式（Ｉ）：
【化１】


［式中、
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基から選択される基を示し、その全ては要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素原子、アルキル基および式（ＩＩ）：
【化２】


［式中、
ｐおよびｑは、１、２および３から選択される整数であり；
Ａは、直接的な結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯ−基、−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＲ¹²ＣＯＯ−基、−ＯＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹³−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基、−ＣＯＳ−基および−ＳＣＯ−基の各基から選択される基であり；
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、アルキル基および基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；またここで、基Ｒ⁸〜Ｒ¹⁵は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される］
で示される基から構成される群から選択される］
で示されるピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドの、ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善し得る病態または疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な治療上有用なピリドチエノピリミジン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物に関する。この化合物はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力かつ選択的な阻害剤であり、それ故、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得ることが知られている病態、疾患および障害の治療、予防または抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャーである環状アデノシンン一燐酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一燐酸（ｃＧＭＰ）の加水分解および不活性化を起す酵素のスーパーファミリーを含む。今日までにＰＤＥファミリー１１種類（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が確認されており、各ファミリーの基質選択性、触媒活性、内因性の活性化剤および阻害剤に対する感受性、コード遺伝子などが異なっている。
【０００３】
ＰＤＥ４アイソザイム・ファミリーは、環状ＡＭＰに対して高い親和性を示すが、環状ＧＭＰに対する親和性は弱い。ＰＤＥ４阻害に起因する環状ＡＭＰ濃度の上昇は、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球を含む、広範な炎症細胞および免疫細胞における細胞活性化の抑制に関連する。その上、ＰＤＥ４の阻害はサイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出を低下させる。ＰＤＥ４の生物学は最近の総説数編、例えばM. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res, Mol. Biol., 2001, 69, 249-315；J. E. Souness et al., Immuno-pharmacol. 2000 47, 127-162；またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38に記載されている。
【０００４】
このような生理学的効果の観点から、ＰＤＥ４の阻害によって改善され得ることが知られている慢性および急性の炎症性疾患およびその他の病態、疾患または障害、の処置または予防を目的として、最近、様々な化学構造を持つＰＤＥ４阻害剤が開示された。例えば、US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072, またはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325を参照。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する性能を持つ化合物数個が活発に開発されている。そのような化合物の例にはシパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、メソプラムおよびプマフェントリン（pumafentrine）がある。
【０００６】
我々は今回、一連のピリドチエノピリミジン誘導体がＰＤＥ４の強力で選択的な阻害剤であること、およびそれ故これらの病態、疾患および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防に有用であることを見出した。この化合物の多くがSpecs（オランダ）、Interbioscreen Ltd.（ロシア）およびPharmeks（ロシア）が提示する化合物ライブラリーで購入できる。
【０００７】
本発明の化合物は、これらの疾患の処置に有用であることが知られている他種の薬剤と併用することもできる。例えば、本剤はステロイドまたは免疫抑制剤、たとえばサイクロスポリンＡ、ラパマイシン、またはＴ細胞受容体遮断剤のようなものと組み合わせても使用できる。この場合、本化合物の投与は他剤の減量を可能にして、ステロイドおよび免疫抑制剤に伴う望ましくない副作用の出現を予防する。
【０００８】
他種のＰＤＥ４阻害剤と同様に（前記参考文献を参照）、本発明の化合物は、たとえば抗炎症剤（ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃い酸のように、様々な病原に起因する潰瘍誘発効果を阻止するためにも使用できる。この化合物は単独でも、または薬剤誘発潰瘍、消化性潰瘍、ピロリ菌関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患というような胃腸疾患の予防的および／または治療的処置のための抗酸剤および／または抗分泌剤と併用しても、使用できる。
【０００９】
この化合物は、細胞または組織への損傷が酸素欠乏症またはフリーラジカル過剰産生のような状況によって起きる病態の処置にも使用できる。そのような有用な効果の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護またはたとえば血液または精子のような移植器官または体液の保存を意図する保存液に本発明の化合物を加えたときに細胞および組織の生存能力に延長が見られることである。この化合物は、組織修復および創傷治癒にも有益である。
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明は、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患の処置に用いる薬剤の製造における；そしてＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置方法における、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供し、ここで、この処置方法は式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基から選択される基を示し、その全ては、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素原子、アルキル基および式（ＩＩ）：
【化２】

［式中、
ｐおよびｑは、１、２および３から選択される整数であり；
Ａは、直接的な結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯ−基、−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＲ¹²ＣＯＯ−基、−ＯＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹³−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基、−ＣＯＳ−基および−ＳＣＯ−基の各基から選択される基であり；そして
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、アルキル基およびＧ²基は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；またここに基Ｒ⁸〜Ｒ¹⁵は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される］
で示される基から構成される群から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを、処置を必要とする対象に投与することを包含する。
【００１１】
本発明の別な目的は前記化合物の製法、および前記化合物の有効量を含有する医薬組成物の製法を提供することにある。
【００１２】
本明細書で使用する用語アルキルは、要すれば置換された直線状または分枝状の残基であって、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１２個を有するものを含む。より好ましいアルキル残基は炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個、さらに好ましくは炭素原子１〜４個を有する「低級アルキル」残基である。
【００１３】
この基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソヘキシル残基を含む。
【００１４】
アルキル残基が要すれば置換されていてもよいと記載するときには、非置換であるか、またはいずれかの位置が置換基１個またはそれ以上、例えば置換基１個、２個または３個で置換されていてもよい、前に定義した直線状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル残基を含むことを意味する。置換基２個またはそれ以上が存在するときには、各置換基は同一であっても、異なっていてもよい。
【００１５】
前記の、要すれば置換されていてもよいアルキル基は、典型的には非置換であるか、または互いに同一であるかまたは異なる置換基１、２または３個で置換されていてもよい。この置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルキル基上の置換基はそれ自体が非置換である。好適な、要すれば置換されていてもよいアルキル基は、非置換であるか、フッ素原子１、２または３個で置換されている。
【００１６】
本明細書で使用する用語アルコキシ（またはアルキルオキシ）は、要すれば置換されていてもよく、直線状または分枝状のオキシ含有残基を包含するが、各々炭素原子１〜１０個のアルキル部分を有する。より好適なアルコキシ残基は、炭素原子１〜８個、好ましく１〜６個、より好ましくは１〜４個を有する「低級アルコキシ」残基である。
【００１７】
アルコキシ基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なる置換基１、２または３個で置換されている。この置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、アルコキシ基上の置換基はそれ自体が非置換である。
【００１８】
好適なアルコキシ残基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシを含む。
【００１９】
本明細書で使用する用語モノアルキルアミノは、要すれば置換された、二価の−ＮＨ−残基に結合した炭素原子１〜１０個の直線状または分枝状のアルキル残基を含む残基を含む。より好適なモノアルキルアミノ残基は、炭素原子１〜８、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個を有する「低級モノアルキルアミノ」残基である。
【００２０】
モノアルキルアミノ基は典型的には、非置換の、または同一または異なる置換基１、２または３個で置換されたアルキル基を含む。置換基は、好ましくはハロゲン原子、特にフッ素原子、ヒドロキシ基、および炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、モノアルキルアミノ基上の置換基はそれ自体が非置換である。
【００２１】
好適な、要すれば置換されていてもよいモノアルキルアミノ残基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノを包含する。
【００２２】
本明細書で使用する用語ジアルキルアミノは、要すれば置換されていてもよい、直線状または分枝状の炭素原子１〜１０個を持つアルキル残基２個を結合している３価窒素原子を含む残基を包含する。より好適なジアルキルアミノ残基は、各アルキル残基中に１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ「低級ジアルキルアミノ」残基である。
【００２３】
ジアルキルアミノ基は、典型的にはアルキル基２個を含み、その各々は非置換であるか、または同一であるか異なる置換基１、２または３個で置換されている。この置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および炭素原子１〜４個を持つアルコキシ基から選択される。典型的には、ジアルキルアミノ基上の置換基はそれ自体非置換である。
【００２４】
好適な、要すれば置換されていてもよいジアルキルアミノ 残基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（メチル）アミノ、ｎ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（メチル）アミノ、ｉ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｎ−ブチル（エチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（エチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（エチル）アミノ、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（メチル）アミノ、トリフルオロメチル（エチル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−ブチル）アミノ、トリフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（メチル）アミノ、ジフルオロメチル（エチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−ブチル））アミノ、ジフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｔ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（トリフルオロメチル）アミノを含む。
【００２５】
本明細書で使用する用語アリール残基は、典型的にはＣ₅〜Ｃ₁₄単環または多環アリール残基を含み、これはたとえば次のようなものである：フェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリル。フェニルは好適である。
【００２６】
前記の、要すれば置換されていてもよいアリール残基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なる置換基１、２または３個で置換されている。この置換基は、好ましくハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が炭素原子１〜４個を持つアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基およびＣ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル基から選択される。アリール残基が置換基２個またはそれ以上を持つときは、各置換基は同一でも異なっていてもよい。別段の指摘がなければ、アリール基上の置換基は、典型的にはそれ自体が非置換である。
【００２７】
本明細書で使用する用語ヘテロアリール残基は典型的には、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系を含むが、これにはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子少なくとも１個を含むヘテロ芳香族環少なくとも１個が含まれている。ヘテロアリール残基は、単環でもよく、または２環またはそれ以上の環を持つ縮合環であってもよいが、その環少なくとも１個がヘテロ原子を持つ。
【００２８】
前記の、要すれば置換されていてもよいヘテロアリール残基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なる置換基１、２または３個で置換されている。この置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子、アルキル部分が炭素原子１〜４を持つアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基から選択される。ヘテロアリール残基が置換基２個またはそれ以上を持つときは、各置換基は同一であっても、異なっていてもよい。別段の指摘がない限り、ヘテロアリール残基上の置換基は典型的にはそれ自体が非置換である。
【００２９】
この例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２,３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル残基を含む。
【００３０】
好適なものは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル残基である。
【００３１】
本明細書で使用する用語ヘテロシクリル残基は、典型的には非芳香性の、飽和または不飽和の、Ｃ₃〜Ｃ₁₀炭素環、たとえば５、６または７員の残基を含み、そこでは、その炭素原子１個またはそれ以上、例えばその炭素原子の内の１、２、３または４個、好ましくは１または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換される。飽和ヘテロシクリル残基は好適である。ヘテロシクリル残基は単環であるか、または２個またはそれ以上の環の縮合環であってもよく、ここではその環の少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル残基が置換基２個またはそれ以上を有するときには、その置換基は同一であっても、異なっていてもよい。Ｎ−含有ヘテロシクリル残基は炭素環の炭素原子少なくとも１個が窒素原子で置換されているヘテロシクリル残基である。
【００３２】
前記の要すれば置換されていてもよいヘテロシクリル残基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なる置換基１、２または３個で置換されている。この置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基から選択される。典型的には、ヘテロシクリル残基上の置換基はそれ自体非置換である。
【００３３】
ヘテロ環残基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。好適なヘテロシクリル残基は、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３４】
ヘテロシクリル残基が置換基２個またはそれ以上を持つときは、その置換基は同一であっても、異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用する、本発明の一般構造中に存在する原子、残基、部分、鎖および環のどれも「要すれば置換されていてもよい」。これは、この原子、残基、部分、鎖および環は、非置換であるか、いずれかの位置が置換基１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個、で置換できることを意味し、ここでは非置換の原子、残基、部分、鎖および環に結合する水素原子が化学的に許容される原子、残基、部分、鎖および環で置換される。置換基２個またはそれ以上が存在するときは、各置換基は同一であっても、異なっていてもよい。この置換基は典型的にはそれ自体非置換である。
【００３６】
本明細書で使用する用語ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子および沃素原子を含む。ハロゲン原子は典型的にはフッ素原子、塩素原子または臭素原子、最も好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。接頭辞として用いる場合の語ハロも同じ意義を有する。
【００３７】
キラル中心１個またはそれ以上を含む化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオアイソマー的に純粋な形で、または異性体混合物の形で使用してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を含む。医薬的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、二燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、林檎酸、マンデル酸、アスコルビン酸、蓚酸、琥珀酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との双方を含む。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（たとえば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環アミンを含む。
【００３９】
本明細書で使用するＮ−オキシドは、好都合な酸化剤を用いて、分子内に存在する三級塩基性のアミンまたはイミンから形成される。
【００４０】
本発明の態様の一つでは、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患の処置に用いる薬剤の製造における下記の式（Ｉ）で示される化合物の使用；およびＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置方法であって、下記の式（Ｉ）：
【化３】

