水性組成物
【課題】 オキシメタゾリンの光による分解を抑制する。また、オキシメタゾリンの適用時の官能を改善する。
【解決手段】オキシメタゾリン又はその塩と、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンを水性組成物中に含有することで、オキシメタゾリンを光に対して顕著に安定化させ、適用時の官能を改善することができる。したがって、長時間の充血除去効果を有する優れた血管収縮剤であるオキシメタゾリンを含有する水性組成物を、安全かつ有効に利用することが可能となる。
【解決手段】オキシメタゾリン又はその塩と、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンを水性組成物中に含有することで、オキシメタゾリンを光に対して顕著に安定化させ、適用時の官能を改善することができる。したがって、長時間の充血除去効果を有する優れた血管収縮剤であるオキシメタゾリンを含有する水性組成物を、安全かつ有効に利用することが可能となる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシメタゾリン又はその塩の光による分解が抑制されている水性組成物に関する。さらに本発明は、官能が改善されたオキシメタゾリン又はその塩を含有する水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシメタゾリンは、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンなどと同様にイミダゾリン系化合物に属し、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンに比べて長時間の充血除去効果があると報告されている。このため、日本では交感神経刺激作用を有する血管収縮剤として、医療用医薬品の点眼薬または点鼻薬に配合されている。また、海外では充血除去を効能とするオキシメタゾリン含有点眼薬が市販されている。
オキシメタゾリンは熱安定性が悪く、また点眼時に特有の不快感を伴うことが臨床試験で指摘されており、一過性の局所刺激作用があることも知られている（非特許文献１：MARTINDALE, The Extra Phrmacopoeia 33th Edition, The Pharmaceutical Press, 2002）。オキシメタゾリン点眼時の不快感についてはホウ酸緩衝剤で緩和されるとの報告がある(非特許文献２：Pharmatherapeutica, Vol.2, No.6, 1980)。
また、オキシメタゾリンは光に不安定であるため、水性組成物の製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが非常に重要であるが、光安定化方法については何ら知られておらず、単に褐色瓶に充填されているのみである。
イミダゾリン系化合物の一種である塩酸テトラヒドロゾリンに関して、中性ｐＨ域では不安定であることが知られており、タウリン（特許文献１：特開平09-48729号公報）や、ビタミンE類とクエン酸及び／又はクエン酸塩（特許文献２：特開平09-169642号公報）を配合すると安定化できることが知られている。また、ナファゾリンは、光分解がｐＨに依存し、ナファゾリンがカチオン型になる中性から酸性のｐＨ領域よりも、ナファゾリンが中性型になるｐＨ領域の方が光分解を低減することが知られている（非特許文献３：New J. Chem., Vol.24, No.3, 159-163(2000)）。
【０００３】
通常、光に対して不安定な薬理活性物質を含有する製剤を安定に保持するため、製剤を収容する包装材料による遮光手段、例えば、製剤を収容する容器を褐色容器やアルミニウム容器にしたり、流通過程においては製剤を充填した容器を紙箱に納めるなどの遮光手段が採用されている。
しかし、容器や包材を使用できない製造工程では、光により物質が分解する危険性が高くなる。また点眼剤や洗眼剤などは、製造工程において製剤充填後の異物混入を容器の外側から検査する必要があるため、アルミニウムなどの不透明な容器や透明でも濃い褐色の容器を使用できず、包装材料による遮光手段は限定的にしか使用できない。特に点眼剤は、開封後は使用者が１ヶ月〜数ヶ月にわたり継続的に使用する場合もあるため、プラスチック製遮光袋の補助的使用を推奨することで、光安定性の維持に努めている。しかし、このような包装材料による遮光手段は製造工程での安定性を担保できないのみならず、開封後の製剤適用部位での光分解、使用者の遮光袋の不使用や紛失の可能性もあり、必ずしも効果的な方法とはいえない。
さらに、製剤の適用時にも、遮光下で製剤を使用することはほとんど不可能であり、特に、局所投与剤を容器から薬物を取り出して皮膚や粘膜に適用すると、通常、薬物が光に暴露されることとなり、適用部位での光分解を避けられない。
【０００４】
従って、オキシメタゾリンの優れた作用を充分に活用するために、安定性や使用感を改善し、配合量や適用対象が制限されないことが求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、オキシメタゾリン又はその塩の分解、特に光による分解を抑制することである。
また、本発明の他の目的は、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の適用時の官能を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物にエタノール、グリコールまたはグリセリンを配合することで、オキシメタゾリンの光に対する安定性および適用時の官能が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は下記（１）〜（６）に掲げる水性組成物である。
（１）オキシメタゾリン又はその塩、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を含有する水性組成物。
（２）さらにクロロブタノールを含有する（１）に記載の水性組成物。
（３）さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を含有する（１）または（２）に記載の水性組成物。
（４）水性組成物が、点眼剤、点鼻剤、洗眼剤、洗鼻剤、コンタクトレンズ用剤である（１）〜（３）のいずれかに記載の水性組成物。
また、本発明はオキシメタゾリンの光安定化方法、およびオキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法をも包含する。
（５）（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩の光安定化方法。
（６）（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、オキシメタゾリン又はその塩、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンを含有することで、オキシメタゾリンを光に対して顕著に安定化させることができる。また、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の適用時の官能を改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書中、特に言及しない限り、％はw/v％を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
また、本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。
さらに、本明細書中、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも5重量％以上、好ましくは20重量％以上、更に好ましくは50重量％以上含有するものを意味する。
【００１０】
本発明の水性組成物に含有されるオキシメタゾリンは公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００１１】
また、オキシメタゾリンの塩は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など]などが挙げられる。中でも無機酸との塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。
また、オキシメタゾリン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。
これらのオキシメタゾリン及びその塩は、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１２】
本発明の水性組成物において、配合するオキシメタゾリン又はその塩の割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.2w/v％、さらに好ましくは0.002〜0.1w/v％程度である。具体的には、点眼薬又は点鼻薬の場合は、通常0.001〜0.5w/v％、好ましくは0.005〜0.1w/v％、さらに好ましくは0.01〜0.05w/v％、特に好ましくは0.025〜0.05w/v％程度である。
