、「炎症性状態」又は「炎症状態」という用語としては、限定されないが、筋疲労、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸症候群又は障害、クローン病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾燥症、湿疹、酒さ、脂漏症、乾癬などの皮膚炎症、アテローム性動脈硬化症、火傷及び放射線熱傷、座瘡、脂性皮膚、しわ、過剰セルライト、過剰孔径、内因性皮膚老化、光老化、光損傷、有害なＵＶ損傷、角化異常、レチノイドで誘導される刺激を含む刺激、多毛、脱毛症、色素沈着異常、創傷による炎症、瘢痕又は伸展線、弾性喪失、皮膚萎縮症、並びに歯肉炎が挙げられる。
【００６０】
「虚血」という用語は、血管の機能的収縮又は事実上の閉塞により器官又は組織への血液が欠乏することをいう。
【００６１】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、空間で原子の配置が異なる化合物に関する。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像であり立体異性体は、「エナンチオマー」と称し、光学異性体とも呼ばれる。分子の立体異性体の等量の混合物は、「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」と呼ばれる。４個の異なる置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。本発明の特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有するため、個々の立体異性体又は立体異性体の混合物のいずれかで存在してもよい。それらの存在が二重結合の周りの回転障害となる立体異性体の配置は、これらの接頭辞シス及びトランス（又はＺ及びＥ）によって区別され、これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って基が分子の二重結合の同じ側（シス又はＺ）に、又は両側（トランス又はＥ）にあることを示す。本発明は、個々の立体異性体、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物などの考えられる立体異性体を全て含む。
【００６２】
「リポキシゲナーゼを媒介した状態」又は「リポキシゲナーゼによって媒介される障害」は、リポキシゲナーゼ酵素によって少なくとも部分的に媒介される任意の状態、障害又は疾患を意味する。これは、リポキシゲナーゼ酵素又はその阻害に関連する障害に関し、、限定されないが、例えば、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害、喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症、脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、並びに骨減少又は骨生成に関連する疾患が挙げられる。
【００６３】
「薬理学的に許容される担体」又は「薬理学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張薬及び吸収遅延薬などを包含する。薬理学的に活性的な物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の培地又は薬剤が、活性成分と不適合である場合以外は、治療用組成物におけるその使用が想定される。また、活性成分を組成物に更に添加することもできる。
【００６４】
「薬理学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的な効果及び特性があり、生物学的又は他に有害でない塩をいう。場合によっては、本発明の化合物は、フェノール基、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はこれらに類似する基の存在下によって酸性塩及び／又は塩基性塩を生成できる。薬理学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、二置換されたシクロアルキルアミン、三置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、二置換されたシクロアルケニルアミン、三置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、アミン上の置換基のうちの少なくとも２個が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式からなる群より選択される混合されたジアミン及びトリアミンなどの一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。また、２個又は３個の置換基が、アミノ窒素と共に複素環基を形成するアミンも含まれる。
【００６５】
適切なアミンの具体例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００６６】
薬理学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００６７】
本発明の目的に関して、許容できる塩全てには、溶媒付加形態（溶媒和化合物）又は多形（結晶形）が含まれることが理解されるべきである。「溶媒和化合物」とは、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含む溶媒付加形態をいう。幾つかの化合物は、結晶固体状で固定モル比の溶媒分子を回収することによって、溶媒和化合物を形成しやすい。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は、「水和物」であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和化合物は「アルコラート」である。「多形」（又は「結晶形」）とは、同じ元素組成を有する化合物の全てが、異なる結晶パッキング構成で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形には、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解性がある。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及び他の因子によっては、１個の結晶形が優位に生じうる。
【００６８】
「プロドラッグ」という用語は、所望の薬理効果を得るために、投与後に被験者によって、例えば体液又は酵素で活性親化合物へインビボにおいて、代謝される不活性化合物をいう。プロドラッグは、吸収の前中後、又は特定の部位にて代謝できる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用能を改善するため、苦味、臭気もしくは胃腸被刺激性などの不快な特徴を隠蔽又は減少させるなど、被験者に対する許容性を改善するため、溶解性を変えるため、遷延性又は持続性の徐放又は送達を提供するため、製剤化を容易に改善するため、又は化合物の部位特異的送達を提供するために利用してもよい。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグは、官能基を修飾をインビボで切断して親化合物を徐放するように、化合物に存在する１種類以上の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシル基が、インビボで切断してヒドロキシル遊離基、アミノ遊離基を再生成しうる任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含み、ＢｕｎｄｅｇａａＲｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−ＯｘｆｏＲｄ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，ｐｐ．１−９２などを参照されたい。本明細書において、化合物は、前記化合物のプロドラッグ形態が含まれることをいう。
【００７０】
「被験者」という用語は、限定されないが、ヒト、並びに家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）及びドメスティックアニマル（ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、ラット及びモルモット）などの動物が含まれる。「被験者」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００７１】
「スルファニル」又は「チオ」という用語は、−ＳＨ、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）又はＳ−（ヘテロシクリル）基をいう。本用語は、イソプロピルチオ及びメチルチオアセテートなどの基によって例示される。
【００７２】
「治療上有効量」という用語は、以下に定義されるように、かかる治療を必要とする被験者に投与されたときに、治療を行なうのに十分な本発明の化合物の量をいう。治療上有効量は、治療される被験者及び疾患状態、被験者の重量及び年齢、疾患状態の重症度、選択される特定の化合物、従うべき投薬処方計画、投与のタイミング、投与の様式などに応じて変化し、その全てが、当技術分野の当業者により、容易に決定できる。
【００７３】
「治療」または「治療」という用語は、被験者の疾患又は障害を意味し、・疾患又は障害の予防の保護、すなわち、臨床症状が発症しないようにし、・疾患又は障害を阻害する、すなわち、臨床症状の進行を止める、あるいは抑制し、及び／又は、・疾患又は障害を緩和する、すなわち、臨床症状の後退させることが含まれる。
【００７４】
最終的に帰納する事象は、未知であり、潜在的であるか、或いは、事象発現後に十分期間が経たないと患者を確かめられないため、必ずしも「予防」と「抑制」との間を区別できないことが、ヒト医薬分野の当業者に十分理解されている。従って、本明細書に使用される「予防」という用語は、「治療」の要素として、本明細書で定義される「予防」及び「抑制」の両方を包含することが意図される。本明細書に使用される「保護」という用語には、「予防」を含むと意図される。
命名法
【００７５】
一般に、本出願において使用する命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ）によって提供される、プログラムのＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ（登録商標）版９．０．１スイート中の命名パッケージを用いて、又は、支援によって行なわれた。
命名法
【００７６】
一般に、本出願において使用する命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ）によって提供される、プログラムのＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ（登録商標）版９．０．１スイートの中の、命名パッケージを用いて、又は、支援によって行われた。
本発明の化合物の合成
合成反応パラメータ
【００７７】
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それらに関連して記載されている反応条件下の不活性の溶媒を意味する。本発明の化合物の合成において使用される溶媒には、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）ベンゼン、トルエンテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）クロロホルム、塩化メチレン（また、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」と称する）、ジエチルエーテル、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）ピリジンなど、並びにそれらの混合物が挙げられる。特に明記されない限り、本発明の反応で使用する溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７８】
「十分量」という用語は、特定の機能を達成する、例えば所望の体積（すなわち１００％）となるのに十分な量の溶液を添加することを意味し、「ＭＯＭ」は、メトキシメチルをいう。
【００７９】
特に明記されない限り、本明細書において記載されている反応は、常圧で、−１０℃から１１０℃の温度（「室温」又は「周囲温度」（例えば２０℃）とも呼ばれる）で行なわる。更に、特に明記されない限り、反応時間及び条件は近似値を意味する。
【００８０】
本明細書において記載されている化合物及び中間代謝の隔離及び精製は、必要に応じて、あらゆる適切な分離又は精製方法（例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ又は厚層クロマトグラフィ又はこれらの方法の組合せ）によって実施できる。適切な分離及び隔離方法の具体例は、本明細書の以下の実施例を参照して実施できる。しかしながら、同様の他の分離方法又は隔離方法も使用できる。
反応式１
【化４】
【００８１】
スキーム１では、式Ｉの化合物の合成を説明する。式中、ＸはＯであり、Ｒ5及びＲ6は共にＣ＝ＮＯＲaを形成し、又は、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又はＲ5は、−ＮＲdＯＲaであり、或いは、−ＮＲd、−ＮＲbＲc及びＲ6は、水素であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記で定義されている。式１０１のヒドロキノンの水酸基うち一個が、例えばベンジル基（例えば一当量の臭化ベンジル）との反応によって保護される。塩基（例えばカルボン酸セシウム）の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の被保護ヒドロキノンに対する１−メタンスルホニルオキシメチル−カルボン酸エステルを添加し、式１０２の化合物（式中、Ｒはアルキル基）を得て、加水分解及び環化して、式１０４の４−クロマノン誘導体を得る。ヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンヒドロクロリドを添加して、式１０５（式中、Ｒaの各々は水素又はアルキルである）のオキシムを得る。オキシムは、テトラヒドロフラン又はピリジンなどの溶媒中のボラン又はナトリウムシアノホウ化水素によって行なわれる水素の単純な添加によって、式１０７のヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンに還元できる。同様に、ヒドラジンを式１０４の化合物のケト基に濃縮して、式１０６のヒドラゾンを得ることができ、式１０８のヒドラジンに還元できる。
【００８２】
式１０７のヒドロキシルアミン又は式１０８のヒドラジンを、ハロアルカン又はアルデヒドで更にアルキル化し、次いで還元的アミノ化し、式１０９及び式１１０各々のアルキル化された化合物を得ることができる。式１０４の４−クロマノン誘導体を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式１１１の４，６−ジヒドロキシ誘導体を得ることもできる。
【００８３】
また、このスキームを用いて、対応する４−メルカプトフェノールで式１０１のヒドロキノンを置換することによって本発明のチオヒドロベンゾピラン誘導体を調製できる。
反応式２
【化５】
【００８４】
スキーム２は、本発明の式Ｉの化合物のための合成を説明する。式中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、−ＮＯＲa、−ＮＨ−ＮＲbＲc、又はＯＨであり、或いは、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝ＮＮＲbＲc基を形成し、Ｒ8は水素であり、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb及びＲcは上記で定義されている。マイケル付加条件下で、式２０１のフェノールを、アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）などの無水溶媒で、強塩基（例えば硫酸）の存在下で、式２０２（式中、Ａｌｋは、アルキル基である）のアクリレートで濃縮する。得られたエステルを、ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基がある場合には、加水分解して、式２０３の酸を得て、酸性の状況下で環化し、式２０４の４−ケト化合物を得ることができる。ヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンヒドロクロリドの添加によって、例えば、ナトリウムシアノホウ化水素又はボラン／ピリジンで還元できる式２０５のオキシムを得て、式２０６のアルコキシアミンを得ることができる。同様に、ヒドラジンの添加によって、同様に還元できる式２０７のヒドラゾン誘導体を得て、式２０８のヒドラジンを得ることができる。スキーム１にて説明したように、式２０４の化合物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで更に還元して、式２０９の化合物を形成できる。
好ましい化合物
【００８５】
式Ｉの化合物は、開示されるものとしての本発明の誘導体及び／又はこの種の化合物の薬理学的に許容できる塩を含む。更に、本発明の化合物は、置換基の選択に起因する個々の立体化学的異性体及びそれらの混合物を含む。当業者であれば、１種類以上の置換基を含むいかなる基に関して、立体配置的に非実用的及び／又は合成不可能となるいかなる置換又は置換パターンが導入されないことを意図しないことが理解される。
用途、試験及び投与
一般の用途
【００８６】
特定の理論または作用機構はさておき、本発明の化合物は、様々な生理的代謝系全体において機能する「酸化還元酵素」として公知の特定の酵素を標的できる。例えば、本発明の特定の化合物は、リポキシゲナーゼ（例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼおよび／または１２／１５−リポキシゲナーゼ）を標的にすることができる。特に、酸化還元酵素は、２個の分子が相互作用し、片方の分子が酸化するとき、もう片方が還元する反応を触媒する。酸化還元酵素の改変は、全ヒトの周知の遺伝子病の全ての３％を占めると考えられる。酸化還元酵素活性の異常は、うっ血性心不全、呼吸鎖欠陥（例えば呼吸鎖の酵素と関連した異常、急性呼吸不全症候群（ＡＲｄＳ））糖原病、末期腎臟病及び関節リウマチなどの疾病の原因となりうる。リポキシゲナーゼの阻害剤は、例えば以下から選択される公知の疾病の予防又は処理に有用である：前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関連する疾患から選択される、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆およびパーキンソン病を含む神経変性および神経炎症、脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、並びに骨減少又は骨生成に関連する疾患。
【００８７】
本発明の特定の合成物はまた、例えば加齢または有害な紫外線（ＵＶ）放射、レチノイドの使用、おむつの着用、ストレスおよび疲労に伴う皮膚組織の障害などの皮膚病学的症状の治療、並びに接触性皮膚炎、皮膚刺激性、皮膚色素沈着、乾癬またはざ瘡の処置の傷害から生じる傷害の予防及び保護に有用である。
試験
【００８８】
この節は、インビトロ及び／又はインビボでのモデルを使用して、本発明の組成物を含む組成物がどのように選択ｓあれ、本発明を支持する例示的な徴候に対する治療介入としてどのように用いられるかに関して記載するものである。
【００８９】
５−リポキシゲナーゼ経路は、ヒト炎症性疾患に関連する主要な合成系である。酵素５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンにアラキドン酸（高度不飽和２０−炭素脂肪酸）の酸化の第一段階において２種類の触媒作用を及ぼす。ロイコトリエンは、炎症及びアレルギー反応の重要な調節物質であることが公知である。５−リポキシゲナーゼによって触媒されるロイコトリエンの合成の第一段階は、５−ＨＰＥＴＥの形成である。不安定なＬＴＡ4を形成する５−ＨＰＥＴＥの再構成（ロイコトリエンの合成の律速段階）も、５−リポキシゲナーゼによって触媒される。次いで、ＬＴＡ4は、ＬＴＢ4又はＬＴＣ4に変換される。ＬＴＣ4は、ＬＴＤ4に急速に新陳代謝し、次いでＬＴＥ4に急速に新陳代謝する。ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4、システイニル（Ｃｙｓ）ロイコトリエンと集合的に呼ばれる。
【００９０】
様々な免疫学的刺激に応答して、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4の生合成は、主に白血球で起こる。ＬＴＢ4の主要な標的は白血球であり、ｎＭ濃度の酵素放出、走化性、付着及び凝集を誘引する。ＬＴＢ4は免疫反応を調整し、宿主の感染症からの予防に関与する。それゆえ、ＬＴＢ4は炎症反応及び疾病状態の改善及び維持にとり重要な調節化学物質である。
【００９１】
内因性のリポキシゲナーゼ代謝は、強化されたサイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生に関係しうる特定の刺激（例えばシリカ、アスベスト及びリポ多糖体）に関与する（Ｒｏｌａ−Ｐｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ， Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １ ： ５−８ （１９９２））。選択的なリポキシゲナーゼ阻害効果と整合させて、本発明の特定の化合物はまた、ＴＮＦ−α合成及び／又は放出の阻害効果があることを示す。「ＴＮＦ−α」は、広範囲にわたる生物的活性を有し、個体の感染に対する反応の調整において重要な役割を果たし、炎症反応の主要な調節物質として機能する。炎症性サイトカインが、幾つかの疾患において病原性を有することが知られている。例えば、喘息（Ｎ． Ｍ． Ｃｅｍｂｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １４７， ２９１ （１９９３）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲｄＳ）（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２ （８６６５）； ７１２−７１４ （１９８９） ａｎｄ ＦｅｒＲａｉ−ＢａｌｉｖｉｅＲａ ｅｔ ａｌ．， ＡＲｃｈ． Ｓｕｒｇ． １２４ （１２）： １４００−１４０５ （１９８９））、肺線維症（Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３４４：２４５−２４７ （１９９０） ａｎｄ Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １３ （３）： ３２９−３３９ （１９８９））、骨吸収疾患（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３１９： ５１６−５１８ （１９８６） ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２４ （３）： １４２４−１４２７ （１９８９））、自己免疫疾患（Ｗ． Ｆｉｅｒｓ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９１ ， ２８５， ｐ． １９９）。従って、５−リポキシゲナーゼ及びＴＮＦ−α上の阻害効果を示する本発明の化合物が例えば呼吸不調、反増殖の障害又は自己免疫不全等の疾患の治療又は改善において優れていなければならないと認められる。
【００９２】
Ｗａｌｉｄｇｅ， Ｎ． Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ２３１ （１９９５）， ｐｐ． ３５４−３５８記載などの高いスループット比色法を使用した、酵素５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ又は１２／１５−リポキシゲナーゼを阻害する組成物の能力のインビトロ評価は、ＬＴＢ4阻害のインビトロ評価と同様に実施例に記載されている。
【００９３】
インビトロでの炎症用細胞アッセイは、当業者に公知であり、例えばｅ−セレクチン（また内皮白血球接着分子又はＥｌａｍと呼ばれる）又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。ELAMアッセイは、活性内皮細胞におけるELAMの発現を減少させる試験化合物のインビトロ活性を測定するものである。端的には、内皮細胞は、リポ多糖、ＴＮＦ又はＩＬ１βなどの周知の活性化物質を単独又は幾つかの組合せで添加して作製する。活性細胞はＥｌａｍを産生し、例えば、Ｅセレクチンモノクローナル抗体系ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定できる。
【００９４】
抗炎症活性のインビボでの評価は、カラゲナンで誘発された足浮腫を測定する十分に特徴化された分析、すなわち、局所アラキドン酸（Ｇａｂｏｒ， Ｍ． Ｍｏｕｓｅ Ｅａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （２０００））に対するラットの耳炎症反応、又はインビボでのラットのザイモサン腹膜炎の分析によって実施できる。カラゲナンで誘導された足浮腫は炎症モデルであり、ラット足の内部足底表面へのカラゲナン投与後の時間依存的な浮腫形成を引き起こす。ラットの耳に対するアラキドン酸（ＡＡ）の感作は、即時の血管拡張及び紅斑を生じさせ、その後浮腫が突然出現する（４０〜６０分にて最大）。浮腫の開始はタンパク質及び白血球の血管外遊出と同時に生じる。一時間後、浮腫が急速に縮小し、炎症細胞は組織から離れ、６時間後には耳がほぼ正常に戻る。
【００９５】
ザイモサンＡ、酵母細胞壁の精製された多糖類フラクションの投与は、齧歯動物の急性の炎症反応を誘発するために１９８０年代から使用されている。炎症反応は、ザイモサン注入の５分後という早い時期における明瞭な炎症誘発性サイトカインの誘導、炎症細胞の流入及びアラキドン酸代謝物の生合成によって特徴づけられる。このモデルの目的は、ザイモサンＡの投与によって誘発された炎症反応を緩和する化合物の能力評価であり、流体滲出液中の炎症性サイトカイン及びアラキドン酸代謝産物のレベルによって評価される。
【００９６】
これらの分析は、実施例記載のように、全身及び局所の投与経路により炎症プロセスを治療する試験化合物の能力を測定する。
【００９７】
酸化還元ストレスからの保護は、ラットのドーパミン作動性細胞における、高いグルタミン酸塩濃度で誘導された酸化性ストレス（ＨＧＯＳ）を使用した培養細胞系において評価できる。グルタミン酸塩の細胞傷害効果は、この細胞株が変力性のグルタミン酸塩受容体を欠損するため、興奮性毒性に起因しない。むしろ、グルタミン酸塩によって誘発されたドーパミン作動性細胞への毒性はシスチン輸送の阻害と関係し、その後、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）レベルの減少（Ｍｕｒｐｈｙ Ｔ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｎ， Ｖｏｌ． ２ （１９８９）， ｐｐ． １５４７−１５５８）、１２−リポキシゲナーゼの活性化（Ｌｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｎ， Ｖｏｌ． １９ （１９９７）， ｐｐ． ４５３−４６３）、Ｒｏｓ産生の増加（Ｔａｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， Ｖｏｌ． １４１ （１９９８）， ｐｐ． １４２３−１４３２）、及び高い細胞内Ｃａ2+濃度（Ｌｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ｓｅｅ ｓｕｐＲａ）に至る。幾つかの分子による、細胞をグルタミン酸塩誘発ストレスから保護する能力を測定し、その分析方法は実施例において詳述される。
【００９８】
化合物の神経消炎性活性の更なる確証は、インビトロでミクログリア細胞株からのＩＬ−１β放出の阻害によって評価できる。
【００９９】
