新規化合物、その調製方法、およびその使用
式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｏ（式中、酸素原子は環Ｂに結合している。）、またはＯＣＨ2（式中、酸素原子は環Ａに結合している。）であり、Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される化合物。この化合物は自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物の治療に有用である。医薬組成物。化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物の臨床治療に用いる、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して安定であり、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の強力な阻害剤である新規なアントラニル酸誘導体に関する。本発明のこれらの化合物および医薬組成物は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に特に有用である。より詳細には、本発明は、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療に適した新規な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、多関節の疼痛、こわばり、腫脹、ならびに運動および機能の制限をもたらす原因不明の慢性炎症性疾患である。治療されずに放置されると、ＲＡはしばしば永久的な障害に至る重度の関節破壊を生じることがある。ＲＡは現在０．５から１％の推定有病率で世界中に分布している。
【０００３】
ＲＡの主な症状は、関節の持続性炎症であり、通常は対称的に分布する。この炎症は、関節において軟骨の破壊、骨侵食、および構造変化をもたらし、それらは微小な関節損傷から消耗性疾患にまで及ぶ可能性がある。一部の患者では関節以外の場所でもＲＡの影響を受ける。
【０００４】
ＲＡは現在のところ治療法の存在しない慢性疾患である。治療の主な目的は、生産的で活動的な生活を維持するために、疼痛および不快を軽減し、変形を予防し、関節機能の喪失を最小限に抑えることである。治療が成功とみなされるためには、炎症が抑制されなければならない。この疾患の発生に関与する多くの経路が認識され、それらの一部は原則研究の治療上の証明によって重要であることが明白に確認されている。ＲＡの主な薬理学的治療には、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、および生物学的製剤を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００５】
ＮＳＡＩＤは典型的に症状の発現時に投与され、炎症および疼痛を軽減し、それによって機能を改善する働きをする。ＮＳＡＩＤは症状を緩和するが、疾患の進行を遅らせることはないため、患者は結局のところ追加療法または代償療法を必要とすることになる。そのため診断直後に、典型的にＤＭＡＲＤが治療計画に加えられる。ＤＭＡＲＤ使用の目的は、疾患の進行を遅らせることである。メトトレキサート（ＭＴＸ）（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃６０６５）は、現在もっとも一般的に処方されている第一選択のＤＭＡＲＤである。しかしながら、ＭＴＸの投与は、皮膚反応、肺炎、胃腸障害、肝臓毒性、および腎臓毒性などの重大な副作用と関連が認められている。第二の主要な経口ＤＭＡＲＤは、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））である。しかしながら、レフルノミドはＭＴＸと同様に、肝臓毒性および血液毒性、ならびに肺炎を含む重大な副作用を有することが示されている。
【０００６】
最近、いくつかの生物学的製剤がＲＡの臨床治療に承認された。これらの薬物（タンパク質、たとえばモノクローナル抗体）は、一般に炎症性サイトカイン、特にＴＮＦ−αおよびＩＬ−１がそれらの受容体と相互作用するのを妨げる。生物学的製剤は多くの場合、ＤＭＡＲＤ療法がもはや充分でなくなるか、副作用が管理できなくなった時点で治療計画に加えられる。もっとも一般的に処方される生物学的製剤、たとえばインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））は、マクロファージおよびリンパ球によって産生される炎症性サイトカインである組織壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を遮断する。ＴＮＦ−αの炎症性作用は、ＴＮＦ−αの阻害がＲＡにおいて臨床的に有用であることを示唆している。実際、臨床試験データによって、ＲＡの徴候および症状の緩和におけるこれらのＴＮＦ阻害剤の有効性が確認されている。しかしながら、これらの生物学的製剤は、重篤な感染症、敗血症、結核、および致命的な肝臓毒性を含む重大な副作用を起こす可能性がある。
【０００７】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、ユビキノンの還元と同時に起こるジヒドロオロテートのオロテートへの変換を触媒する。ＤＨＯＤＨはデノボピリミジン生合成の律速段階を制御する。ＤＨＯＤＨ阻害は、リボヌクレオチドウリジン一リン酸（ｒＵＭＰ）の細胞内レベルを低減し、そのため細胞周期のＧ１期において細胞の増殖を停止する。この経路が遮断されたとき、リンパ球はクローン性増殖できないようであるという観察を考慮すると、デノボピリミジンヌクレオチド合成の阻害は非常に重要である。
【０００８】
哺乳動物のＤＨＯＤＨ阻害剤の主な２種の化合物が文献に記載されている。これらは下式のブレキナル（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃１３９４）、
【化１】
および下式のレフルノミドの活性代謝産物Ａ７７１７２６で表される。
【化２】
【０００９】
ＤＨＯＤＨ阻害の概念の実証はブレキナルに関して確立されている。実際、生化学的研究およびＸ線結晶学研究は、ブレキナルが補因子ユビキノンに対する競合阻害剤であることを実証している。
【００１０】
ＷＯ２００５／０７５４１０は、一般式（Ａ）のアントラニル酸誘導体を開示している。
【化３】
【００１１】
上記の特許出願は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に有用である、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物に関する。Ｒ２／Ｒ３置換の型と位置は、強力なＤＨＯＤＨ阻害に極めて重要であると述べられている。Ｒ２／Ｒ３が０．５から２の範囲の高いπ値を有する親油性置換基である化合物は（Ｋｕｂｉｎｙｉ，１９９３）、最大の阻害を示すことが述べられている。さらに、１置換（すなわち、Ｒ３が水素である）は、２置換より優れ、１置換の位置が作用に重要であることが示されている。たとえば、１置換化合物において、オルト置換はメタ置換より優れ、パラ位の置換よりはるかに優れていることが述べられている。ＷＯ２００５／０７５４１０の好ましい実施形態において、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、水素あるいは２、３、または５位の置換基を表す。ＷＯ２００５／０７５４１０のより好ましい実施形態において、ＸはＯＣＨ２であり、Ｙは水素であり、Ｒ２はオルト位の置換基であり、トリフルオロメチルであり、Ｒ３は水素である。前記出願のさらに好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは水素であり、Ｒ２およびＲ３はメタ位およびメタ’位の置換基であり、トリフルオロメチルである。
【００１２】
ＥＰ０４９７７４０は、一般式（Ｂ）のベンジルオキシフェニル誘導体を開示している。
【化４】
【００１３】
上記の特許は、抗過剰増殖活性／抗炎症活性および抗癌活性を有する化合物に関する。化合物の好ましい群において、Ｒ１およびＲ３はメトキシであり、ベンジルオキシ部分はＲ６に対してメタ位である。Ｒ６はカルボキシまたはエステル基であり、Ｒ５はヒドロキシまたはアセチルアミノ、特にヒドロキシである。
【００１４】
ＥＰ０８１５０８７は、一般式（Ｃ）の３置換フェニル誘導体を開示している。
【化５】
【００１５】
上記の特許は、炎症性および増殖性の皮膚疾患ならびに癌を治療するための化合物に関する。これらの化合物は、局所的に、または分割用量で１日４回まで投与される。もっとも好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ２はメトキシであり、ＷはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４は、フェニル環と共に縮合環系を形成する。
【００１６】
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ，１９９８，４０９（Ｍａｙ），Ｐ５６１−５６２（Ｎｏ．４０９５３）は、一般式（Ｄ）の天然産物ラベンダスチンＡの合成類似体を開示している。
【化６】
【００１７】
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、アルコキシ、アルキル、またはアルケニルオキシを表し、Ｒ３は特にアルコキシであり、Ｒ４は特にアシルアミノである化合物が開示されている。
【００１８】
Ｇｅｎｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．（１９９４）は、アシフルオルフェン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃１１１）などの除草剤として用いられる２−ニトロフェノキシ酸の土壌中における嫌気性分解が化合物Ｅを生じることを報告している。
【化７】
【００１９】
化合物Ｅの医薬品としての使用の開示はこの文献に教示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の第一の目的は、構造的に新規なアントラニル酸誘導体を提供することであり、それらの誘導体は実験モデルでの高い力価および低水準の副作用を伴う薬理学的特性のため、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物の治療に有用であるとみなされる。
【００２１】
特に一態様によれば、本発明の目的は、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的に安定であり、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物を提供することである。
【００２２】
さらに本発明の目的は、治療上有効量の本発明による化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患、特にＤＨＯＤＨを阻害することに利点のある疾患を治療および予防するための本発明の化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の重要な態様によれば、これに限定されるものではないが、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に用いることのできる化合物が提供される。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療に適した化合物を提供する。
【００２５】
たとえば、一態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化８】
（式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）、またはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。）
【００２６】
本発明の特定の一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である。
【００２７】
本発明の他の特定の実施形態において、ＸはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態において、ＸはＣＨ＝ＣＨである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3である。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｙは、たとえばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、およびＺｎ2+から選択される製薬学的に許容可能なカチオンである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｙは２価カチオンであり、塩は各カチオンＹに対して２つのアントラニル酸誘導体部分を含有する。
【００３２】
他の実施形態において、Ｙは２価カチオンであり、塩は各カチオンＹに対して、１つの負の１価対イオン、たとえばハロゲンまたは重炭酸（ＨＣＯ3-）アニオン、たとえばＣｌ-またはＢｒ-、および１つのアントラニル酸誘導体部分を含む。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｙは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、たとえば直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００３４】
本発明の好ましい一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。
【００３６】
本発明の好ましい他の実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3であり、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、またはＯＣＦ3である。
