本発明は部分的には免疫学的経路をモジュレートするための方法及び組成物を提供する。本発明は部分的には細胞への分子の送達に関する。細胞はインビトロ又はインビボであってよい。本発明の一部の実施形態は補体経路、例えば古典的、レクチン、又は代替経路をモジュレートすることに関する。本発明は部分的には、補体経路のような経路をモジュレートするために使用できる方法、核酸、ベクター、蛋白及び結合分子を提供する。これらの方法及び組成物はとりわけ、補体経路に関連する種々の状態又は疾患の試験及び／又は治療のために利用できる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分：
（ｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｂ類縁体；
（ｉｉ）補体因子Ｂ類縁体をコードするベクター；
（ｉｉｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｄ類縁体；または、
（ｉｖ）補体因子Ｄ類縁体をコードするベクター；
を含む医薬組成物を治療の必要な患者に投与することを含む補体媒介疾患を治療する方法。
【請求項２】
前記ベクターがレトロウィルスベクター、レンチウィルスベクター、アデノウィルスベクター、ヘルペスウィルスベクター、肝炎ウィルスベクター、ＳＶ４０ベクター又はＥＢＶベクターである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記レンチウィルスがＨＩＶ、ＥＩＡＶ、ＳＩＶ又はＦＩＶである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記レンチウィルスがＢＩＶである請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記ベクターがアデノ関連ウィルス（ＡＡＶ）ベクターである請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性；及び、
（ｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性；又は
（ｉｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰した因子Ｄにより切断される能力；
を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性を有し、そしてネイティブの補体因子Ｂと比較してＣ３ｂに対して有意に増大した親和性を有さない請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記補体因子Ｂ類縁体がＣ３ｂ結合ドメインにおける改変を含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｃ３ｂ結合ドメインにおける前記改変が下記：
（ｉ）アスパラギン酸、アスパラギン又は両方の置換又は欠失；又は、
（ｉｉ）前記アスパラギン酸又は前記アスパラギンに隣接する挿入；
を含み、
ここで前記アスパラギン酸は配列番号２のアミノ酸２７９に相当し；そして、
ここで前記アスパラギンは配列番号２のアミノ酸２８５に相当する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記アスパラギン酸、前記アスパラギン又は両方が別のアミノ酸で置換されている請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記アスパラギン酸がグリシン、アラニン又はアスパラギンで置換されている請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記アスパラギンがグリシン、アラニン又はアスパラギン酸で置換されている請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記置換が前記アスパラギン酸をグリシンで、そして前記アスパラギンをアスパラギン酸で置き換えることを含む請求項９記載の方法。
【請求項１４】
前記補体因子Ｂ類縁体が因子Ｄ切断部位における改変を含む請求項６記載の方法。
【請求項１５】
因子Ｄ切断部位における前記改変が下記：
（ｉ）リジン少なくとも１つ又はアルギニン少なくとも１つの置換又は欠失；又は；
（ｉｉ）前記リジン少なくとも１つ又は前記アルギニン少なくとも１つに隣接する挿入；
を含み、
ここで前記リジン少なくとも１つは配列番号２のアミノ酸２５８又は２６０に相当し；そして、
ここで前記アスパラギン少なくとも１つは配列番号２のアミノ酸２５９に相当する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記改変がリジン少なくとも１つ、アルギニン少なくとも１つ又は両方の置換を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記置換が前記リジン少なくとも１つをアラニンで、そして前記アルギニン少なくとも１つをアラニンで置き換えることを含む請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
配列番号２のアミノ酸２５８〜２６０に相当する前記アミノ酸が各々アラニンで置き換えられている請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
補体因子Ｂ類縁体が下記：
（ｉ）配列番号４又は配列番号４のアミノ酸２６〜７６４；
（ｉｉ）配列番号６又は配列番号６のアミノ酸２６〜７６４；又は、
（ｉｉｉ）配列番号８又は配列番号８のアミノ酸２６〜７６４；
を含む請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄと比較して低減された因子Ｂを切断する能力を含む請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄのセリンプロテアーゼ触媒ドメインにおいて改変を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ネイティブの補体因子Ｄのセリンプロテアーゼ触媒ドメインにおける前記改変が下記：
（ｉ）配列番号２７のＨｉｓ６６、Ａｓｐ１１４、又はＳｅｒ２０８に相当するアミノ酸の置換又は欠失；又は、
（ｉｉ）配列番号２７のＨｉｓ６６、Ａｓｐ１１４、又はＳｅｒ２０８に相当するアミノ酸に隣接するアミノ酸少なくとも１つの挿入；
を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
（ｉ）Ｈｉｓ６６に相当するアミノ酸が中性、負荷電又は非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されているか；