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、３０％の配列相同性（α及びβ）を共有する２種類の別々の形態として存在する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１の構成的発現は脳において低いが、この両形態のサイトカインレベルは損傷後劇的に増加する。ＩＬ−１が脳虚血によって誘発される神経変性の重要な調節物質である、という証拠が幾つか存在する（Ｔｏｕｚａｎｉ， Ｏ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， Ｖｏｌ． １００ （１９９９）， ｐｐ． ２０３−２１５）。ＩＬ−１の形態は両方とも、脳卒中のモデル実験において急速に誘導され、組換えＩＬ１βの投与は、虚血傷害を助長する（Ｈｉｌｌ Ｊ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ＢＲａｉｎ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ． ８２０ （１９９９）， ｐｐ． ４５−５４）； Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅ Ｅ．Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ． ２４９ （１９９８）， ｐｐ． １７７−１７９； Ｌｏｄｄｉｃｋ ＳＡ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １６ （１９９６）， ｐｐ． ： ９３２−９４０； Ｓｔｒｏｅｍｅｒ Ｒ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １８ （１９９８）， ｐｐ． ８３３−８３９を参照）。逆にいえば、受容体アンタゴニスト又は中和抗体によるＩＬ−１活性の遮断は、顕著に虚血性傷害のモデルにおけるニューロン死及び炎症を減少させる（Ｂｅｔｚ， Ａ．Ｌ．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １５ （１９９５）， ｐｐ． ５４７−５５１ ； Ｒｅｌｔｏｎ， Ｊ．Ｋ．， ＢＲａｉｎ Ｒｅｓ． Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ． ２９ （１９９２）， ｐｐ． ２４３− ２４６； Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ， Ｖｏｌ． ２６ （１９９５）， ｐｐ． ６７６−６８０）。更にまた、ＩＬ−１β産生（カスパーゼ−１ノックアウト）減少したラットは虚血傷害から著しく保護され（Ｓｃｈｉｅｌｋｅ， Ｇ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １８ （１９９８）， ｐｐ． １８０−１８５）、及びＩＬ１α及びβのダブルノックアウトラットは、野生型ラット（皮質の８７％の還元）と比較して虚血性の梗塞体積を劇的に激減させた（Ｂｏｕｔｉｎ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｖｏｌ． ２１ （２００１）， ｐｐ． ５５２８−５５３４）。
【０１００】
虚血性傷害での役割に加え、ＩＬ−１レベルの上昇は多くの神経変性疾患と関係する。アルツハイマー病（ＡＤ）（ＭＲａｋ， Ｒ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ａｇｉｎｇ， Ｖｏｌ． ２２， ｎｏ． ６ （２００１）， ｐｐ． ９０３−９０８）におけるＩＬ−１の役割に関する証拠が幾つか報告されている。高いＩＬ−１βレベルは疾患のアミロイド斑を囲むことが示されており、また最近の遺伝子的な研究により、ＩＬ−１αの多型がＡＤ危険率の増加（３−６倍増加）と関連することが示されている（Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｗ．Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． Ｖｏｌ． ７２， ｎｏ． ２ （２００２）， ｐｐ． ２３３−２３８）。この多型は、ＡＤ患者の認識率の低下とも相関している（Ｍｕｒｐｈｙ， Ｇ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ５６， ｎｏ． １１ （２００１）， ｐｐ． １５９５−１５９７）。ＡＤの危険度は、ＩＬ−１αの多型がＩＬ１βの他の多型と結合して検出されるときにも増加し（上記Ｇｒｉｆｆｉｎ（Ｗ．Ｓ．）を参照）、これらのサイトカインが疾患の病理学において重要な役割を果たすという有力な証拠となる。
【０１０１】
この分析は、ＬＰＳ及びインターフェロン−γによる炎症惹起に伴うラットマイクロ膠細胞株からのＩＬ１βの放出を測定する。ミクログリア細胞の活性化及びＩＬ１β放出を阻害する試験化合物の能力は、炎症性惹起と共に試験化合物の共培養で測定される。
【０１０２】
脳虚血性傷害は、動物における頭蓋への、又は頭蓋中での血管閉塞でモデル化される（Ｍｏｌｉｎａｒｉ， Ｇ． Ｆ． ｉｎ： Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｈ．Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．）， Ｓｔｒｏｋｅ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， Ｖｏｌ． １ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＣｈｕＲｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８６）。ラット中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルは、最も広く使われる技術の一つであり、ヒト（例えば脳卒中に罹患している患者）の脳虚血性の傷害に近い、一時的な焦点脳虚血を誘発できる。このモデルの虚血性のトリガーとして使用する中大脳動脈は、ヒト脳卒中において最も影響を受ける血管である。このモデルはまた、典型的にはヒト脳卒中犠牲者に起こる再潅流の期間を伴う。２時間の閉塞を含むＭＣＡＯが、２４時間における死亡率を上昇させることなく、皮質梗塞形成のサイズを最大にすることが知られている。
投与
【０１０３】
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、例えば上記の疾病状態を治療する十分な量で投与される。本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の投与は、類似の用途に用いられる物質の認可されたあらゆる投与様式によっても適用できる。
【０１０４】
本発明の化合物のヒトへの投与レベルは最適化されていないが、投与量は１投与につき約１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい。投与される活性化合物の量は、当然ながら、治療対象となる被験者及び疾病状態、苦痛の度合い、投与方法及び計画、及び担当医師の判断に依存する。
【０１０５】
上記の症状の治療に本発明の化合物を使用する際、あらゆる薬理学的に許容できる投与様式が使用できる。本発明の化合物は単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤（固体、半固体、液体又はエアゾール剤形）と組み合わせて投与実施でき、例えば錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、坐薬、エアゾール等が挙げられる。本発明の化合物は、遅延型又は徐放性の剤形（デポ注入、浸透ポンプ、ピル、経真皮パッチ（エレクトロトランスポートを含む）などを含む）において投与でき、それにより化合物の一定速度かつ正確な量の連続投与が可能となり、例えば、単回投与に適する単位投与形態で投与されることもできる。組成物は、典型的には従来の製薬担体又は添加剤及び本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含む。更に、これらの組成物は他の薬物、医薬品、担体、アジュバント等（抗凝血物質、血餅溶解器、透過促進剤及び放出遅延剤を含むがこれに限定されない）を含んでもよい。
【０１０６】
通常、意図する投与様式に応じて、組成物は本発明の化合物又は薬理学的に許容できる塩を約０．１重量％〜９０重量％（例えば約０．５重量％〜５０重量％）を含み、それ以外に適切な薬理学的な賦形剤、担体などを含む。
【０１０７】
上記で詳述した症状に対応する投与方法は経口投与であり、簡便な一日の薬剤投与計画を用いて苦痛の程度に従って調整できる。この種の経口投与において、薬理学的に許容できる非毒性組成物は、通常使用される添加剤（例えばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム等）のいずれかを添加して形成される。この種の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。
【０１０８】
特定の組成物は、ピルまたは錠剤の形態をとり、その際組成物は、有効成分と共に、希釈剤（例えば乳糖、蔗糖、二カルシウムリン酸塩等）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）；結合剤（例えば澱粉、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体等）を含む。
【０１０９】
液状薬として投与可能な組成物は、上記で定義される活性化合物及び任意の製薬アジュバントを、担体（例えば水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に、例えば溶解、分散等をして調製でき、溶液又は懸濁液の状態で形成される。
必要に応じて、投与される医薬組成物は、非毒性補助剤（例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤など）、ｐＨ緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレイン酸塩等）を少量含めてもよい。この種の剤形を調製する実際の方法は公知、又は当業者にとって明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５th Ｅｄｉｔｉｏｎｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９７５を参照）。投与される組成物又は製剤はいずれにせよ、治療される被験者の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含む。非毒性担体でバランスを取りつつ、有効成分を０．００５％〜９５％含む剤形又は組成物が調製できる。
【０１１０】
固形の剤形において、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドへの溶液又は懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。この種のジエステル溶液、並びに調製及び被包は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に記載されている。液状の剤形において、例えばポリエチレングリコール溶液を充分量の薬理学的に許容できる液体担体（例えば水）で希釈してもよく、投与の際容易に計量できる。
【０１１１】
あるいは、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）などに活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬いまたは軟らかいゼラチンカプセルに封入することにより、液体又は半固体経口製剤を調製できる。
【０１１２】
製剤は連続治療用の単回投与単位の形態で投与してもよく、又は症状の緩和が特に必要なときに自由投与できる、単回投与単位の形態で投与してもよい。例えば、製剤は脳卒中、心筋梗塞又は慢性心不全の発症後のボーラスとして、又は持続的な静脈内点滴で投与できる。
【０１１３】
他の投与方法は、局所投与である。「局所投与」とは、皮膚の表面上への本発明の組成物の塗布、スプレーなどの適用方法を指す。適用される典型的量は、皮膚１平方ｃｍあたり約０．１ｍｇ組成物から皮膚１平方ｃｍあたり約２５ｍｇ組成物まで変化させることができる。本発明の特定の化合物は、表皮への局所投与の場合、軟膏、クリーム又はローション剤、又は経皮パッチとして処方できる。経口での局所投与に適する製剤としては、トローチ、錠剤及びうがい薬が挙げられる。
【０１１４】
非経口投与は、通常注入（皮下、筋肉内又は静脈内）によって実施される。注入物は、液状の溶液又は懸濁液、注射に先立ち溶液又は懸濁液の調製に適した固形、又はエマルジョンとして調製できる。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせである。更に、投与される医薬組成物は必要に応じて、非毒性補助剤（例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解度エンハンサ等（例えば酢酸ナトリウム、ソルビットのモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩、シクロデキストリンなど））を少量含めてもよい。
【０１１５】
他の非経口投与方法としては、遅放性又は徐放性システムの移植が挙げられ、それにより一定レベル投与量が維持される。この種の腸管外投与用の組成物に含まれる活性化合物の割合は、化合物の活性及び被験者のニーズと同様にその特定の性質に大きく依存する。０．０１％〜１０％溶液の有効成分のパーセンテージが適用可能であるが、しかしながら、組成物が固体である場合はそれより高く、その後上記のパーセンテージに希釈される。
【０１１６】
活性化合物単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤との組合せを含む鼻腔内投与用の溶液を投与してもよい。
【０１１７】
活性化合物または塩を含む製剤を、エアゾールまたはネブライザの溶液として、または単独又は不活性担体（例えば乳糖）と共に吸入用微細粉末として気道に投与することもできる。この場合、製剤の粒子径は５０ミクロン未満（例えば１０ミクロン未満）の直径である。
【実施例】
【０１１８】
以下の調製及び実施例は、当業者による理解を明らかにし、本発明を実施可能にするために提供される。それらは、単に例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
一般分析法
【０１１９】
以下の実施態様において報告されるように、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはほとんどの場合、内部標準としてテトラメチルのシラン（ＴＭ）を使用してＢｒｕｋｅｒ ＤＴＸ ３００スペクトロメータに記録した。質量スペクトルは、電子スプレーイオン化（陽又はネガティブモード）（ＥＳＩ）か気圧化学イオン化（陽又は負のモード）（ＡＰＣＩ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ計測器により得た。更に、明細書の全体にわたって使用される略語は以下の意味を有する。
【表１】
【０１２０】
実施例１
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマン
【化６】
工程１：２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンビス（３−メチルブタ−２−エノアート）
３−メチルブタ−２−エノイル塩化物（３０ｍＬ）を、１５０ｍＬのトルエン中の２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（２０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間還流した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、酢酸エチル及びヘキサンから得られた残渣の結晶化により、白色固体として３２ｇの２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンビス（３−メチルブタ−２−エノアート）を得た。
工程２：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−オン
【０１２１】
上記エステル（３０ｇ）及び無水ＡｌＣｌ3（１３．９ｇ）を混合し、１４０℃で２時間加熱した。この間に、混合物は、暗褐色に融解した。冷却後、融解物を、３００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを、溶液にゆっくり添加した。有機相を、分離して、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、暗褐色の残渣（３７ｇ）を、ＭｅＯＨ／水の１５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで懸濁し、２時間還流した。溶液を、冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから得られた残渣の結晶化により、黄色の固体として６ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−オン１７．９ｇを得た。
工程３：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマン
【０１２２】
水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン（１５６ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、混合物を、酢酸エチルで濃縮した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、得られた残渣を、ヘキサンの３０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色の固体として１２５ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）４．８５（ｔ、１Ｈ）４．６４（ｓ、１Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．０１（ｄ、２Ｈ）１．３７（ｓ、３Ｈ）１．３３（ｓ、３Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）１４５．４、１４５．３、１２５．８、１２２．４、１１８．６、７２．６、６２．０、４２．７、２８．５、２６．０、１２．２、１１．６、１１．５
ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２１９．１（Ｍ＋Ｈ+−１８）（２５９．１（Ｍ＋Ｎａ+））
【０１２３】
２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール同様に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，２，７，８−ｔテトラメチルクロマン−４−オン（５０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃをでるシリカゲルカラムを用いて溶離して精製し、２５ｍｇの２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオールを得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝ ６．７６（ｓ、１Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．７５（ｍ．、１Ｈ）２．１６、２．０９（２ｓ、６Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．４１、１．２５（２ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ．１４７．５０、１４４．３８、１２５．５４、１２４．３９、１２１．１５、１０９．８５、７４．４３、６３．６８、４９．３４、４８．７４、４２．５２、２９．０６、２５．４７、１１．９４、１１．９０ｐｐｍ13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、７５ＭＨｚ）δ＝ＭＳ（ｍ／ｚ）＝ ２０５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２４】
実施例２
４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール
【化７】
工程１：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン（２３４ｍｇ）の実施例３で記載のとおり、但し、４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノールの代わりに２，３，５−トリメチル−ベンゼン−１，４−ジオール及びＭｅＯＮＨ2を使用して、混合物をチオクロマン類似体を得るために調整した。８ｍＬのピリジン中のＨＣｌ（２５０ｍｇ）を、１５時間激しく撹拌し、濃縮した。残渣を、水で洗浄し、クロマトグラフィーにかけ、茶色の油（２５０ｍｇ）として６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ．13Ｃ ＮＭＲ （７５ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５１．９， １４７．６， １４６．０， １２５．９， １２３．６， １１８．６， １１４．７， ７４．０， ６１．９， ３５．８， ２７．０， １４．８， １２．８， １２．０ ｐｐｍ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ+）
工程２：４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール
【０１２５】
５ｍＬのＥｔＯＨ中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム（１３１ｍｇ）の溶液にＯ℃でＢＨ3・ピリジン複合体（１３９ｍｇ）を添加し、次いで濃ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で１５時間撹拌し、氷上でクエンチした。ＮａＨＣＯ3（濃縮された）で中和して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、茶色のワックス（９２ｍｇ）として４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５−２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ （７５ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １４６．５， １４５．５， １２３．６７， １２３．６１， １１９．４， １１６．０， ７３．６， ６２．０， ５２．９， ３７．６， ２９．２， ２８．２， １２．４， １１．９， １１．７ ｐｐｍ；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ−ＭｅＯＮＨ-）。
【０１２６】
実施例３
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム
【化８】
工程１：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン
４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（２．０ｇ）を、オルソ蟻酸メチルエステル（２ｍＬ）を含む無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で脱泡して脱酸素化した。エチル３，３−ジメチルアクリレート（８ｍＬ）を、この溶液に添加し、次いで、濃硫酸を５滴添加した。溶液を、６日間還流させた。混合物を、濃縮し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、酢酸エチルで抽出した。真空濃縮後、残渣を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製され、白色固体として９０６ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル酪酸メチルエステルを得た。エステルを１００ｍＬのＭｅＯＨ及び水（１：１、ｖ／ｖ）中の１Ｎ ＮａＯＨで懸濁し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて、真空濃縮し、対応する酸（３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル酪酸）を得て、２０ｍＬの濃硫酸に溶解して、均一な暗赤色の水溶液を形成した。室温で３０分静置後に、溶液を、クラッシュアイス上に注入した。得られた緑色の混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィを用いて１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して精製し、黄色固体として３９４ ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ （７５ Ｈｚ ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １９８．５６， １４９．７３， １３２．４６， １３１．７５， １２８．９４， １２８．１１， １２３．０２， ５５．４８， ４２．７６， ２９．１２， １６．５８， １３．８３， １３．３６ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ+）， ２７３．１ （Ｍ＋Ｎａ+）．
工程２：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム
【０１２７】
メトキシアミンヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、上記で調製された０．５ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、アセテートで抽出した。真空濃縮後、残渣を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体として１１ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ （７５ Ｈｚ ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５４．８６， １５０．５３， １３３．０２， １２８．１８， １２７．３６， １２３．７４， １１９．６７， ６１．９８， ４２．７６， ４２．２７， ２９．８７， １６．６９， １４．４６， １２．８１ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２８０．１ （Ｍ＋Ｈ+）．
【０１２８】
実施例４
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オンＯ−メチルオキシム
【化９】
トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタン中の２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オール（１０ｍｍｏｌ）２．２ｇに添加し、次いで、塩化アセチル（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ ｍＬ）及びＨＣｌ（０．５Ｍ、３ｘ５０ ｍＬ）で洗浄し、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イルアセテートを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６３ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１２９】
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イルアセテートのトルエン溶液を、３０分間加熱還流し、トルエン中の２，３，ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応液を１５時間還流し、濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィーにかけ、所望の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルアセテート（２．２ｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６１ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３０】