【００３７】
本発明の好ましい他の実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3であり、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、またはＯＣＦ3である。
【００３８】
式（Ｉ）のもっとも好ましい化合物の一部は、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
である。
【００３９】
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下の詳細な説明に照らして当業者に示され、請求の範囲に定義されるとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は意外なことに、ＤＨＯＤＨ酵素の強力な阻害と併せて、ヒトシトクロムＰ４５０酵素による酸化に対して驚くほどの耐性を示した。これとは対照的に、上述のＷＯ２００５／０７５４１０による式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２はオルトまたはメタである。）は、ヒトシトクロムＰ４５０酵素、主としてＣＹＰ２Ｃ９アイソフォームによって広範に代謝されることが見出されている。ヒトＣＹＰ２Ｃ９酵素のラットまたはマウスのオーソログは存在しない。これらのインビボでの発見は、インビトロの肝ミクロソーム試料に反映され、Ｔ１／２はラットで＞２００分、マウスで１５０分、ヒトで３分である。Ｐ４５０酵素は広い基質特異性を示し、同じ酸化は一般に前臨床種において代替酵素によって触媒される。しかしながら、本発明の化合物の場合、ヒトを含む多様な種のミクロソームでインビトロ酸化活性の明白な種間変動が見られ、したがって前臨床インビボモデルはヒトにおけるこれらの化合物の代謝挙動および薬物動態挙動を予測することができない。そのため、重要なシトクロムＰ４５０酵素を含むヒト肝ミクロソームが、ヒトにおけるこれらの化合物の薬物動態特性を予測するために用いられている。
【００４１】
表１は、代謝安定性およびＤＨＯＤＨ阻害能に与える置換パターンの影響を例示するものである。
【００４２】
【表１Ａ】
【表１Ｂ】
【００４３】
本明細書に上述のとおり、本発明の重要な一つの目的は、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的な安定性を示し、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物を提供することである。
【００４４】
ヒトへの１日１回投与後の持続的な血漿薬物暴露を得るために、シトクロムＰ４５０による酸化に対する実質的なインビトロ代謝安定性、たとえばヒトインビトロ系で７０分を超える半減期（ｔ1/2）を示す化合物を用いるのが好ましい。半減期が７０分を超える代謝安定性は、予測肝抽出比０．３未満に相当し、これはＲｏｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（Ｒｏｗｌａｎｄ Ｍ ａｎｄ Ｔｏｚｅｒ Ｔ．Ｎ．（１９９５），ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，ｐ．１６３）によれば低い値とみなされる。
【００４５】
したがって、「ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対する実質的な安定性」を有する化合物とは、その化合物がヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して安定性を有し、好ましくは治療上有効用量を１日に１回または２回のみ投与することによって、より好ましくは１日１回の投与によって、ヒト対象などの哺乳動物対象を治療できることを意味する。
【００４６】
本発明の一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物であって、シトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的なインビトロ代謝安定性を有する化合物、たとえば本出願に記載のとおりヒトインビトロ系で試験したとき、約７０分超、または約１００分超、約２００分超、またはさらには約３００分超の半減期（ｔ1/2）、たとえば７０〜５００分、または１００〜４００分の範囲内、またはさらに長い半減期を有する化合物、が提供される。
【００４７】
本発明の他の実施形態において、治療上有効量の本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供され、化合物はシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的なインビトロでの代謝安定性を有しており、たとえば本出願に記載のとおりヒトインビトロ系で試験したとき、約７０分超、または約１００分超、約２００分超、または約３００分超でさえあり得る半減期（ｔ1/2）、たとえば７０〜５００分、たとえば１００〜４００分の範囲内、またはさらに長い半減期を有する。
【００４８】
本発明の目的のために、「治療上有効量」は通常の意味、すなわち治療される対象に健康上の利益を提供するのに充分な量であると解釈されるべきである。そのような健康上の利益は、たとえば疾患を治癒する、その進行を遅らせる、または疾患の任意の症状を軽減することであってよい。
【００４９】
本発明の一態様によれば、ＤＨＯＤＨの阻害によって有益な影響を受ける疾患の治療に適した薬剤を調製するための本発明の化合物の使用が提供される。
【００５０】
一実施形態において、薬剤は、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患を治療するためのものである。
【００５１】
他の実施形態において、疾患は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患、特に関節リウマチおよび移植片拒絶から選択される。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている哺乳動物に治療上有効量の化合物を１日１回または１日２回投与、より好ましくは１日１回投与することによる本明細書に上述した疾患の治療に適した薬剤を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
［合成方法］
一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法で調製することができる。
【００５４】
［方法Ａ］
【化９】
【００５５】
方法Ａでは、式ＩＩの化合物をベンジル試薬（式中、Ａは脱離基、たとえばブロミド、クロリド、メシルオキシ、またはトシルオキシである。）と反応させることによって、ＸがＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）である式Ｉの化合物を調製する。
【００５６】
この反応は、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばアセトン、アセトニトリル、またはＤＭＦ中で行うことができる。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００５７】
［方法Ｂ］
【化１０】
【００５８】
方法Ｂでは、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばアセトン、アセトニトリル、またはＤＭＦ中、式ＩＶの化合物をフェノールＶと反応させることによって、ＸがＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である式Ｉの化合物を調製する。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００５９】
［方法Ｃ］
【化１１】
【００６０】
方法Ｃでは、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中、パラジウム触媒作用を用いて、式ＶＩの化合物をスチレンＶＩＩと反応させることによって（ヘック反応）、ＸがＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物を調製する。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００６１】
［方法Ｄ］
【化１２】
【００６２】
方法Ｄでは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＣＡＳ Ｎｏ．：７７−４８−５）との反応によって、式ＶＩＩＩの化合物を対応する５−ベンジルブロミドＩＶに変換する（Ｐａｔｉｌ，ＳＤ，Ｊｏｎｅｓ Ｃ，Ｎａｉｒ ＭＧ，Ｇａｌｉｖａｎ Ｊ，Ｍａｌｅｙ Ｆ，Ｋｉｓｌｉｕｋ ＲＬ，Ｇａｕｍｏｎｔ Ｙ，Ｄｕｃｈ Ｄ，Ｆｅｒｏｎｅ Ｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１２８４−８９）。
【００６３】
［方法Ｅ］
【化１３】
【００６４】
方法Ｅでは、市販されている５−置換アントラニル酸から、一般式ＩＸの化合物（たとえばＩＩ（Ｗ＝ＯＨ）、ＶＩ（Ｗ＝Ｂｒ）、およびＶＩＩＩ（Ｗ＝ＣＨ３））を調製する。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2、ＣＡＳ Ｎｏ．：７７１９−０９−７）の存在下、そのような酸と無水アルコールとの反応によってアントラニルエステルが提供される。アントラニルエステルをアミド（ＩＸ）に変換するための適切なアシル化試薬は、たとえば酸無水物および塩化アシル（式中、Ａは脱離基である。）である。
【００６５】
［方法Ｆ］
【化１４】
【００６６】
方法Ｆでは、ジアゾ化に続いて、３３％硫酸中で沸騰させることによって、一般式Ｖのフェノール、たとえば市販されていないフェノールを市販のアニリンから調製する。
【００６７】
［合成手順］
一般に核磁気共鳴は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。スペクトルはＣＤＣｌ3、ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ、またはＤ６−ＤＭＳＯで得て、シフトスケールは０．００ｐｐｍと定義されたＴＭＳのシフトを基準とした。ＮＭＲスペクトルの記載で用いる略語は以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット、およびｂ＝ブロードシグナル。下記の実施例において、化合物名を作成するためにＡｕｔｏＮｏｍ Ｓｔａｎｄａｒｄを用いた。
【実施例１】
【００６８】
［２，４−（ビス−トリフルオロメチル）−フェノール（方法Ｆ）］
硫酸（３３％、４０ｍｌ）中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）−アニリン（１．２６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で３時間後、尿素（０．１０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間０℃で攪拌した。次いで反応混合物を沸騰硫酸（３３％、１００ｍｌ）に添加し、１時間還流した。反応混合物を室温に到達させ、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を最初に水で洗浄、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、蒸発乾固した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（４／１）を用い、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、表題化合物０．２９ｇ（２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００６９】
［５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ａ）］
アセトン（５ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−２−プロピオニル−カルボニル−アミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−ベンジルブロミド（２３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に到達させ、１ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、純粋な５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２５４ｍｇ、６６％）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（２２３ｍｇ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７０】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８１（ｄ，４Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１３．６４（ｂｓ，１Ｈ）
【００７１】
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｑ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）
【００７２】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７３】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７４】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７５】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【００７６】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００７７】