【００１３】
本発明の水性組成物に含有されるエタノール、グリコールまたはグリセリンは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
これらのエタノール、グリコールまたはグリセリンは、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１４】
本発明においてグリコールとは、医薬品、医薬部外品等に用いられている一般式CｎH2ｎ(OH) 2で表されるジオールや、単一または２種以上の前記ジオールの縮合体などである。具体的にはエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、イソプレングリコール、1,2−ペンチレングリコール、1,2−ヘキシレングリコール、オクチレングリコールなど、縮合体としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。好ましくはプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールであり、特に好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。
これらのグリコールは、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１５】
本発明の水性組成物において、配合するエタノール、グリコールまたはグリセリンの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、エタノール、グリコールまたはグリセリンの総量として、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.001〜2.5w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のいずれかの場合は、0.001〜2.5w/v％、好ましくは0.01〜2.5w/v％、特に好ましくは0.05〜2.5w/v％程度である。
【００１６】
本発明の水性組成物において、配合するエタノールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.01〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のいずれかの場合は、0.001〜0.5w/v％、好ましくは0.01〜0.3w/v％、特に好ましくは0.05〜0.15w/v％程度である。
【００１７】
本発明の水性組成物において、配合するグリコールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、グリコールの総量として、通常0.0001〜5w/v％、好ましくは0.001〜2w/v％、特に好ましくは0.01〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のうちいずれかの場合は、0.01〜2w/v％、好ましくは0.1〜2w/v％、特に好ましくは0.5〜1w/v％程度である。
【００１８】
本発明の水性組成物において、配合するグリセリンの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.001〜2.5w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のうちいずれかの場合は、0.01〜2.5w/v％、好ましくは0.1〜2.5w/v％、特に好ましくは1〜2.5w/v％程度である。
【００１９】
本発明の水性組成物において、オキシメタゾリンとエタノール、グリコールまたはグリセリンの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、オキシメタゾリン又はその塩１重量部に対し、エタノール、グリコールまたはグリセリンの総量が、点眼薬又は点鼻薬の場合は0.1〜400量部、好ましくは1〜200重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は1〜2500量部、好ましくは5〜1250重量部である。エタノールは、点眼薬又は点鼻薬の場合は0.1〜20量部、好ましくは1〜6重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は1〜100量部、好ましくは5〜40重量部である。同様に、グリコールは、グリコールの総量として、点眼薬又は点鼻薬の場合は1〜200量部、好ましくは10〜40重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は、10〜1000量部、好ましくは100〜500重量部である。同様に、グリセリンは、点眼薬又は点鼻薬の場合は1〜400重量部、好ましくは10〜200重量部、特に好ましくは20〜100重量部、洗眼薬又は洗鼻薬の場合は1〜2500重量部、好ましくは10〜1250重量部、特に好ましくは100〜800重量部である。
【００２０】
本発明の水性組成物に、さらにクロロブタノールを配合すると、適用時の官能性を改善することができるため、より好ましい製剤とすることができる。
本発明の水性組成物において、配合するクロロブタノールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜5w/v％、好ましくは0.0005〜2w/v％、特に好ましくは0.001〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬又は点鼻薬の場合は、0.0005〜5w/v％、好ましくは0.01〜3w/v％、特に好ましくは0.05〜0.3w/v％程度、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は、0.0001〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.1w/v％、特に好ましくは0.005〜0.02w/v％程度である。
本発明の水性組成物において、オキシメタゾリンとクロロブタノールの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、オキシメタゾリン又はその塩１重量部に対し、クロロブタノールが0.1〜100重量部、好ましくは1〜40重量部、特に好ましくは2〜20重量部である。
また、本発明の水性組成物において、エタノールとクロロブタノールの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、エタノール１重量部に対し、クロロブタノールが点眼薬又は点鼻薬の場合は、0.1〜30重量部、好ましくは1〜6重量部、洗眼薬又は洗鼻薬の場合は、0.01〜2重量部、好ましくは0.1〜0.4重量部である。
【００２１】
本発明の水性組成物には、本発明の製剤の安定性を増強又は補足する目的で、さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。
【００２２】
非イオン性界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレン（POE）−ポリオキシプロピレン（POP）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート80）、ポリソルベート60等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；POE(60)硬化ヒマシ油等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE・POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはポロクサマー407、ポリソルベート80、POE(60)硬化ヒマシ油、特に好ましくはポリソルベート80である。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明の水性組成物において、配合する非イオン性界面活性剤の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.01〜2w/v％、更に好ましくは0.05〜1w/v％、特に好ましくは0.15〜0.5w/v％が例示される。
【００２４】
キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレンジアミン二酢酸（EPA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（HIDA）、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸又はそれらの塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸又はそれらの塩、特に好ましくはエチレンジアミン四酢酸又はその塩である。
エチレンジアミン四酢酸の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。
エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）が例示できる。
これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
本発明の水性組成物において、配合するキレート剤の割合は、例えば、0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.2w/v％、更に好ましくは0.004〜0.1w/v％、特に好ましくは0.01〜0.05w/v％が例示される。
【００２６】
防腐剤としては、ソルビン酸又はその塩、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）等が挙げられる。これらの中で、好ましくはソルビン酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンである。
ソルビン酸の塩としては、例えば、無機塩基との塩［例えばアンモニウム塩；アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等の金属との塩］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機塩基との塩）等が例示され、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の水性組成物において、配合する防腐剤の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％、特に好ましくは0.01〜0.2w/v％が例示される。
【００２８】
緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤である。
「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。
ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）が例示され、特に、ホウ酸、ホウ砂が好ましい。
リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤の具体例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが例示される。
【００２９】
本発明の水性組成物において、配合する緩衝剤の割合は、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、0.01〜3w/v％、好ましくは0.1〜2w/v％、更に好ましくは0.3〜2w/v％、特に好ましくは0.5〜2w/v％が例示される。
【００３０】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ホウ砂などが挙げられる。これらの中で、特に好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムである。
【００３１】
本発明の水性組成物において、適切なｐＨは水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常4.0〜8.5、好ましくは5.0〜8.0、更に好ましくは5.5〜7.5、特に好ましくは6.0〜7.0程度である。本発明の水性組成物は、中性ｐＨ域（6〜8）についてもオキシメタゾリンを安定に保つことができる。これらの範囲内から著しく逸脱すると、オキシメタゾリンまたはその塩の化学的安定性が低下する可能性があり、また生体に許容されないため、好ましくない。
ｐＨ調整は、前記緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３２】
本発明の水性組成物は、必要に応じて、浸透圧比を生体に許容される範囲内に調整することができる。適切な浸透圧比は、水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常0.3〜4.2、好ましくは0.3〜2.1、さらに好ましくは0.5〜1.8、特に好ましくは0.8〜1.5程度である。浸透圧の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３３】
浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。また、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比を算出する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mlとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００３４】
本発明の水性組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて、液剤、半固形剤をあげることができ、好ましくは液剤である。具体的には、液剤（水性組成物）、半固形剤（軟膏剤）等を例示できる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。
【００３５】
液剤としては、均一溶液であっても懸濁液であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。具体的には、点眼剤（液）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤（液）を含む］、眼軟膏、洗眼剤（液）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤（液）を含む］、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）、コンタクトレンズ用剤［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤）等］、シロップ剤、ドリンク剤等を挙げることができる。これらの中で、好ましくは、点眼剤（液）、洗眼剤（液）、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）、シロップ剤、ドリンク剤であり、特に好ましくは点眼剤（液）、洗眼剤（液）、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）である。
投与方法としては、点眼、点鼻等の滴下投与、噴霧投与、洗眼カップを用いる洗眼等が好ましいが、特に限定されない。
【００３６】
前記コンタクトレンズ用剤は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できるが、特に酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに適用することが好ましい。
【００３７】
本発明の点眼薬は通常、１回あたり２〜３滴を１日１回ないし数回両眼に滴下、噴霧又は塗布することにより投与する。また、本発明の洗眼薬は、１回あたり数ｍｌを用いて１日１ないし数回、洗眼するのに用いる。
また、本発明の点鼻薬は、１回あたり１〜２度ずつ、鼻腔内に噴霧するか、又は１〜２滴を滴下することによって投与し、１日１回ないし数回使用する。
【００３８】
本発明の水性組成物は、本発明の効果を奏していれば、上記成分の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３９】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４０】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
【００４１】
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、ピロキシカムなど。
【００４２】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、スプラタスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸オロパタジンなど。
【００４３】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００４４】
アミノ酸類：例えば、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４５】
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、、塩酸シプロフロキサシンスルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール、アクリノール、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]など。
【００４６】
糖類：例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