１０％のNaOH溶液（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのメタノール中の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルアセテート（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。混合物を、１時間激しく撹拌し、濃縮されたＮａＨ2ＰＯ4溶液で中和した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ ｍＬ）で抽出して、複合有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−オールを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２１９ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３１】
ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（４１１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのジメチルホルムアミド中の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１８６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１５時間撹拌して、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製した（４１５ｍｇ）。
【０１３２】
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＣＰＢＡ）（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、上記の被保護クロマン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）中の５ｍＬのジクロロメタンに０℃で添加した。反応物を、室温で３時間撹拌そ、３０ｍＬの氷を加えるてクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２０Ｌ）で抽出して、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−イル３−クロロ安息香酸（１０２ｍｇ）を得た。
【０１３３】
ＡｌＣｌ3（８４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ4（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中のこのエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に室温にて添加した。反応物を２時間撹拌し、氷（３０ｇ）を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３，４−ジオール（シス２３のｍｇ（トランス３６ｍｇ））の２種類のジアステレオ異性体を得た。
【０１３４】
Ｐｄ／Ｃの存在下では、５ｍＬＭｅＯＨ中のシス異性体（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、５５ｐｓｉで１５時間水素化、濃縮して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オールを得た。２ｍＬのジクロロメタン中のこの粗製物質にＤｅｓｓ−マーティン試薬（０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を、室温まで放冷し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラムで濾過して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン（１３ｍｇ）を得た。
【０１３５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフランの中６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オンに０℃で添加し、反応物を室温まで放冷し、２時間撹拌し、濃縮した。生成物は、短いシリカゲルカラムで濾過して精製し、所望の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン（６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２３５ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３６】
２ｍＬのＥｔＯＨ及び１ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン及びメトキシアミン（１２ｍｇ）の混合物を、過熱還流し、濃縮して、高真空の下で乾燥させた。２ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン及びメトキシアミン（１２ｍｇ）の混合物を、２時間加熱還流し、濃縮して、高真空下で乾燥させた。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５８．５， １４５．９， １４４．４， １２３．７， １２１．１， １１８．３， １１７．５， ７５．４， ６１．７， ２５．４， ２３．０， １１．９， １１．４ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６４ （Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３７】
実施例５
５−リポオキシゲナーゼ酵素の分析
この手順が、キシレノールオレンジの第二鉄の酸化に基づく比色法を使用して、ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼの酵素活性を測定するために用いられた。物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼを映写している検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０４０２）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログカタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼ識別検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０４０２）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）−キシレノールオレンジテトラナトリウム塩（Aldrich、カタログ番号２２７８５４）−硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（Sigma、カタログ番号Ｆ７００２）−硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］−メタノール
手順
【０１３８】
ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman カタログ番号６０４０２）を、この分析で使用した。試験化合物及び／又は賦形剤を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の０．５μＬ ５−リポオキシゲナーゼに添加した。反応は、トリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）の７０μＭアラキドン酸の添加で開始し、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ鉄（ＩＩ）硫酸エステル、メタノール：水：９：１）を添加して、室温で１０分インキュベート後、終了した。黄色の酸性化されたキシレノールオレンジは、Ｆｅ2+イオンの脂質ヒドロペルオキシドで媒介される酸化及び得られたＦｅ3+イオンと染料との相互作用によって青色に変わった。室温で撹拌させんがら、１時間インキュベーション中に複合体が形成された。Ｆｅ3+複合体の吸光度を、次いで、分光光度計を使用して、６２０ｎＭで測定した。
【０１３９】
ネガティブ対照を含有する酵素に、インキュベーション中は、ＦＯＸ試薬の後まで基質を添加しなかった。化合物を、１０μＭから開始して３乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１４０】
本発明の特定の化合物：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、及び、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンジメチルヒドラゾン、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールは、約３μＭ未満のＩＣ50によって、で５−リポオキシゲナーゼの阻害を示した場合、活性であると考えられた。
【０１４１】
実施例６
１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素の分析
この手順は、キシレノールオレンジの鉄酸化に基づく比色法を使用し、豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼの酵素活性を測定するために用いられた。物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼ識別検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０３００）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）−キシレノールオレンジテトラナトリウム塩（Aldrich、カタログ番号２２７８５４）−硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（Sigma、カタログ番号Ｆ７００２）−硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］−メタノール
手順
【０１４２】
豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼ（Cayman カタログ番号６０３００）を、この分析で使用した。試験化合物及び／又は賦形剤を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の１．３μＬ １２／１５−リポオキシゲナーゼに添加した。反応は、トリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の７０μＭアラキドン酸の添加で開始し、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ鉄（ＩＩ）硫酸エステル、メタノール：水：９：１）を添加して、室温で１０分インキュベート後、終了した。黄色の酸性化されたキシレノールオレンジは、Ｆｅ2+イオンの脂質ヒドロペルオキシドによって媒介される酸化及び得られたＦｅ3+イオンと染料との相互作用によって青色に変わった。室温で撹拌させながら、１時間インキュベーション中に複合体が形成された。Ｆｅ3+複合体の吸光度を、次いで、分光光度計を使用して、６２０ｎＭで測定した。
【０１４３】
ネガティブ対照を含有する酵素に、インキュベーション中は、ＦＯＸ試薬の後まで基質を添加しなかった。化合物を、１０μＭから開始して３乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１４４】
本発明の特定の化合物：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン Ｏ−メチルオキシム２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールは、５μＭ未満のＩＣ50によって、１２／１５−リポオキシゲナーゼの阻害を示した。
【０１４５】
実施例７
血液中のＬＴＢ4生産の阻害
以下の物質を、このプロトコルで使用した。物質−ヒト全血（Ｎａクエン酸塩）（スタンフォード血液センター）−Ａ２３１８７（Sigma、Ｃａｔ ＃ Ｃ−７５２２）−ロイコトリエンＢ４ ＥＩＡ試薬（Cayman Chemical、カタログ番号５２０１１１）−ＢＷＡ４Ｃ（Sigma、カタログ番号Ｂ７５５９）
手順
Ａ２３１８７の調製：
【０１４６】
Ａ２３１８７を、ＤＭＳＯ（アリコートは、−２０の℃で保管できる）中の１０ｍＭの原液として調製した。分析日に、原液を、以下の通りに希釈した：７０μＬ１０ｍＭの原液を、１．６ｍＬの血漿に添加して、０．４２ｍＭの濃縮作用を得た。
試験品目の調製：
【０１４７】
ＤＭＳＯの３０ｍＭの原液から、試験物を、ＰＢＳ（すなわち１０μＬ原液＋４９０μＬ ＰＢＳ）中の６００μＭの試験用の濃度に希釈した。これは、最も高い濃度（最終試験濃度は３０μＭの）である。この６００μＭ溶液から、試験物を、ＰＢＳ中で１：３に連続して希釈して、用量反応曲線を得た。次いで、各濃度の１０μＬの試験物を、９６ウェル（すなわち４通りの試験）の４個のウェルに添加した。ポジティブ対照化合物、ＢＷＡ４Ｃを、全分析で使用した。
血液刺激手順
【０１４８】
ヒト全血を、化合物（ウェルにつき１９０μＬ）を含むプレートに添加して、十分に混合した。血液を、３７℃で１５分間、化合物と共にインキュベートした。このインキュベート後に、１０μＬ、０．４２ｍＭのＡ２３１８７のを、ネガティブ対照ウェル以外の各ウェルに添加して、２０μＭの最終的なカルシウムイオノフォア濃縮を得た。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、密封したマイクロプレートバケツ中で、４℃、２０００ｇで１５分間遠心分離した。血漿を、次いでＥＬＩＳＡによるＬＴＢ4レベルの定量化のために除去した。
ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ４レベルの測定
【０１４９】
血漿のＬＴＢ4レベルを、cayman chemicalsから市販のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。ＥＬＩＳＡは、製造業者による説明に従って使用した。媒体対照試料のＬＴＢ4レベルを、試験物が添加された試料と比較した。これにより、試験物の各濃縮によるＬＴＢ4生産の阻害率を算出して、ＩＣ50を判定した。
【０１５０】
記載されているように試験した場合、本発明の特定の化合物は、５μＭ未満のＩＣ50によってＬＴＢ4に対して保護される。
【０１５１】
実施例８
ＬＴＢ4細胞分析
この手順が、競争的ＥＬＩＳＡテクニックを使用している好中性細胞系からロイコトリエンＬＴＢ4の解放を測定するために用いられた。
物質および器材
細胞調製及び実験のための物質−ＭＰＲＯ細胞系（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−１１４２２）−カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）（Sigma、カタログ番号Ｃ７５２２）−ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）（ＢｉｏＭｏｌ ，カタログ番号ＥＩ１０１−０００１）−レチン酸（オールトランス）（ＡＴＲＡ）（Sigma、カタログ番号９５１５２）−無菌で、組織培養はＬＴＢ４ ＥＬＩＳＡのための９６ウェル（Corning、カタログ番号３６１４）物質を処理した−プレコートされた（ラット抗ラビットＩｇＧ）ＥＩＡ９６穴ストリッププレート（Cayman、カタログ番号４００００４）−ロイコトリエンＢ４ ＡｃｈＥトレーサ（Caymanカタログ番号４２０１１０）−ロイコトリエンＢ４ ＥＩＡ抗血清（Caymanカタログ番号４２０１１２）−エルマンズ試薬（Caymanカタログ番号４０００５０）−ＥＩＡ濃縮緩衝液（１０Ｘ）（Caymanカタログ番号４０００６０）−洗浄濃縮緩衝液（４００Ｘ）（Caymanカタログ番号４０００６２）−樹脂カバーは、（Caymanカタログ番号４０００１２）
【０１５２】
ラット前骨髄性細胞系（ＭＰＲＯ）を、この分析で使用した。これらの細胞は、７２時間の１０μＭオールトランスレチン酸を伴う処理で成熟した好中球に区別されることができることに関与する未発達の好中球である。
【０１５３】
７２時間の分化後、細胞を、試験化合物又は媒体の存在又は非存在下で１μＭのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）で３７℃で１時間活性化した。この後、上清を細胞から除去し、ＬＴＢ4レベルをCayman（カタログ番号５２０１１１）から、ロイコトリエンＢ4ＥＩＡキットを用いて製造業者の説明に従って測定した。ネガティブ対照は、分化したが、非活性の細胞からの培地サンプルだった。化合物を、１０μＭから開始して４乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１５４】
上記の手順に従って、本発明の特定の化合物は、記載されているように試験した場合、５μＭ未満のＩＣ50で保護され、本発明のＬＴＢ4 特定の化合物の阻害を呈した。
【０１５５】
実施例９
炎症分析−細胞ＥＬＡＭ分析
内皮白血球接着分子（ＥＬＡＭ）（別名Ｅセレクチン）を、内皮細胞の表面に発言させた。
この分析で、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）及びＩＬ−１βは、ＥＬＡＭの発現を活性化するために用いる。内皮細胞表面に対する白血球付着の減少、減少した細胞欠損の減少に慣用することを示す研究にしたがって、試験試薬によって、この発現を減少させる能力が試験される（Takada, Mら Transplantation, Vol. 64 (1997), pp. 1520-25; Steinberg, J.B., et al. J. Heart Lung Trans., Vol. 13 (1994), pp. 306-313）。
【０１５６】
内皮細胞は、多くの種から選択でき、公知技術の方法（例えばHBMEC; Hess, D.C., et al. Neurosci. Lett., Vol. 213, no. 1 (1996), pp. 37-40）に従って培養できる。細胞は、９６ウェルで他簡便に培養される。細胞を、試験試薬（特定の濃度および時間は、細胞種に応じて調整できる）の存在下では、各ウェルに０μｇ／ｍＬ ＬＰＳ及び１００ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１βを含む溶液を６時間かけて添加することによって刺激した。処理緩衝液を、除去し、室温で、予め暖めたＦｉｘｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（１００μＬ／ウェル）と２５分間置換した。細胞を、３回洗浄し、ブロッキングバッファ（ＰＢＳ及び２％のＦＢＳ）で室温で２５分間温置した。Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ抗体（１：７５０、Sigma カタログ番号Ｓ−９５５５）を含むブロッキングバッファーを、各ウェルに添加した。プレートを封止し、４℃で一晩保存する。プレートを、ウェル毎に１６０μＬのブロッキングバッファで４回洗浄する。次いで、ブロッキングバッファ中で１：５０００に希釈した第２の抗体−ＨＲＰを、添加し（１００のμＬ／ウェル）、プレートを室温（光から保護される）で２時間インキュベートした。プレートを、ブロッキングバッファで４回洗浄し、、１００μＬのＡＢＴＳ基質水溶液（Ｚｙｍｅｄ、カタログ番号００−２０２４）の室温で添加するした。ウェルは、３５分間させ、１０秒間の撹拌プログラムでＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒにおける４０２nmで測定する。対照ウェルと比較して、ポジティブ対照においては、試験ウェルのＥＬＡＭ濃度の減少を記録する。
【０１５７】
上記に説明したように試験した場合、本発明特定の化合物は、この分析で活性を示す。
【０１５８】
実施例１０
ラット足水腫の分析
動物の調製：
この分析で、１７５〜２００ｇの体重の雄のスSprague-Dawleyラットを使用する。動物は、標準的な実験室の条件下で、水及び市販の齧歯類用食餌の自由に摂取できる。室温を２０℃から２３の℃に維持し、部屋照明は１２／１２時間で明るい／暗い周期である。動物を、分析前の５〜７日前から実験室環境に慣れさせる。
実験手順：
【０１５９】
以下の通りに、各動物を、カラゲナン注入の１時間前に、賦形剤、対照物質又は試験物質を投与して処置した：大腿動脈からＩ．Ｖ．を注入：
【０１６０】
手術中は酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒａｎｅ、Ｆｒｏｎｔドッジ、ＩＡ）の吸入によってで麻酔を維持する。手術前に、右大腿静脈の外側の部位の毛を剃り、殺菌する。右の鼠径部に３ｃｍ切開し、入れ、大腿動脈を分離する。大腿動脈を一時的に微小血管クリップで結紮し、大腿動脈に小さく切開し、をポリエチレン（ＰＥ−５０）カテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｓｐａｒｋｓ， ＭＤ）を挿入してし、進入させる。カテーテルを、縫合（絹５／０、Ｃａｒｌｉｓｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｆａｒｍｅｒｓ Ｂｒａｎｃｈ， ＴＸ）によって、適所に固定する。カテーテルの他端を、ボーラス注射用に食塩水で満たしたシリンジに取り付ける。止血鉗子を使用して、ポケットを動物の背部皮下に作製し、ＰＥカテーテルを、ボーラス注射又は持続注射用に浸透圧性ポンプを露出部と肩甲骨まで上げる。
Ｉ．Ｐ．注入：
【０１６１】
覚醒中のラットを、標準的な操作位置に静置する。２３ ３／４Ｇ針を、腹部右下４分の１、正中線から僅かに離れたところで腹膜にに注入する通す。シリンジのプランジャを、わずかに引いて、器官への注入を回避する。体液が回収されないなければ、シリンジの内容物は腹腔に送達されている。
強制摂食：
【０１６２】
標準のラット用胃チューブ（Popper & Sons、ＮＹ）を、３ｃｃ皮下注射器に取り付ける。動物を、垂直方向に静置する。栄養チューブを口に挿入し、次いで、胃（チューブのだいたいの挿入長さは、摂食前に測定すること）に達するまで、穏やかに進入させる。シリンジの内容物をゆっくり送達し、次いで、管を回収する。
【０１６３】
１時間のポスト処理後、各動物に、酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒａｎｅ、Ｆｒｏｎｔ Ｄｏｄｇｅ、ＩＡ）で麻酔をかけ、右の後足の内部足底の表面に、食塩水中１％のカラゲニンラムダ型ＩＶ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）懸濁液を投与した。足水腫を、カラゲナン注入の４時間後、プレチスモメーターを使用して足体積の増加、或いは、高精度スケールを使用して足重量の増加を測定する。水腫測定の直前に、動物をＣＯ2仮死状態を経て犠牲にし、５００μＬの血液を、後の分析用に心臓の穴から吸引する。足体積体積を、足によって予め目盛付きのチャンバーから水排出された量によって測定する。左の後足（対照）の体積を、（カラゲナン処理された）右の後足の体積から減算して、カラゲナンで誘発させた水腫の体積を判定する。両後足を、摘出して、別々に足の重量を測定し、その差を求める。
【０１６４】
モデルでも変化を最小化するため、以下の処置が行なわれる。
・毎日、カラゲナンを、実験の前（注入の２−３時間前）に、新鮮なものにする。
・プレチスモメーターを、実験前に毎日調整した。
・カラゲナン注入によって、処置中の足に著しく出血又は血腫が引き起こされる場合、その動物は研究から除外される。
・各足を測定前に足関節から脛骨足根骨関節のところで印をつけ、確実に各足を同一レベルで水中に沈める。
・繰り返し体積の読み取りが必要な場合、足を、完全に乾燥させること。
統計分析
【０１６５】
重量の違い又は左右の足間の体積を、各動物ごとに算出して、分析する。集団データを、＋／−ＳＥＭで示し、ｐ＜０．０５であれば、有意であると考えられる。集団間の比較を、（２集団間の）対応のないt検定、又は一元配置の分散分析、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ多重比較の順で又はで行う。
結果
【０１６６】
この方法による試験では、本発明の特定の化合物によって水腫が減少する。
【０１６７】
実施例１１
局所アラキドン酸に対するラットの耳炎症性反応
動物：
【０１６８】
Ｂａｌｂ Ｃ Ｍｉｃｅ ２３−２８ ｇ， Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｓ， Ｇｉｌｒｏｙ， ＣＡから
物質：
【０１６９】
アセトン２ｍｇ／２０μＬ（２００ｍｇ／ｍＬ）で再構成されたブタ肝臓からのアラキドン酸（純度９９％）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）吸入麻酔：イソフルラン３％（Ｂａｘｔｅｒ）血液試料管：ヘパリン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を有するマイクロ試験管ＴＮＦαElisaアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。
実験手順
【０１７０】
アセトン、エタノール又はエタノール水溶液で調製される試験化合物、ポジティブ対照（アラキドン酸のみ）及び標準（０．１ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾン）を、エッペンドルフRピペットで右耳の両側にそれぞれ１０μＬ（合計２０μＬ）ずつ塗布する。３０分後に、１０μＬのアラキドン酸を、右耳（合計２０μＬ）の両側に塗布した。アラキドン酸を使用した１時間後に、ラットにイソフルランで麻酔を強力にかけ、血液サンプルを軌道洞を経て採取して、マイクロ試験管に入れた。次いで、動物は、ＣＯ2吸入で犠牲にし、右耳を根元から摘出した。耳組織の一定の血栓を、８ｍｍの真皮パンチを使用して得た。血栓を、ほぼ０．１ｍｇにすばやく量りとり、次いで、急速冷凍して、ＴＮＦα測定した。
統計分析：
【０１７１】
群データを＋／−ＳＥＭで示し、ｐ＜０．０５であれば、有意であると考えられる。集団間の比較を、（２集団間の）対応のないｔ検定、又は、分散分析（３群以上）、Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ検査の順に行なった。本発明が本発明の特定の実施形態に関して記載されると共に、様々に変更されることを、当業者が十分に理解するべきであり、その同等物は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、置き換えることができる。加えて、多くの修正が、本発明の目的、精神及び範囲に、特定の状況、物質、化合物、方法、プ処理工程又は工程を適応させるために行なうことができる。かかる修正の全ては、本明細書に請求項の範囲内であることが意図される。上記の特許および刊行物の全ては、援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【技術分野】
【０００１】
この用途は米国仮出願出願番号２００５年２月２５日に出願の第６０／６５６，６４４号の特許法第１１９条（ｅ）の下で利益を請求する。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０００２】
本発明は、下記に示す式Ｉに係る新規クロマン及びチオクロマン誘導体、これらを含む医薬製剤及び治療薬としてのこれらの使用並びにそれらの合成に関する。リポオキシゲナーゼ阻害剤として作用できる治療薬の用途としては、限定されないが、アポトーシスを癌細胞に含む疾患、低酸素又は無酸素を含む疾患、炎症を含む疾患、気管の障害、神経変性及び神経炎症を含む疾患、及び自己免疫システムを含む疾患の予防又は治療が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
