有機化合物
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は明細書に記載の意味を有する。〕の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体が介在する状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。
【化１】
〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は明細書に記載の意味を有する。〕の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体が介在する状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｙは窒素または酸素であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ(いずれの場合も、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ１およびＲ２は、一体となってＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、
そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所以上を、記載のラジカルの任意の１個または任意の組み合わせにより置換され得ることを意味する。
【０００４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２個から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【０００６】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２個から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロオクチルであり得る。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”である。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”である。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性のいずれかの単環式基、または同様に１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る、ビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、例えばフェニルまたはナフチルである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は、オキソ基に連結した、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−オキシ”である。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”である。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は、カルボニル基に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル”である。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”である。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ”は、−ＳＯ２−ＮＨ−に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ”である。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１６】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ”である。
【００１７】
本明細書で使用する“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個またはそれ以上のカルボキシ基、好ましくは１個または２個のカルボキシ基で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”である。
【００１８】
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族(以前はVII族)の元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは塩素または臭素である。
【００１９】
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを意味する。
【００２０】
本明細書で使用する“少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールを意味する。好ましくは芳香族性である本ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から違う意味に解すべきでない限り、“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変化形は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは理解されよう。
【００２２】
本発明の第一の局面において、好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
本発明の第二の局面において、好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ−安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼン−スルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２７】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む、式Ｉの化合物はまた、塩基と、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
具体的なとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に記載のものである。
【００２９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｙが窒素である式Ｉの化合物の製造のために、いずれも所望により保護された形であってよい式IIａまたはIIｂ
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護するか；または
【００３０】
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形であってよい式IIｃ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護し；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法を提供する。
【００３１】
方法(Ａ)は、ｏ−アミノフェニル−チオウレアのベンゾイミダゾールを形成するための環化について既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒中、例えばエタノール中、カップリング剤、例えば１−(−３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ)存在下で行う。反応は、高温、例えば７０℃から１２０℃で、しかし簡便には約８０℃または還流温度で行う。
【００３２】
方法(Ｂ)は、ｏ−ヒドロキシフェニル−チオウレアのベンゾオキサゾールを形成するための環化について既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中、カップリング剤、例えばＥＤＣＩの存在下で行う。反応は、高温、例えば７０℃から１２０℃で、しかし簡便には約８０℃または還流温度で行う。
【００３３】
式IIａまたはIIｂの化合物は、各々式IIIａまたはIIIｂ
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IV
【化５】
の化合物を、芳香族性ジアミンとチオイソシアネートの縮合の既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて反応させることにより製造し得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中で行う。適当な反応温度は、１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００３４】
式IIｃの化合物は、式IIIｃ
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IVの化合物を、芳香族性アミノ−フェノールとチオイソシアネートの縮合の既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて反応させることにより製造し得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中で行う。適当な反応温度は、１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００３５】
式IIIａまたはIIIｂの化合物は既知であるか、または、対応するニトロ−フェニルアミンと適当な還元剤を反応させることにより製造できる。
【００３６】
式IIIｃの化合物は既知であるか、または既知法で、例えば対応するニトロ−フェニルアミンと適当な還元剤を反応させることにより製造できる。
式IVの化合物は既知であるか、または既知法により製造できる。
【００３７】
本明細書で保護されている官能基または保護基を言及するとき、該保護基は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通りに、官能基の性質に依存して選択し得、この文献は保護基の水素での置換に適した方法も記載する。
【００３８】
遊離形の式Ｉの化合物を、慣用法で塩形に変換でき、そして逆も可能である。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収し、慣用法で精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質から出発する不斉合成により得ることができる。
【００３９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶ)は、医薬として有用である。従って本発明はまた医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を艇庫湯する。本発明の薬剤は、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、それにより炎症性細胞、特に好中球、単球およびＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤および活性化ならびに慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に関与するメディエーターを阻害する。本発明の薬剤は、従って、症状の改善および疾患進行の低下を提供する。
【００４０】
ＣＯＰＤを有する対象の気道は、主に好中球性である炎症応答を示す。気道をタバコの煙に暴露したとき、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞および上皮細胞が活性化し、炎症促進性メディエーター、オキシダント、サイトカインおよび好中球走化因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンを放出する。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は、好中球の選択的化学誘引物質である。ヒト好中球において、ＩＬ−８は、類似の親和性で２個の別個の受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連したケモカインは、ＣＸＣＲ２にのみ結合する。好中球動員の阻害は、従って、いくつかの肺疾患処置のための治療戦略として認識されている。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８のケモカイン受容体ＣＸＣＲ２への結合の遮断は、ＣＯＰＤの患者に、重要な炎症性細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによりその後の組織傷害、粘液分泌、気道閉塞および疾患進行を減少させることにより、有益な効果を提供できる。
【００４１】
本発明の薬剤のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害特性は、下記アッセイで証明できる：
【００４２】
受容体結合アッセイ
[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組み換え)を、Amersham Pharmacia Biotech.から得て、２０００Ci／mmolの特異的活性であった。全ての他の化学物質は分析グレードであった。チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ−Ｋ１)中で発現されたヒト組み換えＣＸＣＲ２受容体を、Euroscreenから購入した。チャイニーズハムスター卵巣膜を、Euroscreenから提供されたプロトコールに従い調製した。膜タンパク質濃度を、Bio-Radタンパク質アッセイを塩湯して決定した。アッセイを９６ウェルマイクロプレート形式で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095)に記載の方法に従って行った。各反応物は、０.０５mg／ml ＣＸＣＲ２膜タンパク質を、１.２mM ＭｇＳＯ４、０.１mM ＥＤＴＡ、２５mM ＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含む２０mM Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン、ｐＨ８.０中に含んだ。加えて、１０μMから０.０００５μMの最終濃度に到達するようにジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で予め希釈した(ＤＭＳＯの最終濃度２％(ｖ／ｖ))目的の化合物を添加した。結合を０.０２nM １２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。２時間、室温の後、プレートをBrandellTM９６ウェルハーベスターを使用して、グラスファイバー(ＧＦ／ｃ)上に回収し、１％ポリエチレンイミン＋０.５％ＢＳＡでブロックし、３回２５mM ＮａＣｌ、１０mM ＴｒｉｓＨＣｌ、１mM ＭｇＳＯ４、０.５mM ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７.４で洗浄した。フィルターを５０℃で一晩乾燥させた。次いで、Backsealをプレートに付け、５０μlの液体シンチレーション液を添加した。次いで、カウントを、Packard TopcountTMシンチレーションカウンターで測定した。
【００４３】
ＳＰＡ法を使用した、ヒトＣＸＣＲ２受容体についての[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ(特異的活性１０８２Ci／mmol)および小麦胚芽アグルチニンポリビニルトルエンシンチレーションプロキシミティービーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入した。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ−Ｋ１)膜を、Biosignal Packard Inc.から購入した。全ての他の化学物質は分析グレードであった。白色非結合性表面９６ウェルOptiplateTMマイクロプレートをPackardから得た。組み換えヒトＩＬ−８を以前に記載された通り(Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199)、合成し、クローン化し、大腸菌で発現させた。