ガム質、多糖類などの高分子化合物：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、およびその薬学上許容される塩類など。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４７】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００４８】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００４９】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００５０】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate）など。
【００５１】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して0.0001〜30 w/v％、好ましくは、0.001〜10 w/v％程度の範囲から選択できる。
【００５２】
また、本発明の水性組成物には、その用途や形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を適宜選択し、併用して製剤化することが可能である。例えば、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、界面活性剤、等張化剤、香料または清涼化剤、安定剤、溶解剤、基剤など、固形剤では、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤などの各種添加剤を挙げることができる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００５３】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００５４】
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。
【００５５】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
【００５６】
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５７】
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００５８】
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリンなど。
【００５９】
本発明の水性組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、点眼剤、洗眼剤などの水性組成物では、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いてオキシメタゾリンを溶解させ、エタノール、グリコールまたはグリセリンを加えて、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、軟膏剤の場合、製剤の種類に応じた基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなどの軟膏基剤、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質などのゲル基剤）、オリーブ油、大豆油、ゴマ油などの油性基剤などを利用して常法により製剤化する。
【００６０】
本発明の水性組成物は、いずれの容器に収容、保管しても良いが、水性組成物を収容する容器としては、水分透過率の低い容器、各成分が吸着し難い容器、透明性の高い容器が好ましい。水性組成物を収容する容器としては、硬質プラスチック製容器又はガラス製容器を用いることができる。例えば、硬質プラスチック製容器としては、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。
【００６１】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ2-4アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ2-4アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、50重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。
【００６２】
ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。
【００６３】
なお、プラスチック製容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。
【００６４】
また本発明は、オキシメタゾリンの光安定化方法、およびオキシメタゾリンを含有する組成物の官能改善方法をも包含する。本発明の方法において、オキシメタゾリンの光安定化およびオキシメタゾリンを含有する組成物の官能改善は、オキシメタゾリン又はその塩と、エタノール、グリコールまたはグリセリンを併用することによって達成できる。
本発明の方法におけるオキシメタゾリン又はその塩、エタノール、グリコール、グリセリン、およびその配合比、配合量などは、前記水性組成物で用いたものと同様である。
【００６５】
本発明の方法において、発明の効果を損なわない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、前述の水性組成物と同様である。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
【００６７】
試験例１ 光安定性試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLとして試験液を調製した。
各々の試験液を透明ガラス製アンプル管（容量10mL）に10mLずつ充填し、これらを試験サンプルとした（n=2）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、25℃の下、0.5万lxの光を120時間または240時間連続照射し、試験溶液を積算照射量60万または120万lx・hrの光に曝光した。光照射前と後の試験サンプル中の塩酸オキシメタゾリン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。測定した各試験サンプルのオキシメタゾリン濃度から、下記式に従って、塩酸オキシメタゾリンの残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝光照射後の塩酸オキシメタゾリン濃度×100／光照射前の塩酸オキシメタゾリン濃度
結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
比較例１では、オキシメタゾリンが約1/5まで分解しているが、実施例１ではオキシメタゾリンの残存率が約90％と光安定性が顕著に改善されたことが確認された。
【００７０】
試験例２ 官能性試験
５名の被験者を対象に、表２の各製剤を点眼した時の官能性（べたつき、刺激感）について、べたつき及び刺激感を、感じない、ほとんど感じない、やや感じる、強く感じるの４段階評価を行ってもらい、感じないおよびほとんど感じないとした被験者数が５人の場合は◎、３〜４人の場合は○、１〜２人の場合は△、０人の場合は×を記した。
【００７１】
【表２】
【００７２】
べたつきおよび刺激感は、比較例２、３からクロロブタノールだけでは改善されないが、実施例２からエタノールを配合することで官能性が改善され、さらにクロロブタノールを配合した実施例３、４ではさらに改善された。
このように、オキシメタゾリンを含有する水性組成物にエタノールを配合すること、さらにはクロロブタノールを配合することで、べたつきと刺激感を同時に改善することができ、点眼時の不快感を改善することができることが確認された。
【００７３】
以下に製剤実施例を挙げる。表に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLとして製剤を調製した。以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量を表す。また、浸透圧比は全て0.8〜1.5の範囲内の値を示した。
表中の濃塩化ベンザルコニウム液50、エデト酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906は日本薬局方記載の成分である。
また、実施例5〜24はＰＥＴ容器に充填した。
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシメタゾリン又はその塩の光による分解が抑制されている水性組成物に関する。さらに本発明は、官能が改善されたオキシメタゾリン又はその塩を含有する水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシメタゾリンは、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンなどと同様にイミダゾリン系化合物に属し、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンに比べて長時間の充血除去効果があると報告されている。このため、日本では交感神経刺激作用を有する血管収縮剤として、医療用医薬品の点眼薬または点鼻薬に配合されている。また、海外では充血除去を効能とするオキシメタゾリン含有点眼薬が市販されている。