クロマン基を有する化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、例えば米国特許第５，０５９，６０９号明細書、米国特許第４，９５０，６８４号明細書、米国特許第５，０１５，６６１号明細書、米国特許第４，７８０，４６９号明細書、米国特許第５，５９１，７７２号明細書、米国特許第５，９２５，６７３号明細書、米国特許第５，２５０，５４７号明細書、米国特許第５，３９３，７７５号明細書、米国特許第４，８１４，３４６号明細書、米国特許第５，９３９，４５２号明細書、米国特許第６，０５１，６０１号明細書、米国特許第６，１１７，８７４号明細書及び米国特許第６，１３３，２８６号明細書に開示されている。
【０００４】
アラキドン酸は、細胞膜内に存在する必須脂肪酸であり、ホスホリパーゼの作用によってリン脂質から放出される。放出されたアラキドン酸は、主要な酵素系の３経路、すなわちリポキシゲナーゼ経路を介して代謝され、炎症反応と関連するプロスタグランジン、及び血栓の形成と関連するトロンボキサン、又はアレルギー反応を誘導するロイコトリエンなどの物質を形成する。
【０００５】
リポキシゲナーゼは、多価不飽和脂肪酸及びこれらのエステルの酸化を触媒する非ヘム鉄含有酵素である。これらは、元々炭素の５位、１２位及び１５位におけるアラキドン酸内への分子状酸素の挿入に対する基質特異性に基づいて分類されていたが、最近では、系統発生学的分類法が用いられている。これによると、哺乳類酵素が４種類の主なサブタイプ、５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ、血小板１２−リポキシゲナーゼ及び表皮型リポキシゲナーゼに分類される。リポキシゲナーゼの１２／１５ファミリーには、配列相同性が高い２種類のサブファミリーの網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ（ウサギ及びヒトに存在）及び白血球１２−リポキシゲナーゼ（ラット、ブタ、ラット及びウサギに存在）が含まれる。この種類のリポキシゲナーゼは、網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ及び白血球１２−リポキシゲナーゼに対して血小板１２−リポキシゲナーゼよりも高い相同性を有する。
【０００６】
１２／１５−リポキシゲナーゼ又は１５−リポキシゲナーゼカスケードの酸化的代謝産物は、トロンビンで誘導される血小板活性化の増大（Ｓｅｔｔｙら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９２），２７６５−２７７３）、種々の癌の進行に（Ｋｅｌａｖｋａｒら、Ｃｕｒｒ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．３ ｎｏ．３（２００２）ｐｐ．２０７−２１４）及び関連した病態（Ｔｉｓｄａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．２８９ ｎｏ．５４８８（２０００）ｐｐ．２２９３−４）に関係すると考えられる。また、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤による治療によって、高脂肪食餌（Ｂｏｃａｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｖｏｌ．１３６（１９９８）ｐｐ．２０３−１６）を摂食させたウサギにおいてアテローム発生を抑制することが示されている。特定のリポキシゲナーゼ酵素は、ＬＤＬからアテローム生成形態への酸化を誘発することによってアテローム性動脈硬化症の発症及び進行に関与する証拠がこれまで報告されている（Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｃ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２９（１９８８）ｐｐ．７４５−７５３、及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３２０（１９８９）ｐｐ．９１５−９２４）。また、１２−リポキシゲナーゼ酵素は、アンジオテンシンＩＩが誘発する血管及び副腎の作用を媒介する役割があることが報告されている（ＮａｔａＲａｊａｎ，Ｒ．，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１３１（１９９２）ｐｐ．１１７４〜１１８０）。また、最近の研究では、骨密度の制御に対する１５−リポキシゲナーゼ酵素の役割も示されている（Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．３０３ ｎｏ．５６５５（２００４）３２９−３３２）。
【０００７】
酵素５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及び重要な種類のメディエーター（ロイコトリエン）を産生する代謝経路の最初のステップである。例えば、Ｃｌｏｕｄら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．（１９８７）ｐｐ．２５６（喘息）；Ｔｕｒｎｂｕｌｌら、ｐｐ．５２６−９（慢性気管支炎）；Ｃｒｏｍｗｅｌｌら、ｐｐ．１６４−５（嚢胞性線維症）；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３４ ｎｏ．６１（９８２）ｐｐ．４１０（リウマチ様関節炎）；Ｒａｅら、Ｌａｎｃｅｔ．Ｖｏｌ．２ ｎｏ．８３０８（１９８２）ｐｐ．１１２２−４；Ｃｏｏｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３５，（１９８５）ｐｐ．４７０−４７４（心血管状態）；Ｔｓｕｊｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５５ ｎｏ．３：（１９９８）；ｐｐ．２９７−３０４（乾癬などの皮膚炎）には、特定の疾患の病態に対するロイコトリエンの役割が証明されている。
【０００８】
また、２００５年１０月１３日に出願された表題が糖尿病を治療する方法である共同出願の米国特許出願第１１／２５１，４２３号（その全体が、参照により本明細書に援用される）には、５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤が、被験者の糖尿病に対する感受性の治療の予防において優れており、糖尿病の動物モデルにおいてグルコース制御を改善でき、選択的５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼ阻害剤と比較してベースライン血清グルコースレベルの有意に低下したことが示されている。
【０００９】
本発明の組成物、製剤及び方法は、特に、１種類以上のリポキシゲナーゼ酵素（例えば５−リポキシゲナーゼ酵素及び／又は１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素）によって媒介される疾患もしくは障害を予防及び／又は治療するために少なくとも部分的に適用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式Ｉの特定の新規な誘導体に関し、この誘導体はリポキシゲナーゼによって媒介される障害を治療するための医薬組成物の製造に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、又はその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化１】
式Ｉ
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲであり、Ｒ1及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のいずれかが水素であり、Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル又は−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチドであり、Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、或いは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する原子と共に、シクロアルキル環、アリール環又は複素環を形成し、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲdＯＲa、又は−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、
【００１２】
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＮＲdＯＲa又はＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され、或いは、
【００１３】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝ＮＮＲbＲc群を形成し、Ｒ9は、水素、アルキル及びシクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、Ｒb及びＲcは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され、或いはＲb及びＲcが、それらが結合する窒素原子と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、任意に置換される飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し、Ｒdは、水素又はアルキルであり、但し、Ｒ5は、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、Ｒ7は、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、R7及びR8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成する。）
【００１４】
一実施形態では、Ｒ2はヒドロキシであり、別の実施形態では、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立に水素、ハロゲン又はアルキルである。さらに別の実施形態では、ＣＲ7Ｒ8はＣ＝ＮＯＲaであり、別の実施例では、ＣＲ7Ｒ8はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである。別の実施形態では、Ｒ5は、ＮＲdＯＲaであり、別の実施形態では、Ｒ5は、−ＮＲd−ＮＲbＲcであり、さらに別の実施例では、Ｒ5はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ7は−ＮＲdＯＲaであり、別の実施形態では、Ｒ7は、−ＮＲd−ＮＲbＲcである。幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏであり、他の実施形態で、Ｘは、Ｓであり、別の実施形態では、ＸはＮＲであり、Ｒが、アミド、スルホニルアミノ、アミノスルホニル又はアリールによって置換されるアリール、ヘテロシクリル又はアルキルであり、別の実施例では、Ｒは、−（ＣＨ2）2-6−ＮＲdＳ（Ｏ）2−アリール、−（ＣＨ2）2-6−Ｓ（Ｏ）2ＮＲd−アリール、−（ＣＨ2）26ＮＲdＣ（Ｏ）−アリール、又は−（ＣＨ2）2-6Ｃ（Ｏ）ＮＲd−アリールであり、アルキルベンゼンスルフォンアミノエチル又はアルキルベンゼンスルフォンアミノプロピルで例示される。
【００１５】
別の態様では、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。幾つかの実施例では、医薬組成物は、式Ｉの化合物及び薬理学的に許容できる賦形剤からなり、該化合物は、例示する化合物及びその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩から選択される。
【００１６】
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物と、５−リポオキシゲナーゼ、１５−リポオキシゲナーゼ、１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素との組み合わせから選択される単数または複数のリポオキシゲナーゼ酵素を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態では、化合物は５−リポオキシゲナーゼ酵素を阻害し、他の実施形態で、化合物は５−リポオキシゲナーゼ酵素及び１５−リポオキシゲナーゼ酵素の両方、又は５−リポオキシゲナーゼ酵素及び１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素の両方を阻害する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病に罹患している被験者の治療方法に関する。該疾病として、限定されないが、例えば癌細胞のアポトーシス（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症、脊髄外傷、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、骨減少又は骨生成に関連する疾患が挙げられる。代表的な例として、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病（例えば糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する被験者を治療する方法に関する。
【００１８】
別の側面として、本発明は、疾病（例えば糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、乾癬、湿疹及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する被験者を、治療上有効量の式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる組成物で治療する方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、式ＩＡの少なくとも１種類の化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【化２】
式ＩＡ
（式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ21及びＲ24のうちの１個以下が水素であり、Ｒ23及びＲ210は互いに独立して、アルキル又はシクロアルキルである。）幾つかの実施形態では、医薬組成物は、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールから選択される少なくとも１種類の化合物若しくはその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と薬理学的に許容できる賦形剤とを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、式ＩＢの少なくとも１種類の化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【化３】
式ＩＢ
（式中、Ｒ21、Ｒ24及び29は、互いに独立に水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ21及びＲ24の一つ以下が水素である条件で、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立にアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ2aは、アルキル又はシクロアルキルである。）
【００２１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オールから選択される化合物若しくはその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む。
【００２２】
他の実施形態では、治療上有効量の式ＩＡ及び／又は式ＩＢの化合物を、薬理学的に許容できる賦形剤と混合してなる医薬組成物が、糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、乾癬、湿疹又はアテローム性動脈硬化症を罹患している被験者に投与される。別の実施形態では、治療上有効量の式ＩＡ及び／又は式ＩＢの化合物を薬理学的に許容できる賦形剤と混合してなる医薬組成物が、リポオキシゲナーゼによって媒介される状態を罹患している被験者に投与される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢによって表される新規の化合物に関する。幾つかの実施形態では、化合物は、Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24は水素であり、Ｒ29及びＲ210はメチルである式ＩＡ又は式ＩＢによって表される。
【００２４】
本発明の別の態様では、以下から選択される化合物に関する：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−１ジメチルヒドラゾン、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン Ｏ−メチルオキシム、８−フルオロ−４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、４−（エトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、５−エチル−７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２−ジメチルクロマン−６−オール４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（メトキシアミノ）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール、４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，５，７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール及びその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、化合物は、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール；及び、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩から選択される。別の実施形態では、化合物は、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び、７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオール、若しくは、立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下に説明される。発明の詳細な説明
定義
【００２７】
本明細書に使用される以下の語句は、特に明記されない限り、下記に記載したとおりの意味を有することが一般に意図される。
【００２８】
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記述された事象又は環境が、生じても生じなくてもよく、その事象又は環境が生じる場合及び生じない場合をいう。
【００２９】
１個以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が立体的に非現実的であって、及び／又は、物理的に不可能である任意の置換又は置換パターンを導入することを意図しないことは、当業者に十分に理解されるであろう。
【００３０】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）、及びＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）基をいう。
【００３１】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−アシル部分をいい、例えばＯ−Ｃ−（Ｏ）−アルキルを含む。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、分鎖状又は非分鎖状、不飽和又は多価不飽和の、約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。この用語は、エテニル、ブト−２−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル（「プレニル」とも称する）、オクタ−２，６−ジエニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル（「ゲラニルとも称する）などの基で例示される。また、用語は、置換されたアルケニル基を含み、１個以上、例えば１〜３個の水素原子が、＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（アミノ基が環状アミンであってよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル（ＳＯ2ＮＨ2）スルファニル、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｈ）スルホニル（ＳＯ2Ｈ）及び、スルホン酸（ＳＯ2ＯＨ）の基から独立して選択される置換基によって置換されるアルケニル基に言及する。アルケニル基に対する任意の置換基のうちの１つは、ヘテロシクリルであってもよく、２−キノリル−２−ビニルによって例示される。
【００３３】
「アルケニレン」という用語は、上記で定義されるモノラジカルアルケニルに由来するジラジカルをいう。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル及びＯ−アルキニル基をいう。−Ｏ−アルキルでありアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。また、「アルコキシ」という用語は、置換されたアルコキシ基を含み、−Ｏ−（置換されたアルキル）、−Ｏ−（置換されたアルケニル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルキル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルケニル）、−Ｏ−（置換されたアルキニル）及びＯ−（任意に置換されてよいアルキレン）−アルコキシ基をいう。
【００３５】
「アルキル」という用語は、分鎖状又は非分鎖状の飽和した約１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。また、「アルキル」という用語は、単に炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分鎖状及び環状の飽和炭化水素基の組み合わせを意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基で例示される。また、「アルキル」という用語は、置換されたアルキルを含み、１個以上の、例えば１〜５個の水素原子が＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基から独立に選択される置換基によって置換されているアルキル基をいう。アルキルの任意の置換基のうちの１つは、ヒドロキシ又はアミノであってよく、例えばヒドロキシアルキル基（２ヒドロキシエチル、３ヒドロキシプロピル、３ヒドロキシブチル、４ヒドロキシブチルなど）ジヒドロキシアルキル基（グリコール）（２，３ジヒドロキシプロピル、３，４ジヒドロキシブチルｌ、２，４ジヒドロキシブチル、並びに、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコールとして知られているそれらの化合物んなど、又は、アミノアルキル基（アミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル等）である。アルキル基における他の置換基は、トリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよい。他の置換基は、ヒドロキシアミノ又はアルコキシアミノであってもよく、ヒドロキシアミノメチル、メトキシアミノメチル又はエトキシアミノメチルなどの基によって例示される。他の置換基は、スルファニルであってもよく、メチル（２−メチルチオアセテート）などの基によって例示される。他の置換基は、メチルベンゾアート、プロピルイソインドリン−１，３−ジオン、キノリン−メチル若しくは２−キノリル−２−エチルによって例示されるアリール又はヘテロシクリルであってもよい。他の置換基は、アミド、アミノスルホニルまたはスルホニルアミノでもよく、４−プロピルベンゼンスルフォンアミド−２−エチル、４−メチルベンゼン−スルホンアミド−２−エチル、４−プロピルベンゼンスルフォンアミド−３−プロピル、４−メチルベンゼンスルホンアミド−３−プロピルまたはメチル−Ｎ−メチルアセトアミドによって例示される。他の置換基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2又はＯＣ（Ｏ）−置換されたアミノなどのアミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アミノ）であってもよい。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、アルキルが上記記載のとおりであるジラジカルアルキル基をいう。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、分鎖又は非分鎖の、不飽和又は多価不飽和の約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個及び好ましくは１〜３個の三重結合を含む炭化水素鎖のモノラジカルをいう。また、本用語は、置換されたアルキニル基を含み、１個以上の水素原子が、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される置換基によって置換されているアルキニル基を意味する。
【００３８】
用語「アミド」は、部分−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ100Ｒ101、及び、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）Ｒ101（式中、Ｒ100及びＲ101は、Ｒ100及びＲ101は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリルからなる基から独立して選択され、但し、アリール又はヘテロアリールではない）に関連する。
【００３９】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ2、並びに−ＮＨＲx又は−ＮＲxＲxなどの置換されたアミンをいう。（式中、Ｒxの各々は、独立にアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アシル、任意に置換されるアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、−ＮＲxＲxは、また、環状の飽和又は不飽和アミンであってもよく、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上、例えば１〜３個の原子を更に含んでおり、任意に＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファニル、アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される置換基で置換されている）本用語は、アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヘキシルアミノなどの基によって例示される。「環状アミン」又は「環状アミノ」という用語は、モルホリニル基によって例示される。「アルコキシアミノ」という用語は、少なくとも１個のＲxがアルコキシである実施形態をいう。「ヒドロキシアミノ」という用語は、少なくとも１個のＲxがヒドロキシである実施形態をいう。
【００４０】