［式中、
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基から選択される基を示し；その全ては、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにＲ⁶またはＲ⁷は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素原子、アルキル基および次の式（ＩＩ）：
【化４】

［式中、
ｐ および ｑは、１、２および３から選択される整数であり；
Ａは、直接的結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯ−基、−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＲ¹²ＣＯＯ−基、−ＯＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹³−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基、−ＣＯＳ−基および−ＳＣＯ−基の各基から選択される基であり；そして
基Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、アルキル基および基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；またここに基Ｒ⁸〜Ｒ¹⁵は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される］
で示される基から構成される群から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを、その処置を要する対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
本発明の一態様は、Ｒ¹およびＲ²が共にメチル基であり；式（Ｉ）示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用である。
【００４２】
本発明の別な態様の一つは、ｎが１の値である、式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用である。
【００４３】
また、本発明の別な態様の一つは、Ｒ³が、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基から選択され；その全ては、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；ここにこのＲ⁶およびＲ⁷は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される、式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用である。
【００４４】
本発明のなお別な態様の一つは、Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基から選択され、その全てが非置換である、式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、使用である。
【００４５】
本発明のさらに別な態様の一つは、Ｒ⁴が水素原子である、式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用である。
【００４６】
本発明のさらに別な態様の一つは、Ｒ⁵が式（ＩＩＩ）：
【化５】

［式中、
ｑは、１または２から選択される整数であり；
Ａは、直接的結合または基−ＣＯＮＨ−を示す；そして
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；またここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、本明細書で前に定義した通り］で示される基であり；式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造における使用、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用である。
【００４７】
本発明のさらに別な態様の一つは、Ｒ⁵が式（ＩＩＩ）：
【化６】

［式中、
ｑは、１または２から選択される整数であり；
Ａは、直接的結合または基−ＣＯＮＨ−を示す；そして
Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルコキシ基およびＲ¹⁴ＯＣＯ−基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；ここで、Ｒ¹⁴は本明細書に定義した通り］
で示される基であり；式（Ｉ）で示される化合物の、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造において使用すること、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造において使用することである。
【００４８】
本発明の特に好適な態様の一つは、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²の双方が水素原子であり；ｎの価が１であり；Ｒ³がいずれも非置換のモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基から選択され；Ｒ⁴が水素原子であり；Ｒ⁵が式（ＩＩＩ）：
【化７】

（式中、ｑは、１または２から選択される整数であり；Ａは、直接的な結合または基−ＣＯＮＨ−を示す；そしてＧ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される基であり；ここに基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルコキシ基およびＲ¹⁴ＯＣＯ−基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；このＲ¹⁴は本明細書で前に定義した通り）で示される基である］で示される化合物を、ＰＤＥ４の阻害によって好転し得る疾患を処置するための薬剤の製造において使用すること、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および過敏腸疾患から選択される疾患を処置または予防するための薬剤の製造において使用することである。
【００４９】
ホスホジエステラーゼ４の阻害剤として使用する本発明の個別的化合物には、次に記載する化合物も含む：
２,２−ジメチル―５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−フェネチルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロフリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロフリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ブチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５,８−ジモルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−シクロヘキシル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８−（２−フェニルヒドラジノ）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−アリル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−プロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
【００５０】
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ブチル−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−フェニル−４−イル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソブチル−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−フラン−２−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ベンジル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−８−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,
５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−フラン−２−イルメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−フェネチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−イソペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
【００５１】
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−テトラヒドロフラン−２−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−プロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
【００５２】
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−５−イソプロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
１−［（５−イソプロピル−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピぺリジン−１−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
【００５３】
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン：
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン：
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピペリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン：
２,２−ジメチル−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン：
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン：
２,２−ジメチル−５−プロピル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−ペンチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
２,２−ジメチル−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',５''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ⁸−（２,３−ジメトキシベンジル）−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
【００５４】
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
１−（３−｛［５−ジメチルアミノ）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（２,３−ジメトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
４−｛［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
４−｛２−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
【００５５】
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
２−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ²−（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ¹−（２−モルホリン−４−イルエチル）グリシンアミド；
２,２'−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）イミノ］ジエタノール；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
１−［３−（｛５−メチルアミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
およびその医薬的に許容される塩。
【００５６】
本発明の更なる特徴に従えば、式（Ｉ）で示される化合物は以下に記載する方法の一つによって調製してもよい。
【００５７】
Ｒ³が一置換、二置換または非置換アミノ基であり；化合物（Ｉａ）は、反応式１に示すようにして製造してもよい。
反応式１
【化８】

【００５８】
式（ＶＩ）［式中、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は本明細書で前に定義した通り］で示されるケトンをE. G. Paronikyan and A. S. Noravyan, at Chem. Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7), 799-803が記載の方法に従って二硫化炭素の存在下にマロンニトリルと縮合させて式（ＩＩ）で示されるヘテロ環化合物を得る。ケトン（ＶＩ）は購入できるか、またはC. Ainsworth: Org. Synth., 1959, 39, 536; J. Cologne, A. Varagnat: Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504;およびE. M. Kosower, T.S.Sorensen: 1963, 28, 687に記載の方法に従って製造できる。
【００５９】
化合物（ＩＩ）と 式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は本明細書で前に定義した通り］で示されるアミンＨＮＲ⁶Ｒ⁷との反応は、K. Gewald et al.:J. Prakt. Chem., 1973, 315(4), 679-689が記載の方法によってピリジン誘導体（ＩＩＩ）を与える。
【００６０】
次に、化合物（ＩＩＩ）と２−クロロアセトアミドとの塩基、たとえば炭酸カリウム、存在下のC. Peinador et al.: J. Het. Chem., 1992, 29, 1693 またはC. Peinador et al.: Bio-org. Med. Chem., 1998, 6, 1911による環化縮合は、チエノピリジン化合物（ＩＶ）を与える。
【００６１】
ピリドチエノピリミジン誘導体（Ｖ）は中間体（ＩＶ）とC. Peinador et al.: Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911に記載のオルト蟻酸エステル誘導体、ＨＣ（ＯＲ⁶）₃［式中、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル基である］または蟻酸またはその反応性誘導体との環化反応によって合成する。この蟻酸の反応性誘導体は好ましくは酸ハライド、オルトエステルまたは無水物である。この反応は、溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフランのようなもの、の中で有機塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばトリエチルアミンのようなもの、の存在下、温度１５℃〜４０℃で進行させる。この反応は、溶媒不在下でも実施でき、この場合は、過剰量の蟻酸または蟻酸の反応性誘導体を用いて混合物を温度４０℃〜沸点に加熱する。
【００６２】
対応する（Ｖ）のクロロイミン誘導体はオキシ塩化燐を溶媒に用いて合成し、得られる中間体を式（ＸＶ）［式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵は本明細書で前に定義した通り］で示されるアミンと反応させて所望の最終化合物（Ｉａ）を得る。
【００６３】
前記の基Ｒ¹〜Ｒ⁷が前記方法の条件下に化学反応に関与し得るか、またはその製法に適合しないときは、常法、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts: ‘Protective Groups in Organic Chemistry', 3^rd Edition, John Wiley & Sons (1999) に従って通常の保護基を使用してもよい。脱保護が、式（Ｉ）で示される化合物の合成における最終工程を形成し得る。
【００６４】
本発明の別な側面では、一般式（ＸＩＶ）で示されるピリドチエノピリミジン誘導体は下記の工法によって製造する。
【００６５】
化合物（Ｉｂ）を製造するための別法の一つを反応式２に示す。
反応式２
【化９】

【００６６】
ケトン（ＶＩ）［式中、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は本明細書で前に定義した通り］と炭酸ジメチルとを強塩基、たとえば水素化ナトリウムのようなものの存在下、テトラヒドロフラン中でL. A. Paquette: J. Org. Chem., 1991, 56, 6199に記載の方法に従って反応させてジケトン（ＶＩＩ）を得る。ケトン（ＶＩ）は購入できるか、またはC. Ainsworth: Org. Synth., 1959, 39, 536, J. Cologne, A. Varagnat: Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504およびE.M. Kosower, T. S. Sorensen: 1963, 28, 687に記載の方法で製造してもよい。
【００６７】
化合物（ＶＩＩ）とシアノアセトアミドとのメタノール中還流条件下、水酸化カリウム存在下の反応で、E. Wenkert et al.: J .Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5461に記載の通り、ピリジン誘導体（ＶＩＩＩ）を得る。この文献は（ＶＩＩＩ）とオキシ塩化燐との無溶媒・封管中１５０〜１７０℃での反応による１,６−ジクロロピリジン誘導体（ＩＸ）への変換にも適用される。
【００６８】
（ＩＸ）は、古典的鈴木縮合条件下の式（ＸＶＩ）で示される低級アルキルボロネートのボロン酸との、炭酸カリウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との存在下における、ジオキサン還流下の反応によって（Ｘ）に変換されるが、このボロン酸Ｒ³Ｂ（ＯＨ）₂［Ｒ³は本明細書で前に定義した通り］または対応するボロン酸エステルは購入できるか、または常法により合成される。
【００６９】
後続する化合物（Ｘ）と２−メルカプトアセトアミドとの塩基、たとえば炭酸カリウムのようなもの、存在下の環化縮合で、Santilli A. A., Kim, D. H. and Wanser S. V.: J Heterocycl. Chem, 1971, 8, 445またはSchneller S. W., Clough, F. W.: J Heterocycl. Chem, 1975, 12, 513のようにして、チエノピリジン化合物（ＸＩ）を得る。
【００７０】
ピリドチエノピリミジン誘導体（ＸＩＩ）は中間体（ＸＩ）とオルト蟻酸誘導体ＨＣ（ＯＥｔ）₃または蟻酸またはその反応性誘導体とによる環化によって、C. Peinador et al.: Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911に記載のようにして、合成される。蟻酸の反応性誘導体は、好ましくは酸ハライド、オルトエステルまたは酸無水物である。この反応は、溶媒、好ましくは極性非プロトン溶媒、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン、中で有機塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばトリエチルアミン存在下に、温度１５℃〜４０℃で進行できる。この反応は、過剰量の蟻酸またはこのカルボン酸の反応性誘導体を使用して、溶媒不在下にも進行させることができるが、その場合は混合物を温度４０℃〜その沸点に加熱する。
【００７１】
対応するクロロイミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、オキシ塩化燐を溶媒に用いて合成され、得られる中間体と式（ＸＶ）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は本明細書で前に定義した通り］で示されるアミンとの反応で、所望の最終化合物（Ｉｂ）を得る。
【００７２】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される本発明化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩またはアルカリ付加塩であってもよい。酸付加塩の例は鉱酸、たとえば次のようなもの：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸と共に形成するものまたは、有機酸、たとえば次のようなもの：酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、蓚酸、琥珀酸、酒石酸、林檎酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成するものを含む。アルカリ付加塩の例は、無機塩、たとえば次のようなもの：ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩；そして有機アルカリ塩、たとえば次のようなもの：エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ,Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩を含む。
【００７３】
前記式（ＩａおよびＩｂ）で示される本発明の化合物はその不斉性に依存してエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーを含み得る。この単一異性体および異性体混合物は本発明の範囲内にある。
【００７４】
式（ＶＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）で示される化合物は、既知化合物であるか、または既知方法に準拠して製造できる。
【００７５】
薬理学的活性
ＰＤＥ４検定操作
被検化合物を１ｍＭのストック濃度でＤＭＳＯに再懸濁した。各化合物は１０μＭ〜１０ｐＭに及ぶ様々な濃度で試験してＩＣ₅₀を算出した。この希釈は９６−ウェルプレートで行った。希釈した化合物の入ったプレートを検定前に凍結したものもある。この場合、プレートを室温で解凍し、１５分間攪拌した。
【００７６】
希釈した化合物１０μＬを「低結合」検定プレートに注入した。５０ｍＭ−トリス、ｐＨ７.５、８.３ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１.７ｍＭ−ＥＧＴＡ、および１５ｎＭ−［³Ｈ］ｃＡＭＰにまで添加した反応混合物８０μＬを各ウェルに注入した。ＰＤＥ４を含有する溶液１０μＬを添加して反応を開始した。プレートを室温で１時間攪拌下にインキュベーションした。インキュベーション後、ＳＰＡビーズ５０μＬで反応を止め、反応物をさらに室温で２０分間インキュベーションした後、標準的な装置を用いて放射能を測定した。
【００７７】
反応混合物はＨ₂Ｏ９０ｍＬを１０×検定緩衝液（５００ｍＭ−トリス、ｐＨ７.５、８３ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１７ｍＭ−ＥＧＴＡ）１０ｍＬおよび４０μＬの１μＣｉ／μＬ−［³Ｈ］ｃＡＭＰに加えて調製した。ＳＰＡビーズ液はビーズ最終濃度２０ｍｇ／ｍＬおよび１８ｍＭ−硫酸亜鉛になるように５００ｍｇをＨ₂Ｏ２８ｍＬに加えて調製した。
【００７８】
結果を表１に示す。
【表１】