オキシメタゾリンは熱安定性が悪く、また点眼時に特有の不快感を伴うことが臨床試験で指摘されており、一過性の局所刺激作用があることも知られている（非特許文献１：MARTINDALE, The Extra Phrmacopoeia 33th Edition, The Pharmaceutical Press, 2002）。オキシメタゾリン点眼時の不快感についてはホウ酸緩衝剤で緩和されるとの報告がある(非特許文献２：Pharmatherapeutica, Vol.2, No.6, 1980)。
また、オキシメタゾリンは光に不安定であるため、水性組成物の製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが非常に重要であるが、光安定化方法については何ら知られておらず、単に褐色瓶に充填されているのみである。
イミダゾリン系化合物の一種である塩酸テトラヒドロゾリンに関して、中性ｐＨ域では不安定であることが知られており、タウリン（特許文献１：特開平09-48729号公報）や、ビタミンE類とクエン酸及び／又はクエン酸塩（特許文献２：特開平09-169642号公報）を配合すると安定化できることが知られている。また、ナファゾリンは、光分解がｐＨに依存し、ナファゾリンがカチオン型になる中性から酸性のｐＨ領域よりも、ナファゾリンが中性型になるｐＨ領域の方が光分解を低減することが知られている（非特許文献３：New J. Chem., Vol.24, No.3, 159-163(2000)）。
【０００３】
通常、光に対して不安定な薬理活性物質を含有する製剤を安定に保持するため、製剤を収容する包装材料による遮光手段、例えば、製剤を収容する容器を褐色容器やアルミニウム容器にしたり、流通過程においては製剤を充填した容器を紙箱に納めるなどの遮光手段が採用されている。
しかし、容器や包材を使用できない製造工程では、光により物質が分解する危険性が高くなる。また点眼剤や洗眼剤などは、製造工程において製剤充填後の異物混入を容器の外側から検査する必要があるため、アルミニウムなどの不透明な容器や透明でも濃い褐色の容器を使用できず、包装材料による遮光手段は限定的にしか使用できない。特に点眼剤は、開封後は使用者が１ヶ月〜数ヶ月にわたり継続的に使用する場合もあるため、プラスチック製遮光袋の補助的使用を推奨することで、光安定性の維持に努めている。しかし、このような包装材料による遮光手段は製造工程での安定性を担保できないのみならず、開封後の製剤適用部位での光分解、使用者の遮光袋の不使用や紛失の可能性もあり、必ずしも効果的な方法とはいえない。
さらに、製剤の適用時にも、遮光下で製剤を使用することはほとんど不可能であり、特に、局所投与剤を容器から薬物を取り出して皮膚や粘膜に適用すると、通常、薬物が光に暴露されることとなり、適用部位での光分解を避けられない。
【０００４】
従って、オキシメタゾリンの優れた作用を充分に活用するために、安定性や使用感を改善し、配合量や適用対象が制限されないことが求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、オキシメタゾリン又はその塩の分解、特に光による分解を抑制することである。
また、本発明の他の目的は、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の適用時の官能を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物にエタノール、グリコールまたはグリセリンを配合することで、オキシメタゾリンの光に対する安定性および適用時の官能が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は下記（１）〜（６）に掲げる水性組成物である。
（１）オキシメタゾリン又はその塩、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を含有する水性組成物。
（２）さらにクロロブタノールを含有する（１）に記載の水性組成物。
（３）さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を含有する（１）または（２）に記載の水性組成物。
（４）水性組成物が、点眼剤、点鼻剤、洗眼剤、洗鼻剤、コンタクトレンズ用剤である（１）〜（３）のいずれかに記載の水性組成物。
また、本発明はオキシメタゾリンの光安定化方法、およびオキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法をも包含する。
（５）（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩の光安定化方法。
（６）（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、オキシメタゾリン又はその塩、およびエタノール、グリコールまたはグリセリンを含有することで、オキシメタゾリンを光に対して顕著に安定化させることができる。また、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の適用時の官能を改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書中、特に言及しない限り、％はw/v％を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
また、本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。
さらに、本明細書中、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも5重量％以上、好ましくは20重量％以上、更に好ましくは50重量％以上含有するものを意味する。
【００１０】
本発明の水性組成物に含有されるオキシメタゾリンは公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００１１】
また、オキシメタゾリンの塩は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など]などが挙げられる。中でも無機酸との塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。
また、オキシメタゾリン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。
これらのオキシメタゾリン及びその塩は、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１２】
本発明の水性組成物において、配合するオキシメタゾリン又はその塩の割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.2w/v％、さらに好ましくは0.002〜0.1w/v％程度である。具体的には、点眼薬又は点鼻薬の場合は、通常0.001〜0.5w/v％、好ましくは0.005〜0.1w/v％、さらに好ましくは0.01〜0.05w/v％、特に好ましくは0.025〜0.05w/v％程度である。
【００１３】
本発明の水性組成物に含有されるエタノール、グリコールまたはグリセリンは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
これらのエタノール、グリコールまたはグリセリンは、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１４】
本発明においてグリコールとは、医薬品、医薬部外品等に用いられている一般式CｎH2ｎ(OH) 2で表されるジオールや、単一または２種以上の前記ジオールの縮合体などである。具体的にはエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、イソプレングリコール、1,2−ペンチレングリコール、1,2−ヘキシレングリコール、オクチレングリコールなど、縮合体としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。好ましくはプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールであり、特に好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。
これらのグリコールは、１種単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１５】