「アミノ酸」は、任意の天然由来のアミノ酸、並びに合成類似体（例えば、Ｄ−スレオニンなどの天然由来のアミノ酸のＤ−ステレオアイソマー）及びこれらの誘導体をいう。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び「側鎖」と称される特有の基に結合された炭素原子を含む。天然由来のアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば（例えば、グリシン内の）水素、（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン内の）アルキル、（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジン内の）置換されたアルキル、（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファン内の）アリールアルキル又はアラルキル、（例えば、チロシン内の）置換アリールアルキル及び（例えば、ヒスチジン内の）ヘテロアリールアルキルを含む。「天然由来のアミノ酸」という用語は、これらのアミノ酸をいう。
【００４１】
また、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（ｅｄ．），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）；及び引用された全ての参照文献に記載されるように、非天然アミノ酸も当技術分野において公知である。
【００４２】
「ペプチド」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ基とが結合される２個以上のアミノ酸を含む任意の種々の天然化合物又は合成化合物をいう。「ジペプチド」は、２個のアミノ酸を含むペプチドをいう。「トリペプチド」は、３個のアミノ酸を含むペプチドをいう。「テトラペプチド」は、４個のアミノ酸を含むペプチドをいう。
【００４３】
「芳香族」という用語は、共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（式中ｎが、正整数であり）（非局在化π電子系ととも称する）を有する環式又は多環式の部分をいう。
【００４４】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合した（融合した）環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基をいう。アリール基には、フェニル、ナフチル基などが含まれる。また、「アリール」という用語は、置換アリール環を含み、上記記載のとおりのアリール基をいい、アリール置換基に対して明記されない限り、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される１個（１〜５個）以上の置換基で置換される。
【００４５】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基をいう。
【００４６】
「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリール基をいい、アルキレン及びアリールは本明細書で定義されている。
【００４７】
「カルボニル」という用語は、ジ−ラジカル「Ｃ＝Ｏ」をいい、また、これは、「−Ｃ（Ｏ）−」としても例示される。また、この部分は、「ケト」ともいわれる。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）及びＣ（Ｏ）−（アルキニル）基をいう。
【００４９】
「アルコキシルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、及び、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）基に関連する。また、これらの部分は、エステルと称してもよい。
【００５０】
「アミノスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）2−（アミノ）に関連する。「スルホニルアミノ」という用語は、基−（アミノ）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy（式中、Ｒyはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルである）に関する。
【００５１】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アミノ）基をいい、「カルボニルアミノ」という用語は、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｒy基であって、式中Ｒyは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、アミノという用語は、本明細書に記載のとおりである。
【００５２】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」部分をいい、また、これは「−ＣＯＯＨ」として例示される。-COOHの塩もまた含まれる
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、単環もしくは複数の縮合又は架橋された環を有する約３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。かかるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの単一環構造又はアダマンチルなどの複数環構造を含む。更に、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル環が別の環と共通の炭素環原子を有するスピロ系を包含する。また、「シクロアルキル」という用語は、置換されたシクロアルキル環を含み、＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立して選択される１個以上（１〜５個など）の置換基で置換されるシクロアルキル基をいう。また、アルキル基で置換されたシクロアルキル環は、「アルキルシクロアルキル」という。
【００５４】
「シクロアルケニル」という用語は、単数の又は複数の環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基をいう。また、シクロアルキルで列挙される置換基を含む置換されたシクロアルケニルが包含される。
【００５５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、環内に１〜４個などの１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含み、１〜３個などの１個以上の環を有する芳香族炭素環基をいう。本用語は、環内に１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含む飽和炭素環基を有する１個以上の環を除外する。
【００５７】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、環内に１〜４個などの１個以上のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を含む１〜３個などの１個以上の環を有する、一価の、飽和(部分的又は完全に不飽和した（芳香族）炭素環基をいう。複素環としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリジン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、キナゾリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾピラン、フラン、テトラヒドロフラン、インドール、インドリン、インダゾール、キサンテン、チオキサンテン、アクリジン、キニクリジンなどが挙げられる。また、「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、置換された環を含み、上記記載のとおりの複素環基をいい、他に複素環のための定義によって制限されなければ、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−オキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸からなる群から独立に選択される１個以上（１〜５個など）の置換基で置換されている。本用語は、４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−メチルカルボキシラート、５−ブチルイソキサゾール、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、ジメチルアミノピリジン−３−イル、イソインドリンジオン、トリフルオロメチルオキサゾリル、２−ブロモフェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルチアゾリル、フェニルチアゾリル及びベンゾチアゾリルによって例示される。
【００５８】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基をいう。
【００５９】
「炎症」、「炎症性状態」又は「炎症状態」という用語としては、限定されないが、筋疲労、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸症候群又は障害、クローン病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾燥症、湿疹、酒さ、脂漏症、乾癬などの皮膚炎症、アテローム性動脈硬化症、火傷及び放射線熱傷、座瘡、脂性皮膚、しわ、過剰セルライト、過剰孔径、内因性皮膚老化、光老化、光損傷、有害なＵＶ損傷、角化異常、レチノイドで誘導される刺激を含む刺激、多毛、脱毛症、色素沈着異常、創傷による炎症、瘢痕又は伸展線、弾性喪失、皮膚萎縮症、並びに歯肉炎が挙げられる。
【００６０】
「虚血」という用語は、血管の機能的収縮又は事実上の閉塞により器官又は組織への血液が欠乏することをいう。
【００６１】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、空間で原子の配置が異なる化合物に関する。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像であり立体異性体は、「エナンチオマー」と称し、光学異性体とも呼ばれる。分子の立体異性体の等量の混合物は、「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」と呼ばれる。４個の異なる置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。本発明の特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有するため、個々の立体異性体又は立体異性体の混合物のいずれかで存在してもよい。それらの存在が二重結合の周りの回転障害となる立体異性体の配置は、これらの接頭辞シス及びトランス（又はＺ及びＥ）によって区別され、これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って基が分子の二重結合の同じ側（シス又はＺ）に、又は両側（トランス又はＥ）にあることを示す。本発明は、個々の立体異性体、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物などの考えられる立体異性体を全て含む。
【００６２】
「リポキシゲナーゼを媒介した状態」又は「リポキシゲナーゼによって媒介される障害」は、リポキシゲナーゼ酵素によって少なくとも部分的に媒介される任意の状態、障害又は疾患を意味する。これは、リポキシゲナーゼ酵素又はその阻害に関連する障害に関し、、限定されないが、例えば、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害、喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症、脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、並びに骨減少又は骨生成に関連する疾患が挙げられる。
【００６３】
「薬理学的に許容される担体」又は「薬理学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張薬及び吸収遅延薬などを包含する。薬理学的に活性的な物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の培地又は薬剤が、活性成分と不適合である場合以外は、治療用組成物におけるその使用が想定される。また、活性成分を組成物に更に添加することもできる。
【００６４】
「薬理学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的な効果及び特性があり、生物学的又は他に有害でない塩をいう。場合によっては、本発明の化合物は、フェノール基、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はこれらに類似する基の存在下によって酸性塩及び／又は塩基性塩を生成できる。薬理学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、二置換されたシクロアルキルアミン、三置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、二置換されたシクロアルケニルアミン、三置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、アミン上の置換基のうちの少なくとも２個が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式からなる群より選択される混合されたジアミン及びトリアミンなどの一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。また、２個又は３個の置換基が、アミノ窒素と共に複素環基を形成するアミンも含まれる。
【００６５】
適切なアミンの具体例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００６６】
薬理学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００６７】
本発明の目的に関して、許容できる塩全てには、溶媒付加形態（溶媒和化合物）又は多形（結晶形）が含まれることが理解されるべきである。「溶媒和化合物」とは、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含む溶媒付加形態をいう。幾つかの化合物は、結晶固体状で固定モル比の溶媒分子を回収することによって、溶媒和化合物を形成しやすい。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は、「水和物」であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和化合物は「アルコラート」である。「多形」（又は「結晶形」）とは、同じ元素組成を有する化合物の全てが、異なる結晶パッキング構成で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形には、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解性がある。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及び他の因子によっては、１個の結晶形が優位に生じうる。
【００６８】
「プロドラッグ」という用語は、所望の薬理効果を得るために、投与後に被験者によって、例えば体液又は酵素で活性親化合物へインビボにおいて、代謝される不活性化合物をいう。プロドラッグは、吸収の前中後、又は特定の部位にて代謝できる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用能を改善するため、苦味、臭気もしくは胃腸被刺激性などの不快な特徴を隠蔽又は減少させるなど、被験者に対する許容性を改善するため、溶解性を変えるため、遷延性又は持続性の徐放又は送達を提供するため、製剤化を容易に改善するため、又は化合物の部位特異的送達を提供するために利用してもよい。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグは、官能基を修飾をインビボで切断して親化合物を徐放するように、化合物に存在する１種類以上の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシル基が、インビボで切断してヒドロキシル遊離基、アミノ遊離基を再生成しうる任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含み、ＢｕｎｄｅｇａａＲｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−ＯｘｆｏＲｄ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，ｐｐ．１−９２などを参照されたい。本明細書において、化合物は、前記化合物のプロドラッグ形態が含まれることをいう。
【００７０】
「被験者」という用語は、限定されないが、ヒト、並びに家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）及びドメスティックアニマル（ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、ラット及びモルモット）などの動物が含まれる。「被験者」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００７１】
「スルファニル」又は「チオ」という用語は、−ＳＨ、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）又はＳ−（ヘテロシクリル）基をいう。本用語は、イソプロピルチオ及びメチルチオアセテートなどの基によって例示される。
【００７２】
「治療上有効量」という用語は、以下に定義されるように、かかる治療を必要とする被験者に投与されたときに、治療を行なうのに十分な本発明の化合物の量をいう。治療上有効量は、治療される被験者及び疾患状態、被験者の重量及び年齢、疾患状態の重症度、選択される特定の化合物、従うべき投薬処方計画、投与のタイミング、投与の様式などに応じて変化し、その全てが、当技術分野の当業者により、容易に決定できる。
【００７３】
「治療」または「治療」という用語は、被験者の疾患又は障害を意味し、・疾患又は障害の予防の保護、すなわち、臨床症状が発症しないようにし、・疾患又は障害を阻害する、すなわち、臨床症状の進行を止める、あるいは抑制し、及び／又は、・疾患又は障害を緩和する、すなわち、臨床症状の後退させることが含まれる。
【００７４】
最終的に帰納する事象は、未知であり、潜在的であるか、或いは、事象発現後に十分期間が経たないと患者を確かめられないため、必ずしも「予防」と「抑制」との間を区別できないことが、ヒト医薬分野の当業者に十分理解されている。従って、本明細書に使用される「予防」という用語は、「治療」の要素として、本明細書で定義される「予防」及び「抑制」の両方を包含することが意図される。本明細書に使用される「保護」という用語には、「予防」を含むと意図される。
命名法
【００７５】
一般に、本出願において使用する命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ）によって提供される、プログラムのＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ（登録商標）版９．０．１スイート中の命名パッケージを用いて、又は、支援によって行なわれた。
命名法
【００７６】
一般に、本出願において使用する命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ）によって提供される、プログラムのＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ（登録商標）版９．０．１スイートの中の、命名パッケージを用いて、又は、支援によって行われた。
本発明の化合物の合成
合成反応パラメータ
【００７７】
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それらに関連して記載されている反応条件下の不活性の溶媒を意味する。本発明の化合物の合成において使用される溶媒には、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）ベンゼン、トルエンテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）クロロホルム、塩化メチレン（また、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」と称する）、ジエチルエーテル、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）ピリジンなど、並びにそれらの混合物が挙げられる。特に明記されない限り、本発明の反応で使用する溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７８】
「十分量」という用語は、特定の機能を達成する、例えば所望の体積（すなわち１００％）となるのに十分な量の溶液を添加することを意味し、「ＭＯＭ」は、メトキシメチルをいう。
【００７９】
特に明記されない限り、本明細書において記載されている反応は、常圧で、−１０℃から１１０℃の温度（「室温」又は「周囲温度」（例えば２０℃）とも呼ばれる）で行なわる。更に、特に明記されない限り、反応時間及び条件は近似値を意味する。
【００８０】
本明細書において記載されている化合物及び中間代謝の隔離及び精製は、必要に応じて、あらゆる適切な分離又は精製方法（例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ又は厚層クロマトグラフィ又はこれらの方法の組合せ）によって実施できる。適切な分離及び隔離方法の具体例は、本明細書の以下の実施例を参照して実施できる。しかしながら、同様の他の分離方法又は隔離方法も使用できる。
反応式１
【化４】
【００８１】
スキーム１では、式Ｉの化合物の合成を説明する。式中、ＸはＯであり、Ｒ5及びＲ6は共にＣ＝ＮＯＲaを形成し、又は、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又はＲ5は、−ＮＲdＯＲaであり、或いは、−ＮＲd、−ＮＲbＲc及びＲ6は、水素であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記で定義されている。式１０１のヒドロキノンの水酸基うち一個が、例えばベンジル基（例えば一当量の臭化ベンジル）との反応によって保護される。塩基（例えばカルボン酸セシウム）の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の被保護ヒドロキノンに対する１−メタンスルホニルオキシメチル−カルボン酸エステルを添加し、式１０２の化合物（式中、Ｒはアルキル基）を得て、加水分解及び環化して、式１０４の４−クロマノン誘導体を得る。ヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンヒドロクロリドを添加して、式１０５（式中、Ｒaの各々は水素又はアルキルである）のオキシムを得る。オキシムは、テトラヒドロフラン又はピリジンなどの溶媒中のボラン又はナトリウムシアノホウ化水素によって行なわれる水素の単純な添加によって、式１０７のヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンに還元できる。同様に、ヒドラジンを式１０４の化合物のケト基に濃縮して、式１０６のヒドラゾンを得ることができ、式１０８のヒドラジンに還元できる。
【００８２】
式１０７のヒドロキシルアミン又は式１０８のヒドラジンを、ハロアルカン又はアルデヒドで更にアルキル化し、次いで還元的アミノ化し、式１０９及び式１１０各々のアルキル化された化合物を得ることができる。式１０４の４−クロマノン誘導体を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式１１１の４，６−ジヒドロキシ誘導体を得ることもできる。
【００８３】
また、このスキームを用いて、対応する４−メルカプトフェノールで式１０１のヒドロキノンを置換することによって本発明のチオヒドロベンゾピラン誘導体を調製できる。
反応式２
【化５】
【００８４】
スキーム２は、本発明の式Ｉの化合物のための合成を説明する。式中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、−ＮＯＲa、−ＮＨ−ＮＲbＲc、又はＯＨであり、或いは、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝ＮＮＲbＲc基を形成し、Ｒ8は水素であり、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb及びＲcは上記で定義されている。マイケル付加条件下で、式２０１のフェノールを、アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）などの無水溶媒で、強塩基（例えば硫酸）の存在下で、式２０２（式中、Ａｌｋは、アルキル基である）のアクリレートで濃縮する。得られたエステルを、ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基がある場合には、加水分解して、式２０３の酸を得て、酸性の状況下で環化し、式２０４の４−ケト化合物を得ることができる。ヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンヒドロクロリドの添加によって、例えば、ナトリウムシアノホウ化水素又はボラン／ピリジンで還元できる式２０５のオキシムを得て、式２０６のアルコキシアミンを得ることができる。同様に、ヒドラジンの添加によって、同様に還元できる式２０７のヒドラゾン誘導体を得て、式２０８のヒドラジンを得ることができる。スキーム１にて説明したように、式２０４の化合物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで更に還元して、式２０９の化合物を形成できる。
好ましい化合物
【００８５】
式Ｉの化合物は、開示されるものとしての本発明の誘導体及び／又はこの種の化合物の薬理学的に許容できる塩を含む。更に、本発明の化合物は、置換基の選択に起因する個々の立体化学的異性体及びそれらの混合物を含む。当業者であれば、１種類以上の置換基を含むいかなる基に関して、立体配置的に非実用的及び／又は合成不可能となるいかなる置換又は置換パターンが導入されないことを意図しないことが理解される。
用途、試験及び投与
一般の用途
【００８６】
特定の理論または作用機構はさておき、本発明の化合物は、様々な生理的代謝系全体において機能する「酸化還元酵素」として公知の特定の酵素を標的できる。例えば、本発明の特定の化合物は、リポキシゲナーゼ（例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼおよび／または１２／１５−リポキシゲナーゼ）を標的にすることができる。特に、酸化還元酵素は、２個の分子が相互作用し、片方の分子が酸化するとき、もう片方が還元する反応を触媒する。酸化還元酵素の改変は、全ヒトの周知の遺伝子病の全ての３％を占めると考えられる。酸化還元酵素活性の異常は、うっ血性心不全、呼吸鎖欠陥（例えば呼吸鎖の酵素と関連した異常、急性呼吸不全症候群（ＡＲｄＳ））糖原病、末期腎臟病及び関節リウマチなどの疾病の原因となりうる。リポキシゲナーゼの阻害剤は、例えば以下から選択される公知の疾病の予防又は処理に有用である：前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関連する疾患から選択される、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患、糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害、不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患、アルツハイマー病、痴呆およびパーキンソン病を含む神経変性および神経炎症、脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患、並びに骨減少又は骨生成に関連する疾患。
【００８７】
本発明の特定の合成物はまた、例えば加齢または有害な紫外線（ＵＶ）放射、レチノイドの使用、おむつの着用、ストレスおよび疲労に伴う皮膚組織の障害などの皮膚病学的症状の治療、並びに接触性皮膚炎、皮膚刺激性、皮膚色素沈着、乾癬またはざ瘡の処置の傷害から生じる傷害の予防及び保護に有用である。
試験
【００８８】
この節は、インビトロ及び／又はインビボでのモデルを使用して、本発明の組成物を含む組成物がどのように選択ｓあれ、本発明を支持する例示的な徴候に対する治療介入としてどのように用いられるかに関して記載するものである。