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００７８】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７９】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８０】
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８１】
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８２】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８３】
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｑ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８４】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８５】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００８６】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００８７】
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００８８】
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００８９】
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｓ，１Ｈ）
【００９０】
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００９１】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００９２】
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１３．６５（ｂｓ，１Ｈ）
【００９３】
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００９４】
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００９５】
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００９６】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００９７】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００９８】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００９９】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｑ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１００】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０１】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１０３】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０５】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１０６】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０７】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０８】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸
【実施例３】
【０１０９】
［５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ｂ）］
アセトン（５ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−フェノール（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に到達させ、１ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、純粋な５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１８４ｍｇ、７２％）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（１６５ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
【０１１１】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１３】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１４】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１５】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１６】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１７】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１８】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１９】
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２０】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２１】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２３】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２５】
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２６】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２７】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２８】
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２９】
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３０】
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３１】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３２】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３３】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１３４】
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔｔ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３５】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３６】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３７】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３８】
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３９】
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１４０】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４１】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１４２】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４３】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
【０１４４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔｔ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４５】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４６】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４７】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４８】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４９】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５０】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５１】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸
【実施例４】
【０１５３】
［５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ｃ）］
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１−ビニル−ベンゼン（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（１６０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの混合物を１３０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に到達させ、２ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、粗５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（１３６ｍｇ、全収率６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５５】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１３．８３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５６】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５７】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｑ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５８】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５９】
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６０】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６１】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．８６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６２】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６３】
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６４】
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６５】
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６６】
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６７】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６８】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６９】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１７０】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７１】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７２】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７３】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７４】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１７５】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７６】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