本発明の水性組成物において、配合するエタノール、グリコールまたはグリセリンの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、エタノール、グリコールまたはグリセリンの総量として、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.001〜2.5w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のいずれかの場合は、0.001〜2.5w/v％、好ましくは0.01〜2.5w/v％、特に好ましくは0.05〜2.5w/v％程度である。
【００１６】
本発明の水性組成物において、配合するエタノールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.01〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のいずれかの場合は、0.001〜0.5w/v％、好ましくは0.01〜0.3w/v％、特に好ましくは0.05〜0.15w/v％程度である。
【００１７】
本発明の水性組成物において、配合するグリコールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、グリコールの総量として、通常0.0001〜5w/v％、好ましくは0.001〜2w/v％、特に好ましくは0.01〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のうちいずれかの場合は、0.01〜2w/v％、好ましくは0.1〜2w/v％、特に好ましくは0.5〜1w/v％程度である。
【００１８】
本発明の水性組成物において、配合するグリセリンの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜10w/v％、好ましくは0.001〜5w/v％、特に好ましくは0.001〜2.5w/v％程度である。具体的には、点眼薬、点鼻薬、洗眼剤、洗鼻剤のうちいずれかの場合は、0.01〜2.5w/v％、好ましくは0.1〜2.5w/v％、特に好ましくは1〜2.5w/v％程度である。
【００１９】
本発明の水性組成物において、オキシメタゾリンとエタノール、グリコールまたはグリセリンの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、オキシメタゾリン又はその塩１重量部に対し、エタノール、グリコールまたはグリセリンの総量が、点眼薬又は点鼻薬の場合は0.1〜400量部、好ましくは1〜200重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は1〜2500量部、好ましくは5〜1250重量部である。エタノールは、点眼薬又は点鼻薬の場合は0.1〜20量部、好ましくは1〜6重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は1〜100量部、好ましくは5〜40重量部である。同様に、グリコールは、グリコールの総量として、点眼薬又は点鼻薬の場合は1〜200量部、好ましくは10〜40重量部、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は、10〜1000量部、好ましくは100〜500重量部である。同様に、グリセリンは、点眼薬又は点鼻薬の場合は1〜400重量部、好ましくは10〜200重量部、特に好ましくは20〜100重量部、洗眼薬又は洗鼻薬の場合は1〜2500重量部、好ましくは10〜1250重量部、特に好ましくは100〜800重量部である。
【００２０】
本発明の水性組成物に、さらにクロロブタノールを配合すると、適用時の官能性を改善することができるため、より好ましい製剤とすることができる。
本発明の水性組成物において、配合するクロロブタノールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、通常0.0001〜5w/v％、好ましくは0.0005〜2w/v％、特に好ましくは0.001〜1w/v％程度である。具体的には、点眼薬又は点鼻薬の場合は、0.0005〜5w/v％、好ましくは0.01〜3w/v％、特に好ましくは0.05〜0.3w/v％程度、洗眼剤又は洗鼻薬の場合は、0.0001〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.1w/v％、特に好ましくは0.005〜0.02w/v％程度である。
本発明の水性組成物において、オキシメタゾリンとクロロブタノールの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、オキシメタゾリン又はその塩１重量部に対し、クロロブタノールが0.1〜100重量部、好ましくは1〜40重量部、特に好ましくは2〜20重量部である。
また、本発明の水性組成物において、エタノールとクロロブタノールの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、エタノール１重量部に対し、クロロブタノールが点眼薬又は点鼻薬の場合は、0.1〜30重量部、好ましくは1〜6重量部、洗眼薬又は洗鼻薬の場合は、0.01〜2重量部、好ましくは0.1〜0.4重量部である。
【００２１】
本発明の水性組成物には、本発明の製剤の安定性を増強又は補足する目的で、さらに非イオン性界面活性剤、キレート剤、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。
【００２２】
非イオン性界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレン（POE）−ポリオキシプロピレン（POP）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート80）、ポリソルベート60等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；POE(60)硬化ヒマシ油等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE・POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはポロクサマー407、ポリソルベート80、POE(60)硬化ヒマシ油、特に好ましくはポリソルベート80である。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明の水性組成物において、配合する非イオン性界面活性剤の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.01〜2w/v％、更に好ましくは0.05〜1w/v％、特に好ましくは0.15〜0.5w/v％が例示される。
【００２４】
キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレンジアミン二酢酸（EPA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（HIDA）、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸又はそれらの塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸又はそれらの塩、特に好ましくはエチレンジアミン四酢酸又はその塩である。
エチレンジアミン四酢酸の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。
エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）が例示できる。
これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
本発明の水性組成物において、配合するキレート剤の割合は、例えば、0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.2w/v％、更に好ましくは0.004〜0.1w/v％、特に好ましくは0.01〜0.05w/v％が例示される。
【００２６】
防腐剤としては、ソルビン酸又はその塩、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）等が挙げられる。これらの中で、好ましくはソルビン酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンである。
ソルビン酸の塩としては、例えば、無機塩基との塩［例えばアンモニウム塩；アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等の金属との塩］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機塩基との塩）等が例示され、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の水性組成物において、配合する防腐剤の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％、特に好ましくは0.01〜0.2w/v％が例示される。