【００８９】
５−リポキシゲナーゼ経路は、ヒト炎症性疾患に関連する主要な合成系である。酵素５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンにアラキドン酸（高度不飽和２０−炭素脂肪酸）の酸化の第一段階において２種類の触媒作用を及ぼす。ロイコトリエンは、炎症及びアレルギー反応の重要な調節物質であることが公知である。５−リポキシゲナーゼによって触媒されるロイコトリエンの合成の第一段階は、５−ＨＰＥＴＥの形成である。不安定なＬＴＡ4を形成する５−ＨＰＥＴＥの再構成（ロイコトリエンの合成の律速段階）も、５−リポキシゲナーゼによって触媒される。次いで、ＬＴＡ4は、ＬＴＢ4又はＬＴＣ4に変換される。ＬＴＣ4は、ＬＴＤ4に急速に新陳代謝し、次いでＬＴＥ4に急速に新陳代謝する。ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4、システイニル（Ｃｙｓ）ロイコトリエンと集合的に呼ばれる。
【００９０】
様々な免疫学的刺激に応答して、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4の生合成は、主に白血球で起こる。ＬＴＢ4の主要な標的は白血球であり、ｎＭ濃度の酵素放出、走化性、付着及び凝集を誘引する。ＬＴＢ4は免疫反応を調整し、宿主の感染症からの予防に関与する。それゆえ、ＬＴＢ4は炎症反応及び疾病状態の改善及び維持にとり重要な調節化学物質である。
【００９１】
内因性のリポキシゲナーゼ代謝は、強化されたサイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生に関係しうる特定の刺激（例えばシリカ、アスベスト及びリポ多糖体）に関与する（Ｒｏｌａ−Ｐｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ， Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １ ： ５−８ （１９９２））。選択的なリポキシゲナーゼ阻害効果と整合させて、本発明の特定の化合物はまた、ＴＮＦ−α合成及び／又は放出の阻害効果があることを示す。「ＴＮＦ−α」は、広範囲にわたる生物的活性を有し、個体の感染に対する反応の調整において重要な役割を果たし、炎症反応の主要な調節物質として機能する。炎症性サイトカインが、幾つかの疾患において病原性を有することが知られている。例えば、喘息（Ｎ． Ｍ． Ｃｅｍｂｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １４７， ２９１ （１９９３）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲｄＳ）（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２ （８６６５）； ７１２−７１４ （１９８９） ａｎｄ ＦｅｒＲａｉ−ＢａｌｉｖｉｅＲａ ｅｔ ａｌ．， ＡＲｃｈ． Ｓｕｒｇ． １２４ （１２）： １４００−１４０５ （１９８９））、肺線維症（Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３４４：２４５−２４７ （１９９０） ａｎｄ Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １３ （３）： ３２９−３３９ （１９８９））、骨吸収疾患（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３１９： ５１６−５１８ （１９８６） ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２４ （３）： １４２４−１４２７ （１９８９））、自己免疫疾患（Ｗ． Ｆｉｅｒｓ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９１ ， ２８５， ｐ． １９９）。従って、５−リポキシゲナーゼ及びＴＮＦ−α上の阻害効果を示する本発明の化合物が例えば呼吸不調、反増殖の障害又は自己免疫不全等の疾患の治療又は改善において優れていなければならないと認められる。
【００９２】
Ｗａｌｉｄｇｅ， Ｎ． Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ２３１ （１９９５）， ｐｐ． ３５４−３５８記載などの高いスループット比色法を使用した、酵素５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ又は１２／１５−リポキシゲナーゼを阻害する組成物の能力のインビトロ評価は、ＬＴＢ4阻害のインビトロ評価と同様に実施例に記載されている。
【００９３】
インビトロでの炎症用細胞アッセイは、当業者に公知であり、例えばｅ−セレクチン（また内皮白血球接着分子又はＥｌａｍと呼ばれる）又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。ELAMアッセイは、活性内皮細胞におけるELAMの発現を減少させる試験化合物のインビトロ活性を測定するものである。端的には、内皮細胞は、リポ多糖、ＴＮＦ又はＩＬ１βなどの周知の活性化物質を単独又は幾つかの組合せで添加して作製する。活性細胞はＥｌａｍを産生し、例えば、Ｅセレクチンモノクローナル抗体系ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定できる。
【００９４】
抗炎症活性のインビボでの評価は、カラゲナンで誘発された足浮腫を測定する十分に特徴化された分析、すなわち、局所アラキドン酸（Ｇａｂｏｒ， Ｍ． Ｍｏｕｓｅ Ｅａｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （２０００））に対するラットの耳炎症反応、又はインビボでのラットのザイモサン腹膜炎の分析によって実施できる。カラゲナンで誘導された足浮腫は炎症モデルであり、ラット足の内部足底表面へのカラゲナン投与後の時間依存的な浮腫形成を引き起こす。ラットの耳に対するアラキドン酸（ＡＡ）の感作は、即時の血管拡張及び紅斑を生じさせ、その後浮腫が突然出現する（４０〜６０分にて最大）。浮腫の開始はタンパク質及び白血球の血管外遊出と同時に生じる。一時間後、浮腫が急速に縮小し、炎症細胞は組織から離れ、６時間後には耳がほぼ正常に戻る。
【００９５】
ザイモサンＡ、酵母細胞壁の精製された多糖類フラクションの投与は、齧歯動物の急性の炎症反応を誘発するために１９８０年代から使用されている。炎症反応は、ザイモサン注入の５分後という早い時期における明瞭な炎症誘発性サイトカインの誘導、炎症細胞の流入及びアラキドン酸代謝物の生合成によって特徴づけられる。このモデルの目的は、ザイモサンＡの投与によって誘発された炎症反応を緩和する化合物の能力評価であり、流体滲出液中の炎症性サイトカイン及びアラキドン酸代謝産物のレベルによって評価される。
【００９６】
これらの分析は、実施例記載のように、全身及び局所の投与経路により炎症プロセスを治療する試験化合物の能力を測定する。
【００９７】
酸化還元ストレスからの保護は、ラットのドーパミン作動性細胞における、高いグルタミン酸塩濃度で誘導された酸化性ストレス（ＨＧＯＳ）を使用した培養細胞系において評価できる。グルタミン酸塩の細胞傷害効果は、この細胞株が変力性のグルタミン酸塩受容体を欠損するため、興奮性毒性に起因しない。むしろ、グルタミン酸塩によって誘発されたドーパミン作動性細胞への毒性はシスチン輸送の阻害と関係し、その後、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）レベルの減少（Ｍｕｒｐｈｙ Ｔ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｎ， Ｖｏｌ． ２ （１９８９）， ｐｐ． １５４７−１５５８）、１２−リポキシゲナーゼの活性化（Ｌｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｎ， Ｖｏｌ． １９ （１９９７）， ｐｐ． ４５３−４６３）、Ｒｏｓ産生の増加（Ｔａｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， Ｖｏｌ． １４１ （１９９８）， ｐｐ． １４２３−１４３２）、及び高い細胞内Ｃａ2+濃度（Ｌｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ｓｅｅ ｓｕｐＲａ）に至る。幾つかの分子による、細胞をグルタミン酸塩誘発ストレスから保護する能力を測定し、その分析方法は実施例において詳述される。
【００９８】
化合物の神経消炎性活性の更なる確証は、インビトロでミクログリア細胞株からのＩＬ−１β放出の阻害によって評価できる。
【００９９】
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、３０％の配列相同性（α及びβ）を共有する２種類の別々の形態として存在する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１の構成的発現は脳において低いが、この両形態のサイトカインレベルは損傷後劇的に増加する。ＩＬ−１が脳虚血によって誘発される神経変性の重要な調節物質である、という証拠が幾つか存在する（Ｔｏｕｚａｎｉ， Ｏ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， Ｖｏｌ． １００ （１９９９）， ｐｐ． ２０３−２１５）。ＩＬ−１の形態は両方とも、脳卒中のモデル実験において急速に誘導され、組換えＩＬ１βの投与は、虚血傷害を助長する（Ｈｉｌｌ Ｊ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ＢＲａｉｎ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ． ８２０ （１９９９）， ｐｐ． ４５−５４）； Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅ Ｅ．Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ． ２４９ （１９９８）， ｐｐ． １７７−１７９； Ｌｏｄｄｉｃｋ ＳＡ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １６ （１９９６）， ｐｐ． ： ９３２−９４０； Ｓｔｒｏｅｍｅｒ Ｒ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １８ （１９９８）， ｐｐ． ８３３−８３９を参照）。逆にいえば、受容体アンタゴニスト又は中和抗体によるＩＬ−１活性の遮断は、顕著に虚血性傷害のモデルにおけるニューロン死及び炎症を減少させる（Ｂｅｔｚ， Ａ．Ｌ．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １５ （１９９５）， ｐｐ． ５４７−５５１ ； Ｒｅｌｔｏｎ， Ｊ．Ｋ．， ＢＲａｉｎ Ｒｅｓ． Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ． ２９ （１９９２）， ｐｐ． ２４３− ２４６； Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ， Ｖｏｌ． ２６ （１９９５）， ｐｐ． ６７６−６８０）。更にまた、ＩＬ−１β産生（カスパーゼ−１ノックアウト）減少したラットは虚血傷害から著しく保護され（Ｓｃｈｉｅｌｋｅ， Ｇ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． Ｖｏｌ． １８ （１９９８）， ｐｐ． １８０−１８５）、及びＩＬ１α及びβのダブルノックアウトラットは、野生型ラット（皮質の８７％の還元）と比較して虚血性の梗塞体積を劇的に激減させた（Ｂｏｕｔｉｎ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｖｏｌ． ２１ （２００１）， ｐｐ． ５５２８−５５３４）。
【０１００】
虚血性傷害での役割に加え、ＩＬ−１レベルの上昇は多くの神経変性疾患と関係する。アルツハイマー病（ＡＤ）（ＭＲａｋ， Ｒ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ａｇｉｎｇ， Ｖｏｌ． ２２， ｎｏ． ６ （２００１）， ｐｐ． ９０３−９０８）におけるＩＬ−１の役割に関する証拠が幾つか報告されている。高いＩＬ−１βレベルは疾患のアミロイド斑を囲むことが示されており、また最近の遺伝子的な研究により、ＩＬ−１αの多型がＡＤ危険率の増加（３−６倍増加）と関連することが示されている（Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｗ．Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． Ｖｏｌ． ７２， ｎｏ． ２ （２００２）， ｐｐ． ２３３−２３８）。この多型は、ＡＤ患者の認識率の低下とも相関している（Ｍｕｒｐｈｙ， Ｇ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ５６， ｎｏ． １１ （２００１）， ｐｐ． １５９５−１５９７）。ＡＤの危険度は、ＩＬ−１αの多型がＩＬ１βの他の多型と結合して検出されるときにも増加し（上記Ｇｒｉｆｆｉｎ（Ｗ．Ｓ．）を参照）、これらのサイトカインが疾患の病理学において重要な役割を果たすという有力な証拠となる。
【０１０１】
この分析は、ＬＰＳ及びインターフェロン−γによる炎症惹起に伴うラットマイクロ膠細胞株からのＩＬ１βの放出を測定する。ミクログリア細胞の活性化及びＩＬ１β放出を阻害する試験化合物の能力は、炎症性惹起と共に試験化合物の共培養で測定される。
【０１０２】
脳虚血性傷害は、動物における頭蓋への、又は頭蓋中での血管閉塞でモデル化される（Ｍｏｌｉｎａｒｉ， Ｇ． Ｆ． ｉｎ： Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｈ．Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．）， Ｓｔｒｏｋｅ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， Ｖｏｌ． １ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＣｈｕＲｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８６）。ラット中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルは、最も広く使われる技術の一つであり、ヒト（例えば脳卒中に罹患している患者）の脳虚血性の傷害に近い、一時的な焦点脳虚血を誘発できる。このモデルの虚血性のトリガーとして使用する中大脳動脈は、ヒト脳卒中において最も影響を受ける血管である。このモデルはまた、典型的にはヒト脳卒中犠牲者に起こる再潅流の期間を伴う。２時間の閉塞を含むＭＣＡＯが、２４時間における死亡率を上昇させることなく、皮質梗塞形成のサイズを最大にすることが知られている。
投与
【０１０３】
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、例えば上記の疾病状態を治療する十分な量で投与される。本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の投与は、類似の用途に用いられる物質の認可されたあらゆる投与様式によっても適用できる。
【０１０４】
本発明の化合物のヒトへの投与レベルは最適化されていないが、投与量は１投与につき約１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい。投与される活性化合物の量は、当然ながら、治療対象となる被験者及び疾病状態、苦痛の度合い、投与方法及び計画、及び担当医師の判断に依存する。
【０１０５】
上記の症状の治療に本発明の化合物を使用する際、あらゆる薬理学的に許容できる投与様式が使用できる。本発明の化合物は単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤（固体、半固体、液体又はエアゾール剤形）と組み合わせて投与実施でき、例えば錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、坐薬、エアゾール等が挙げられる。本発明の化合物は、遅延型又は徐放性の剤形（デポ注入、浸透ポンプ、ピル、経真皮パッチ（エレクトロトランスポートを含む）などを含む）において投与でき、それにより化合物の一定速度かつ正確な量の連続投与が可能となり、例えば、単回投与に適する単位投与形態で投与されることもできる。組成物は、典型的には従来の製薬担体又は添加剤及び本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含む。更に、これらの組成物は他の薬物、医薬品、担体、アジュバント等（抗凝血物質、血餅溶解器、透過促進剤及び放出遅延剤を含むがこれに限定されない）を含んでもよい。
【０１０６】
通常、意図する投与様式に応じて、組成物は本発明の化合物又は薬理学的に許容できる塩を約０．１重量％〜９０重量％（例えば約０．５重量％〜５０重量％）を含み、それ以外に適切な薬理学的な賦形剤、担体などを含む。
【０１０７】
上記で詳述した症状に対応する投与方法は経口投与であり、簡便な一日の薬剤投与計画を用いて苦痛の程度に従って調整できる。この種の経口投与において、薬理学的に許容できる非毒性組成物は、通常使用される添加剤（例えばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム等）のいずれかを添加して形成される。この種の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。
【０１０８】
特定の組成物は、ピルまたは錠剤の形態をとり、その際組成物は、有効成分と共に、希釈剤（例えば乳糖、蔗糖、二カルシウムリン酸塩等）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）；結合剤（例えば澱粉、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体等）を含む。
【０１０９】
液状薬として投与可能な組成物は、上記で定義される活性化合物及び任意の製薬アジュバントを、担体（例えば水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に、例えば溶解、分散等をして調製でき、溶液又は懸濁液の状態で形成される。
必要に応じて、投与される医薬組成物は、非毒性補助剤（例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤など）、ｐＨ緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレイン酸塩等）を少量含めてもよい。この種の剤形を調製する実際の方法は公知、又は当業者にとって明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５th Ｅｄｉｔｉｏｎｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９７５を参照）。投与される組成物又は製剤はいずれにせよ、治療される被験者の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含む。非毒性担体でバランスを取りつつ、有効成分を０．００５％〜９５％含む剤形又は組成物が調製できる。
【０１１０】
固形の剤形において、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドへの溶液又は懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。この種のジエステル溶液、並びに調製及び被包は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に記載されている。液状の剤形において、例えばポリエチレングリコール溶液を充分量の薬理学的に許容できる液体担体（例えば水）で希釈してもよく、投与の際容易に計量できる。
【０１１１】
あるいは、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）などに活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬いまたは軟らかいゼラチンカプセルに封入することにより、液体又は半固体経口製剤を調製できる。
【０１１２】
製剤は連続治療用の単回投与単位の形態で投与してもよく、又は症状の緩和が特に必要なときに自由投与できる、単回投与単位の形態で投与してもよい。例えば、製剤は脳卒中、心筋梗塞又は慢性心不全の発症後のボーラスとして、又は持続的な静脈内点滴で投与できる。
【０１１３】
他の投与方法は、局所投与である。「局所投与」とは、皮膚の表面上への本発明の組成物の塗布、スプレーなどの適用方法を指す。適用される典型的量は、皮膚１平方ｃｍあたり約０．１ｍｇ組成物から皮膚１平方ｃｍあたり約２５ｍｇ組成物まで変化させることができる。本発明の特定の化合物は、表皮への局所投与の場合、軟膏、クリーム又はローション剤、又は経皮パッチとして処方できる。経口での局所投与に適する製剤としては、トローチ、錠剤及びうがい薬が挙げられる。
【０１１４】
非経口投与は、通常注入（皮下、筋肉内又は静脈内）によって実施される。注入物は、液状の溶液又は懸濁液、注射に先立ち溶液又は懸濁液の調製に適した固形、又はエマルジョンとして調製できる。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせである。更に、投与される医薬組成物は必要に応じて、非毒性補助剤（例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解度エンハンサ等（例えば酢酸ナトリウム、ソルビットのモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩、シクロデキストリンなど））を少量含めてもよい。
【０１１５】
他の非経口投与方法としては、遅放性又は徐放性システムの移植が挙げられ、それにより一定レベル投与量が維持される。この種の腸管外投与用の組成物に含まれる活性化合物の割合は、化合物の活性及び被験者のニーズと同様にその特定の性質に大きく依存する。０．０１％〜１０％溶液の有効成分のパーセンテージが適用可能であるが、しかしながら、組成物が固体である場合はそれより高く、その後上記のパーセンテージに希釈される。
【０１１６】
活性化合物単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤との組合せを含む鼻腔内投与用の溶液を投与してもよい。
【０１１７】
活性化合物または塩を含む製剤を、エアゾールまたはネブライザの溶液として、または単独又は不活性担体（例えば乳糖）と共に吸入用微細粉末として気道に投与することもできる。この場合、製剤の粒子径は５０ミクロン未満（例えば１０ミクロン未満）の直径である。
【実施例】
【０１１８】
以下の調製及び実施例は、当業者による理解を明らかにし、本発明を実施可能にするために提供される。それらは、単に例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
一般分析法
【０１１９】
以下の実施態様において報告されるように、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはほとんどの場合、内部標準としてテトラメチルのシラン（ＴＭ）を使用してＢｒｕｋｅｒ ＤＴＸ ３００スペクトロメータに記録した。質量スペクトルは、電子スプレーイオン化（陽又はネガティブモード）（ＥＳＩ）か気圧化学イオン化（陽又は負のモード）（ＡＰＣＩ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ計測器により得た。更に、明細書の全体にわたって使用される略語は以下の意味を有する。
【表１】
【０１２０】
実施例１
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマン
【化６】
工程１：２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンビス（３−メチルブタ−２−エノアート）
３−メチルブタ−２−エノイル塩化物（３０ｍＬ）を、１５０ｍＬのトルエン中の２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（２０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間還流した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、酢酸エチル及びヘキサンから得られた残渣の結晶化により、白色固体として３２ｇの２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンビス（３−メチルブタ−２−エノアート）を得た。
工程２：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−オン
【０１２１】
上記エステル（３０ｇ）及び無水ＡｌＣｌ3（１３．９ｇ）を混合し、１４０℃で２時間加熱した。この間に、混合物は、暗褐色に融解した。冷却後、融解物を、３００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを、溶液にゆっくり添加した。有機相を、分離して、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、暗褐色の残渣（３７ｇ）を、ＭｅＯＨ／水の１５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで懸濁し、２時間還流した。溶液を、冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから得られた残渣の結晶化により、黄色の固体として６ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−オン１７．９ｇを得た。
工程３：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマン
【０１２２】
水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン（１５６ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、混合物を、酢酸エチルで濃縮した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空濃縮後、得られた残渣を、ヘキサンの３０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色の固体として１２５ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−４−ヒドロキシ−クロマンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）４．８５（ｔ、１Ｈ）４．６４（ｓ、１Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．０１（ｄ、２Ｈ）１．３７（ｓ、３Ｈ）１．３３（ｓ、３Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）１４５．４、１４５．３、１２５．８、１２２．４、１１８．６、７２．６、６２．０、４２．７、２８．５、２６．０、１２．２、１１．６、１１．５
ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２１９．１（Ｍ＋Ｈ+−１８）（２５９．１（Ｍ＋Ｎａ+））
【０１２３】