【００４４】
アッセイを、デュプリケートで９６ウェルOptiplateTMマイクロプレートで２５０μl／ウェルの最終容量で行った。化合物をＤＭＳＯ(０.５％最終濃度)で希釈し、ウェルあたり１０mM ＭｇＣｌ２、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡに加えて１００nM ＩＬ−８、５０μM ＧＤＰおよび５００pM [３５Ｓ]ＧＴＰγＳを含む２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートした。ＳＰＡビーズ(１mg／ウェル最終濃度)を、膜(１０μg／ウェル最終濃度)と、アッセイ緩衝液：１０mM ＭｇＣｌ２、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ含有２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４中で呼び混合した。ビーズ膜混合物を次いで各ウェルに添加し、プレートを密封し、室温で６０分インキュベートした。その後、プレートを遠心分離し、直ぐにPackard TopCountTMシンチレーションカウンター、プログラム[３５Ｓ ｄｐｍ]で１分／ウェルで呼んだ。データを、１００nM ＩＬ−８に対する応答％−既定値として示した。
【００４５】
走化性アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイで決定する。アッセイを、以前に公開された方法(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)に従い、９６ウェルプレート形式で行った。９６ウェル走化性チャンバー５μmをNeuro Probeから得て、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKから得て、デキストラン−Ｔ５００およびFicoll-Paque PlusTM密度勾配遠心分離媒体は、Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入した。カルセイン−ＡＭ色素は、Molecular Probesから得た。好中球を以前に記載された通り単離した(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101)。クエン酸処理した全血を４％(ｗ／ｖ)デキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上に３０分放置して、赤血球を除去した。顆粒球(ＰＭＮ)を、末梢血単核細胞から、１５mlの細胞懸濁液を１５ml Ficoll-Paque PLUS密度勾配上に重層し、２５０×ｇで２５分遠心分離することにより分離した。遠心後に、ＰＭＮペレットの全ての赤血球汚染物を、１０ml氷冷無内毒素滅菌水を使用した５０秒の低張ショック溶解で除去し、１０mlの冷却した２×リン酸緩衝化食塩水で中和した。単離した好中球(１×１０７)を次いで、総容量１mlの蛍光色素カルセイン−ＡＭ(５μg)で、３０分、３７℃インキュベートして標識した。標識した細胞をフェノールレットなし＋０.１％ウシ血清アルブミンのＲＰＭＩで洗浄し、その後細胞を使用して計数し、５×１０６細胞／mlの最終濃度に調製した。標識した好中球を、次いでＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で希釈した試験化合物(０.００１−１０００nM)と混合し、１０分、室温でインキュベートした。化学誘引物質(２９μl)を、９６ウェル走化性チャンバーの下部チャンバーに、濃度(０.１−５nM)で置く。ポリカーボネートフィルター(５μm)をプレート上に重層し、細胞(２５μl)を頂上のフィルター上に載せた。細胞を、９０分、３７℃で５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中、移動させた。インキュベーション時間の最後に、移動した細胞を、マルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan IITM, Labsystems)を使用して、４８５nm励起および５３８nm発光で定量した。各化合物を、４種の異なるドナーを使用して、４回試験する。ポジティブコントロール細胞、すなわち化合物で処理されていない細胞を下部ウェルに添加する。これらは、細胞の最大走化性応答を示す。ネガティブコントロール細胞、すなわち化学誘引剤で刺激されていないものを下部チャンバーに入れる。ポジティブコントロールとネガティブコントロールの差異が、細胞の走化性活性を示す。
【００４６】
下記に記載の実施例の化合物は、一般に、上記アッセイで２μMより低いＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２および３の化合物は、各々０.３２２および０.１３７μMのＩＣ５０値を有する。
【００４７】
そのＣＸＣＲ２結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に附随した慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺嚢(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、および重篤な喘息の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００４８】
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防効果は、頻度または重症度の低下により明らかになり、症状の軽減および疾患進行の減少、肺機能の改善を提供するであろう。さらに、これは、他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。
【００４９】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、特発性肺線維症、類繊維肺(fibroid lung)、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、細気道(small airway)疾患、肺癌腫、鎌状赤血球疾患患者での急性胸部症候群および肺高血圧、ならびに、薬剤処置、特に他の吸入剤処置後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００５０】
本発明の薬剤はまた、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎、および副鼻腔炎のような根底の慢性状態を悪化させる呼吸器ウイルス感染の処置にも有用である。処置される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎のような二次的細菌感染に関連し得る。
【００５１】
本発明の薬はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００５２】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態、例えば、アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性、または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、胃腸管の炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎を含む骨および関節の疾患、およびアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、および、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄後の急性および慢性同種移植片拒絶反応のような他の疾患の処置にも有用であり得る。
【００５３】
本発明の薬剤はまた内毒素ショック、糸球体腎炎、脳および心臓虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれに関連する悪化、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、多発性硬化症(ＭＳ)、ヘリコバクター・ピロリ菌関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置に有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた、ヒトライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスが原因の、ヒトにおけるウイルス感染が原因の症状の処置に有用である。
【００５５】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性は例えば気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばWada et al, J. Exp. Med(1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature(1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med(1999) 160:1450-56;およびLaffon et al(1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載の通りの、例えばマウス、ラットまたはウサギモデルで証明し得る。
【００５６】
本発明の薬剤はまた抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような他の薬剤と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に前記の通りの閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な用量または副作用の可能性を減らすための手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤物質と、固定された組成物として混合でき、または、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与し得る。従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質の組み合わせ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在する。
【００５７】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもののようなＡ２Ａアゴニスト；およびＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなＡ２Ｂアンタゴニストを含む。
【００５８】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、ならびにとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用して本明細書に包含するＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化７】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４の化合物のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００５９】
このような抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００６０】
本発明の薬剤と抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせも使用し得る。本発明の薬剤と、抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００６６５５９(特に請求項９)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００６１】
前記によって、本発はまたＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；例えば静脈内に、非経腸的に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置に、鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置に、皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置に、直腸に投与し得る。
【００６３】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような併用剤を含んでよい。このような組成物は、製剤分野で既知の希釈剤または賦形剤ならびに技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６４】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガスを含み、そして、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１個またはそれ以上の共溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式Ｉの化合物を、所望により、望む粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体および、製品の湿度による性能の悪化に対して保護する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能製剤であるとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。
【００６５】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、例えば微粉化形の本発明の薬剤、(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような本発明の薬剤を、吸入デバイスと組み合わせて含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入デバイスを含む。
【００６６】
本発明の実施に際し使用する本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与形態に依存して変化するであろう。一般に、吸入による投与のための適当な１日量は、０.０１から１mg／kg／日の程度であり、一方、経口投与のための適当な１日量は、０.００５から１００mg／kg全体重の程度である。毎日の非経腸投与レジメンは、約０.００１から約８０mg／kg全体重である。毎日の局所投与レジメンは、好ましくは０.１mgから１５０mを、１日１回から４回、好ましくは２回または３回投与する。
【００６７】
本発明を、下記実施例により説明する。
【００６８】
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はまた、式Ｖ
【化８】
〔式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は下記表１に示す通りである。〕
の化合物でもあり、製造法は下記である。全ての化合物は遊離形である。表はまた特徴的マススペクトルデータを示す。
【００６９】
【表１】
【表２】
【００７０】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、下記表２に示し、製造法は下記である。トリフルオロ酢酸塩である実施例３０の化合物以外、全ての化合物は遊離形である。表はまた特徴的マススペクトルデータを示す。
【００７１】