【００２８】
緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤である。
「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。
ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）が例示され、特に、ホウ酸、ホウ砂が好ましい。
リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤の具体例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが例示される。
【００２９】
本発明の水性組成物において、配合する緩衝剤の割合は、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、0.01〜3w/v％、好ましくは0.1〜2w/v％、更に好ましくは0.3〜2w/v％、特に好ましくは0.5〜2w/v％が例示される。
【００３０】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ホウ砂などが挙げられる。これらの中で、特に好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムである。
【００３１】
本発明の水性組成物において、適切なｐＨは水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常4.0〜8.5、好ましくは5.0〜8.0、更に好ましくは5.5〜7.5、特に好ましくは6.0〜7.0程度である。本発明の水性組成物は、中性ｐＨ域（6〜8）についてもオキシメタゾリンを安定に保つことができる。これらの範囲内から著しく逸脱すると、オキシメタゾリンまたはその塩の化学的安定性が低下する可能性があり、また生体に許容されないため、好ましくない。
ｐＨ調整は、前記緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３２】
本発明の水性組成物は、必要に応じて、浸透圧比を生体に許容される範囲内に調整することができる。適切な浸透圧比は、水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常0.3〜4.2、好ましくは0.3〜2.1、さらに好ましくは0.5〜1.8、特に好ましくは0.8〜1.5程度である。浸透圧の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３３】
浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。また、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比を算出する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mlとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００３４】
本発明の水性組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて、液剤、半固形剤をあげることができ、好ましくは液剤である。具体的には、液剤（水性組成物）、半固形剤（軟膏剤）等を例示できる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。
【００３５】
液剤としては、均一溶液であっても懸濁液であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。具体的には、点眼剤（液）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤（液）を含む］、眼軟膏、洗眼剤（液）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤（液）を含む］、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）、コンタクトレンズ用剤［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤）等］、シロップ剤、ドリンク剤等を挙げることができる。これらの中で、好ましくは、点眼剤（液）、洗眼剤（液）、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）、シロップ剤、ドリンク剤であり、特に好ましくは点眼剤（液）、洗眼剤（液）、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）である。
投与方法としては、点眼、点鼻等の滴下投与、噴霧投与、洗眼カップを用いる洗眼等が好ましいが、特に限定されない。
【００３６】
前記コンタクトレンズ用剤は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できるが、特に酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに適用することが好ましい。
【００３７】
本発明の点眼薬は通常、１回あたり２〜３滴を１日１回ないし数回両眼に滴下、噴霧又は塗布することにより投与する。また、本発明の洗眼薬は、１回あたり数ｍｌを用いて１日１ないし数回、洗眼するのに用いる。
また、本発明の点鼻薬は、１回あたり１〜２度ずつ、鼻腔内に噴霧するか、又は１〜２滴を滴下することによって投与し、１日１回ないし数回使用する。
【００３８】
本発明の水性組成物は、本発明の効果を奏していれば、上記成分の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３９】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４０】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
【００４１】
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、ピロキシカムなど。
【００４２】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、スプラタスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸オロパタジンなど。
【００４３】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００４４】
アミノ酸類：例えば、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４５】
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、、塩酸シプロフロキサシンスルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール、アクリノール、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]など。
【００４６】
糖類：例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
ガム質、多糖類などの高分子化合物：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、およびその薬学上許容される塩類など。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４７】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００４８】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００４９】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００５０】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate）など。
【００５１】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して0.0001〜30 w/v％、好ましくは、0.001〜10 w/v％程度の範囲から選択できる。
【００５２】
また、本発明の水性組成物には、その用途や形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を適宜選択し、併用して製剤化することが可能である。例えば、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、界面活性剤、等張化剤、香料または清涼化剤、安定剤、溶解剤、基剤など、固形剤では、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤などの各種添加剤を挙げることができる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００５３】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００５４】