【０１７７】
［薬理学的および薬物動態的方法］
［Ｔ細胞増殖の阻害］
Ｔ細胞増殖の阻害を機能分析において研究した。ヒトＴリンパ芽球細胞系（Ｊｕｒｋａｔ）をそれぞれＤＨＯＤＨ阻害化合物の存在下および不在下で培養した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ウルトラグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０増殖培地中、５×１０5／ｍｌの濃度で、マイクロタイタープレートに播種した。１０種の異なる濃度の阻害剤の希釈系列をウェルに添加し、プレートを細胞インキュベータに３日間保持した。最後の４時間の開始時に、培養物を１０μｌ／ウェルの０．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ３Ｈ−ＴｄＲでパルスし、その後、濾紙に採取し、βカウンタを用いてカウントした。得られた用量反応曲線から、各化合物のＩＣ５０値を算出した。ウェル中で約５０μＭの濃度までウリジンを添加することによって、この機序の特異性、すなわち細胞増殖の阻害がＤＨＯＤＨの阻害によるものであって、化合物の一般的な細胞毒性によるものではないことをモニターした。ピリミジンの外部供給源を用いてＤＨＯＤＨ酵素をバイパスすることにより、ウリジンの添加は抗増殖作用を逆転させる。本発明のいくつかの化合物の結果をＪｕｒｋａｔ ＩＣ５０（μＭ）として表１に示す。
【０１７８】
［ヒト肝ミクロソームでの代謝安定性］
ヒト肝ミクロソームを用いて、試験化合物の代謝安定性を求めた。生理的ｐＨ（７．４）および温度（３７℃）において５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中、化合物濃度０．５μＭおよびタンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌでインキュベーションを行った。インキュベーション混合物を３７℃でプレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ、最終濃度）を添加した。６０分間のいくつかの時点で、アリコートを取り、ドライアイス上に置いた９６ウェルプレートに加え、冷凍した。親化合物の濃度について試料をＬＣ−ＭＳで分析した。ｌｏｇ［親化合物］対インキュベーション時間回帰線の傾きから、インビトロ半減期（ｔ1/2）を求めた。変形ミカエリス−メンテン関係式、すなわちＣＬｉｎｔ＝ｌｎ２／ｔ1/2を用いて、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を算出できる。次いで、肝臓抽出の完全攪拌モデル（ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ ｍｏｄｅｌ）を用いて、ＣＬｉｎｔをＣＬに変換できる。ヒトの肝血流量値１．２４Ｌ／時／ｋｇを用いることができる。本発明のいくつかの化合物の結果をｔ1/2（分）として表１に示す。
【０１７９】
ＷＯ２００５／０７５４１０は、ＤＨＯＤＨを阻害すると述べられているアントラニル酸誘導体を開示している。しかしながら、ヒト細胞をベースとするインビトロ系で試験したとき、ＷＯ２００５／０７５４１０の化合物は、非常に短い酸化半減期および／または低いＴ細胞抗増作用を有することが見出された（表１参照）。他方、本発明者らは、高いＴ細胞抗増殖作用と併せて、ヒトＰ４５０シトクロムによる酸化に対して実質的に強化された安定性を有する、いくつかのオルト、パラ−２置換アントラニル酸誘導体、またはメタ、パラ−２置換アントラニル酸誘導体をここに見出した。この発見は非常に驚くべきものであり、本明細書において上述のとおり、置換パターンの重要性を教示しながら、２置換は必ずオルト、メタ−位、オルト、メタ’−位、またはメタ、メタ’−位でなければならないことを強調しているＷＯ２００５／０７５４１０の教示に基づいて当業者がこれを予知することはできなかった。
【０１８０】
ＥＰ０４９７７４０は、抗過剰増殖／抗炎症および抗癌剤として有用であると述べられている化合物を開示している。もっとも好ましいものとして開示されている化合物は、５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルである。本発明者らは、５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸がＤＨＯＤＨ阻害剤として不活性であることを見出した。ＥＰ０４９７７４０はまた、化合物２−アセチルアミノ−５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを開示しているが、これは細胞増殖を阻害する。しかしながら、この抗増殖作用はＤＨＯＤＨの阻害とは無関係である。この化合物２−アセチルアミノ−５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸（化合物ＲＥＦ−８と称する）を試験し、Ｔ細胞増殖に対して弱い阻害作用のみを示し、ヒトにおいて短い半減期を有することを見出した（表１参照）。
【０１８１】
ＥＰ０８１５０８７は、増殖性および／または炎症性疾患ならびに癌の治療に有用であると述べられている、式（Ｉ）の化合物と構造的に関連する化合物、たとえば２−アセチルアミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−安息香酸メチルエステルを開示している。２−アセチルアミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−安息香酸（化合物ＲＥＦ−９と称する）を試験し、Ｔ細胞増殖に対して弱い阻害作用のみを示すことを見出した（表１参照）。
【０１８２】
Ｔ細胞増殖の阻害はヒトＴリンパ芽球細胞系（Ｊｕｒｋａｔ）で研究した。用量反応曲線から、各化合物のＩＣ５０値を算出した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表１に示す。ウリジン添加はＤＨＯＤＨ機序の特異性をモニターするために用いた。代謝安定性はヒト肝ミクロソームで研究した。代謝安定性をｔ1/2（分）として表１に示す。表１はその範囲を限定することなく、本発明を例示するものである。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、水または有機溶媒中、遊離酸を塩基と反応させることによって調製できる。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．２００５に記載されている。有効量の本発明の化合物は、好ましくはそのような治療を必要としている患者に通常の投与経路に従って投与され、有効量の有効成分および製薬学的に許容可能な適切な担体を含む通常の医薬組成物に製剤化される。そのような組成物は種々の形態をとることができ、たとえば経口投与用に調製された液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、および粉剤、非経口投与用の滅菌液剤、および直腸投与用の座剤、または適切な局所製剤である。適切な医薬製剤を選択および調製するための通常の手順は、たとえばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ（２００１）Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｕｌｔｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ．（ＩＳＢＮ：０４４３０５５１７３）に記載されている。
【０１８４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択された疾患の治療に用いる適切な日用量は、治療される特定の状態、特定の患者の年齢および体重、ならびに特定の患者の薬剤に対する応答に応じて、０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２５ｍｇ／体重ｋｇ〜２ｍｇ／体重ｋｇの間で変化することが企図される。正確な個々の用量ならびに日用量は、医師の指示の下で標準的な医療原則に従って決定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物の臨床治療に用いる、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して安定であり、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の強力な阻害剤である新規なアントラニル酸誘導体に関する。本発明のこれらの化合物および医薬組成物は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に特に有用である。より詳細には、本発明は、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療に適した新規な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、多関節の疼痛、こわばり、腫脹、ならびに運動および機能の制限をもたらす原因不明の慢性炎症性疾患である。治療されずに放置されると、ＲＡはしばしば永久的な障害に至る重度の関節破壊を生じることがある。ＲＡは現在０．５から１％の推定有病率で世界中に分布している。
【０００３】
ＲＡの主な症状は、関節の持続性炎症であり、通常は対称的に分布する。この炎症は、関節において軟骨の破壊、骨侵食、および構造変化をもたらし、それらは微小な関節損傷から消耗性疾患にまで及ぶ可能性がある。一部の患者では関節以外の場所でもＲＡの影響を受ける。
【０００４】
ＲＡは現在のところ治療法の存在しない慢性疾患である。治療の主な目的は、生産的で活動的な生活を維持するために、疼痛および不快を軽減し、変形を予防し、関節機能の喪失を最小限に抑えることである。治療が成功とみなされるためには、炎症が抑制されなければならない。この疾患の発生に関与する多くの経路が認識され、それらの一部は原則研究の治療上の証明によって重要であることが明白に確認されている。ＲＡの主な薬理学的治療には、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、および生物学的製剤を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００５】
ＮＳＡＩＤは典型的に症状の発現時に投与され、炎症および疼痛を軽減し、それによって機能を改善する働きをする。ＮＳＡＩＤは症状を緩和するが、疾患の進行を遅らせることはないため、患者は結局のところ追加療法または代償療法を必要とすることになる。そのため診断直後に、典型的にＤＭＡＲＤが治療計画に加えられる。ＤＭＡＲＤ使用の目的は、疾患の進行を遅らせることである。メトトレキサート（ＭＴＸ）（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃６０６５）は、現在もっとも一般的に処方されている第一選択のＤＭＡＲＤである。しかしながら、ＭＴＸの投与は、皮膚反応、肺炎、胃腸障害、肝臓毒性、および腎臓毒性などの重大な副作用と関連が認められている。第二の主要な経口ＤＭＡＲＤは、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））である。しかしながら、レフルノミドはＭＴＸと同様に、肝臓毒性および血液毒性、ならびに肺炎を含む重大な副作用を有することが示されている。
【０００６】
最近、いくつかの生物学的製剤がＲＡの臨床治療に承認された。これらの薬物（タンパク質、たとえばモノクローナル抗体）は、一般に炎症性サイトカイン、特にＴＮＦ−αおよびＩＬ−１がそれらの受容体と相互作用するのを妨げる。生物学的製剤は多くの場合、ＤＭＡＲＤ療法がもはや充分でなくなるか、副作用が管理できなくなった時点で治療計画に加えられる。もっとも一般的に処方される生物学的製剤、たとえばインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））は、マクロファージおよびリンパ球によって産生される炎症性サイトカインである組織壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を遮断する。ＴＮＦ−αの炎症性作用は、ＴＮＦ−αの阻害がＲＡにおいて臨床的に有用であることを示唆している。実際、臨床試験データによって、ＲＡの徴候および症状の緩和におけるこれらのＴＮＦ阻害剤の有効性が確認されている。しかしながら、これらの生物学的製剤は、重篤な感染症、敗血症、結核、および致命的な肝臓毒性を含む重大な副作用を起こす可能性がある。
【０００７】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、ユビキノンの還元と同時に起こるジヒドロオロテートのオロテートへの変換を触媒する。ＤＨＯＤＨはデノボピリミジン生合成の律速段階を制御する。ＤＨＯＤＨ阻害は、リボヌクレオチドウリジン一リン酸（ｒＵＭＰ）の細胞内レベルを低減し、そのため細胞周期のＧ１期において細胞の増殖を停止する。この経路が遮断されたとき、リンパ球はクローン性増殖できないようであるという観察を考慮すると、デノボピリミジンヌクレオチド合成の阻害は非常に重要である。
【０００８】
哺乳動物のＤＨＯＤＨ阻害剤の主な２種の化合物が文献に記載されている。これらは下式のブレキナル（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃１３９４）、
【化１】
および下式のレフルノミドの活性代謝産物Ａ７７１７２６で表される。
【化２】
【０００９】
ＤＨＯＤＨ阻害の概念の実証はブレキナルに関して確立されている。実際、生化学的研究およびＸ線結晶学研究は、ブレキナルが補因子ユビキノンに対する競合阻害剤であることを実証している。