【表３】
【表４】
【表５】
【００７２】
出発化合物の製造
２−メトキシ−６−ニトロフェニルアミン
テトラブチルアンモニウムアイオダイド(４００mg)、水酸化ナトリウム(水中４ｇ、４０ml)およびメチルアイオダイド(３.４ml)を、２−アミノ−３−ニトロフェノール(４ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、８０ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を次いで真空で濃縮し、塩水(２００ml)および酢酸エチル(２００ml)を添加する。水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濾過、その後の真空濃縮により、表題化合物を褐色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１６８
【００７３】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニルアミン
酢酸ナトリウム(３.３７ｇ)および臭素(１.３ml)を、２−メトキシ−６−ニトロフェニルアミン(４.１６ｇ)の酢酸(５０ml)溶液に添加する。２０分後、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物をオレンジ色固体として得る。Ｍ.ｐ。１３７−８℃。ＭＳ(ＡＰ＋)２４７。
【００７４】
４−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
シアン化銅(I)(２.２２ｇ)を、４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニルアミン(２.０４ｇ)のＤＭＦ／ピリジン(７ml／１ml)溶液に添加し、混合物を１６０℃で６時間加熱する。冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、CeliteTMフィルター材のパッドを通す。濾液を水で洗浄し、水性層を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機抽出物を希塩水、次いで飽和塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濾過および真空濃縮、その後の３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１９３。
【００７５】
３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
濃ＨＣｌ(７ml)を、１５分にわたり４−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル(１.０５ｇ)および塩化スズ(II)粉末(２.１３ｇ)のエタノール(４０ml)溶液に滴下する。混合物を４０℃に温め、オレンジ色から緑色ないし無色の色の変化が起こり、次いで室温で１.５時間撹拌する。混合物をCeliteTMフィルター材を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。水性層を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を添加する。混合物を、次いでCeliteTMフィルター材を通して濾過し、水性層をＤＣＭで再抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１６３
【００７６】
最終化合物の製造
実施例１
２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
(ａ)２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−ブロモフェニルイソチオシアネート(４８７μl)を、３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリル(５９０mg)のエタノール(３５ml)溶液に添加する。混合物を室温で１９時間撹拌し、その後沈殿が形成する。ＤＣＭ(３０ml)、その後１−(−３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ、８３２mg)を混合物に添加し、混合物を８０℃で６時間加熱する。この後、さらにＥＤＣＩ(３００mg)を添加し、加熱を１時間続ける。冷却後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に分配する。有機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。精製を、カラムクロマトグラフィーで、２５−３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して達成し、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＡＰ＋)３４３
【００７７】
(ｂ)２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(８２mg)を２,４,６−コリジン(４ml)にリチウムアイオダイド(６４mg)と共に溶解し、混合物を１８０℃で６時間加熱し、その間に沈殿が形成する。沈殿を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得る。ＭＳ(ＡＰ＋)３２９。
【００７８】
実施例２
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
(ａ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリルの溶液をエタノール(３０ml)に溶解し、２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(１.２４ｇ)で処理する。懸濁液を室温で一晩撹拌する。得られた固体を濾過により除去し、エーテルでトリチュレートし、乾燥させてチオウレア中間体をベージュ色固体として得る(１.５６ｇ)。この中間体(１.４７ｇ)およびＥＤＣＩ(０.９２ｇ)の混合物を、エタノール(２５ml)中、３時間還流する。反応混合物を固体まで濃縮し、５０％水／メタノール(１００ml)でトリチュレートして、濾過および乾燥後に２−(２,３−ジクロロ−フェニル−アミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルをベージュ色固体として得る。Ｍ.Ｐ。２９１℃ 分解。Ｍ.Ｓ．(ＡＰ＋)３３３。
【００７９】
(ｂ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(４９２mg)を２,４,６−コリジン(１０ml)に溶解し、リチウムアイオダイド(１７６mg)と１８０℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(１５ml)で処理し、２回酢酸エチル(２×１５ml)で洗浄する。酢酸エチル抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、褐色油状物まで濃縮する。３０％酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより、生成物をベージュ色固体として得る。Ｍ.ｐ。２９９℃ 分解。Ｍ.Ｓ．(ＡＰ＋)３１９
【００８０】
実施例３から１４
実施例３から１４の化合物を、実施例１で使用したものに準じた方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造する。
【００８１】
実施例１５から２６
これらの化合物を、実施例１で使用したものに準じた方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造する。
【００８２】
実施例２７
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)２,３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル：
市販の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル(１ｇ)を、６０℃で６時間、酢酸エチル(４０mL)中、塩化錫(II)二水和物(２.５ｇ)と撹拌する。室温に一晩冷却後、反応混合物を７０℃でさらに４時間加熱する。溶媒を、次いで真空下で除去し、そして、氷浴で冷却しながら、生成物をジエチルエーテルおよび４Ｍ 水酸化ナトリウム(約６０mL)に分配する。エーテル層を、少量の氷冷水、次いで塩水で洗浄する。有機層の濃縮により、生成物を暗褐色ゴム状物として得る。
【００８３】
(ｂ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
粗２,３−ジアミノ−６−フルオロ安息香酸エチルエステル(６００mg)のエタノール(１５mL)溶液に、２,３−ジクロロイソチオシアネート(６２０mg)を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌する。Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３００mg)を、次いで反応混合物に添加し、撹拌を３時間、５０℃で続ける。混合物を、次いで一晩室温に放置する。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエチルエーテル(約２００mL)を、冷たい間に(＜１０℃)、撹拌しながら添加する。エーテル溶液に、４Ｍ 水酸化ナトリウム(２００mL)を添加し、混合物を固体が溶解するまで氷浴中で撹拌する。このエーテル層を、次いで少量の氷冷水および次いで塩水で洗浄する。粗生成物をシリカに吸着させて、１０：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。表題生成物を黄色固体として得る。
【００８４】
(ｃ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している２−(２,３−ジクロロフェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２８０mg)のエタノール(３０mL)溶液に、４０℃で２Ｍ 水酸化ナトリウム(３mL)を添加する。１時間、４０℃の後、溶媒の半分を真空で除去し、混合物を次いで５０℃で一晩維持する。残った半分の溶媒を真空で除去し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨ４になるまで添加する。得られた沈殿を１５分撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄する。生成物を真空で５０℃で乾燥させて、表題化合物を明褐色粉末として得る。
【００８５】
実施例２８
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
(ａ)４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
発煙硝酸(３３cm３)を、２０分にわたり４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１６.０ｇ)に室温で滴下する。さらに１０分、その温度で撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(１００cm３)を添加する。有機層分離後、水性層をＥｔＯＡｃ(１００cm３)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物をオレンジ色固体として得る。
【００８６】
(ｂ)４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
濃硫酸(８cm３)を、ニトロ−化合物(１２.５ｇ)のＭｅＯＨ(１４０cm３)に滴下し、得られた混合物を還流温度で９時間加熱する。反応物が室温まで冷めたら、混合物を氷(１２００cm３)に注ぎ、形成した沈殿を濾過により回収する。ＥｔＯＡｃ(１００cm３)を添加し、有機層を塩水(１００cm３)および水(１００cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させてアミン(９.６ｇ、８９％)を褐色油状物として得る。
【００８７】
(ｃ)３,４−ジアミノ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
Ｐｄ−Ｃ(１０ｗｔ％、４.５ｇ)を、撹拌しているアミン(５ｇ)のメタノール(２５０cm３)溶液に室温で一度に添加する。次いで、トリエチルアミン(３０cm３)を添加し、得られた混合物をparr装置に移す。８時間撹拌後、反応混合物をCelite(登録商標)フィルター材を通して濾過し、メタノール(１００cm３)を添加する。減圧下の蒸発により残存トリエチルアミンを含む粗生成物を得る。溶離剤としてイソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(１：４)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ジアミンを褐色固体として得る。
【００８８】
(ｄ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル：
２,３−ジクロロイソチオシアネート(１.０ｇ)を、ジアミン(１.０ｇ)のＥｔＯＨ(２０cm３)溶液に、室温でアルゴン下添加する。１時間撹拌後、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１.２ｇ)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１２０℃で加熱する。１２分後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により回収して、ベンゾイミダゾール(１.５ｇ、７８％)をオフホワイト色固体として得る。
【００８９】
(ｅ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：
濃臭化水素酸(４cm３)を、ベンゾイミダゾール(４００mg)のＡｃＯＨ(４cm３)溶液に滴下し、得られた混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷ました後、水(１０cm３)を添加し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し(１０cm３)、ヒドロキシ−酸(３３０mg、８９％)を白色固体として得る。
【００９０】
(ｆ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１３mg)を、ヒドロキシ−酸(３０mg)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１３mg)の混合物のＤＭＦ(０.５cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。１時間撹拌後、水酸化アンモニウム(１２μl)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下蒸発させ、Isolute SPE固体相抽出吸着剤の逆相カラムクロマトグラフィーで、ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を勾配溶離剤として使用して精製する。合わせたカラムフラクションを、一部減圧下蒸発させて、過剰のＭｅＣＮを除去する。次いで、ＥｔＯＡｃ(１０cm３)および飽和ＮａＨＣＯ３(１０cm３)の混合物を添加する。層を分離し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させてカルボキサミドを白色−オレンジ色固体として得る。
【００９１】
実施例２９
６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸：