２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール同様に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，２，７，８−ｔテトラメチルクロマン−４−オン（５０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃをでるシリカゲルカラムを用いて溶離して精製し、２５ｍｇの２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオールを得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝ ６．７６（ｓ、１Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．７５（ｍ．、１Ｈ）２．１６、２．０９（２ｓ、６Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．４１、１．２５（２ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ．１４７．５０、１４４．３８、１２５．５４、１２４．３９、１２１．１５、１０９．８５、７４．４３、６３．６８、４９．３４、４８．７４、４２．５２、２９．０６、２５．４７、１１．９４、１１．９０ｐｐｍ13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、７５ＭＨｚ）δ＝ＭＳ（ｍ／ｚ）＝ ２０５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２４】
実施例２
４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール
【化７】
工程１：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン（２３４ｍｇ）の実施例３で記載のとおり、但し、４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノールの代わりに２，３，５−トリメチル−ベンゼン−１，４−ジオール及びＭｅＯＮＨ2を使用して、混合物をチオクロマン類似体を得るために調整した。８ｍＬのピリジン中のＨＣｌ（２５０ｍｇ）を、１５時間激しく撹拌し、濃縮した。残渣を、水で洗浄し、クロマトグラフィーにかけ、茶色の油（２５０ｍｇ）として６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ．13Ｃ ＮＭＲ （７５ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５１．９， １４７．６， １４６．０， １２５．９， １２３．６， １１８．６， １１４．７， ７４．０， ６１．９， ３５．８， ２７．０， １４．８， １２．８， １２．０ ｐｐｍ．（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ+）
工程２：４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール
【０１２５】
５ｍＬのＥｔＯＨ中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム（１３１ｍｇ）の溶液にＯ℃でＢＨ3・ピリジン複合体（１３９ｍｇ）を添加し、次いで濃ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で１５時間撹拌し、氷上でクエンチした。ＮａＨＣＯ3（濃縮された）で中和して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、茶色のワックス（９２ｍｇ）として４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５−２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ （７５ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １４６．５， １４５．５， １２３．６７， １２３．６１， １１９．４， １１６．０， ７３．６， ６２．０， ５２．９， ３７．６， ２９．２， ２８．２， １２．４， １１．９， １１．７ ｐｐｍ；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ−ＭｅＯＮＨ-）。
【０１２６】
実施例３
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム
【化８】
工程１：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン
４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（２．０ｇ）を、オルソ蟻酸メチルエステル（２ｍＬ）を含む無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で脱泡して脱酸素化した。エチル３，３−ジメチルアクリレート（８ｍＬ）を、この溶液に添加し、次いで、濃硫酸を５滴添加した。溶液を、６日間還流させた。混合物を、濃縮し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、酢酸エチルで抽出した。真空濃縮後、残渣を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製され、白色固体として９０６ｍｇの３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル酪酸メチルエステルを得た。エステルを１００ｍＬのＭｅＯＨ及び水（１：１、ｖ／ｖ）中の１Ｎ ＮａＯＨで懸濁し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて、真空濃縮し、対応する酸（３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル酪酸）を得て、２０ｍＬの濃硫酸に溶解して、均一な暗赤色の水溶液を形成した。室温で３０分静置後に、溶液を、クラッシュアイス上に注入した。得られた緑色の混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィを用いて１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して精製し、黄色固体として３９４ ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ （７５ Ｈｚ ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １９８．５６， １４９．７３， １３２．４６， １３１．７５， １２８．９４， １２８．１１， １２３．０２， ５５．４８， ４２．７６， ２９．１２， １６．５８， １３．８３， １３．３６ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ+）， ２７３．１ （Ｍ＋Ｎａ+）．
工程２：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム
【０１２７】
メトキシアミンヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、上記で調製された０．５ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、アセテートで抽出した。真空濃縮後、残渣を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体として１１ｍｇの６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ （７５ Ｈｚ ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５４．８６， １５０．５３， １３３．０２， １２８．１８， １２７．３６， １２３．７４， １１９．６７， ６１．９８， ４２．７６， ４２．２７， ２９．８７， １６．６９， １４．４６， １２．８１ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２８０．１ （Ｍ＋Ｈ+）．
【０１２８】
実施例４
６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オンＯ−メチルオキシム
【化９】
トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタン中の２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オール（１０ｍｍｏｌ）２．２ｇに添加し、次いで、塩化アセチル（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ ｍＬ）及びＨＣｌ（０．５Ｍ、３ｘ５０ ｍＬ）で洗浄し、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イルアセテートを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６３ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１２９】
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イルアセテートのトルエン溶液を、３０分間加熱還流し、トルエン中の２，３，ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応液を１５時間還流し、濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィーにかけ、所望の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルアセテート（２．２ｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６１ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３０】
１０％のNaOH溶液（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのメタノール中の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルアセテート（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。混合物を、１時間激しく撹拌し、濃縮されたＮａＨ2ＰＯ4溶液で中和した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ ｍＬ）で抽出して、複合有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−オールを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２１９ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３１】
ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（４１１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのジメチルホルムアミド中の２，２，５，７，８−ペンタメチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１８６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１５時間撹拌して、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製した（４１５ｍｇ）。
【０１３２】
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＣＰＢＡ）（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、上記の被保護クロマン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）中の５ｍＬのジクロロメタンに０℃で添加した。反応物を、室温で３時間撹拌そ、３０ｍＬの氷を加えるてクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２０Ｌ）で抽出して、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４−イル３−クロロ安息香酸（１０２ｍｇ）を得た。
【０１３３】
ＡｌＣｌ3（８４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ4（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中のこのエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に室温にて添加した。反応物を２時間撹拌し、氷（３０ｇ）を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーで精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３，４−ジオール（シス２３のｍｇ（トランス３６ｍｇ））の２種類のジアステレオ異性体を得た。
【０１３４】
Ｐｄ／Ｃの存在下では、５ｍＬＭｅＯＨ中のシス異性体（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、５５ｐｓｉで１５時間水素化、濃縮して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オールを得た。２ｍＬのジクロロメタン中のこの粗製物質にＤｅｓｓ−マーティン試薬（０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を、室温まで放冷し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラムで濾過して、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン（１３ｍｇ）を得た。
【０１３５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフランの中６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オンに０℃で添加し、反応物を室温まで放冷し、２時間撹拌し、濃縮した。生成物は、短いシリカゲルカラムで濾過して精製し、所望の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン（６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２３５ （１００， Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３６】
２ｍＬのＥｔＯＨ及び１ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン及びメトキシアミン（１２ｍｇ）の混合物を、過熱還流し、濃縮して、高真空の下で乾燥させた。２ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのピリジン中の６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン及びメトキシアミン（１２ｍｇ）の混合物を、２時間加熱還流し、濃縮して、高真空下で乾燥させた。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ ４．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ＝ １５８．５， １４５．９， １４４．４， １２３．７， １２１．１， １１８．３， １１７．５， ７５．４， ６１．７， ２５．４， ２３．０， １１．９， １１．４ ｐｐｍ．ＭＳ （ｍ／ｚ） ＝ ２６４ （Ｍ＋Ｈ+）．
【０１３７】
実施例５
５−リポオキシゲナーゼ酵素の分析
この手順が、キシレノールオレンジの第二鉄の酸化に基づく比色法を使用して、ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼの酵素活性を測定するために用いられた。物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼを映写している検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０４０２）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログカタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼ識別検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０４０２）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）−キシレノールオレンジテトラナトリウム塩（Aldrich、カタログ番号２２７８５４）−硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（Sigma、カタログ番号Ｆ７００２）−硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］−メタノール
手順
【０１３８】
ヒト組換え５−リポオキシゲナーゼ（Cayman カタログ番号６０４０２）を、この分析で使用した。試験化合物及び／又は賦形剤を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の０．５μＬ ５−リポオキシゲナーゼに添加した。反応は、トリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）の７０μＭアラキドン酸の添加で開始し、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ鉄（ＩＩ）硫酸エステル、メタノール：水：９：１）を添加して、室温で１０分インキュベート後、終了した。黄色の酸性化されたキシレノールオレンジは、Ｆｅ2+イオンの脂質ヒドロペルオキシドで媒介される酸化及び得られたＦｅ3+イオンと染料との相互作用によって青色に変わった。室温で撹拌させんがら、１時間インキュベーション中に複合体が形成された。Ｆｅ3+複合体の吸光度を、次いで、分光光度計を使用して、６２０ｎＭで測定した。
【０１３９】
ネガティブ対照を含有する酵素に、インキュベーション中は、ＦＯＸ試薬の後まで基質を添加しなかった。化合物を、１０μＭから開始して３乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１４０】
本発明の特定の化合物：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、及び、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンジメチルヒドラゾン、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールは、約３μＭ未満のＩＣ50によって、で５−リポオキシゲナーゼの阻害を示した場合、活性であると考えられた。
【０１４１】
実施例６
１２／１５−リポオキシゲナーゼ酵素の分析
この手順は、キシレノールオレンジの鉄酸化に基づく比色法を使用し、豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼの酵素活性を測定するために用いられた。物質−９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ番号６２４０２−９３３ ９２９５）−リポオキシゲナーゼ識別検定緩衝液（Cayman、カタログ番号７６０７１０）−豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼ（Cayman、カタログ番号６０３００）−アラキドン酸（Sigma、カタログ番号Ａ３５５５）−キシレノールオレンジテトラナトリウム塩（Aldrich、カタログ番号２２７８５４）−硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（Sigma、カタログ番号Ｆ７００２）−硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］−メタノール
手順
【０１４２】
豚白血球１２／１５−リポオキシゲナーゼ（Cayman カタログ番号６０３００）を、この分析で使用した。試験化合物及び／又は賦形剤を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の１．３μＬ １２／１５−リポオキシゲナーゼに添加した。反応は、トリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ７．４）中の７０μＭアラキドン酸の添加で開始し、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ鉄（ＩＩ）硫酸エステル、メタノール：水：９：１）を添加して、室温で１０分インキュベート後、終了した。黄色の酸性化されたキシレノールオレンジは、Ｆｅ2+イオンの脂質ヒドロペルオキシドによって媒介される酸化及び得られたＦｅ3+イオンと染料との相互作用によって青色に変わった。室温で撹拌させながら、１時間インキュベーション中に複合体が形成された。Ｆｅ3+複合体の吸光度を、次いで、分光光度計を使用して、６２０ｎＭで測定した。
【０１４３】
ネガティブ対照を含有する酵素に、インキュベーション中は、ＦＯＸ試薬の後まで基質を添加しなかった。化合物を、１０μＭから開始して３乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１４４】
本発明の特定の化合物：６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−チオクロマン−４−オン Ｏ−メチル−オキシム、４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、６−ヒドロキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−３−オン Ｏ−メチルオキシム２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオールは、５μＭ未満のＩＣ50によって、１２／１５−リポオキシゲナーゼの阻害を示した。
【０１４５】
実施例７
血液中のＬＴＢ4生産の阻害
以下の物質を、このプロトコルで使用した。物質−ヒト全血（Ｎａクエン酸塩）（スタンフォード血液センター）−Ａ２３１８７（Sigma、Ｃａｔ ＃ Ｃ−７５２２）−ロイコトリエンＢ４ ＥＩＡ試薬（Cayman Chemical、カタログ番号５２０１１１）−ＢＷＡ４Ｃ（Sigma、カタログ番号Ｂ７５５９）
手順
Ａ２３１８７の調製：
【０１４６】
Ａ２３１８７を、ＤＭＳＯ（アリコートは、−２０の℃で保管できる）中の１０ｍＭの原液として調製した。分析日に、原液を、以下の通りに希釈した：７０μＬ１０ｍＭの原液を、１．６ｍＬの血漿に添加して、０．４２ｍＭの濃縮作用を得た。
試験品目の調製：
【０１４７】
ＤＭＳＯの３０ｍＭの原液から、試験物を、ＰＢＳ（すなわち１０μＬ原液＋４９０μＬ ＰＢＳ）中の６００μＭの試験用の濃度に希釈した。これは、最も高い濃度（最終試験濃度は３０μＭの）である。この６００μＭ溶液から、試験物を、ＰＢＳ中で１：３に連続して希釈して、用量反応曲線を得た。次いで、各濃度の１０μＬの試験物を、９６ウェル（すなわち４通りの試験）の４個のウェルに添加した。ポジティブ対照化合物、ＢＷＡ４Ｃを、全分析で使用した。
血液刺激手順
【０１４８】
ヒト全血を、化合物（ウェルにつき１９０μＬ）を含むプレートに添加して、十分に混合した。血液を、３７℃で１５分間、化合物と共にインキュベートした。このインキュベート後に、１０μＬ、０．４２ｍＭのＡ２３１８７のを、ネガティブ対照ウェル以外の各ウェルに添加して、２０μＭの最終的なカルシウムイオノフォア濃縮を得た。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、密封したマイクロプレートバケツ中で、４℃、２０００ｇで１５分間遠心分離した。血漿を、次いでＥＬＩＳＡによるＬＴＢ4レベルの定量化のために除去した。
ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ４レベルの測定
【０１４９】
血漿のＬＴＢ4レベルを、cayman chemicalsから市販のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。ＥＬＩＳＡは、製造業者による説明に従って使用した。媒体対照試料のＬＴＢ4レベルを、試験物が添加された試料と比較した。これにより、試験物の各濃縮によるＬＴＢ4生産の阻害率を算出して、ＩＣ50を判定した。
【０１５０】
記載されているように試験した場合、本発明の特定の化合物は、５μＭ未満のＩＣ50によってＬＴＢ4に対して保護される。
【０１５１】
実施例８
ＬＴＢ4細胞分析
この手順が、競争的ＥＬＩＳＡテクニックを使用している好中性細胞系からロイコトリエンＬＴＢ4の解放を測定するために用いられた。
物質および器材
細胞調製及び実験のための物質−ＭＰＲＯ細胞系（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−１１４２２）−カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）（Sigma、カタログ番号Ｃ７５２２）−ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）（ＢｉｏＭｏｌ ，カタログ番号ＥＩ１０１−０００１）−レチン酸（オールトランス）（ＡＴＲＡ）（Sigma、カタログ番号９５１５２）−無菌で、組織培養はＬＴＢ４ ＥＬＩＳＡのための９６ウェル（Corning、カタログ番号３６１４）物質を処理した−プレコートされた（ラット抗ラビットＩｇＧ）ＥＩＡ９６穴ストリッププレート（Cayman、カタログ番号４００００４）−ロイコトリエンＢ４ ＡｃｈＥトレーサ（Caymanカタログ番号４２０１１０）−ロイコトリエンＢ４ ＥＩＡ抗血清（Caymanカタログ番号４２０１１２）−エルマンズ試薬（Caymanカタログ番号４０００５０）−ＥＩＡ濃縮緩衝液（１０Ｘ）（Caymanカタログ番号４０００６０）−洗浄濃縮緩衝液（４００Ｘ）（Caymanカタログ番号４０００６２）−樹脂カバーは、（Caymanカタログ番号４０００１２）
【０１５２】
ラット前骨髄性細胞系（ＭＰＲＯ）を、この分析で使用した。これらの細胞は、７２時間の１０μＭオールトランスレチン酸を伴う処理で成熟した好中球に区別されることができることに関与する未発達の好中球である。
【０１５３】
７２時間の分化後、細胞を、試験化合物又は媒体の存在又は非存在下で１μＭのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）で３７℃で１時間活性化した。この後、上清を細胞から除去し、ＬＴＢ4レベルをCayman（カタログ番号５２０１１１）から、ロイコトリエンＢ4ＥＩＡキットを用いて製造業者の説明に従って測定した。ネガティブ対照は、分化したが、非活性の細胞からの培地サンプルだった。化合物を、１０μＭから開始して４乗ずつ５回濃縮して試験した。
【０１５４】
上記の手順に従って、本発明の特定の化合物は、記載されているように試験した場合、５μＭ未満のＩＣ50で保護され、本発明のＬＴＢ4 特定の化合物の阻害を呈した。
【０１５５】
実施例９
炎症分析−細胞ＥＬＡＭ分析
内皮白血球接着分子（ＥＬＡＭ）（別名Ｅセレクチン）を、内皮細胞の表面に発言させた。
この分析で、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）及びＩＬ−１βは、ＥＬＡＭの発現を活性化するために用いる。内皮細胞表面に対する白血球付着の減少、減少した細胞欠損の減少に慣用することを示す研究にしたがって、試験試薬によって、この発現を減少させる能力が試験される（Takada, Mら Transplantation, Vol. 64 (1997), pp. 1520-25; Steinberg, J.B., et al. J. Heart Lung Trans., Vol. 13 (1994), pp. 306-313）。
【０１５６】