【００１０】
ＷＯ２００５／０７５４１０は、一般式（Ａ）のアントラニル酸誘導体を開示している。
【化３】
【００１１】
上記の特許出願は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に有用である、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物に関する。Ｒ２／Ｒ３置換の型と位置は、強力なＤＨＯＤＨ阻害に極めて重要であると述べられている。Ｒ２／Ｒ３が０．５から２の範囲の高いπ値を有する親油性置換基である化合物は（Ｋｕｂｉｎｙｉ，１９９３）、最大の阻害を示すことが述べられている。さらに、１置換（すなわち、Ｒ３が水素である）は、２置換より優れ、１置換の位置が作用に重要であることが示されている。たとえば、１置換化合物において、オルト置換はメタ置換より優れ、パラ位の置換よりはるかに優れていることが述べられている。ＷＯ２００５／０７５４１０の好ましい実施形態において、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、またはＣＨ２Ｓであり、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、水素あるいは２、３、または５位の置換基を表す。ＷＯ２００５／０７５４１０のより好ましい実施形態において、ＸはＯＣＨ２であり、Ｙは水素であり、Ｒ２はオルト位の置換基であり、トリフルオロメチルであり、Ｒ３は水素である。前記出願のさらに好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは水素であり、Ｒ２およびＲ３はメタ位およびメタ’位の置換基であり、トリフルオロメチルである。
【００１２】
ＥＰ０４９７７４０は、一般式（Ｂ）のベンジルオキシフェニル誘導体を開示している。
【化４】
【００１３】
上記の特許は、抗過剰増殖活性／抗炎症活性および抗癌活性を有する化合物に関する。化合物の好ましい群において、Ｒ１およびＲ３はメトキシであり、ベンジルオキシ部分はＲ６に対してメタ位である。Ｒ６はカルボキシまたはエステル基であり、Ｒ５はヒドロキシまたはアセチルアミノ、特にヒドロキシである。
【００１４】
ＥＰ０８１５０８７は、一般式（Ｃ）の３置換フェニル誘導体を開示している。
【化５】
【００１５】
上記の特許は、炎症性および増殖性の皮膚疾患ならびに癌を治療するための化合物に関する。これらの化合物は、局所的に、または分割用量で１日４回まで投与される。もっとも好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ２はメトキシであり、ＷはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４は、フェニル環と共に縮合環系を形成する。
【００１６】
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ，１９９８，４０９（Ｍａｙ），Ｐ５６１−５６２（Ｎｏ．４０９５３）は、一般式（Ｄ）の天然産物ラベンダスチンＡの合成類似体を開示している。
【化６】
【００１７】
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、アルコキシ、アルキル、またはアルケニルオキシを表し、Ｒ３は特にアルコキシであり、Ｒ４は特にアシルアミノである化合物が開示されている。
【００１８】
Ｇｅｎｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．（１９９４）は、アシフルオルフェン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，＃１１１）などの除草剤として用いられる２−ニトロフェノキシ酸の土壌中における嫌気性分解が化合物Ｅを生じることを報告している。
【化７】
【００１９】
化合物Ｅの医薬品としての使用の開示はこの文献に教示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の第一の目的は、構造的に新規なアントラニル酸誘導体を提供することであり、それらの誘導体は実験モデルでの高い力価および低水準の副作用を伴う薬理学的特性のため、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物の治療に有用であるとみなされる。
【００２１】
特に一態様によれば、本発明の目的は、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的に安定であり、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物を提供することである。
【００２２】
さらに本発明の目的は、治療上有効量の本発明による化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患、特にＤＨＯＤＨを阻害することに利点のある疾患を治療および予防するための本発明の化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の重要な態様によれば、これに限定されるものではないが、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患の予防および治療に用いることのできる化合物が提供される。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療に適した化合物を提供する。
【００２５】
たとえば、一態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化８】
（式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）、またはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。）
【００２６】
本発明の特定の一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である。
【００２７】
本発明の他の特定の実施形態において、ＸはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態において、ＸはＣＨ＝ＣＨである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3である。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｙは、たとえばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、およびＺｎ2+から選択される製薬学的に許容可能なカチオンである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｙは２価カチオンであり、塩は各カチオンＹに対して２つのアントラニル酸誘導体部分を含有する。
【００３２】
他の実施形態において、Ｙは２価カチオンであり、塩は各カチオンＹに対して、１つの負の１価対イオン、たとえばハロゲンまたは重炭酸（ＨＣＯ3-）アニオン、たとえばＣｌ-またはＢｒ-、および１つのアントラニル酸誘導体部分を含む。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｙは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、たとえば直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００３４】
本発明の好ましい一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。
【００３６】
本発明の好ましい他の実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3であり、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、またはＯＣＦ3である。
【００３７】
本発明の好ましい他の実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）であり、
Ｙは水素、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＦ3またはＯＣＦ3であり、
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、またはＯＣＦ3である。
【００３８】
式（Ｉ）のもっとも好ましい化合物の一部は、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
である。
【００３９】
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下の詳細な説明に照らして当業者に示され、請求の範囲に定義されるとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は意外なことに、ＤＨＯＤＨ酵素の強力な阻害と併せて、ヒトシトクロムＰ４５０酵素による酸化に対して驚くほどの耐性を示した。これとは対照的に、上述のＷＯ２００５／０７５４１０による式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２はオルトまたはメタである。）は、ヒトシトクロムＰ４５０酵素、主としてＣＹＰ２Ｃ９アイソフォームによって広範に代謝されることが見出されている。ヒトＣＹＰ２Ｃ９酵素のラットまたはマウスのオーソログは存在しない。これらのインビボでの発見は、インビトロの肝ミクロソーム試料に反映され、Ｔ１／２はラットで＞２００分、マウスで１５０分、ヒトで３分である。Ｐ４５０酵素は広い基質特異性を示し、同じ酸化は一般に前臨床種において代替酵素によって触媒される。しかしながら、本発明の化合物の場合、ヒトを含む多様な種のミクロソームでインビトロ酸化活性の明白な種間変動が見られ、したがって前臨床インビボモデルはヒトにおけるこれらの化合物の代謝挙動および薬物動態挙動を予測することができない。そのため、重要なシトクロムＰ４５０酵素を含むヒト肝ミクロソームが、ヒトにおけるこれらの化合物の薬物動態特性を予測するために用いられている。
【００４１】
表１は、代謝安定性およびＤＨＯＤＨ阻害能に与える置換パターンの影響を例示するものである。
【００４２】
【表１Ａ】
【表１Ｂ】
【００４３】
本明細書に上述のとおり、本発明の重要な一つの目的は、ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的な安定性を示し、ＤＨＯＤＨを阻害する化合物を提供することである。
【００４４】
ヒトへの１日１回投与後の持続的な血漿薬物暴露を得るために、シトクロムＰ４５０による酸化に対する実質的なインビトロ代謝安定性、たとえばヒトインビトロ系で７０分を超える半減期（ｔ1/2）を示す化合物を用いるのが好ましい。半減期が７０分を超える代謝安定性は、予測肝抽出比０．３未満に相当し、これはＲｏｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（Ｒｏｗｌａｎｄ Ｍ ａｎｄ Ｔｏｚｅｒ Ｔ．Ｎ．（１９９５），ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，ｐ．１６３）によれば低い値とみなされる。
【００４５】
したがって、「ヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対する実質的な安定性」を有する化合物とは、その化合物がヒトシトクロムＰ４５０による酸化に対して安定性を有し、好ましくは治療上有効用量を１日に１回または２回のみ投与することによって、より好ましくは１日１回の投与によって、ヒト対象などの哺乳動物対象を治療できることを意味する。
【００４６】
本発明の一実施形態において、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物であって、シトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的なインビトロ代謝安定性を有する化合物、たとえば本出願に記載のとおりヒトインビトロ系で試験したとき、約７０分超、または約１００分超、約２００分超、またはさらには約３００分超の半減期（ｔ1/2）、たとえば７０〜５００分、または１００〜４００分の範囲内、またはさらに長い半減期を有する化合物、が提供される。
【００４７】
本発明の他の実施形態において、治療上有効量の本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供され、化合物はシトクロムＰ４５０による酸化に対して実質的なインビトロでの代謝安定性を有しており、たとえば本出願に記載のとおりヒトインビトロ系で試験したとき、約７０分超、または約１００分超、約２００分超、または約３００分超でさえあり得る半減期（ｔ1/2）、たとえば７０〜５００分、たとえば１００〜４００分の範囲内、またはさらに長い半減期を有する。
【００４８】
本発明の目的のために、「治療上有効量」は通常の意味、すなわち治療される対象に健康上の利益を提供するのに充分な量であると解釈されるべきである。そのような健康上の利益は、たとえば疾患を治癒する、その進行を遅らせる、または疾患の任意の症状を軽減することであってよい。
【００４９】
本発明の一態様によれば、ＤＨＯＤＨの阻害によって有益な影響を受ける疾患の治療に適した薬剤を調製するための本発明の化合物の使用が提供される。
【００５０】
一実施形態において、薬剤は、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患を治療するためのものである。
【００５１】
他の実施形態において、疾患は、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患、特に関節リウマチおよび移植片拒絶から選択される。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている哺乳動物に治療上有効量の化合物を１日１回または１日２回投与、より好ましくは１日１回投与することによる本明細書に上述した疾患の治療に適した薬剤を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