１,１,１−トリメチルヒドラジニウムアイオダイド(１２.０ｇ)を、５−クロロ−２−ニトロ−安息香酸(１０.０ｇ)の乾燥ＤＭＳＯ(５００cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド(１６.３ｇ)を滴下し、得られた深赤色溶液を室温で撹拌する。１６時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ 塩酸(１５０cm３)でクエンチしてｐＨ３とする。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃ(３×２００cm３)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗酸を黄色粘性油状物として得る。
【００９２】
(ｂ)３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル：
メチルアイオダイド(０.７３cm３)を、粗酸(２.５ｇ)およびＫ２ＣＯ３(２.１ｇ)の混合物のＤＭＦ(１７cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。得られた混合物を電子レンジで６０℃で１０分加熱する。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ(５０cm３)および１Ｍ 塩酸(５０cm３)の混合物に注意深く注ぐ。次いで、層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(５０cm３)、塩水(５０cm３)および水(５０cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色油状物として得る。イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(３：１)を溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、エステルを黄色固体として得る。
【００９３】
(ｃ)２,３−ジアミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル：
１Ｍ 塩酸(０.７cm３)を、エステル(２.０ｇ)の氷ＡｃＯＨ(７０cm３)溶液に滴下する。次いで、亜鉛粉末(４.５ｇ)を少しずつ添加し、得られた懸濁液を室温でアルゴン下撹拌する。１時間撹拌後、混合物を過剰の飽和炭酸カリウム溶液で処理する。水性混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０cm３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(５０cm３)および水(５０cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物を暗褐色固体として得る。イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(２：１)を溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ジアミンをピンク色固体として得る。
【００９４】
(ｄ)６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
２,３−ジクロロイソチオシアネート(２４３mg)をジアミン(１５０mg)のＭｅＯＨ(６cm３)溶液に、室温でアルゴン下滴下する。２時間撹拌後、メチルアイオダイド(０.４６cm３)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌する。１６時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得る。ＤＣＭを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ベンゾイミダゾールをオフホワイト色固体として得る。
【００９５】
(ｅ)６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
２Ｍ 水酸化ナトリウム(０.８７cm３)を、ベンゾイミダゾール(６５mg)のＴＨＦ(２cm３)およびＭｅＯＨ(０.２cm３)中の溶液に添加し、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷ました後、１Ｍ 塩酸(２cm３)をｐＨ２まで添加し、得られた固体を濾過により回収して、酸を白色固体として得る。
【００９６】
実施例３０
６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
撹拌している市販の２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(５ｇ)の酢酸(２５mL)溶液に、室温で、臭素(１.２８６mL)の酢酸(５mL)溶液を滴下する。得られた混合物を４５分撹拌し、次いで氷に注ぐ。黄色沈殿を濾取し真空下で乾燥させて、所望のブロモ化合物を黄色固体として得る。
【００９７】
(ｂ)２,３−ジアミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル：
撹拌している２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１ｇ)のエタノール(２５mL)溶液に、無水塩化錫(II)(４.１９ｇ)を添加する。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１３まで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出してジアミン生成物を褐色固体として得る。
【００９８】
(ｃ)６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
撹拌している２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(２８０μL)のアセトニトリル(８mL)溶液に、窒素下、２,３−ジアミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル(４１５mg)を室温で添加する。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(４７４mg)を一度に添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得る。
【００９９】
(ｄ)６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(３０mg)のテトラヒドロフラン(０.８mL)溶液に、水酸化リチウム(２９mg)の水(０.４mL)溶液を室温で添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応をクエンチし、１Ｎ 塩酸溶液でｐＨ＝４−５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、Ｃ１８ シリカゲルの逆相クロマトグラフィーで水(＋０.１％トリフルオロ酢酸)：アセトニトリル(＋０.１％トリフルオロ酢酸)勾配(８０：２０から４０：６０、３０分にわたり)で溶出して精製し、所望のカルボン酸をトリフルオロ酢酸塩として白色凍結乾燥粉末として得る。([Ｍ]＋＝４０１)。
【０１００】
実施例３１
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸：
市販の５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸(１ｇ)およびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン(０.４９８ｇ)のジメトキシエタン(２５mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート(４.２ｇ)および酢酸銅(II)(９６.１６mg)のＤＭＥ(１８mL)懸濁液を３０分にわたり室温で添加する。１５分、室温の後、反応を水でクエンチする。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮する。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：酢酸８：２：０.１で溶出して精製し、黄色−暗固体を得る。
【０１０１】
(ｂ)３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(０.３６ｇ)の溶液に濃硫酸(１.８８mL)を添加し、得られた溶液を９０℃まで加熱し、さらに１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム６Ｎで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮する。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色固体を得る。
【０１０２】
(ｃ)２,３−ジアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル：
３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１００mg)のエタノール溶液に、塩化錫(II)(５０９mg)を添加する。反応混合物を７０℃まで加熱し、さらに１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させる。残渣を４０％水性水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２まで処理した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させて、褐色固体を得る。
【０１０３】
(ｄ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
撹拌している２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(４４.４μL)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に、窒素下、２,３−ジアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(５０mg)を室温で添加する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(６０.１mg)を一度に添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色がかった固体を得る。
【０１０４】
(ｅ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(４５mg)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、水酸化リチウム(５２mg)の水(０.５mL)溶液を室温で添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。反応をクエンチし、１Ｎ 塩酸溶液でｐＨ＝４−５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望のカルボン酸を明黄色粉末として得る([Ｍ]＋＝３５２)。
【０１０５】
実施例３２
６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
窒素をパージしたフラスコに、６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(４１mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(１９mg)およびテトラキス−(トリ−フェニルホスフィン)パラジウム(５８mg)を入れ、新たに乾燥し、脱気したトルエンを添加し、フラスコを密封する。懸濁液を次いで１２０℃で１６時間、暗所で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび３０％水酸化アンモニウムで希釈する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモニウム６：４：０.１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色がかった固体を得る。
【０１０６】
(ｂ)６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している粗６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１mg)のＴＨＦ(０.４mL)溶液に、水酸化リチウム(１５mg)の水(０.２mL)溶液を室温で添加する。得られた溶液を室温でさらに１６時間撹拌する。粗生成物を、直接分取ＴＬＣで、ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸４：６：０.１を溶離剤として使用して精製し、所望の生成物を得る。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｙは窒素または酸素であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ(いずれの場合も、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ１およびＲ２は、一体となってＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、
そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所以上を、記載のラジカルの任意の１個または任意の組み合わせにより置換され得ることを意味する。
【０００４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２個から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【０００６】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２個から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロオクチルであり得る。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”である。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”である。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性のいずれかの単環式基、または同様に１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る、ビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、例えばフェニルまたはナフチルである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は、オキソ基に連結した、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−オキシ”である。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”である。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は、カルボニル基に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル”である。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”である。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ”は、−ＳＯ２−ＮＨ−に連結した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ”である。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１６】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ”である。