内皮細胞は、多くの種から選択でき、公知技術の方法（例えばHBMEC; Hess, D.C., et al. Neurosci. Lett., Vol. 213, no. 1 (1996), pp. 37-40）に従って培養できる。細胞は、９６ウェルで他簡便に培養される。細胞を、試験試薬（特定の濃度および時間は、細胞種に応じて調整できる）の存在下では、各ウェルに０μｇ／ｍＬ ＬＰＳ及び１００ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１βを含む溶液を６時間かけて添加することによって刺激した。処理緩衝液を、除去し、室温で、予め暖めたＦｉｘｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（１００μＬ／ウェル）と２５分間置換した。細胞を、３回洗浄し、ブロッキングバッファ（ＰＢＳ及び２％のＦＢＳ）で室温で２５分間温置した。Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ抗体（１：７５０、Sigma カタログ番号Ｓ−９５５５）を含むブロッキングバッファーを、各ウェルに添加した。プレートを封止し、４℃で一晩保存する。プレートを、ウェル毎に１６０μＬのブロッキングバッファで４回洗浄する。次いで、ブロッキングバッファ中で１：５０００に希釈した第２の抗体−ＨＲＰを、添加し（１００のμＬ／ウェル）、プレートを室温（光から保護される）で２時間インキュベートした。プレートを、ブロッキングバッファで４回洗浄し、、１００μＬのＡＢＴＳ基質水溶液（Ｚｙｍｅｄ、カタログ番号００−２０２４）の室温で添加するした。ウェルは、３５分間させ、１０秒間の撹拌プログラムでＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒにおける４０２nmで測定する。対照ウェルと比較して、ポジティブ対照においては、試験ウェルのＥＬＡＭ濃度の減少を記録する。
【０１５７】
上記に説明したように試験した場合、本発明特定の化合物は、この分析で活性を示す。
【０１５８】
実施例１０
ラット足水腫の分析
動物の調製：
この分析で、１７５〜２００ｇの体重の雄のスSprague-Dawleyラットを使用する。動物は、標準的な実験室の条件下で、水及び市販の齧歯類用食餌の自由に摂取できる。室温を２０℃から２３の℃に維持し、部屋照明は１２／１２時間で明るい／暗い周期である。動物を、分析前の５〜７日前から実験室環境に慣れさせる。
実験手順：
【０１５９】
以下の通りに、各動物を、カラゲナン注入の１時間前に、賦形剤、対照物質又は試験物質を投与して処置した：大腿動脈からＩ．Ｖ．を注入：
【０１６０】
手術中は酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒａｎｅ、Ｆｒｏｎｔドッジ、ＩＡ）の吸入によってで麻酔を維持する。手術前に、右大腿静脈の外側の部位の毛を剃り、殺菌する。右の鼠径部に３ｃｍ切開し、入れ、大腿動脈を分離する。大腿動脈を一時的に微小血管クリップで結紮し、大腿動脈に小さく切開し、をポリエチレン（ＰＥ−５０）カテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｓｐａｒｋｓ， ＭＤ）を挿入してし、進入させる。カテーテルを、縫合（絹５／０、Ｃａｒｌｉｓｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｆａｒｍｅｒｓ Ｂｒａｎｃｈ， ＴＸ）によって、適所に固定する。カテーテルの他端を、ボーラス注射用に食塩水で満たしたシリンジに取り付ける。止血鉗子を使用して、ポケットを動物の背部皮下に作製し、ＰＥカテーテルを、ボーラス注射又は持続注射用に浸透圧性ポンプを露出部と肩甲骨まで上げる。
Ｉ．Ｐ．注入：
【０１６１】
覚醒中のラットを、標準的な操作位置に静置する。２３ ３／４Ｇ針を、腹部右下４分の１、正中線から僅かに離れたところで腹膜にに注入する通す。シリンジのプランジャを、わずかに引いて、器官への注入を回避する。体液が回収されないなければ、シリンジの内容物は腹腔に送達されている。
強制摂食：
【０１６２】
標準のラット用胃チューブ（Popper & Sons、ＮＹ）を、３ｃｃ皮下注射器に取り付ける。動物を、垂直方向に静置する。栄養チューブを口に挿入し、次いで、胃（チューブのだいたいの挿入長さは、摂食前に測定すること）に達するまで、穏やかに進入させる。シリンジの内容物をゆっくり送達し、次いで、管を回収する。
【０１６３】
１時間のポスト処理後、各動物に、酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒａｎｅ、Ｆｒｏｎｔ Ｄｏｄｇｅ、ＩＡ）で麻酔をかけ、右の後足の内部足底の表面に、食塩水中１％のカラゲニンラムダ型ＩＶ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）懸濁液を投与した。足水腫を、カラゲナン注入の４時間後、プレチスモメーターを使用して足体積の増加、或いは、高精度スケールを使用して足重量の増加を測定する。水腫測定の直前に、動物をＣＯ2仮死状態を経て犠牲にし、５００μＬの血液を、後の分析用に心臓の穴から吸引する。足体積体積を、足によって予め目盛付きのチャンバーから水排出された量によって測定する。左の後足（対照）の体積を、（カラゲナン処理された）右の後足の体積から減算して、カラゲナンで誘発させた水腫の体積を判定する。両後足を、摘出して、別々に足の重量を測定し、その差を求める。
【０１６４】
モデルでも変化を最小化するため、以下の処置が行なわれる。
・毎日、カラゲナンを、実験の前（注入の２−３時間前）に、新鮮なものにする。
・プレチスモメーターを、実験前に毎日調整した。
・カラゲナン注入によって、処置中の足に著しく出血又は血腫が引き起こされる場合、その動物は研究から除外される。
・各足を測定前に足関節から脛骨足根骨関節のところで印をつけ、確実に各足を同一レベルで水中に沈める。
・繰り返し体積の読み取りが必要な場合、足を、完全に乾燥させること。
統計分析
【０１６５】
重量の違い又は左右の足間の体積を、各動物ごとに算出して、分析する。集団データを、＋／−ＳＥＭで示し、ｐ＜０．０５であれば、有意であると考えられる。集団間の比較を、（２集団間の）対応のないt検定、又は一元配置の分散分析、事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ多重比較の順で又はで行う。
結果
【０１６６】
この方法による試験では、本発明の特定の化合物によって水腫が減少する。
【０１６７】
実施例１１
局所アラキドン酸に対するラットの耳炎症性反応
動物：
【０１６８】
Ｂａｌｂ Ｃ Ｍｉｃｅ ２３−２８ ｇ， Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｓ， Ｇｉｌｒｏｙ， ＣＡから
物質：
【０１６９】
アセトン２ｍｇ／２０μＬ（２００ｍｇ／ｍＬ）で再構成されたブタ肝臓からのアラキドン酸（純度９９％）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）吸入麻酔：イソフルラン３％（Ｂａｘｔｅｒ）血液試料管：ヘパリン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を有するマイクロ試験管ＴＮＦαElisaアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。
実験手順
【０１７０】
アセトン、エタノール又はエタノール水溶液で調製される試験化合物、ポジティブ対照（アラキドン酸のみ）及び標準（０．１ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾン）を、エッペンドルフRピペットで右耳の両側にそれぞれ１０μＬ（合計２０μＬ）ずつ塗布する。３０分後に、１０μＬのアラキドン酸を、右耳（合計２０μＬ）の両側に塗布した。アラキドン酸を使用した１時間後に、ラットにイソフルランで麻酔を強力にかけ、血液サンプルを軌道洞を経て採取して、マイクロ試験管に入れた。次いで、動物は、ＣＯ2吸入で犠牲にし、右耳を根元から摘出した。耳組織の一定の血栓を、８ｍｍの真皮パンチを使用して得た。血栓を、ほぼ０．１ｍｇにすばやく量りとり、次いで、急速冷凍して、ＴＮＦα測定した。
統計分析：
【０１７１】
群データを＋／−ＳＥＭで示し、ｐ＜０．０５であれば、有意であると考えられる。集団間の比較を、（２集団間の）対応のないｔ検定、又は、分散分析（３群以上）、Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ検査の順に行なった。本発明が本発明の特定の実施形態に関して記載されると共に、様々に変更されることを、当業者が十分に理解するべきであり、その同等物は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、置き換えることができる。加えて、多くの修正が、本発明の目的、精神及び範囲に、特定の状況、物質、化合物、方法、プ処理工程又は工程を適応させるために行なうことができる。かかる修正の全ては、本明細書に請求項の範囲内であることが意図される。上記の特許および刊行物の全ては、援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式Ｉ
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲであり；
Ｒ1及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のうち一つだけが水素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲb、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ここに、ＡＡはアミノ酸又はジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチドであり；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され；或いは
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する原子と共に、シクロアルキル環、アリール環又は複素環を形成し；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され；或いはＲ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成し；
Ｒ9は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒaは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒb及びＲcは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；或いはＲb及びＲcが、それらが結合する窒素原子と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し；
Ｒdは、水素又はアルキルであり；但し、Ｒ5が、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、Ｒ7が、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、或いはＲ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成する］
によって表される化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ2がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項２の記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＣＲ7Ｒ8がＣ＝ＮＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＲ7Ｒ8がＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が−ＮＲdＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−ＮＲd−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5がＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7が−ＮＲdＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が−ＮＲd−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され、ＸがＯである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され、ＸがＳである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン又はアルキルからなる群から選択され、ＸがＮＲである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、アミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニルによって任意に置換されていてもよい、アリール、ヘテロシクリル及びアルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合される、請求項１、１４、１５又は１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態である被験者を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記状態が、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌を含む癌細胞のアポトーシスに関連する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患；アルツハイマー病、痴呆およびパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患；及び骨減少又は骨生成に関連する疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬またはアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオールから選択される化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２３】
４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、及び７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オールから選択される化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】
活性成分として式ＩＡ：
【化２】
式ＩＡ
［式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のうちの一つが水素であり、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立にアルキル又はシクロアルキルである］
によって表される化合物又はその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24が水素であり、Ｒ29及びＲ210がメチルである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態の被験者を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の請求項２４又は請求項２５記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬又はアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２４又は請求項２５に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
活性成分として式ＩＢ：
【化３】
式ＩＢ
［式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、互いに独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、但し、Ｒ21及びＲ24のうちの一つが水素であり、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立して、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ2aは、アルキル、シクロアルキルである］
によって表される化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24が水素であり、Ｒ29及びＲ210がメチルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態の被験者を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効量の請求項２８又は請求項２９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬又はアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２８又は請求項２９に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式Ｉ
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲであり；
Ｒ1及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のうち一つだけが水素であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲb、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ここに、ＡＡはアミノ酸又はジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチドであり；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミドからなる群から選択され；或いは
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する原子と共に、シクロアルキル環、アリール環又は複素環を形成し；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲdＯＲa、又は、−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcからなる群から選択され；或いはＲ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成し；
Ｒ9は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒaは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；
Ｒb及びＲcは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；或いはＲb及びＲcが、それらが結合する窒素原子と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し；
Ｒdは、水素又はアルキルであり；但し、Ｒ5が、ＯＨ、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、Ｒ7が、−ＮＲdＯＲa又は−ＮＲd−ＮＲbＲcであるか、或いはＲ7及びＲ8が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝ＮＯＲa又はＣ＝Ｎ−ＮＲbＲc基を形成する］
によって表される化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ2がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項２の記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＣＲ7Ｒ8がＣ＝ＮＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＲ7Ｒ8がＣ＝Ｎ−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が−ＮＲdＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−ＮＲd−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5がＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7が−ＮＲdＯＲaである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が−ＮＲd−ＮＲbＲcである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され、ＸがＯである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され、ＸがＳである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、水素、ハロゲン又はアルキルからなる群から選択され、ＸがＮＲである、請求項７、８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、アミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニルによって任意に置換されていてもよい、アリール、ヘテロシクリル及びアルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合される、請求項１、１４、１５又は１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態である被験者を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記状態が、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌を含む癌細胞のアポトーシスに関連する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及び他の虚血などの低酸素又は無酸素に関連する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関連する疾患、心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他の薬剤に起因する肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患；アルツハイマー病、痴呆およびパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶、乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関連する疾患；及び骨減少又は骨生成に関連する疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬またはアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−４，６−ジオール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−４，６−ジオール、５，７−ジエチル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、５−エチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４，６−ジオール、及び７−イソプロピル−２，２，５−トリメチルクロマン−４，６−ジオールから選択される化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２３】
４−メトキシアミノ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−オール、４−（メトキシアミノ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）−２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オール、及び７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−２，２，５−トリメチルクロマン−６−オールから選択される化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】
活性成分として式ＩＡ：
【化２】
式ＩＡ
［式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ1及びＲ4のうちの一つが水素であり、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立にアルキル又はシクロアルキルである］
によって表される化合物又はその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24が水素であり、Ｒ29及びＲ210がメチルである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態の被験者を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の請求項２４又は請求項２５記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬又はアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２４又は請求項２５に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
活性成分として式ＩＢ：
【化３】
式ＩＢ
［式中、Ｒ21、Ｒ24及びＲ29は、互いに独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、但し、Ｒ21及びＲ24のうちの一つが水素であり、Ｒ23及びＲ210は、互いに独立して、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ2aは、アルキル、シクロアルキルである］
によって表される化合物若しくはその単一の立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩を、薬理学的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ21及びＲ23がＣ2-4アルキルであり、Ｒ24が水素であり、Ｒ29及びＲ210がメチルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リポオキシゲナーゼによって媒介される状態の被験者を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効量の請求項２８又は請求項２９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
糖尿病、関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、湿疹、乾癬又はアテローム性動脈硬化症に罹患する被験者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２８又は請求項２９に記載の組成物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５３１５５８（Ｐ２００８−５３１５５８Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７０１５（Ｐ２００７−５５７０１５）
【出願日】平成１７年１２月９日（２００５．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４３６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９３５４７
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月９日（２００５．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４３６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９３５４７
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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