【００７９】
表１に記載のように、式（Ｉ）で示される化合物はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力な阻害剤である。本発明の好適なピリドチエノピリミジン誘導体は、ＰＤＥ４阻害ＩＣ₅₀値（前記方法で測定）１００ｎＭまたはそれ以下、好ましくは５０ｎＭまたはそれ以下、より好ましくは３０ｎＭまたはそれ以下を有する。
【００８０】
この化合物はまた炎症性サイトカイン、たとえばＴＮＦαの産生も遮断できる。そこで、この化合物をアレルギー性、炎症性および免疫学的疾患ならびに炎症性サイトカインの遮断またはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であろう疾患または病状の処置に使用できる。
【００８１】
このような病状は喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗しょう症、骨形成疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植拒絶、胃腸疾患、たとえば：潰瘍性大腸炎またはクローン病のようなもの、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、および皮膚疾患、たとえばアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬を含む。この化合物は脳血管機能改善剤として、ならびに他のＣＮＳ関連疾患、たとえば認知症、アルツハイマー病、鬱病のようなものの処置に、および向知性薬としても使用できる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、他の薬剤たとえば：ステロイドおよび免疫抑制剤、たとえば：サイクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断剤、と併用するためにも有益である。この場合、本化合物の投与は他剤の用量減少を可能にし、ステロイドおよび免疫抑制剤に伴う望ましくない副作用の出現を予防する。本発明の化合物は予防的および／または治療的処置後に、様々な病原因子、たとえば：抗炎症剤（ステロイド性または非ステロイド抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃い酸のようなものが起す浸食性および潰瘍原性影響の遮断にもその効果を示す。
【００８３】
各化合物は単独で使用できるが、抗酸剤および／または抗分泌剤と組合せても、薬剤誘発性潰瘍、消化性潰瘍、ピロリ菌関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流性疾患のような胃腸病理学の予防および／または治療的処置にも使用できる。各化合物はまた酸素欠乏症または過剰なフリーラジカル産生のような条件に起因する細胞または組織に対する損傷が起きた病理学的状態の処置に使用できる。そのような有益な効果の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植器官または体液、たとえば：血液または精子のような、保存を企図する保存液に加えるときの、細胞および組織の生存能延長である。各化合物はまた組織修復および創傷の治癒にも有用である。
【００８４】
従って、本発明のピリドチエノピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩、およびこの化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、本発明のピリドチエノピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩の有効量を、そのような処置を要する患者に投与することを含む、ヒトの疾患を処置する方法に使用してもよい。
【００８５】
本発明はまた活性成分として少なくとも式（Ｉ）で示されるピリドチエノピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を、たとえば：担体または希釈剤のような、医薬的に許容される添加剤と共に含有する医薬組成物を提供する。この活性成分は製剤の性質に依存して、および投与前に希釈するかどうかに依存して、組成物の０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％を含んでいてもよい。好ましくは、この組成物は経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与または注射投与に適する剤型に仕上げる。
【００８６】
活性化合物またはその塩と混合して本発明の組成物を形成するための、医薬的に許容される添加剤は、それ自体がよく知られており、実際に使用する添加剤は、特にその組成物に企図されている投与法に依存する。
【００８７】
経口投与用組成物は、全て本発明の化合物を含む、錠剤、徐放錠、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入液剤、乾燥吸入粉剤、または液剤、たとえば：複合剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤のような剤型であってもよく、このような製剤は当技術分野でよく知られている方法で製造してもよい。
【００８８】
本組成物の製造に使用できる希釈剤は、活性成分に適合する液体および固体の希釈剤を、所望ならば、着色剤または香味剤と共に含む。錠剤またはカプセル剤は２〜５００ｍｇの間の活性成分または等価な量のその塩を適切に含んでいてもよい。
【００８９】
経口投与に適する液剤組成物は、液剤または懸濁剤の剤型であってもよい。液剤は活性化合物の可溶性塩の水性溶液であってもよく、または活性化合物のその他の誘導体の、例えば、シロップ剤を製造するための蔗糖と共に含む水性溶液であってもよい。懸濁剤は不溶性の本発明の活性化合物またはその医薬的に許容される塩を水と組み合わせて、懸濁化剤または香味料と共に含んでもよい
【００９０】
非経口投与用組成物は、可溶性塩から製造してもよく、凍結乾燥してもしなくてもよく、熱発物質不含の水性媒体または他の適当な非経口注射媒体に溶解し得る。
【００９１】
局所投与用組成物は本発明の化合物を含有する軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の剤型でよく、この製剤は当技術分野でよく知られている方法で製造してもよい。
【００９２】
有効な用量は一日当り通常活性成分１０〜６００ｍｇの範囲内にある。日用量は毎日１回またはそれ以上、好ましくは１日当り１〜４回に投与してもよい。
【００９３】
本発明の化合物およびその中間体の合成を下記実施例（製造例（製造例１〜６３）を含む）に例示するが、これは如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００９４】
¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルはVarian Gemini 300 スペクトロメータで測定した。
【００９５】
低解像度質量スペクトル（ｍ／ｚ）はＥＳＩイオン化を用いるMicromass ZMD マススペクトロメータで測定した。
【００９６】
融点はPerkin Elmer DSC-7装置を用いて測定した。
【００９７】
クロマトグラフィー分離はSymmetry C18（２.１×１０ｍｍ、３.５ｍＭ）カラムを装着したWaters 2690 システムを用いて行った。移動相は蟻酸（０.４ｍＬ）、アンモニア（０.１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）および蟻酸（０.４６ｍＬ）、アンモニア（０.１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）を：初めに０％〜９５％Ｂで２０分間、次にＢ９５％で４分間とした。各注入の間の平衡時間は５分とした。流速は０.４ｍＬ／分とした。注入容量は５μＬとした。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎＭで行った。
【００９８】
製造例１
１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１,４−ジエン−３−オン
水素化ナトリウム（２.０４ｇ、５０.９ミリモル）のエチルエーテル（１００ｍＬ）懸濁液にエタノール（０.２５ｍＬ）を一度に加えた。この懸濁液を氷浴中で冷却後、メジチルオキシド（５.０ｇ、５０.９ミリモル）と蟻酸エチル（６.１７ｍＬ、７６.４ミリモル）とエチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物を滴加する。この最終混合物を０℃で６時間攪拌し、一夜に室温とする。エタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を一度に加え、両層を分離する。有機層２回水洗する。水層を集め、エチルエーテルで洗い、６Ｎ−塩酸（８.２５ｍＬ）で酸性とし、最後にエチルエーテルで反復抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去する。所望化合物５.１０ｇを橙色油状物として得るが、次の合成段階に付すに十分な純度である。収率＝７９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) 3.5 (m. 1H) 5.4 (d, 1H) 5.8 (d, 1H) 8.2 (d, 1H).
【００９９】
製造例２
２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロピラン−４−オン
１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１,４−ジエン−３−オン（０.５ｇ、３.９６ミリモル、製造例１参照）、硫酸水銀（０.０５ｇ、０.１７ミリモル）および１０％硫酸（５ｍＬ）の懸濁液を１００℃に３時間加熱する。得られる混合物を氷浴に注入し、２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ＝１１の塩基性とする。エチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去して所望の最終生成物０.２ｇを得る。水相を酸性にしてエチルエーテルで抽出し、最終生成物をさらに０.３ｇ得る。収率＝６０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (s, 6H) 2.5 (s, 2H) 5.4 (d, 2H) 7.2 (d, 2H).
【０１００】
製造例３
２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン
製造例２（０.５ｇ、３.９６ミリモル）の目的化合物をＰａｒｒ装置中で、１０％Ｐｄ炭（０.０５ｇ）を触媒に用い、酢酸エチル（１０ｍＬ）と酢酸（０.５ｍＬ）の混合物を溶媒に用いて反応が完了するまで３０ｐｓｉで水素化する。触媒を濾過し、液相を炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去して所望の最終化合物０.３５ｇを淡黄色油状物として得る。収率＝６９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 2.4 (s, 2H) 2.45 (t, 2H) 4.05 (t, 2H).
【０１０１】
製造例４
６−アミノ−３,３−ジメチル−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ［３,４−ｃ］ピラン−５−カルボニトリル
２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（５.０ｇ、３２.０ミリモル、製造例３参照）をメタノール（４.７ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（４.７ｍＬ、４８.８ミリモル）を一度に加える。マロンニトリル（２.６ｇ、３９.０ミリモル）を少量ずつ加え、最後に、トリエチルアミン（１.９５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。生成した橙色沈殿（３.９０ｇ）を濾取する。これは所望の化合物と合致する。液相から、さらに０.８９ｇの６−アミノ−３,３−ジメチル−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ［３,４−ｃ］ピラン−５−カルボニトリルが最初にＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９８：２溶媒混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで単離された。収率＝４８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 2.62 (s, 2H) 4.66 (s, 2H) 7.91 (s, 2H).
【０１０２】
製造例５
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４（３.９ｇ、１５.４５ミリモル）の生成物をエタノール（１７ｍＬ）に懸濁し、モルホリン（６.７ｍＬ、７７.３ミリモル）を加える。反応混合物を窒素中で一夜還流する。これを室温とし、反応混合物を氷浴に２時間放置する。生成する固体を濾取し、エタノールで２回洗う。乾燥後、最終化合物を暗色固体３.１２ｇとして得るが、これは次工程を施すに十分な純度である。収率＝６６％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 2.75 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.75 (m, 4H) 4.5 (s, 2H).
【０１０３】
製造例６
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.１２ｇ、１０.２２ミリモル、製造例５参照）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（３.３ｇ、２４.５ミリモル）と２−クロロアセトアミド（１.０５ｇ、１１.２４ミリモル）とを加え、反応混合物を４時間還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加え：沈殿した固体を濾取し、乾燥する。重量３.０ｇであって、¹Ｈ−ＮＭＲは所望生成物の構造と合致する。収率＝８１％。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.29 (s, 6H) 3.08 (m, 4H) 3.20 (s, 2H) 3.73 (m, 4H) 4.64 (s, 2H) 6.81 (s, 2H) 7.07 (s, 2H).
【０１０４】
製造例７
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（３.０ｇ、８.３ミリモル、製造例６参照）をオルト蟻酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物を（０.１６ｇ、０.８３ミリモル）を加える。この混合物を一夜還流する。反応混合物室温とし、氷浴中に２時間放置する。生成する沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗う。乾燥後の重量は２.８ｇであり、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝９２％。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (s, 6H) 3.20 (m, 4H) 3.44 (s, 2H) 3.76 (m, 4H) 4.70 (s, 2H) 8.33 (s, 1H).
【０１０５】
製造例８
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例７の最終生成物（２.８４ｇ、７.６３ミリモル）をオキシ塩化燐（３０ｍＬ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰量のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。褐色固体２.９８ｇを得、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝１００％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (s, 6H) 3.35 (m, 4H) 3.57 (s, 2H) 3.88 (m, 4H) 4.78 (s, 2H) 9.02 (s, 1H).
【０１０６】
製造例９
６−メルカプト−８−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４で得た生成物（２.１９ｇ、８.６８ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に懸濁し、これに（２−メトキシエチル）（メチル）アミン（４.４１ｇ、４９.５ミリモル）を加える。反応混合物を１００℃に４時間窒素中で加熱し、一夜室温に放置する。溶媒を真空蒸発し、得られる残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９：１混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。最終生成物２.０２ｇを油状物として得る。収率＝７６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.35 (s, 6H) 1.6 (s, 1H) 2.85 (m, 2H) 2.90 (s, 3H) 2.95 (s, 3H), 3.36 (m, 2H) 3.64 (d, J=9.07Hz, 2H) 4.67 (m, 2H).
【０１０７】
製造例１０
５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１,８,８−トリメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−８−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（２.００ｇ、６.５１ミリモル、製造例１５参照）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、これに炭酸カリウム（２.１６ｇ、１５.６ミリモル）および２−クロロアセトアミド（０.６７ｇ、７.１６ミリモル）を加え、反応混合物を窒素中一夜還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。クロロホルムで連続抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。最終生成物（０.３４ｇ）は、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで単離する。収率＝１５％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.39 (s, 6H) 1.60 (s, 2H) 2.95 (s, 2H) 3.13 (s, 2H) 3.34 (s, 3H) 3.41 (t, J=5.91 Hz, 2H) 3.59 (t, J=6.04 Hz, 2H) 4.74 (s, 2H) 5.26 (m, 1H) 6.34 (s, 2H).
【０１０８】
製造例１１
５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１,８,８−トリメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０.３４ｇ、０.９４ミリモル、製造例１６参照）をオルト蟻酸エチル（７ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０２ｇ、０.０９ミリモル）を加える。この混合物を一夜還流する。反応混合物を室温にし、氷浴上に２時間放置する。生成する沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。その乾燥後重量は０.１３ｇであり、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。所望の最終生成物さらに０.１４ｇが沈殿しなかった残渣のカラムクロマトグラフィーで、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９５：５混液で溶出して単離する。収率＝７６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 1.60 (s, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.50 (m, 4H) 3.70 (m, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.15 (s, 1H) 12.4 (s, 1H).
【０１０９】
製造例１２
８−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５−アミン