【００１７】
本明細書で使用する“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個またはそれ以上のカルボキシ基、好ましくは１個または２個のカルボキシ基で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”である。
【００１８】
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族(以前はVII族)の元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは塩素または臭素である。
【００１９】
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを意味する。
【００２０】
本明細書で使用する“少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールを意味する。好ましくは芳香族性である本ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミド、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から違う意味に解すべきでない限り、“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変化形は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは理解されよう。
【００２２】
本発明の第一の局面において、好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
本発明の第二の局面において、好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
とりわけ好ましい化合物は、
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ−安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼン−スルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２７】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む、式Ｉの化合物はまた、塩基と、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
具体的なとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に記載のものである。
【００２９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｙが窒素である式Ｉの化合物の製造のために、いずれも所望により保護された形であってよい式IIａまたはIIｂ
【化２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護するか；または
【００３０】
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形であってよい式IIｃ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護し；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法を提供する。
【００３１】
方法(Ａ)は、ｏ−アミノフェニル−チオウレアのベンゾイミダゾールを形成するための環化について既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒中、例えばエタノール中、カップリング剤、例えば１−(−３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ)存在下で行う。反応は、高温、例えば７０℃から１２０℃で、しかし簡便には約８０℃または還流温度で行う。
【００３２】
方法(Ｂ)は、ｏ−ヒドロキシフェニル−チオウレアのベンゾオキサゾールを形成するための環化について既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中、カップリング剤、例えばＥＤＣＩの存在下で行う。反応は、高温、例えば７０℃から１２０℃で、しかし簡便には約８０℃または還流温度で行う。
【００３３】
式IIａまたはIIｂの化合物は、各々式IIIａまたはIIIｂ
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IV
【化５】
の化合物を、芳香族性ジアミンとチオイソシアネートの縮合の既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて反応させることにより製造し得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中で行う。適当な反応温度は、１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００３４】
式IIｃの化合物は、式IIIｃ
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式IVの化合物を、芳香族性アミノ−フェノールとチオイソシアネートの縮合の既知の方法を使用して、または下記実施例の記載に準じて反応させることにより製造し得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばエタノール中で行う。適当な反応温度は、１０℃から４０℃、例えば室温である。
【００３５】
式IIIａまたはIIIｂの化合物は既知であるか、または、対応するニトロ−フェニルアミンと適当な還元剤を反応させることにより製造できる。
【００３６】
式IIIｃの化合物は既知であるか、または既知法で、例えば対応するニトロ−フェニルアミンと適当な還元剤を反応させることにより製造できる。
式IVの化合物は既知であるか、または既知法により製造できる。
【００３７】
本明細書で保護されている官能基または保護基を言及するとき、該保護基は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通りに、官能基の性質に依存して選択し得、この文献は保護基の水素での置換に適した方法も記載する。
【００３８】
遊離形の式Ｉの化合物を、慣用法で塩形に変換でき、そして逆も可能である。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収し、慣用法で精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質から出発する不斉合成により得ることができる。
【００３９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶ)は、医薬として有用である。従って本発明はまた医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を艇庫湯する。本発明の薬剤は、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、それにより炎症性細胞、特に好中球、単球およびＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤および活性化ならびに慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に関与するメディエーターを阻害する。本発明の薬剤は、従って、症状の改善および疾患進行の低下を提供する。
【００４０】
ＣＯＰＤを有する対象の気道は、主に好中球性である炎症応答を示す。気道をタバコの煙に暴露したとき、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞および上皮細胞が活性化し、炎症促進性メディエーター、オキシダント、サイトカインおよび好中球走化因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンを放出する。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は、好中球の選択的化学誘引物質である。ヒト好中球において、ＩＬ−８は、類似の親和性で２個の別個の受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連したケモカインは、ＣＸＣＲ２にのみ結合する。好中球動員の阻害は、従って、いくつかの肺疾患処置のための治療戦略として認識されている。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８のケモカイン受容体ＣＸＣＲ２への結合の遮断は、ＣＯＰＤの患者に、重要な炎症性細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによりその後の組織傷害、粘液分泌、気道閉塞および疾患進行を減少させることにより、有益な効果を提供できる。
【００４１】
本発明の薬剤のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害特性は、下記アッセイで証明できる：
【００４２】
受容体結合アッセイ
[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組み換え)を、Amersham Pharmacia Biotech.から得て、２０００Ci／mmolの特異的活性であった。全ての他の化学物質は分析グレードであった。チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ−Ｋ１)中で発現されたヒト組み換えＣＸＣＲ２受容体を、Euroscreenから購入した。チャイニーズハムスター卵巣膜を、Euroscreenから提供されたプロトコールに従い調製した。膜タンパク質濃度を、Bio-Radタンパク質アッセイを塩湯して決定した。アッセイを９６ウェルマイクロプレート形式で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095)に記載の方法に従って行った。各反応物は、０.０５mg／ml ＣＸＣＲ２膜タンパク質を、１.２mM ＭｇＳＯ４、０.１mM ＥＤＴＡ、２５mM ＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含む２０mM Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン、ｐＨ８.０中に含んだ。加えて、１０μMから０.０００５μMの最終濃度に到達するようにジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で予め希釈した(ＤＭＳＯの最終濃度２％(ｖ／ｖ))目的の化合物を添加した。結合を０.０２nM １２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。２時間、室温の後、プレートをBrandellTM９６ウェルハーベスターを使用して、グラスファイバー(ＧＦ／ｃ)上に回収し、１％ポリエチレンイミン＋０.５％ＢＳＡでブロックし、３回２５mM ＮａＣｌ、１０mM ＴｒｉｓＨＣｌ、１mM ＭｇＳＯ４、０.５mM ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７.４で洗浄した。フィルターを５０℃で一晩乾燥させた。次いで、Backsealをプレートに付け、５０μlの液体シンチレーション液を添加した。次いで、カウントを、Packard TopcountTMシンチレーションカウンターで測定した。
【００４３】
ＳＰＡ法を使用した、ヒトＣＸＣＲ２受容体についての[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ(特異的活性１０８２Ci／mmol)および小麦胚芽アグルチニンポリビニルトルエンシンチレーションプロキシミティービーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入した。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ−Ｋ１)膜を、Biosignal Packard Inc.から購入した。全ての他の化学物質は分析グレードであった。白色非結合性表面９６ウェルOptiplateTMマイクロプレートをPackardから得た。組み換えヒトＩＬ−８を以前に記載された通り(Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199)、合成し、クローン化し、大腸菌で発現させた。
【００４４】
アッセイを、デュプリケートで９６ウェルOptiplateTMマイクロプレートで２５０μl／ウェルの最終容量で行った。化合物をＤＭＳＯ(０.５％最終濃度)で希釈し、ウェルあたり１０mM ＭｇＣｌ２、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡに加えて１００nM ＩＬ−８、５０μM ＧＤＰおよび５００pM [３５Ｓ]ＧＴＰγＳを含む２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートした。ＳＰＡビーズ(１mg／ウェル最終濃度)を、膜(１０μg／ウェル最終濃度)と、アッセイ緩衝液：１０mM ＭｇＣｌ２、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ含有２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４中で呼び混合した。ビーズ膜混合物を次いで各ウェルに添加し、プレートを密封し、室温で６０分インキュベートした。その後、プレートを遠心分離し、直ぐにPackard TopCountTMシンチレーションカウンター、プログラム[３５Ｓ ｄｐｍ]で１分／ウェルで呼んだ。データを、１００nM ＩＬ−８に対する応答％−既定値として示した。
【００４５】
走化性アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイで決定する。アッセイを、以前に公開された方法(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)に従い、９６ウェルプレート形式で行った。９６ウェル走化性チャンバー５μmをNeuro Probeから得て、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKから得て、デキストラン−Ｔ５００およびFicoll-Paque PlusTM密度勾配遠心分離媒体は、Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入した。カルセイン−ＡＭ色素は、Molecular Probesから得た。好中球を以前に記載された通り単離した(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101)。クエン酸処理した全血を４％(ｗ／ｖ)デキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上に３０分放置して、赤血球を除去した。顆粒球(ＰＭＮ)を、末梢血単核細胞から、１５mlの細胞懸濁液を１５ml Ficoll-Paque PLUS密度勾配上に重層し、２５０×ｇで２５分遠心分離することにより分離した。遠心後に、ＰＭＮペレットの全ての赤血球汚染物を、１０ml氷冷無内毒素滅菌水を使用した５０秒の低張ショック溶解で除去し、１０mlの冷却した２×リン酸緩衝化食塩水で中和した。単離した好中球(１×１０７)を次いで、総容量１mlの蛍光色素カルセイン−ＡＭ(５μg)で、３０分、３７℃インキュベートして標識した。標識した細胞をフェノールレットなし＋０.１％ウシ血清アルブミンのＲＰＭＩで洗浄し、その後細胞を使用して計数し、５×１０６細胞／mlの最終濃度に調製した。標識した好中球を、次いでＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で希釈した試験化合物(０.００１−１０００nM)と混合し、１０分、室温でインキュベートした。化学誘引物質(２９μl)を、９６ウェル走化性チャンバーの下部チャンバーに、濃度(０.１−５nM)で置く。ポリカーボネートフィルター(５μm)をプレート上に重層し、細胞(２５μl)を頂上のフィルター上に載せた。細胞を、９０分、３７℃で５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中、移動させた。インキュベーション時間の最後に、移動した細胞を、マルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan IITM, Labsystems)を使用して、４８５nm励起および５３８nm発光で定量した。各化合物を、４種の異なるドナーを使用して、４回試験する。ポジティブコントロール細胞、すなわち化合物で処理されていない細胞を下部ウェルに添加する。これらは、細胞の最大走化性応答を示す。ネガティブコントロール細胞、すなわち化学誘引剤で刺激されていないものを下部チャンバーに入れる。ポジティブコントロールとネガティブコントロールの差異が、細胞の走化性活性を示す。