［合成方法］
一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法で調製することができる。
【００５４】
［方法Ａ］
【化９】
【００５５】
方法Ａでは、式ＩＩの化合物をベンジル試薬（式中、Ａは脱離基、たとえばブロミド、クロリド、メシルオキシ、またはトシルオキシである。）と反応させることによって、ＸがＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）である式Ｉの化合物を調製する。
【００５６】
この反応は、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばアセトン、アセトニトリル、またはＤＭＦ中で行うことができる。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００５７】
［方法Ｂ］
【化１０】
【００５８】
方法Ｂでは、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばアセトン、アセトニトリル、またはＤＭＦ中、式ＩＶの化合物をフェノールＶと反応させることによって、ＸがＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である式Ｉの化合物を調製する。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００５９】
［方法Ｃ］
【化１１】
【００６０】
方法Ｃでは、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、極性非プロトン性溶媒などの適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中、パラジウム触媒作用を用いて、式ＶＩの化合物をスチレンＶＩＩと反応させることによって（ヘック反応）、ＸがＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物を調製する。ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、酸官能基は、エステル官能基の単純アルカリ加水分解によって得ることができる。酸官能基は、適切な塩基との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００６１】
［方法Ｄ］
【化１２】
【００６２】
方法Ｄでは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＣＡＳ Ｎｏ．：７７−４８−５）との反応によって、式ＶＩＩＩの化合物を対応する５−ベンジルブロミドＩＶに変換する（Ｐａｔｉｌ，ＳＤ，Ｊｏｎｅｓ Ｃ，Ｎａｉｒ ＭＧ，Ｇａｌｉｖａｎ Ｊ，Ｍａｌｅｙ Ｆ，Ｋｉｓｌｉｕｋ ＲＬ，Ｇａｕｍｏｎｔ Ｙ，Ｄｕｃｈ Ｄ，Ｆｅｒｏｎｅ Ｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１２８４−８９）。
【００６３】
［方法Ｅ］
【化１３】
【００６４】
方法Ｅでは、市販されている５−置換アントラニル酸から、一般式ＩＸの化合物（たとえばＩＩ（Ｗ＝ＯＨ）、ＶＩ（Ｗ＝Ｂｒ）、およびＶＩＩＩ（Ｗ＝ＣＨ３））を調製する。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2、ＣＡＳ Ｎｏ．：７７１９−０９−７）の存在下、そのような酸と無水アルコールとの反応によってアントラニルエステルが提供される。アントラニルエステルをアミド（ＩＸ）に変換するための適切なアシル化試薬は、たとえば酸無水物および塩化アシル（式中、Ａは脱離基である。）である。
【００６５】
［方法Ｆ］
【化１４】
【００６６】
方法Ｆでは、ジアゾ化に続いて、３３％硫酸中で沸騰させることによって、一般式Ｖのフェノール、たとえば市販されていないフェノールを市販のアニリンから調製する。
【００６７】
［合成手順］
一般に核磁気共鳴は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。スペクトルはＣＤＣｌ3、ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ、またはＤ６−ＤＭＳＯで得て、シフトスケールは０．００ｐｐｍと定義されたＴＭＳのシフトを基準とした。ＮＭＲスペクトルの記載で用いる略語は以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット、およびｂ＝ブロードシグナル。下記の実施例において、化合物名を作成するためにＡｕｔｏＮｏｍ Ｓｔａｎｄａｒｄを用いた。
【実施例１】
【００６８】
［２，４−（ビス−トリフルオロメチル）−フェノール（方法Ｆ）］
硫酸（３３％、４０ｍｌ）中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）−アニリン（１．２６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で３時間後、尿素（０．１０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間０℃で攪拌した。次いで反応混合物を沸騰硫酸（３３％、１００ｍｌ）に添加し、１時間還流した。反応混合物を室温に到達させ、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を最初に水で洗浄、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、蒸発乾固した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（４／１）を用い、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、表題化合物０．２９ｇ（２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００６９】
［５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ａ）］
アセトン（５ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−２−プロピオニル−カルボニル−アミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−ベンジルブロミド（２３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に到達させ、１ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、純粋な５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２５４ｍｇ、６６％）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（２２３ｍｇ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７０】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８１（ｄ，４Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１３．６４（ｂｓ，１Ｈ）
【００７１】
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｑ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）
【００７２】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７３】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７４】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７５】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【００７６】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００７７】
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００７８】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００７９】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８０】
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８１】
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８２】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００８３】
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｑ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８４】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００８５】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００８６】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００８７】
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００８８】
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００８９】
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｓ，１Ｈ）
【００９０】
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００９１】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００９２】
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１３．６５（ｂｓ，１Ｈ）
【００９３】
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【００９４】
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００９５】
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【００９６】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００９７】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【００９８】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【００９９】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｑ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１００】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０１】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１０３】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１３．６８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），１３．６９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０５】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１０６】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０７】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０８】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸
【実施例３】
【０１０９】
［５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ｂ）］
アセトン（５ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−フェノール（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に到達させ、１ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、純粋な５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１８４ｍｇ、７２％）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（１６５ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