製造例１７の最終生成物（０.２７ｇ、０.７２ミリモル）をオキシ塩化燐（７ｍＬ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。褐色固体０.２９gを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.41 (s, 6H) 3.05 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.45 (s, 2H) 3.60-3.79 (m, 4H) 4.80 (s, 2H) 9.0 (s, 1H).
【０１１０】
製造例１３
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４で得た生成物（１.５０ｇ、５.９４ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−メチルピペラジン（３.７６ｍＬ、３３.９ミリモル）を加える。反応混合物を窒素中一夜１００℃に加熱する。溶媒を真空蒸発して得られる残渣は、次工程を施すに十分な純度である。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.35 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 1H) 2.50 (m, 4H), 2.70 (s, 2H) 3.00 (m, 4H) 4.67 (m, 2H).
【０１１１】
製造例１４
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.８９ｇ、５.９４ミリモル、製造例１９参照）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１.７２ｇ、１２.５ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.６１ｇ、６.５３ミリモル）を加え、反応混合物を窒素中６時間還流し、一夜室温に放置する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。沈殿する固体を濾取し、水洗する。乾燥後重量は１.０８ｇである。ＮＭＲは最終生成物と合致する。収率＝４８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.38 (s, 6H) 2.36 (s, 3H) 2.58 (s, 4H) 3.18 (s, 6H) 4.71 (s, 2H) 5.90 (s, 2H) 6.42 (s, 2H).
【０１１２】
製造例１５
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（１.０８ｇ、２.８７ミリモル、製造例２０参照）をオルト蟻酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０６ｇ、０.２９ミリモル）を加える。この混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、氷浴中に２時間放置する。生成する沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後重量は１.０２ｇで、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝９３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.41 (s, 6H) 2.43 (s, 3H) 2.67 (m, 4H) 3.34 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 4.76 (s, 2H) 8.08 (s, 1H).
【０１１３】
製造例１６
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例２１の最終生成物（１.０２ｇ、２.６５ミリモル）をオキシ塩化燐（２０ｍＬ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。褐色固体０.８６ｇを得、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝８０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (s, 6H) 2.39 (s, 3H) 2.61 (m, 4H) 3.40 (m, 4H) 3.57 (s, 2H) 4.77 (s, 2H) 9.00 (s, 1H).
【０１１４】
製造例１７
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（ピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４の生成物（３.０ｇ、１１.９ミリモル）をエタノール（１３.５ｍＬ）に懸濁し、ピペリジン（６.７１ｍＬ、６７.８ミリモル）を加える。反応混合物を窒素中１００℃に４時間加熱する。溶媒を減圧蒸発する。残渣は次工程を施すに十分な純度である。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 1.70 (m, 7H) 2.70 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 4.80 (s, 2H).
【０１１５】
製造例１８
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（ピペリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.６１ｇ、１１.９ミリモル、製造例２３参照）をエタノール（１８０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（３.９４ｇ、２８.６ミリモル）と２−クロロアセトアミド（１.２２ｇ、１３.１ミリモル）とを加え、反応混合物を窒素中４時間還流し、次に室温に一夜放置する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。沈殿する固体を濾取し、水洗する。乾燥後重量は２.７６ｇである。ＭＳは最終生成物に合致する。収率＝６４％。
LRMS： m/z 361 (M+1)⁺.
【０１１６】
製造例１９
２,２−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジ
ン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０.７０ｇ、１.９４ミリモル、製造例２４参照）をオルト蟻酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０４ｇ、０.１９ミリモル）を加える。この混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を室温とし、氷浴中に２時間放置する。生成する沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後重量は０.４８ｇであり、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝６６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 1.70 (m, 6H) 3.25 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.25 (s, 1H) 12.5 (s, 1H).
【０１１７】
製造例２０
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例１９の最終生成物（０.４８ｇ、１.２８ミリモル）をオキシ塩化燐（１０ｍＬ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を２Ｎ−ＮａＯＨ、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。紫色固体０.４９ｇを得、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝９８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 1.70 (m, 6H) 3.35 (m, 4H) 3.57 (s, 2H) 4.77 (s, 2H) 9.00 (s, 1H).
【０１１８】
製造例２１
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（ピロリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４の生成物（１.９７ｇ、７.８１ミリモル）をエタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、ピロリジン（３.７１ｍＬ、４４.５ミリモル）を加える。反応混合物を窒素中３時間１００℃に加熱する。溶媒を減圧蒸発し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９８：２混液で溶出する。最終化合物１.２７ｇを橙色固体として得る。収率＝５６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 1.70 (m, 1H) 2.10 (m, 4H) 2.70 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 4.80 (s, 2H).
【０１１９】
製造例２２
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−（ピロリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.２７ｇ、４.３９ミリモル、製造例２７参照）をエタノール（６５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１.２７ｇ、９.２１ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.４５ｇ、４.８３ミリモル）とを加え、反応混合物を窒素中６時間還流後、室温に一夜放置する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。沈殿する固体を濾取し水洗する。乾燥後重量は１.２５ｇである。ＮＭＲは最終生成物に合致する。収率＝８２％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.10 (s, 2H) 3.55 (m, 4H) 4.80 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.35 (s, 2H).
【０１２０】
製造例２３
２,２−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（１.２５ｇ、３.６１ミリモル、製造例２８参照）をオルト蟻酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０７ｇ、０.３６ミリモル）を加える。この混合物を１５時間加熱還流する。反応混合物を室温とし、氷浴中に２時間放置する。生成する沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後重量は０.２３ｇであり、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。別なバッチの最終生成物（０.８５ｇ）を溶媒留去残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出）で得る。全収率＝８３％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.45 (s, 2H) 3.65 (m, 4H) 4.95 (s, 2H) 8.25 (s, 1H) 12.3 (s, 1H).
【０１２１】
製造例２４
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例２９の最終生成物（１.０８ｇ、３.０２ミリモル）をオキシ塩化燐（２０ｍＬ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。固体１.１７ｇを得、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。定量的収率。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 2.00 (m, 4H) 3.45 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 4.95 (s, 2H) 8.95 (s, 1H).
【０１２２】
製造例２５
８−クロロ−２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（０.５０ｇ、１.２８ミリモル、Pharmeks Ltd., ref. No. PHAR024687で購入）をオキシ塩化燐（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０分間還流する。過剰なＰＯＣｌ₃を減圧蒸発し、残渣を２Ｎ−ＮａＯＨ溶液とクロロホルムとの間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。帯緑色油状物０.５２ｇを得るが、その純度は次合成段階を施すに十分である。定量的収率。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.00 (t, 3H) 1.35 (s, 3H) 1.70 (m, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.55 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 4.75 (s, 2H) 9.05 (s, 1H).
【０１２３】
製造例２６
６−アミノ−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ［３,４−ｃ］ピラン−５−カルボニトリル
テトラヒドロピラン−４−オン（５.００ｇ、５０.０ミリモル）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、二硫化炭素（６.００ｍＬ、１０.０ミリモル）、マロンジニトリル（３.３０ｇ、５０.０ミリモル：少量ずつ）および最後にトリエチルアミン（２.５０ｍＬ、１３６.０ミリモル：滴加）をこの順序で注意深く加える（注意！塩基添加中に激しい発熱反応が起き、同時に白色固体が沈殿する）。この混合物を２４時間攪拌する。沈殿する固体を濾過し、冷メタノールで洗い、２−プロパノールから再結晶する。最終生成物６.２７ｇを赤色固体として得る。収率＝５６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.75 (t, 2H) 3.90 (t, 2H) 4.65 (s, 2H) 7.80 (bs, 2H).
【０１２４】
製造例２７
６−メルカプト−８−（モルホリン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
６−アミノ−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ［３,４−ｃ］ピラン−５−カルボニトリル（１.００ｇ、４.４６ミリモル、製造例５５参照）をエタノール（４.５ｍＬ）に溶解し、モルホリン（２.２５ｍＬ、２５.８２ミリモル）を加える。窒素中４時間還流後、混合物を室温にする。最終化合物０.７６ｇを濾取する。この生成物さらに０.３０ｇが、濃縮した有機層を酢酸酸性とし、水で希釈すれば得られる。両固体を集めてメタノールから再結晶する。所望生成物１.０２ｇを得る。収率＝８２％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.90 (m, 2H) 3.25 (m, 4H) 3.65 (m, 1H) 3.80 (m, 4H) 4.00 (m, 2H) 4.45 (s, 2H).
【０１２５】
製造例２８
１−アミノ−５−（モルホリン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−８−（モルホリン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.３０ｇ、１.０８ミリモル、製造例５６参照）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（０.３４ｇ、２.４２ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.１１ｇ、１.１９ミリモル）とを加える。この混合物を３時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム飽和水に再溶解する。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮する。次工程を施すに十分な純度の所望最終化合物０.１６ｇを得る。収率＝４４％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.20 (m, 4H) 3.35 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.10 (t, 2H) 4.70 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 6.40 (s, 2H).
【０１２６】
製造例２９
５−（モルホリン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５−（モルホリン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０.１６ｇ、０.４７ミリモル、製造例５７参照）をオルト蟻酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.０１ｇ、０.０５ミリモル）を加える。この混合物を一夜還流する。室温にすると、固体が沈殿する。混合物を氷浴に放置後、濾取後、乾燥して最終生成物０.０７ｇを得る。収率＝４２％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm： 3.25 (m, 4H) 3.65 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.10 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 8.10 (s, 1H) 12.45 (bs, 1H).
【０１２７】
製造例３０
８−クロロ−５−（モルホリン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
５−（モルホリン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（０.０７ｇ、１.９８ミリモル、製造例５８参照）をオキシ塩化燐（３ｍＬ）に懸濁し、この混合物を９０分間還流する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に氷を加え、ｐＨが塩基性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを滴下する。この水層をクロロホルムで反復抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。帯褐色固体０.０５ｇを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終構造と合致する。収率＝７０％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.30 (m, 4H) 3.65 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.15 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 9.0 (s, 1H).
【０１２８】
製造例３１
６−メルカプト−８−（ピロリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
６−アミノ−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ［３,４−ｃ］ピラン−５−カルボニトリル（２.５０ｇ、１１.１５ミリモル、製造例５５参照）をエタノール（１１.２５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（５.３０ｍＬ、６３.５ミリモル）を加える。窒素中１６時間還流後、混合物を室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９５：５混液で溶出する。最終化合物１.１０ｇを単離する。収率＝３８％。
LRMS： m/z 262 (M+1)⁺.
【０１２９】
製造例３２
１−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