【００４６】
下記に記載の実施例の化合物は、一般に、上記アッセイで２μMより低いＩＣ５０値を有する。例えば、実施例２および３の化合物は、各々０.３２２および０.１３７μMのＩＣ５０値を有する。
【００４７】
そのＣＸＣＲ２結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に附随した慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺嚢(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、および重篤な喘息の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００４８】
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防効果は、頻度または重症度の低下により明らかになり、症状の軽減および疾患進行の減少、肺機能の改善を提供するであろう。さらに、これは、他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。
【００４９】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、特発性肺線維症、類繊維肺(fibroid lung)、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、細気道(small airway)疾患、肺癌腫、鎌状赤血球疾患患者での急性胸部症候群および肺高血圧、ならびに、薬剤処置、特に他の吸入剤処置後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００５０】
本発明の薬剤はまた、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎、および副鼻腔炎のような根底の慢性状態を悪化させる呼吸器ウイルス感染の処置にも有用である。処置される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎のような二次的細菌感染に関連し得る。
【００５１】
本発明の薬はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。
【００５２】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態、例えば、アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性、または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、胃腸管の炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎を含む骨および関節の疾患、およびアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、および、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄後の急性および慢性同種移植片拒絶反応のような他の疾患の処置にも有用であり得る。
【００５３】
本発明の薬剤はまた内毒素ショック、糸球体腎炎、脳および心臓虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれに関連する悪化、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、多発性硬化症(ＭＳ)、ヘリコバクター・ピロリ菌関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置に有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた、ヒトライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスが原因の、ヒトにおけるウイルス感染が原因の症状の処置に有用である。
【００５５】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性は例えば気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばWada et al, J. Exp. Med(1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature(1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med(1999) 160:1450-56;およびLaffon et al(1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載の通りの、例えばマウス、ラットまたはウサギモデルで証明し得る。
【００５６】
本発明の薬剤はまた抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような他の薬剤と組み合わせて使用するための共治療剤として、特に前記の通りの閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な用量または副作用の可能性を減らすための手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤物質と、固定された組成物として混合でき、または、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与し得る。従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質の組み合わせ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在する。
【００５７】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもののようなＡ２Ａアゴニスト；およびＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなＡ２Ｂアンタゴニストを含む。
【００５８】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、ならびにとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および引用して本明細書に包含するＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化７】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４の化合物のようなベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００５９】
このような抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。
【００６０】
本発明の薬剤と抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせも使用し得る。本発明の薬剤と、抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)のような武田アンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００６６５５９(特に請求項９)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００６１】
前記によって、本発はまたＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；例えば静脈内に、非経腸的に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置に、吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置に、鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置に、皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置に、直腸に投与し得る。
【００６３】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または抗鎮咳性医薬物質のような併用剤を含んでよい。このような組成物は、製剤分野で既知の希釈剤または賦形剤ならびに技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６４】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガスを含み、そして、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１個またはそれ以上の共溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式Ｉの化合物を、所望により、望む粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体および、製品の湿度による性能の悪化に対して保護する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能製剤であるとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。
【００６５】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、例えば微粉化形の本発明の薬剤、(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような本発明の薬剤を、吸入デバイスと組み合わせて含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入デバイスを含む。
【００６６】
本発明の実施に際し使用する本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与形態に依存して変化するであろう。一般に、吸入による投与のための適当な１日量は、０.０１から１mg／kg／日の程度であり、一方、経口投与のための適当な１日量は、０.００５から１００mg／kg全体重の程度である。毎日の非経腸投与レジメンは、約０.００１から約８０mg／kg全体重である。毎日の局所投与レジメンは、好ましくは０.１mgから１５０mを、１日１回から４回、好ましくは２回または３回投与する。
【００６７】
本発明を、下記実施例により説明する。
【００６８】
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はまた、式Ｖ
【化８】
〔式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は下記表１に示す通りである。〕
の化合物でもあり、製造法は下記である。全ての化合物は遊離形である。表はまた特徴的マススペクトルデータを示す。
【００６９】
【表１】
【表２】
【００７０】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、下記表２に示し、製造法は下記である。トリフルオロ酢酸塩である実施例３０の化合物以外、全ての化合物は遊離形である。表はまた特徴的マススペクトルデータを示す。
【００７１】
【表３】
【表４】
【表５】
【００７２】
出発化合物の製造
２−メトキシ−６−ニトロフェニルアミン
テトラブチルアンモニウムアイオダイド(４００mg)、水酸化ナトリウム(水中４ｇ、４０ml)およびメチルアイオダイド(３.４ml)を、２−アミノ−３−ニトロフェノール(４ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、８０ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を次いで真空で濃縮し、塩水(２００ml)および酢酸エチル(２００ml)を添加する。水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濾過、その後の真空濃縮により、表題化合物を褐色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１６８
【００７３】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニルアミン
酢酸ナトリウム(３.３７ｇ)および臭素(１.３ml)を、２−メトキシ−６−ニトロフェニルアミン(４.１６ｇ)の酢酸(５０ml)溶液に添加する。２０分後、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物をオレンジ色固体として得る。Ｍ.ｐ。１３７−８℃。ＭＳ(ＡＰ＋)２４７。
【００７４】
４−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
シアン化銅(I)(２.２２ｇ)を、４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニルアミン(２.０４ｇ)のＤＭＦ／ピリジン(７ml／１ml)溶液に添加し、混合物を１６０℃で６時間加熱する。冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、CeliteTMフィルター材のパッドを通す。濾液を水で洗浄し、水性層を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機抽出物を希塩水、次いで飽和塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。濾過および真空濃縮、その後の３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１９３。
【００７５】
３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
濃ＨＣｌ(７ml)を、１５分にわたり４−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル(１.０５ｇ)および塩化スズ(II)粉末(２.１３ｇ)のエタノール(４０ml)溶液に滴下する。混合物を４０℃に温め、オレンジ色から緑色ないし無色の色の変化が起こり、次いで室温で１.５時間撹拌する。混合物をCeliteTMフィルター材を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。水性層を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタン(ＤＣＭ)を添加する。混合物を、次いでCeliteTMフィルター材を通して濾過し、水性層をＤＣＭで再抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得る。ＭＳ(ＡＰ＋)１６３
【００７６】
最終化合物の製造
実施例１
２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