【０１１１】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１３】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１４】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１５】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１６】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１７】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１８】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１１９】
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２０】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２１】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２３】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２５】
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２６】
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２７】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２８】
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２９】
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３０】
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３１】
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３２】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３３】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１３４】
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔｔ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３５】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３６】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３７】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３８】
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３９】
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１４０】
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４１】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１４２】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４３】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
【０１４４】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔｔ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４５】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４６】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４７】
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４８】
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４９】
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５０】
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５１】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５２】
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸
【実施例４】
【０１５３】
［５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（方法Ｃ）］
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１−ビニル−ベンゼン（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（１６０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの混合物を１３０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に到達させ、２ＭのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥して、粗５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸メチルエステルを得た。これをエタノール（３ｍＬ）および１．０ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）中で一晩加水分解し、その後１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。結果として生じた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄、真空下で乾燥した（１３６ｍｇ、全収率６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
本質的に同じ方法で、対応する出発物質から以下の化合物を得た。
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５５】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１３．８３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５６】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５７】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｑ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５８】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１５９】
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６０】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６１】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１３．８６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６２】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６３】
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６４】
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６５】
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６６】
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６７】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６８】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６９】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
【０１７０】
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１３．７９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７１】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７２】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７３】
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７４】
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
【０１７５】
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７６】
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
【０１７７】
［薬理学的および薬物動態的方法］
［Ｔ細胞増殖の阻害］
Ｔ細胞増殖の阻害を機能分析において研究した。ヒトＴリンパ芽球細胞系（Ｊｕｒｋａｔ）をそれぞれＤＨＯＤＨ阻害化合物の存在下および不在下で培養した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ウルトラグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０増殖培地中、５×１０5／ｍｌの濃度で、マイクロタイタープレートに播種した。１０種の異なる濃度の阻害剤の希釈系列をウェルに添加し、プレートを細胞インキュベータに３日間保持した。最後の４時間の開始時に、培養物を１０μｌ／ウェルの０．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ３Ｈ−ＴｄＲでパルスし、その後、濾紙に採取し、βカウンタを用いてカウントした。得られた用量反応曲線から、各化合物のＩＣ５０値を算出した。ウェル中で約５０μＭの濃度までウリジンを添加することによって、この機序の特異性、すなわち細胞増殖の阻害がＤＨＯＤＨの阻害によるものであって、化合物の一般的な細胞毒性によるものではないことをモニターした。ピリミジンの外部供給源を用いてＤＨＯＤＨ酵素をバイパスすることにより、ウリジンの添加は抗増殖作用を逆転させる。本発明のいくつかの化合物の結果をＪｕｒｋａｔ ＩＣ５０（μＭ）として表１に示す。
【０１７８】
［ヒト肝ミクロソームでの代謝安定性］
ヒト肝ミクロソームを用いて、試験化合物の代謝安定性を求めた。生理的ｐＨ（７．４）および温度（３７℃）において５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中、化合物濃度０．５μＭおよびタンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌでインキュベーションを行った。インキュベーション混合物を３７℃でプレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ、最終濃度）を添加した。６０分間のいくつかの時点で、アリコートを取り、ドライアイス上に置いた９６ウェルプレートに加え、冷凍した。親化合物の濃度について試料をＬＣ−ＭＳで分析した。ｌｏｇ［親化合物］対インキュベーション時間回帰線の傾きから、インビトロ半減期（ｔ1/2）を求めた。変形ミカエリス−メンテン関係式、すなわちＣＬｉｎｔ＝ｌｎ２／ｔ1/2を用いて、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を算出できる。次いで、肝臓抽出の完全攪拌モデル（ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ ｍｏｄｅｌ）を用いて、ＣＬｉｎｔをＣＬに変換できる。ヒトの肝血流量値１．２４Ｌ／時／ｋｇを用いることができる。本発明のいくつかの化合物の結果をｔ1/2（分）として表１に示す。
【０１７９】
ＷＯ２００５／０７５４１０は、ＤＨＯＤＨを阻害すると述べられているアントラニル酸誘導体を開示している。しかしながら、ヒト細胞をベースとするインビトロ系で試験したとき、ＷＯ２００５／０７５４１０の化合物は、非常に短い酸化半減期および／または低いＴ細胞抗増作用を有することが見出された（表１参照）。他方、本発明者らは、高いＴ細胞抗増殖作用と併せて、ヒトＰ４５０シトクロムによる酸化に対して実質的に強化された安定性を有する、いくつかのオルト、パラ−２置換アントラニル酸誘導体、またはメタ、パラ−２置換アントラニル酸誘導体をここに見出した。この発見は非常に驚くべきものであり、本明細書において上述のとおり、置換パターンの重要性を教示しながら、２置換は必ずオルト、メタ−位、オルト、メタ’−位、またはメタ、メタ’−位でなければならないことを強調しているＷＯ２００５／０７５４１０の教示に基づいて当業者がこれを予知することはできなかった。
【０１８０】