６−メルカプト−８−（ピロリジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（１.１０ｇ、４.２１ミリモル、製造例６０参照）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１.４０ｇ、１０.１０ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.４３ｇ、４.６３ミリモル）とを加える。混合物を３時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣を水で処理する。不溶性固体を濾取し、乾燥する。褐色固体０.８８ｇを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは最終生成物に合致する。収率＝６６％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.95 (m, 4H) 2.30 (t, 2H) 3.50 (m, 4H) 4.05 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 6.45 (s, 2H).
【０１３０】
製造例３３
５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０.８８ｇ、２.７８ミリモル、製造例６１参照）をオルト蟻酸エチル（１６ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.０３ｇ、０.１５ミリモル）を加える。混合物を４時間還流する。室温とした後、固体が沈殿する。混合物を氷浴に放置後、濾過し、続いて乾燥して最終生成物０.６３ｇを得る。収率＝６９％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.95 (m, 4H) 2.45 (s, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.95 (t, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.15 (s, 1H) 12.65 (bs, 1H).
【０１３１】
製造例３４
８−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（０.６３ｇ、１.９２ミリモル、製造例６２参照）をオキシ塩化燐（８ｍＬ）に懸濁し、この混合物を９０分間還流する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に氷を加え、次にｐＨが塩基性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを滴加する。この水層をクロロホルムで反復抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。褐色固体０.６７ｇを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終構造と合致する。定量的収率。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.00 (m, 4H) 2.65 (m, 6H) 4.10 (t, 2H) 4.90 (s, 2H) 8.95 (s, 1H).
【０１３２】
製造例３５
８−クロロ−５−プロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
５−プロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（０.１０ｇ、０.３０ミリモル、Chemical Diversity, ref. No. CDI-4576-0157で購入）をオキシ塩化燐（１ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０分間還流する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に氷を加え、次にｐＨが塩基性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを滴加する。この水層をクロロホルムで反復抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。帯黄色固体０.０８８ｇを得るが、その¹ＨＮＭＲは所望の最終構造と合致する。収率＝８３％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.05 (t, 3H) 1.40 (s, 6H) 1.85 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.60 (s, 2H) 4.95 (s, 2H) 9.10 (s, 1H).
【０１３３】
製造例３６
５−ブチル−８−クロロ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
５−ブチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン （０.１０ｇ、０.２９ミリモル、Chemical Diversity, ref. No. CDI-4576-0163で購入）をオキシ塩化燐（１ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０分間還流する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に氷を加え、次にｐＨが塩基性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを滴加する。この水層をクロロホルムで反復抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。帯黄色固体０.１１ｇを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終構造と合致する。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.95 (t, 3H) 1.40 (s, 6H) 1.80 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.60 (s, 2H) 4.10 (m, 2H) 4.95 (s, 2H) 9.05 (s, 1H).
【０１３４】
製造例３７
８−クロロ−５−イソブチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
５−イソブチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（０.１０ｇ、０.２９ミリモル、Chemical Diversity, ref. No. CDI-4576-0167で購入）をオキシ塩化燐（２ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０分間還流する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に氷を加え、次にｐＨが塩基性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを滴加する。この水層をクロロホルムで反復抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。固体０.１０ｇを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終構造と合致する。収率＝９７％。
【０１３５】
製造例３８
８−ジメチルアミノ−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４の生成物（１.５０ｇ、５.９０ミリモル）をエタノール（１.６ｍＬ）に懸濁し、ジメチルアミン（６.０ｍＬ、エタノール中５.６Ｍ−溶液、３３.６ミリモル）を加える。反応混合物を窒素封入耐圧容器中、１６時間８５℃に加熱する。溶媒を減圧蒸発し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９：１混液で溶出して、最終化合物０.４５ｇを得る。収率＝２９％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 1.60 (m, 1H) 2.70 (s, 2H) 3.05 (s, 6H) 4.60 (s, 2H).
【０１３６】
製造例３９
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
８−ジメチルアミノ−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（０.４５ｇ、１.７１ミリモル、製造例３８参照）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（０.５７ｇ、４.１０ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.１８ｇ、１.８８ミリモル）とを加え、反応混合物を窒素中５時間還流後、室温に一夜放置する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。水層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。所望の最終化合物０.５５ｇを得るが、これは次工程を施すに十分な純度である。その¹ＨＮＭＲは最終生成物に合致する。定量的収率。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 2.90 (s, 6H) 3.10 (s, 2H) 4.70 (s, 2H) 5.25 (s, 2H) 6.35 (s, 2H).
【０１３７】
製造例４０
５−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０.５５ｇ、１.７１ミリモル、製造例３９参照）をオルト蟻酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０３ｇ、０.１７ミリモル）を加える。混合物を４時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、氷浴中に２時間放置する。生成する沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後重量は０.４４ｇであって、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝７８％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 3.0 (s, 6H) 3.45 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.20 (s, 1H) 11.9 (s, 1H).
【０１３８】
製造例４１
８−クロロ−５−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例４０の最終生成物（０.４４ｇ、１.３４ミリモル）をオキシ塩化燐（７ｍＬ）に懸濁し、３時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液との間に再溶解する。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を２Ｎ−ＮａＯＨ、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。油状物０.４５gを得るが、その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と合致する。収率＝９７％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 3.05 (s, 6H) 3.50 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 9.0 (s, 1H).
【０１３９】
製造例４２
８−（ベンジルメチルアミノ）−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例４の生成物（５.３８ｇ、２１.３２ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、ベンジルメチルアミン（１６.５ｍＬ、１２７.９２ミリモル）を加える。反応混合物を耐圧容器中、４８時間９０℃に窒素中で加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、先ずジクロロメタン、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出する。最終化合物３.１８ｇを得る。収率＝４４％。
LRMS： m/z 340 (M+1)⁺.
【０１４０】
製造例４３
１−アミノ−５−ベンジルメチルアミノ−８,８−ジメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
８−（ベンジルメチルアミノ）−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（３.１８ｇ、９.３７ミリモル、製造例４２参照）をエタノール（９５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（２.５９ｇ、１８.７４ミリモル）と２−クロロアセトアミド（０.９６ｇ、１０.３１ミリモル）を加え、反応混合物を窒素中一夜還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水を加える。固体が沈殿する。これを濾取し、Ｅｔ₂Ｏで洗う。重量は１.５５ｇであって、¹Ｈ−ＮＭＲは最終化合物に合致する。水層をエチルエーテルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発する。最終化合物をさらに１.３７ｇ得る。その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の構造に合致する。収率＝７８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (s, 6H) 2.80 (s, 3H) 3.20 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.40 (bs, 2H) 6.4 (bs, 2H) 7.40 (m, 5H).
【０１４１】
製造例４４
２,２−ジメチル−５−ベンジルメチルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ベンジルメチルアミノ−８,８−ジメチル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド（２.９３ｇ、７.３９ミリモル、製造例４３参照）をオルト蟻酸エチル（６５ｍＬ）に懸濁し、p−トルエンスルホン酸水和物（０.１５ｇ、０.７９ミリモル）を加える。この混合物を４時間加熱還流する。室温とした後、最終化合物１.２４ｇが沈殿する。これを濾取する。液相は減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタン：メタノールの９８：２混液で、次にジクロロメタン：メタノールの９：１混液で溶出する。所望の最終化合物をさらに０.５７ｇ得る。全収率＝６０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.90 (s, 3H) 3.50 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 8.15 (s, 1H) 12.5 (bs, 1H).
【０１４２】
製造例４５
Ｎ−ベンジル−８−クロロ−Ｎ,２,２−トリメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５−アミン
製造例４４の最終生成物（１.８１ｇ、４.４５ミリモル）をオキシ塩化燐（２３.３ｍＬ）に懸濁し、１００℃に３時間加熱する。室温にした後、これを８Ｎ−ＮａＯＨ／氷に注入する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去する。残渣をＥｔ₂Ｏとかきまぜると、最終化合物１.０１ｇを帯褐色固体として得る。¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終生成物に合致する。収率＝５３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 3.0 (s, 3H) 3.55 (s, 2H) 4.60 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 9.0 (s, 1H).
【０１４３】
製造例４６
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
Ｎ−ベンジル−８−クロロ−Ｎ,２,２−トリメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０.２５ｇ、０.５９ミリモル、製造例４５参照）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミン（０.３８ｇ、２.９５ミリモル）を加える。混合物を４８時間還流後、室温とする。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタンで、次にジクロロメタン：メタノールの９９：１混液で、最後に９８：２混液で溶出する。最終生成物２００ｍｇを得る。その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終化合物に合致する。収率＝６５％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.55 (m, 4H) 2.7 (t, J=6.6 Hz, 2H) 2.9 (s, 3H) 3.6 (s, 2H) 3.75 (m, 6H) 4.45 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 5.6 (t, 1H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (s, 1H).
【０１４４】
製造例４７
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４５の標記化合物と（ピリジン−３−イルメチル）アミンとから、製造例４６に記載の実験操作に従って得られる（７２％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.90 (s, 3H) 3.60 (s, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 4.90 (d, 2H) 5.50 (t, 1H) 7.35 (m, 6H) 7.75 (d, 1H) 8.55 (m, 1H) 8.65 (m, 1H) 8.75 (s, 1H).
【０１４５】
製造例４８
１−［３−（｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン
製造例４５の標記化合物と１−（３−アミノプロピル）−ピロリジン−２−オンから、製造例４６に記載の実験操作に従って得られる（５５％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 1.90 (m, 2H) 2.1 (m, 2H) 2.50 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.45 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.65 (m, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 6.45 (t, 1H) 7.40 (m, 5H) 8.70 (s, 1H).
【０１４６】
製造例４９
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４５の標記化合物と（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピリジン−３−イルメチルアミンから、製造例４６に記載の実験操作に従って得られる（４２％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.55 (m, 4H) 2.75 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.70 (m, 4H) 3.90 (t, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.75 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 7.30 (m, 5H) 7.65 (d, 1H) 7.75 (d, 1H) 8.50 (m, 1H) 8.60 (bs, 1H) 8.75 (s, 1H).
【実施例】
【０１４７】
実施例１〜５４
ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての活性を示す実施例１〜５４の化合物は、次に示す入手元の化合物ライブラリーで購入した：
Specs：Delftechpark 30／住所：2628 XH デルフト市、オランダ国／www.specs.net
InterBioScreen Ltd.／住所：121019モスクワ市、P.O. Box 218、ロシア国／www.ibscreen.com
Pharmeks Ltd.／住所：105318、Mironovskaya str. １０A、モスクワ市／ロシア国
【０１４８】
次表は各化合物について、ライブラリー名、ライブラリー内参照番号およびＩＵＰＡＣ名を示す
【表２】