(ａ)２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−ブロモフェニルイソチオシアネート(４８７μl)を、３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリル(５９０mg)のエタノール(３５ml)溶液に添加する。混合物を室温で１９時間撹拌し、その後沈殿が形成する。ＤＣＭ(３０ml)、その後１−(−３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ、８３２mg)を混合物に添加し、混合物を８０℃で６時間加熱する。この後、さらにＥＤＣＩ(３００mg)を添加し、加熱を１時間続ける。冷却後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に分配する。有機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。精製を、カラムクロマトグラフィーで、２５−３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して達成し、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＡＰ＋)３４３
【００７７】
(ｂ)２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−(２−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(８２mg)を２,４,６−コリジン(４ml)にリチウムアイオダイド(６４mg)と共に溶解し、混合物を１８０℃で６時間加熱し、その間に沈殿が形成する。沈殿を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得る。ＭＳ(ＡＰ＋)３２９。
【００７８】
実施例２
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
(ａ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
３,４−ジアミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリルの溶液をエタノール(３０ml)に溶解し、２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(１.２４ｇ)で処理する。懸濁液を室温で一晩撹拌する。得られた固体を濾過により除去し、エーテルでトリチュレートし、乾燥させてチオウレア中間体をベージュ色固体として得る(１.５６ｇ)。この中間体(１.４７ｇ)およびＥＤＣＩ(０.９２ｇ)の混合物を、エタノール(２５ml)中、３時間還流する。反応混合物を固体まで濃縮し、５０％水／メタノール(１００ml)でトリチュレートして、濾過および乾燥後に２−(２,３−ジクロロ−フェニル−アミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルをベージュ色固体として得る。Ｍ.Ｐ。２９１℃ 分解。Ｍ.Ｓ．(ＡＰ＋)３３３。
【００７９】
(ｂ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(４９２mg)を２,４,６−コリジン(１０ml)に溶解し、リチウムアイオダイド(１７６mg)と１８０℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(１５ml)で処理し、２回酢酸エチル(２×１５ml)で洗浄する。酢酸エチル抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、褐色油状物まで濃縮する。３０％酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより、生成物をベージュ色固体として得る。Ｍ.ｐ。２９９℃ 分解。Ｍ.Ｓ．(ＡＰ＋)３１９
【００８０】
実施例３から１４
実施例３から１４の化合物を、実施例１で使用したものに準じた方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造する。
【００８１】
実施例１５から２６
これらの化合物を、実施例１で使用したものに準じた方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造する。
【００８２】
実施例２７
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)２,３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル：
市販の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル(１ｇ)を、６０℃で６時間、酢酸エチル(４０mL)中、塩化錫(II)二水和物(２.５ｇ)と撹拌する。室温に一晩冷却後、反応混合物を７０℃でさらに４時間加熱する。溶媒を、次いで真空下で除去し、そして、氷浴で冷却しながら、生成物をジエチルエーテルおよび４Ｍ 水酸化ナトリウム(約６０mL)に分配する。エーテル層を、少量の氷冷水、次いで塩水で洗浄する。有機層の濃縮により、生成物を暗褐色ゴム状物として得る。
【００８３】
(ｂ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
粗２,３−ジアミノ−６−フルオロ安息香酸エチルエステル(６００mg)のエタノール(１５mL)溶液に、２,３−ジクロロイソチオシアネート(６２０mg)を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌する。Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３００mg)を、次いで反応混合物に添加し、撹拌を３時間、５０℃で続ける。混合物を、次いで一晩室温に放置する。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエチルエーテル(約２００mL)を、冷たい間に(＜１０℃)、撹拌しながら添加する。エーテル溶液に、４Ｍ 水酸化ナトリウム(２００mL)を添加し、混合物を固体が溶解するまで氷浴中で撹拌する。このエーテル層を、次いで少量の氷冷水および次いで塩水で洗浄する。粗生成物をシリカに吸着させて、１０：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。表題生成物を黄色固体として得る。
【００８４】
(ｃ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している２−(２,３−ジクロロフェニルアミノ)−５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２８０mg)のエタノール(３０mL)溶液に、４０℃で２Ｍ 水酸化ナトリウム(３mL)を添加する。１時間、４０℃の後、溶媒の半分を真空で除去し、混合物を次いで５０℃で一晩維持する。残った半分の溶媒を真空で除去し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨ４になるまで添加する。得られた沈殿を１５分撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄する。生成物を真空で５０℃で乾燥させて、表題化合物を明褐色粉末として得る。
【００８５】
実施例２８
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
(ａ)４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
発煙硝酸(３３cm３)を、２０分にわたり４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１６.０ｇ)に室温で滴下する。さらに１０分、その温度で撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(１００cm３)を添加する。有機層分離後、水性層をＥｔＯＡｃ(１００cm３)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物をオレンジ色固体として得る。
【００８６】
(ｂ)４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
濃硫酸(８cm３)を、ニトロ−化合物(１２.５ｇ)のＭｅＯＨ(１４０cm３)に滴下し、得られた混合物を還流温度で９時間加熱する。反応物が室温まで冷めたら、混合物を氷(１２００cm３)に注ぎ、形成した沈殿を濾過により回収する。ＥｔＯＡｃ(１００cm３)を添加し、有機層を塩水(１００cm３)および水(１００cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させてアミン(９.６ｇ、８９％)を褐色油状物として得る。
【００８７】
(ｃ)３,４−ジアミノ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
Ｐｄ−Ｃ(１０ｗｔ％、４.５ｇ)を、撹拌しているアミン(５ｇ)のメタノール(２５０cm３)溶液に室温で一度に添加する。次いで、トリエチルアミン(３０cm３)を添加し、得られた混合物をparr装置に移す。８時間撹拌後、反応混合物をCelite(登録商標)フィルター材を通して濾過し、メタノール(１００cm３)を添加する。減圧下の蒸発により残存トリエチルアミンを含む粗生成物を得る。溶離剤としてイソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(１：４)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ジアミンを褐色固体として得る。
【００８８】
(ｄ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル：
２,３−ジクロロイソチオシアネート(１.０ｇ)を、ジアミン(１.０ｇ)のＥｔＯＨ(２０cm３)溶液に、室温でアルゴン下添加する。１時間撹拌後、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１.２ｇ)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１２０℃で加熱する。１２分後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により回収して、ベンゾイミダゾール(１.５ｇ、７８％)をオフホワイト色固体として得る。
【００８９】
(ｅ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：
濃臭化水素酸(４cm３)を、ベンゾイミダゾール(４００mg)のＡｃＯＨ(４cm３)溶液に滴下し、得られた混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷ました後、水(１０cm３)を添加し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し(１０cm３)、ヒドロキシ−酸(３３０mg、８９％)を白色固体として得る。
【００９０】
(ｆ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド：
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１３mg)を、ヒドロキシ−酸(３０mg)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１３mg)の混合物のＤＭＦ(０.５cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。１時間撹拌後、水酸化アンモニウム(１２μl)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下蒸発させ、Isolute SPE固体相抽出吸着剤の逆相カラムクロマトグラフィーで、ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を勾配溶離剤として使用して精製する。合わせたカラムフラクションを、一部減圧下蒸発させて、過剰のＭｅＣＮを除去する。次いで、ＥｔＯＡｃ(１０cm３)および飽和ＮａＨＣＯ３(１０cm３)の混合物を添加する。層を分離し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させてカルボキサミドを白色−オレンジ色固体として得る。
【００９１】
実施例２９
６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸：
１,１,１−トリメチルヒドラジニウムアイオダイド(１２.０ｇ)を、５−クロロ−２−ニトロ−安息香酸(１０.０ｇ)の乾燥ＤＭＳＯ(５００cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド(１６.３ｇ)を滴下し、得られた深赤色溶液を室温で撹拌する。１６時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ 塩酸(１５０cm３)でクエンチしてｐＨ３とする。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃ(３×２００cm３)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗酸を黄色粘性油状物として得る。
【００９２】
(ｂ)３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル：
メチルアイオダイド(０.７３cm３)を、粗酸(２.５ｇ)およびＫ２ＣＯ３(２.１ｇ)の混合物のＤＭＦ(１７cm３)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加する。得られた混合物を電子レンジで６０℃で１０分加熱する。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ(５０cm３)および１Ｍ 塩酸(５０cm３)の混合物に注意深く注ぐ。次いで、層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(５０cm３)、塩水(５０cm３)および水(５０cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色油状物として得る。イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(３：１)を溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、エステルを黄色固体として得る。
【００９３】
(ｃ)２,３−ジアミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル：
１Ｍ 塩酸(０.７cm３)を、エステル(２.０ｇ)の氷ＡｃＯＨ(７０cm３)溶液に滴下する。次いで、亜鉛粉末(４.５ｇ)を少しずつ添加し、得られた懸濁液を室温でアルゴン下撹拌する。１時間撹拌後、混合物を過剰の飽和炭酸カリウム溶液で処理する。水性混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０cm３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(５０cm３)および水(５０cm３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させて粗生成物を暗褐色固体として得る。イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(２：１)を溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ジアミンをピンク色固体として得る。
【００９４】
(ｄ)６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