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。
【００５５】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
【００５６】
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５７】
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００５８】
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリンなど。
【００５９】
本発明の水性組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、点眼剤、洗眼剤などの水性組成物では、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いてオキシメタゾリンを溶解させ、エタノール、グリコールまたはグリセリンを加えて、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、軟膏剤の場合、製剤の種類に応じた基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなどの軟膏基剤、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質などのゲル基剤）、オリーブ油、大豆油、ゴマ油などの油性基剤などを利用して常法により製剤化する。
【００６０】
本発明の水性組成物は、いずれの容器に収容、保管しても良いが、水性組成物を収容する容器としては、水分透過率の低い容器、各成分が吸着し難い容器、透明性の高い容器が好ましい。水性組成物を収容する容器としては、硬質プラスチック製容器又はガラス製容器を用いることができる。例えば、硬質プラスチック製容器としては、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。
【００６１】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ2-4アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ2-4アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、50重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。
【００６２】
ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。
【００６３】
なお、プラスチック製容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。
【００６４】
また本発明は、オキシメタゾリンの光安定化方法、およびオキシメタゾリンを含有する組成物の官能改善方法をも包含する。本発明の方法において、オキシメタゾリンの光安定化およびオキシメタゾリンを含有する組成物の官能改善は、オキシメタゾリン又はその塩と、エタノール、グリコールまたはグリセリンを併用することによって達成できる。
本発明の方法におけるオキシメタゾリン又はその塩、エタノール、グリコール、グリセリン、およびその配合比、配合量などは、前記水性組成物で用いたものと同様である。
【００６５】
本発明の方法において、発明の効果を損なわない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、前述の水性組成物と同様である。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
【００６７】
試験例１ 光安定性試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLとして試験液を調製した。
各々の試験液を透明ガラス製アンプル管（容量10mL）に10mLずつ充填し、これらを試験サンプルとした（n=2）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、25℃の下、0.5万lxの光を120時間または240時間連続照射し、試験溶液を積算照射量60万または120万lx・hrの光に曝光した。光照射前と後の試験サンプル中の塩酸オキシメタゾリン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。測定した各試験サンプルのオキシメタゾリン濃度から、下記式に従って、塩酸オキシメタゾリンの残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝光照射後の塩酸オキシメタゾリン濃度×100／光照射前の塩酸オキシメタゾリン濃度
結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
比較例１では、オキシメタゾリンが約1/5まで分解しているが、実施例１ではオキシメタゾリンの残存率が約90％と光安定性が顕著に改善されたことが確認された。
【００７０】
試験例２ 官能性試験
５名の被験者を対象に、表２の各製剤を点眼した時の官能性（べたつき、刺激感）について、べたつき及び刺激感を、感じない、ほとんど感じない、やや感じる、強く感じるの４段階評価を行ってもらい、感じないおよびほとんど感じないとした被験者数が５人の場合は◎、３〜４人の場合は○、１〜２人の場合は△、０人の場合は×を記した。
【００７１】
【表２】
【００７２】
べたつきおよび刺激感は、比較例２、３からクロロブタノールだけでは改善されないが、実施例２からエタノールを配合することで官能性が改善され、さらにクロロブタノールを配合した実施例３、４ではさらに改善された。
このように、オキシメタゾリンを含有する水性組成物にエタノールを配合すること、さらにはクロロブタノールを配合することで、べたつきと刺激感を同時に改善することができ、点眼時の不快感を改善することができることが確認された。
【００７３】
以下に製剤実施例を挙げる。表に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLとして製剤を調製した。以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量を表す。また、浸透圧比は全て0.8〜1.5の範囲内の値を示した。
表中の濃塩化ベンザルコニウム液50、エデト酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906は日本薬局方記載の成分である。
また、実施例5〜24はＰＥＴ容器に充填した。
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を含有する水性組成物。
【請求項２】
さらにクロロブタノールを含有する請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
水性組成物が、点眼剤、点鼻剤、洗眼剤、洗鼻剤、コンタクトレンズ用剤である請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩の光安定化方法。
【請求項５】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法。
【請求項１】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を含有する水性組成物。
【請求項２】
さらにクロロブタノールを含有する請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
水性組成物が、点眼剤、点鼻剤、洗眼剤、洗鼻剤、コンタクトレンズ用剤である請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩の光安定化方法。
【請求項５】
（Ａ）オキシメタゾリン又はその塩、および（Ｂ）エタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上を組成物中に配合することを特徴とする、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物の官能改善方法。
【公開番号】特開２００６−１５１９５５（Ｐ２００６−１５１９５５Ａ）
【公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３０９０９２（Ｐ２００５−３０９０９２）
【出願日】平成１７年１０月２４日（２００５．１０．２４）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２４日（２００５．１０．２４）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]