【表３】

【０１４９】
【表４】

【表５】

【０１５０】
【表６】

【表７】

【０１５１】
【表８】

【０１５２】
実施例５５
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.１０ｇ、０.２６ミリモル、製造例８参照）をエタノールに懸濁し、ピリジン−４−イルメチルアミン（０.１３ｍＬ、１.２８ミリモル）を加える。混合物を一夜還流後、室温とする。+５℃で沈殿を形成させ、濾取し、エタノールおよびエチルエーテルで洗う。乾燥後重量は０.０１５ｇであって、¹Ｈ−ＮＭＲは出発クロルイミンと合致する（１５％回収）。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２で溶出する。所望の化合物０.０４ｇを得る。収率＝３４％。
m.p. 238.0-239.7℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (s, 6H) 3.20 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 3.77 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.77 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.33 (d, J=6.10 Hz, 2H) 8.44 (t, J=6.10 Hz, 1H) 8.49 (m, 2H) 8.56 (s, 1H).
【０１５３】
実施例５６
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例８の標記化合物と２−ピペリジン−１−イルエチルアミンから、実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（８１％）。
m.p. 163.8-164.4℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.26 (m, 8H) 1.39 (m, 2H) 1.47 (m, 4H) 2.41 (m, 4H) 3.19 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 3.63 (m, 2H) 3.76 (m, 4H) 4.70 (s, 2H) 7.68 (t, J=5.95 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H).
【０１５４】
実施例５７
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例８の標記化合物と３−メトキシプロピルアミンから、実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（４４％）。
m.p. 178.1-178.7℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (m, 6H) 1.86 (m, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 3.41 (t, J=6.10 Hz, 2H) 3.50 (s, 2H) 3.56 (m, 2H) 3.76 (m, 4H) 4.70 (s, 2H) 7.78 (t, J=5.19 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H).
【０１５５】
実施例５８
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
８−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０.０１ｇ、０.２４ミリモル、製造例１２参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリノ−４−イルエチル）アミン（０.１６ｍＬ、１.２１ミリモル）を加える。混合物を一夜還流後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタンで、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出する。所望の最終生成物４０ｍｇを得る。収率＝３４％。
m.p. 70.6-72.1℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 1.65 (s, 2H) 2.55 (m, 4H) 2.71 (t, J=6.04 Hz, 2H) 3.03 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.49 (t, J=6.18 Hz, 2H) 3.62 (m, 2H) 3.74 (m, 6H) 4.81 (s, 2H) 5.56 (m, 1H) 8.70 (s, 1H).
【０１５６】
実施例５９
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例１２の標記化合物とピリジン−３−イルメチルアミンとから、実施例５８に記載の実験操作に従って得られる（３１％）。
m.p. 164.3-166.0℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (s, 3H) 1.61 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.50 (t, J=6.04 Hz, 2H) 3.62 (m, 4H) 4.81 (s, 2H) 4.93 (d, J=6.04 Hz, 2H) 5.04 (d, J=5.49 Hz, 1H) 7.30 (m, 1H) 7.75 (m, 1H) 8.56 (dd, J=4.81, 1.51 Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.65 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H).
【０１５７】
実施例６０
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０８ｇ、０.２０ミリモル、製造例１６参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリノ−４−イルエチル）アミン（０.１３ｍＬ、０.９９ミリモル）を加える。混合物を４８時間還流後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９：１混液で溶出する。所望の最終生成物４０ｍｇを得る。収率＝４０％。
m.p. 171-171.8℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.59 (m, 9 H) 2.72 (t, J= 5.95 Hz, 2H) 3.32 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.74 (m, 5 H) 4.78 (s, 2H) 5.59 (m, J=4.88 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H).
【０１５８】
実施例６１
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（３−モルホリノ−４−イルプロピル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（９２％）。
m.p. 90.6-92.4℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (d, J=13.74 Hz, 6H) 1.89 (d, J=4.67 Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.64 (m, 7H) 3.32 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.76 (d, J=5.22 Hz, 2H) 3.96 (t, J=4.67 Hz, 4H) 4.78 (s, 2H) 8.69 (s, 1H).
【０１５９】
実施例６２
Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（２−フリルメチル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（５７％）。
m.p. 166.3-167.5℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (m, 6H) 2.39 (s, 3H) 2.62 (d, J=4.40 Hz, 4H) 3.31 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 4.78 (s, 2H) 4.89 (d, J=5.49 Hz, 2H) 5.02 (t, J=5.49 Hz, 1H) 6.36 (m, 2H) 7.41 (s, 1H) 8.76 (s, 1H).
【０１６０】
実施例６３
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（ピリジン−４−イルメチル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（８０％）。
m.p. 197.1-198.3℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.63 (s, 4H) 3.33 (m, 4H) 3.61 (s, 2H) 4.78 (s, 2H) 4.94 (d, J=6.10 Hz, 2H) 5.31 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.29 (m, 2H) 8.57 (d, J=4.58 Hz, 2H) 8.71 (s, 1H).
【０１６１】
実施例６４
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（ピリジン−３−イルメチル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（４７％）。
m.p. 250.9-251.7℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 2.39 (s, 3H) 2.62 (d, J=4.27 Hz, 4H) 3.32 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 4.78 (s, 2H) 4.93 (d, J=5.80 Hz, 2H) 5.13 (d, J=5.80 Hz, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.76 (d, J=8.24 Hz, 1H) 8.56 (d, J=3.97 Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.53 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H).
【０１６２】
実施例６５
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（ピリジン−２−イルメチル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（７４％）。
m.p. 218.1-219.4℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 2.41 (s, 3H) 2.64 (s, 4H) 3.34 (d, J=3.97 Hz, 4H) 3.61 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 4.97 (d, J=4.27 Hz, 2H) 6.34 (s, 1H) 7.26 (m, 1H) 7.37 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.71 (t, J=7.63 Hz, 1H) 8.63 (d, J=4.88 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H).
【０１６３】
実施例６６
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と（２−ピリジン−２−イルエチル）アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（６０％）。
m.p. 226.7-229.0℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.37 (m, 6H) 2.41 (s, 3H) 2.64 (m, 4H) 3.19 (m, 2H) 3.33 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 4.06 (m, 2H) 4.78 (s, 2H) 6.41 (t, J=5.22 Hz, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.64 (m, 1H) 8.63 (m, 1H) 8.71 (s, 1H).
【０１６４】
実施例６７
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（３５％）。
m.p. 226.6-227.4℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 2.26 (m, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.62 (m, 4H) 3.32 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.72 (q, J=6.59 Hz, 2H) 4.12 (t, J=6.87 Hz, 2H) 4.78 (s, 2H) 4.86 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.11 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 8.71 (s, 1H).
【０１６５】
実施例６８
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例１６の標記化合物と［１−（テトラヒドロフラン−３−イル−メチル）ピペリジン−４−イル］アミンとから、実施例６０に記載の実験操作に従って得られる（４７％）。
m.p. 170-170.9℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (m, 6H) 2.07 (m, 8H) 2.48 (d, J=26.37 Hz, 8H) 2.80 (s, 4H) 3.10 (s, 2H) 3.46 (m, 4H) 3.56 (m, 3H) 3.76 (m, 1H) 3.88 (m, 2H) 4.77 (s, 2H) 8.68 (s, 1H).
【０１６６】
実施例６９
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピペリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０７ｇ、０.１８ミリモル、製造例２０参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリノ−４−イルエチル）アミン（０.１２ｍＬ、０.９０ミリモル）を加える。混合物を２４時間還流後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９９：１で、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９８：２で溶出する。所望の最終生成物６９ｍｇを得る。収率＝７９％。
m.p. 157.9-158.5℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.41 (d, J=6.04 Hz, 6H) 1.65 (m, 7H) 2.55 (m, 4H) 2.72 (t, J=6.04 Hz, 2H) 3.19 (m, 4H) 3.59 (s, 1H) 3.74 (m, 6H) 4.79 (s, 2H) 5.58 (s, 1H) 8.70 (s, 1H).
【０１６７】
実施例７０
２,２−ジメチル−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２０の標記化合物と（ピリジン−３−イルメチル）アミンとから、実施例６９に記載の実験操作に従って得られる（５６％）。
LRMS： m/z 461 (M+1)⁺.
【０１６８】
実施例７１
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０８ｇ、０.２１ミリモル、製造例２４参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（ピリジン−４−イルメチル）アミン（０.１１ｍＬ、１.０７ミリモル）を加える。混合物を２４時間還流後、室温にする。溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂で、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１混液で溶出する。所望の生成物０.０５ｇを得る。収率＝５２％。
m.p. 228.3-229.4℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 1.98 (m, 4H) 3.50 (m, 2H) 3.64 (m, 4H) 4.92 (m, 4H) 5.10 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.29 (m, 2H) 8.57 (m, 2H) 8.67 (s, 1H).
【０１６９】
実施例７２
２,２−ジメチル−５−プロピル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−５−プロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.１３ミリモル、製造例３５参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン−３−イルメチルアミン（０.０７ｍＬ、０.６３ミリモル）を加える。混合物を８５℃に２４時間加熱後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１混液で溶出する。所望の最終生成物３３ｍｇを得る。収率＝６２％。
m.p. 258.9-259.7℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.1 (t, 3H) 1.4 (s, 6H) 1.8 (m, 2H) 2.7 (m, 2H) 3.7 (s, 2H) 4.9 (d, J=3.0 Hz, 4H) 5.2 (t, J=5.6 Hz, 1H) 7.3 (m, 1H) 7.8 (m, 1H) 8.6 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H) 8.7 (d, J=2.5 Hz, 1H) 8.8 (m, 1H).
【０１７０】
実施例７３
５−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
５−ブチル−８−クロロ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン （０.０５３ｇ、０.１５ミリモル、製造例３６参照）をエタノール（６ｍＬ）に懸濁し、フリル−２−イルメチルアミン（０.０６５ｍＬ、０.７３ミリモル）を加える。混合物を８５℃に２４時間加熱後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１混液で溶出する。所望の生成物４９ｍｇを得る。収率＝７９％。
m.p. 66.1-68.5℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.4 (m, 6H) 1.6 (s, 2H) 1.7 (dd, J=15.5, 7.8 Hz, 2H) 2.8 (m, 2H) 3.6 (d, J=9.9 Hz, 2H) 4.9 (m, 4H) 5.1 (t, J=4.0 Hz, 1H) 6.4 (s, 2H) 7.4 (s, 1H) 8.8 (s, 1H).
【０１７１】
実施例７４
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
５−イソブチル−８−クロロ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.１４ミリモル、製造例３７参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン−３−イルメチルアミン（０.０７２ｍＬ、０.７０ミリモル）を加える。混合物を８５℃に２４時間加熱後、室温にする。溶媒を減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１混液で溶出する。所望の最終生成物３５ｍｇを得る。収率＝５７％。
m.p. 244.3-245.2℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.0 (d, J=6.6 Hz, 6H) 1.4 (d, J=17.9 Hz, 6H) 2.3 (m, 1H) 2.6 (d, J=7.1 Hz, 2H) 3.7 (s, 2H) 4.9 (d, J=3.3 Hz, 4H) 5.2 (t, J=5.8 Hz, 1H) 7.3 (m, 1H) 7.8 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H) 8.6 (m, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.8 (s, 1H).
【０１７２】
実施例７５
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−５−（モルホリン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.１４ミリモル、製造例３０参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（０.０９ ｍＬ、０.６９ミリモル）を加える。混合物 を一夜還流後、室温に冷やす。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で抽出する。最終化合物０.０３ｇを得る。収率＝４３％。
m.p. 184.5-185.3℃.
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm: 2.69 (t, J=6.87 Hz, 2H) 3.22 (m, 4H) 3.76 (m, 16H) 4.10 (t, J=6.10 Hz, 2H) 4.79 (m, 2H) 8.52 (s, 1H).
【０１７３】
実施例７６
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミンの代わりにｎ−ペンチルアミンを使用して実施例７５に記載の実験操作に従って得られる（２０％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.87 (t, J=6.71 Hz, 3H) 1.29 (m, 4H) 1.61 (m, 2H) 3.16 (m, 4H) 3.51 (m, 3H) 3.75 (m, 5 H) 4.03 (t, J=5.95 Hz, 2H) 4.65 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 8.55 (s, 1H).
【０１７４】
実施例７７
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.１５ｇ、０.４３ミリモル、製造例３４参照）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（０.２８ｍＬ、２.１６ミリモル）を加える。混合物を一夜還流し、室温に冷やす。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに再溶解する。有機層を１Ｎ−ＮａＯＨと食塩水とで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタン、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９.５：０.５混液、最後にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出する。最終化合物０.１２ｇを得る。収率＝６３％。
m.p. 188.6-191.0℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.88 (m, 4H) 2.44 (m, 4H) 2.55 (m, 2H) 3.56 (m, 12H) 3.97 (t, J=5.80 Hz, 2H) 4.79 (s, 2H) 7.48 (t, J=5.49 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H).
【０１７５】
実施例７８
Ｎ−ペンチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミンの代わりにｎ−ペンチルアミンを使用して実施例７７に記載の実験操作に従って得られる（８７％）。
m.p. 151.4-153.6℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.87 (t, J=6.71 Hz, 3H) 1.31 (m, 4H) 1.60 (m, 2H) 1.87 (m, 4H) 3.49 (m, 8H) 3.96 (t, J=5.80 Hz, 2H) 4.77 (s, 2H) 7.53 (t, J=5.80 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H).
【０１７６】
実施例７９
Ｎ−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミンの代わりにベンジルアミンを用いて実施例７７に記載の実験操作に従って得られる（５５％）。
m.p. 254.2-254.9℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.89 (m, 4H) 3.49 (m, 2H) 3.55 (m, 4H) 3.97 (t, J=5.95 Hz, 2H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2H) 4.79 (s, 2H) 7.31 (m, 5 H) 8.15 (t, J=5.80 Hz, 1H) 8.49 (s, 1H).
【０１７７】
実施例８０
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.１０ｇ、０.２５ミリモル、製造例２５参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン−３−イルメチルアミン（０.１３ｇ、１.２３ミリモル）を加える。混合物を２４時間還流し、室温に冷やす。+５℃で生成する沈殿を濾取し、エタノールとエチルエーテルで洗う。乾燥後重量は０.０９０ｇであり、その¹Ｈ−ＮＭＲは最終生成物に一致する。収率＝７６％。