２,３−ジクロロイソチオシアネート(２４３mg)をジアミン(１５０mg)のＭｅＯＨ(６cm３)溶液に、室温でアルゴン下滴下する。２時間撹拌後、メチルアイオダイド(０.４６cm３)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌する。１６時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得る。ＤＣＭを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、ベンゾイミダゾールをオフホワイト色固体として得る。
【００９５】
(ｅ)６−クロロ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
２Ｍ 水酸化ナトリウム(０.８７cm３)を、ベンゾイミダゾール(６５mg)のＴＨＦ(２cm３)およびＭｅＯＨ(０.２cm３)中の溶液に添加し、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷ました後、１Ｍ 塩酸(２cm３)をｐＨ２まで添加し、得られた固体を濾過により回収して、酸を白色固体として得る。
【００９６】
実施例３０
６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
撹拌している市販の２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(５ｇ)の酢酸(２５mL)溶液に、室温で、臭素(１.２８６mL)の酢酸(５mL)溶液を滴下する。得られた混合物を４５分撹拌し、次いで氷に注ぐ。黄色沈殿を濾取し真空下で乾燥させて、所望のブロモ化合物を黄色固体として得る。
【００９７】
(ｂ)２,３−ジアミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル：
撹拌している２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１ｇ)のエタノール(２５mL)溶液に、無水塩化錫(II)(４.１９ｇ)を添加する。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１３まで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出してジアミン生成物を褐色固体として得る。
【００９８】
(ｃ)６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
撹拌している２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(２８０μL)のアセトニトリル(８mL)溶液に、窒素下、２,３−ジアミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル(４１５mg)を室温で添加する。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(４７４mg)を一度に添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得る。
【００９９】
(ｄ)６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(３０mg)のテトラヒドロフラン(０.８mL)溶液に、水酸化リチウム(２９mg)の水(０.４mL)溶液を室温で添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応をクエンチし、１Ｎ 塩酸溶液でｐＨ＝４−５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、Ｃ１８ シリカゲルの逆相クロマトグラフィーで水(＋０.１％トリフルオロ酢酸)：アセトニトリル(＋０.１％トリフルオロ酢酸)勾配(８０：２０から４０：６０、３０分にわたり)で溶出して精製し、所望のカルボン酸をトリフルオロ酢酸塩として白色凍結乾燥粉末として得る。([Ｍ]＋＝４０１)。
【０１００】
実施例３１
２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸：
市販の５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸(１ｇ)およびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン(０.４９８ｇ)のジメトキシエタン(２５mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート(４.２ｇ)および酢酸銅(II)(９６.１６mg)のＤＭＥ(１８mL)懸濁液を３０分にわたり室温で添加する。１５分、室温の後、反応を水でクエンチする。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮する。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：酢酸８：２：０.１で溶出して精製し、黄色−暗固体を得る。
【０１０１】
(ｂ)３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(０.３６ｇ)の溶液に濃硫酸(１.８８mL)を添加し、得られた溶液を９０℃まで加熱し、さらに１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム６Ｎで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮する。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色固体を得る。
【０１０２】
(ｃ)２,３−ジアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル：
３−アミノ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１００mg)のエタノール溶液に、塩化錫(II)(５０９mg)を添加する。反応混合物を７０℃まで加熱し、さらに１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させる。残渣を４０％水性水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２まで処理した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させて、褐色固体を得る。
【０１０３】
(ｄ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
撹拌している２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネート(４４.４μL)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に、窒素下、２,３−ジアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(５０mg)を室温で添加する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(６０.１mg)を一度に添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色がかった固体を得る。
【０１０４】
(ｅ)２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(４５mg)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、水酸化リチウム(５２mg)の水(０.５mL)溶液を室温で添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。反応をクエンチし、１Ｎ 塩酸溶液でｐＨ＝４−５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望のカルボン酸を明黄色粉末として得る([Ｍ]＋＝３５２)。
【０１０５】
実施例３２
６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
(ａ)６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
窒素をパージしたフラスコに、６−ブロモ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(４１mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(１９mg)およびテトラキス−(トリ−フェニルホスフィン)パラジウム(５８mg)を入れ、新たに乾燥し、脱気したトルエンを添加し、フラスコを密封する。懸濁液を次いで１２０℃で１６時間、暗所で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび３０％水酸化アンモニウムで希釈する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をisolute(登録商標)固体相抽出吸着剤に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル：水酸化アンモニウム６：４：０.１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色がかった固体を得る。
【０１０６】
(ｂ)６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
撹拌している粗６−シアノ−２−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１mg)のＴＨＦ(０.４mL)溶液に、水酸化リチウム(１５mg)の水(０.２mL)溶液を室温で添加する。得られた溶液を室温でさらに１６時間撹拌する。粗生成物を、直接分取ＴＬＣで、ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸４：６：０.１を溶離剤として使用して精製し、所望の生成物を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｙは窒素または酸素であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ(いずれの場合も、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、
そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式Ｖ
【化２】
〔式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は下記表：
【表１】
【表２】
に示す通りである。〕
の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記表：
【表３】
【表４】
【表５】
に示す通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤である他の医薬物質と組み合わされている、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
活性成分として請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ２受容体が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｙが窒素である式Ｉの化合物の製造のために、いずれも所望により保護された形であってよい式IIａまたはIIｂ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護するか；または
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形であってよい式IIｃ
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護し；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法。
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｙは窒素または酸素であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよい、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ(いずれの場合も、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよい)であるか、
またはＲ２はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、
そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは−ＣＯ−ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが窒素または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで、または所望により少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか、
または隣接環炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５の２個が一体となって、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式Ｖ
【化２】
〔式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は下記表：
【表１】
【表２】
に示す通りである。〕
の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記表：
【表３】
【表４】
【表５】
に示す通りである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤である他の医薬物質と組み合わされている、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
活性成分として請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ２受容体が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｙが窒素である式Ｉの化合物の製造のために、いずれも所望により保護された形であってよい式IIａまたはIIｂ
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護するか；または
(Ｂ)Ｙが酸素である式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形であってよい式IIｃ
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、そして必要であれば脱保護し；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５１８７６５（Ｐ２００７−５１８７６５Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５００３９（Ｐ２００６−５５００３９）
【出願日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００５４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９０６
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００５４０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９０６
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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