ＥＰ０４９７７４０は、抗過剰増殖／抗炎症および抗癌剤として有用であると述べられている化合物を開示している。もっとも好ましいものとして開示されている化合物は、５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルである。本発明者らは、５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸がＤＨＯＤＨ阻害剤として不活性であることを見出した。ＥＰ０４９７７４０はまた、化合物２−アセチルアミノ−５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを開示しているが、これは細胞増殖を阻害する。しかしながら、この抗増殖作用はＤＨＯＤＨの阻害とは無関係である。この化合物２−アセチルアミノ−５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸（化合物ＲＥＦ−８と称する）を試験し、Ｔ細胞増殖に対して弱い阻害作用のみを示し、ヒトにおいて短い半減期を有することを見出した（表１参照）。
【０１８１】
ＥＰ０８１５０８７は、増殖性および／または炎症性疾患ならびに癌の治療に有用であると述べられている、式（Ｉ）の化合物と構造的に関連する化合物、たとえば２−アセチルアミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−安息香酸メチルエステルを開示している。２−アセチルアミノ−５−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−安息香酸（化合物ＲＥＦ−９と称する）を試験し、Ｔ細胞増殖に対して弱い阻害作用のみを示すことを見出した（表１参照）。
【０１８２】
Ｔ細胞増殖の阻害はヒトＴリンパ芽球細胞系（Ｊｕｒｋａｔ）で研究した。用量反応曲線から、各化合物のＩＣ５０値を算出した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表１に示す。ウリジン添加はＤＨＯＤＨ機序の特異性をモニターするために用いた。代謝安定性はヒト肝ミクロソームで研究した。代謝安定性をｔ1/2（分）として表１に示す。表１はその範囲を限定することなく、本発明を例示するものである。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、水または有機溶媒中、遊離酸を塩基と反応させることによって調製できる。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．２００５に記載されている。有効量の本発明の化合物は、好ましくはそのような治療を必要としている患者に通常の投与経路に従って投与され、有効量の有効成分および製薬学的に許容可能な適切な担体を含む通常の医薬組成物に製剤化される。そのような組成物は種々の形態をとることができ、たとえば経口投与用に調製された液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、および粉剤、非経口投与用の滅菌液剤、および直腸投与用の座剤、または適切な局所製剤である。適切な医薬製剤を選択および調製するための通常の手順は、たとえばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ（２００１）Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｕｌｔｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ．（ＩＳＢＮ：０４４３０５５１７３）に記載されている。
【０１８４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択された疾患の治療に用いる適切な日用量は、治療される特定の状態、特定の患者の年齢および体重、ならびに特定の患者の薬剤に対する応答に応じて、０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２５ｍｇ／体重ｋｇ〜２ｍｇ／体重ｋｇの間で変化することが企図される。正確な個々の用量ならびに日用量は、医師の指示の下で標準的な医療原則に従って決定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
（式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）、またはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。）
【請求項２】
ＸがＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣＦ3またはＯＣＦ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、およびＺｎ2+から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、および
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
から選択される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、および
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
から選択される請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
から選択される請求項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
から選択される請求項７に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容可能な賦形剤と共に、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
日用量が０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２５ｍｇ／体重ｋｇ〜２ｍｇ／体重ｋｇとなるような量で前記有効成分が存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用の液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、もしくは粉剤、非経口投与用の滅菌液剤、直腸投与用の座剤、または局所製剤の形態である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患の治療のための、請求項１０から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）のＸがＯＣＨ2であり、
【化２】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａは脱離基である。）と反応させる工程、または
式（Ｉ）のＸがＣＨ2Ｏであり、
【化３】
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程、または
式（Ｉ）のＸがＣＨ＝ＣＨであり、
【化４】
式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる工程による方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）におけるＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記方法がエステル部分ＣＯＯＹのカルボン酸部分への加水分解を任意選択的に含み、前記酸部分を製薬学的に許容可能なカチオンのカルボン酸塩に変換するために、得られた前記酸部分を適切な塩基と任意選択的に反応させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物において自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
（式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）、またはＯＣＨ2（式中、酸素は環Ａに結合している。）であり、
Ｙは水素、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または製薬学的に許容可能な無機カチオンであり、
Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から選択される。）
【請求項２】
ＸがＣＨ2Ｏ（式中、酸素は環Ｂに結合している。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣＦ3またはＯＣＦ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、およびＺｎ2+から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（３，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、および
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
から選択される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジブロモ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、および
２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−安息香酸
から選択される請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸、
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸
から選択される請求項６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシメチル）−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−２−プロピオニルアミノ−安息香酸、および
５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−安息香酸
から選択される請求項７に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容可能な賦形剤と共に、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
日用量が０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２５ｍｇ／体重ｋｇ〜２ｍｇ／体重ｋｇとなるような量で前記有効成分が存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用の液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、もしくは粉剤、非経口投与用の滅菌液剤、直腸投与用の座剤、または局所製剤の形態である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患の治療のための、請求項１０から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、急性および慢性炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、移植片拒絶、ならびに悪性新生物疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）のＸがＯＣＨ2であり、
【化２】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａは脱離基である。）と反応させる工程、または
式（Ｉ）のＸがＣＨ2Ｏであり、
【化３】
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程、または
式（Ｉ）のＸがＣＨ＝ＣＨであり、
【化４】
式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる工程による方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）におけるＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記方法がエステル部分ＣＯＯＹのカルボン酸部分への加水分解を任意選択的に含み、前記酸部分を製薬学的に許容可能なカチオンのカルボン酸塩に変換するために、得られた前記酸部分を適切な塩基と任意選択的に反応させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物において自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、および悪性新生物から選択される疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５２０８５７（Ｐ２０１０−５２０８５７Ａ）
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９０４５（Ｐ２００９−５４９０４５）
【出願日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７１８０
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０７０７５５８７）チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７１８０
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０７０７５５８７）チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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