m.p. 240.2-241.6℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.25 (s, 3H) 1.61 (m, 2H) 3.17 (m, 4H) 3.34 (s, 2H) 3.47 (m, 2H) 3.75 (m, 2H) 4.65 (m, 2H) 4.77 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.35 (dd, J=7.63, 4.58 Hz, 1H) 7.77 (d, J=7.63 Hz, 1H) 8.39 (m, 1H) 8.46 (d, J=3.66 Hz, 1H) 8.60 (m, 2H).
【０１７８】
以下の実施例は本発明の薬剤を例示する。
【０１７９】
実施例８１
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
８−クロロ−５−ジメチル−アミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.０７ｇ、０.２０ミリモル、製造例４１参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２−モルホリノ−４−イルエチル）アミン（０.１３ｍＬ、１.００ミリモル）を加える。混合物を４８時間還流後、室温に冷やす。溶媒を減圧蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタンで、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９８：２混液で溶出する。所望の最終生成物７４ｍｇを得る。収率＝８３％。
m.p. 195.1-195.8℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (s, 6H) 2.55 (s, 4H) 2.72 (t, J=6.04 Hz, 2H) 2.98 (s, 6H) 3.58 (s, 2H) 3.74 (m, 6H) 4.80 (s, 2H) 5.56 (m, 1H) 8.70 (s, 1H).
【０１８０】
実施例８２
２,２−ジメチル−５−ジメチル−アミノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',５''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例４１の標記化合物および３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（３５％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 1.80 (m, 2H) 2.40 (m, 6H) 2.90 (s, 6H) 3.60 (m, 8H) 4.70 (s, 2H) 7.70 (t, 1H) 8.55 (s, 1H).
【０１８１】
実施例８３
Ｎ⁸−（２,３−ジメトキシベンジル）−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４１の標記化合物および（２,３−ジメトキシベンジル）アミンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（９６％）。
m.p. 89.9-90.7℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 3.00 (m, 6H) 3.58 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.79 (s, 2H) 4.90 (d, J=5.77 Hz, 2H) 5.17 (m, 1H) 6.90 (dd, J=7.14, 2.75 Hz, 1H) 7.05 (m, 2H) 8.73 (s, 1H).
【０１８２】
実施例８４
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４１の標記化合物および（ピリジン−４−イルメチル）アミンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（５０％）。
m.p. 202.0-203.8℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (s, 6H) 3.00 (s, 6H) 3.59 (s, 2H) 4.80(s, 2H) 4.94 (d, J=6.32Hz, 2H) 5.12(s, 1H) 7.30 (m, 2H) 8.58 (m, 2H) 8.70 (s, 1H).
【０１８３】
実施例８５
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４１の標記化合物および（ピリジン−３−イルメチル）アミンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（９２％）。
m.p. 250.4-252.2℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (s, 6H) 3.00 (m, 6H) 3.59 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 4.92 (d, J=6.04 Hz, 2H) 5.03 (m, 1H) 7.29 (dd, J=7.55, 5.08 Hz, 1H) 7.77 (m, 1H) 8.56 (dd, J=4.81, 1.79 Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.92 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H).
【０１８４】
実施例８６
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４１の標記化合物および（ピリジン−２−イルメチル）アミンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（８３％）。
m.p. 216.9-217.8℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (s, 6H) 2.99 (s, 6H) 3.59 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 4.96 (d, J=4.67 Hz, 2H) 6.26 (t, J=4.67 Hz, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.37 (d, J=7.97 Hz, 1H) 7.70 (m, 1H) 8.63 (d, J=4.94 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H).
【０１８５】
実施例８７
１−（３−｛［５−ジメチル−アミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２−オン
製造例４１の標記化合物および１−（３−アミノプロピル）−ピロリジン−２−オンから実施例８１に記載の実験操作に従って得られる（９２％）。
m.p. 198.4-199.5℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 1.80 (m, 2H) 1.90 (m, 2H) 2.2 (t, 2H) 2.90 (s, 6H) 3.25 (t, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.35 (t, 2H) 3.45 (m, 2H) 4.70 (s, 2H) 7.60 (t, 1H) 8.55 (s, 1H).
【０１８６】
実施例８８
Ｎ−（２,３−ジメトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン （０.０８ｇ、０.２１ ミリモル、製造例２４参照）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、（２,３−ジメトキシベンジル）アミン（０.１６ｍＬ、１.０７ミリモル）を加える。混合物を２４時間還流し、室温に冷やす。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂で、次にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨの９９：１混液で溶出する。所望の最終生成物８５ｍｇを得る。収率＝７９％。
m.p. 166.0-167.5℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (s, 6H) 1.88 (m, 4H) 3.33 (d, J=7.02 Hz, 3H) 3.60 (m, 4H) 3.78 (m, 6H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2H) 4.83 (s, 2H) 6.83 (dd, J=7.17, 1.98 Hz, 1H) 6.96 (m, 1H) 8.01 (t, J=5.80 Hz, 1H) 8.48 (s, 1H).
【０１８７】
実施例８９
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および（ピリジン−３−イルメチル）アミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（６５％）。
m.p. 289.0-289.6℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 1.64 (s, 4H) 1.97 (t, J=6.41 Hz, 3H) 3.55 (s, 2H) 3.63 (t, J=6.41 Hz, 3H) 4.91 (s, 2H) 4.99 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.76 (d, J=7.94 Hz, 1H) 8.55 (d, J=3.66 Hz, 1H) 8.69 (m, 2H).
【０１８８】
実施例９０
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および（ピリジン−２−イルメチル）アミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（５９％）。
m.p. 249.1-250.9℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (s, 6H) 1.62 (s, 4H) 1.98 (m, 2H) 3.56 (s, 2H) 3.66 (m, 2H) 4.90 (s, 2H) 4.95 (m, 2H) 6.18 (t, J=4.58 Hz, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.37 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.70 (m, 1H) 8.62 (d, J=4.88 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H).
【０１８９】
実施例９１
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および［２−（メチルチオ）ベンジル］アミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（６２％）。
m.p. 175.8-176.8℃.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.41 (s, 6H) 1.96 (m, 4H) 2.51 (d, J=5.19 Hz, 3H) 3.55 (s, 2H) 3.62 (m, 4H) 4.89 (s, 2H) 4.94 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.16 (m, 2H) 7.29 (m, 1H) 7.43 (d, J=7.32 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H).
【０１９０】
実施例９２
２,２−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（５４％）。
m.p. 323.9-325.6℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (s, 6H) 1.90 (s, 4H) 3.18 (s, 2H) 3.33 (d, J=7.02 Hz, 3H) 3.41 (m, 2H) 3.61 (s, 4H) 4.83 (m, 3H) 7.60 (d, J=8.55 Hz, 2H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 2H) 8.50 (s, 1H).
【０１９１】
実施例９３
４−｛［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
製造例２４の標記化合物および４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（２７％）。
m.p. 294.9-295.3℃.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D⁶) δ ppm: 1.31 (s, 6H) 1.86 (d, J=16.79 Hz, 4H) 3.36 (m, 4H) 3.60 (s, 4H) 4.83 (s, 3H) 7.31 (s, 1H) 7.53 (s, 2H) 7.76 (s, 2H) 8.21 (d, J=5.49 Hz, 1H) 8.49 (s, 1H).
【０１９２】
実施例９４
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン
製造例２４の標記化合物および１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（８９％）。
m.p. 216.6-217.0℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 1.9 (m, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.1 (m, 2H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2H) 3.4 (m, 4H) 3.5 (s, 2H) 3.6 (m, 6H) 4.9 (s, 2H) 6.2 (t, J=6.3 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０１９３】
実施例９５
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（３３％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 2.8 (s, 2H) 3.3 (m, 6H) 3.4 (s, 2H) 3.6 (m, 4H) 3.7 (m, 2H) 4.8 (s, 2H) 7.5 (s, 1H) 7.6 (t, J=5.9 Hz, 1H) 8.5 (s, 1H).
【０１９４】
実施例９６
４−｛２−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル
製造例２４の標記化合物および４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（６３％）。
m.p. 97.8-99.1℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.4 (s, 6H) 2.0 (m, 4H) 2.5 (m, 4H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2H) 3.5 (m, 4H) 3.6 (s, 2H) 3.6 (m, 4H) 3.7 (q, J=5.3 Hz, 2H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2H) 4.9 (s, 2H) 5.4 (t, J=4.5 Hz, 1H) 8.7(s, 1H).
【０１９５】
実施例９７
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例２４の標記化合物および２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミンから実施例８８に記載の実験操作に従って得られる（６７％）。
m.p. 97.5-98.8℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.0 (m, 4H) 2.3 (s, 5 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 4H) 3.6 (s, 4H) 3.6 (m, 4H) 3.7 (m, 4H) 4.9 (s, 2H) 5.6 (m, 1H) 8.7 (s, 1H).
【０１９６】
実施例９８
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例８の標記化合物およびキノリン−３−イル−メチルアミンから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（５６％）。
m.p. 271.9-272.6℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30 (s, 6H) 3.20 (m, 4H) 3.5 (s, 2H) 3.75 (m, 4H) 4.70 (s, 2H) 4.95 (d, 2H) 7.60 (t, 1H) 7.7 (t, 1H) 7.95 (d, 1H) 8.05 (d, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.45 (t, 1H) 8.60 (s, 1H) 9.0 (s, 1H).
【０１９７】
実施例９９
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン
製造例８の標記化合物および１−（３−アミノプロピル）−ピロリジン−２−オンから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（８０％）。
m.p. 215.9-216.7℃.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 1.8 (m, 2H) 1.9 (m, 2H) 2.2 (t, J=8.2 Hz, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.3 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.5 (m, 4H) 3.8 (m, 4H) 4.7 (s, 2H) 7.7 (t, J=5.5 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０１９８】
実施例１００
２−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール
製造例８の標記化合物および２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）エタノールから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（４１％）。
m.p. 111.9-112.6℃.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 2.5 (m, 4H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.5 (s, 2H) 3.6 (m, 4H) 3.7 (m, 6H) 3.9 (t, J=6.1 Hz, 2H) 3.9 (t, J=6.8 Hz, 2H) 4.7 (s, 2H) 5.0 (t, J=5.7 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０１９９】
実施例１０１
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例８の標記化合物および（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピリジン−２−イルメチルアミンから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（１４％）。
m.p. 149.8-150.3℃.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 2.4 (s, 6H) 2.7 (t, J=6.8 Hz, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.5 (d, J=8.7Hz, 4H) 3.8 (m, 4H) 3.9 (t, J=6.6Hz, 2H) 4.7 (s, 2H) 5.2 (s, 2H) 7.3 (dd, J=7.5, 4.6Hz, 1H) 7.7 (d, J=8.3Hz, 1H) 8.5(m, 1H) 8.6 (d, J=1.7Hz, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０２００】
実施例１０２
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン
製造例８の標記化合物および２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−エタノンから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（７８％）。
m.p. 209.0-209.8℃.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (s, 6H) 3.2 (s, 4H) 3.5 (s, 2H) 3.5 (s, 2H) 3.6 (s, 3H) 3.6 (s, 2H) 3.8 (m, 4H) 3.9 (m, 1H) 4.4 (m, 2H) 4.7 (s, 2H) 7.9 (m, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０２０１】
実施例１０３
Ｎ²−（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ¹−（２−モルホリン−４−イルエチル）グリシンアミド
製造例８の標記化合物および２−アミノ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（２４％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.4 (m, 4H) 2.5 (t, J=6.0 Hz, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.4 (q, J=5.8 Hz, 2H) 3.6 (s, 6H) 3.9 (m, 4H) 4.3 (d, J=5.2 Hz, 2H) 4.8 (s, 2H) 5.6 (m, 1H) 6.7 (s, 1H) 8.7 (s, 1H).
【０２０２】
実施例１０４
２,２'−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）イミノ］ジエタノール
製造例８の標記化合物と２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノールから実施例５５に記載の実験操作に従って得られる（４８％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 3.3 (m, 4H) 3.6 (s, 2H) 3.7 (br. s., 2H) 3.9 (m, 4H) 4.0 (t, J=3.2 Hz, 8H) 4.8 (s, 2H) 8.6 (s, 1H).
【０２０３】
実施例１０５
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン（０.２０ｇ、０.３９ミリモル、製造例４６参照）をトルエンに溶解し、塩化アルミニウムを少量ずつ加える。この反応混合物を２時間還流する。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を２回水洗する。水層を２Ｎ−ＮａＯＨで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノールの９９：１混液、最後にジクロロメタン：メタノールの９８：２混液で溶出する。最終化合物２０ｍｇを分離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の最終化合物と合致する。収率＝１２％。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.6 (s, 4H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2H) 3.2 (d, J= 4.9 Hz, 3H) 3.5 (s, 2H) 3.8 (dd, J=9.6, 4.9 Hz, 6H) 4.2 (d, J=4.9 Hz, 1H) 4.6 (s, 2H) 5.5 (s, 1H) 8.7 (s, 1H).
【０２０４】
実施例１０６
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４７の標記化合物から実施例１０５に記載の実験操作に従って得られる（４７％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 3.1 (d, J=4.9 Hz, 3H) 4.4 (d, J=4.9 Hz, 1H) 4.6 (s, 2H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2H) 5.5 (t, J=5.9 Hz, 1H) 7.3 (m, 1H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1H) 8.5 (d, J=4.1 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.7 (s, 1H).
【０２０５】
実施例１０７
１−［３−（｛５−メチルアミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン
製造例４８の標記化合物から実施例１０５に記載の実験操作に従って得られる（２３％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4(s, 6H) 1.9(m, 2H) 2.1(m, 2H) 2.5(t, J=8.2Hz, 2H) 3.1(d, J=4.7 Hz, 3H) 3.5(m, 6H) 3.7(q, J=6.2 Hz, 2H) 4.2(d, J=4.4 Hz, 1H) 4.6(s, 2H) 6.3(s, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０２０６】
実施例１０８
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン
製造例４９の標記化合物から実施例１０５に記載の実験操作に従って得られる（１６％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4 (s, 6H) 2.5 (s, 4H) 2.8 (s, 2H) 3.1 (d, J=4.7 Hz, 3H) 3.5 (s, 2H) 3.7 (s, 4H) 3.9 (s, 2H) 4.3 (q, J=4.6 Hz, 1H) 4.6 (s, 2H) 5.2 (s, 2H) 7.2 (m, 1H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1H) 8.5 (d, J=4.4 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.6 (s, 1H).
【０２０７】
製剤例
製剤例１
錠剤の製造
【表９】

混合機を使用して、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶セルロース８５.２ｇと混合する。この混合物をローラー圧縮機で圧縮成形してフレーク様圧縮物を得る。フレーク様圧縮物をハンマーミルで粉砕し、粉砕した材料を２０メッシュで篩過する。軽質無水珪酸４.５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４.５ｇを篩過した材料に加えて混合する。混合製品を直径７.５ｍｍのダイ／パンチ−システムを装着した打錠機にかけて、重量１５０ｍｇの錠剤３０００個を得る。
【０２０８】
製剤例２
コーティング錠の製造
【表１０】

流動床造粒機を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびコーンスターチ１２２.４ｇと混合する。これとは別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇに溶解して結合液を得る。流動床造粒機を用いてこの結合液を混合物に噴霧して顆粒を得る。この顆粒にステアリン酸マグネシウム４.５ｇを加えて混合する。得られる混合物を直径６.５ｍｍのダイ／パンチ−システムを装着した打錠機にかけて、重量１５０ｍｇの錠剤３０００個を得る。
【０２０９】
これとは別に、コーティング液は、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを７２.６ｇの水に懸濁して製造する。このコーティング液を用いてＨｉｇｈ Ｃｏａｔｅｄによって前段落で製造した錠剤３０００個をコーティングして、重量各１５４.５ｍｇのフィルムコーティング錠を得る。
【０２１０】
製剤例３
カプセル剤の製造
【表１１】

活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１ｋｇ、コロイド二酸化珪素１０ｇ、コーンスターチ１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。この混合物を６０メッシュの篩で篩過し、ゼラチンカプセル５０００個に充填する。
【０２１１】
製剤例４
クリーム剤の製造
【表１２】

常法を用いて水中油乳剤クリームを上記の成分から製造する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
ｎは、０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基から選択される基を示すが、その全ては、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素原子、アルキル基および式（ＩＩ）：
【化２】

［式中、
ｐおよびｑは、１、２および３から選択される整数であり；
Ａは、直接的な結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯ−基、−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＲ¹²ＣＯＯ−基、−ＯＣＯＮＲ¹²−基、−ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹³−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ₂−基、−ＣＯＳ−基および−ＳＣＯ−基の各基から選択される基であり；そして
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、アルキル基および基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく；またここで、基Ｒ⁸〜Ｒ¹⁵は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される］
で示される基から構成される群から選択される］
で示されるピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドの、ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善され得る病態または疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用。
【請求項２】
薬剤が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される疾患の処置または予防における使用のためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ¹およびＲ²の双方がメチル基である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ｎが１の価を持つ、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ³がモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基から選択され、その全てが、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ⁶ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷基、−ＳＲ⁶基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにＲ⁶およびＲ⁷は独立に、水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
Ｒ³が何れも非置換のモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ⁴が水素原子である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ⁵が式（ＩＩＩ）：
【化３】

［式中、
ｑは、１または２から選択される整数であり；
Ａは、直接的な結合または基−ＣＯＮＨ−を示す；そして
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各基から選択される基であり；
ここで、基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、Ｒ¹⁴ＯＣＯ−基、アルコキシ基、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ−ＣＯ−基、−ＣＮ基、−ＣＦ₃基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＳＲ¹⁴基および−ＳＯ₂ＮＨ₂基の各基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立に水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される］
で示される基である、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
基Ｇ²が、要すればハロゲン原子およびアルコキシ基、およびＲ¹⁴ＯＣＯ−基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹⁴が本明細書に記載した通りである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ¹およびＲ²の双方がメチル基であり；ｎが１の値を持ち；Ｒ³がモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびピリジン環に窒素原子を介して結合する飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル基の各基のいずれかであって、いずれも非置換である基から選択され；Ｒ⁴が水素原子であり；Ｒ⁵が式（ＩＩＩ）：
【化４】

［式中、
ｑは、１または２から選択される整数であり；
Ａは、直接的結合または基−ＣＯＮＨ−を示す；そして
Ｇ²は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される基であり；
ここで、基Ｇ²は、要すればハロゲン原子およびアルコキシ基およびＲ¹⁴ＯＣＯ−基から構成される群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹⁴は本明細書で前に定義した通り］
で示される基である、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−フェネチルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロフリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロフリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ブチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５,８−ジモルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−シクロヘキシル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８−（２−フェニルヒドラジノ）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−アリル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−プロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ブチル−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−フェニル−４−イル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソブチル−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−フラン−２−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ベンジル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−８−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−フラン−２−イルメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−フェネチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−イソペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−テトラヒドロフラン−２−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−プロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド'［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−イソプロピル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−（２−フリル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−２,２−ジメチル−５−イソプロピル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
１−［（５−イソプロピル−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピぺリジン−１−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピペリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−プロピル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−ペンチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２−エチル−２−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
２,２−ジメチル−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',５''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ⁸−（２,３−ジメトキシベンジル）−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−２−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
１−（３−｛［５−ジメチルアミノ）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（２,３−ジメトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
４−｛［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
４−｛２−［（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
２,２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
１−｛３−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
２−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−アミン；
Ｎ²−（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ¹−（２−モルホリン−４−イルエチル）グリシンアミド；
２,２'−［（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル）イミノ］ジエタノール；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
１−［３−（｛５−メチルアミノ−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−８−イル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ⁸−（ピリジン−３−イルメチル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４'',３''：４',５'］ピリド［３',２'：４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−５,８−ジアミン；
の各化合物いずれかおよびその医薬的に許容される塩の、ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善し得る病態または疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
医薬的に許容される希釈剤または担体と共に請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一つに記載した化合物の有効量をホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善され得る病態または疾患に罹患した個体に投与することを含む、かかる個体の処置方法。
【請求項１４】
病態または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏腸疾患から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトまたは動物の処置で同時に、別々に、または逐次に使用するための
（ｉ）請求項１から１１のいずれかに記載の化合物と；
（ii）（ａ）ステロイド、
（ｂ）免疫抑制剤、
（ｃ）Ｔ−細胞受容体遮断剤、および
（ｄ）抗炎症剤；
から選択される他の化合物と；
を含む組み合わせ製品。

【公表番号】特表２００８−５２１８５４（Ｐ２００８−５２１８５４Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３７６６（Ｐ２００７−５４３７６６）
【出願日】平成１７年１１月３０日（２００５．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８７２３
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９８０３２１３９）ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ　Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】