（ｉｉ）Ａｓｐ１１４に相当するアミノ酸が中性、正荷電又は非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されているか；又は、
（ｉｉｉ）Ｓｅｒ２０８に相当するアミノ酸が荷電されているか非極性であるアミノ酸少なくとも１つで置換されている；
請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記補体因子Ｄ類縁体がネイティブの補体因子Ｄと比較してＮ末端において追加的アミノ酸１つ以上を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
追加的アミノ酸１つ以上がグリシン及びアルギニンを含む請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
補体媒介疾患が眼の疾患である請求項１記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物が眼に送達される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
医薬組成物が硝子体内注射、網膜下注射、前眼房内への注射、角膜への注射又は局所適用、結膜下注射、テノン下注射、又は点眼により送達される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
疾患が黄斑変性、加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状委縮、湿性ＡＭＤ、心筋梗塞、乾性ＡＭＤ、結晶腔形成、卒中、虚血再灌流傷害、糖尿病性網膜症、硝子体網膜症、外傷性臓器傷害、角膜炎症、ブドウ膜炎、高眼圧症又は緑内障である請求項１記載の方法。
【請求項３０】
医薬組成物の投与の前、同時、又は後に補体抑制因子又は抗血管形成因子を患者に投与することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記補体抑制因子が因子Ｈ、因子Ｈ様１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、又はMＣＰの可溶性形態よりなる群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
医薬組成物の投与の前、同時、又は後に抗炎症剤を投与する請求項１記載の方法。
【請求項３３】
前記抗炎症剤が、下記：
（ｉ）医薬組成物と同時に投与されるか、又は、
（ｉｉ）医薬組成物が抗炎症剤を含む、
請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記抗炎症剤を眼に投与する請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記抗炎症剤がデキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムメタスルホベンゾエート、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、フルオロメトロン、ブロムフェナク、プラノプロフェン、ＲＥＳＴＡＳＩＳ^ＴＭ、シクロスポリン眼科用乳液、ナプロキセン、糖質コルチコイド、ケトロラック、イブプロフェン、トルメチン、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、及びスプロフェンよりなる群から選択される請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前記ベクターがウィルスベクターであり、そして該ウィルスベクターが崩壊加速因子を含む請求項１記載の方法。
【請求項３７】
補体因子Ｂ類縁体をコードするウィルスベクターであって、ここで該補体因子Ｂ類縁体は補体活性を抑制又は低減する、ベクター。
【請求項３８】
前記補体因子Ｂ類縁体がネイティブの補体因子Ｂと比較して増大したＣ３ｂ結合親和性；及び
（ｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰したプロテアーゼ活性；または
（ｉｉ）ネイティブの補体因子Ｂと比較して減衰した因子Ｄにより切断される能力；
を含む、請求項３５記載のウィルスベクター。
【請求項３９】
請求項３８のウィルスベクターを生産する細胞。
【請求項４０】
補体因子Ｄ類縁体をコードするウィルスベクターであって、ここで該補体因子Ｄ類縁体は補体活性を抑制又は低減する、ベクター。
【請求項４１】
請求項４０のウィルスベクターを生産する細胞。
【請求項４２】
減衰したプロテアーゼ活性及び改変されたＣ３ｂ結合親和性を含む補体因子Ｂ類縁体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
ネイティブの補体因子Ｄと比較して低減した補体因子Ｂを切断する能力を含む補体因子Ｄ類縁体。
【請求項４４】
補体因子Ｂ類縁体及び／又は補体因子Ｄ類縁体を含む組成物であって、ここで該因子Ｂ類縁体又は該因子Ｄ類縁体は少なくとも９５％〜９９％純粋である組成物。
【請求項４５】
請求項４３の補体因子Ｄ類縁体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
ヒスチジン、ＭｇＣｌ_２、トレハロース、ポリソルベート、ポリソルベート２０及びＮａＣｌよりなる群から選択される成分少なくとも１つを含む、請求項４２又は４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
下記成分：
（ｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｂ類縁体；
（ｉｉ）補体因子Ｂ類縁体をコードするベクター；
（ｉｉｉ）補体活性を抑制又は低減する補体因子Ｄ類縁体；または、
（ｉｖ）補体因子Ｄ類縁体をコードするベクター；
を含む医薬組成物。

【図５】

【図６】

【図７】

【図１１】

【図１３】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図１】

【図２】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１２】

【図１４】

【図１５】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図２９Ｃ】

【図２９Ｄ】

【図２９Ｅ】

【公表番号】特表２０１０−５２０２２４（Ｐ２０１０−５２０２２４Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１８７４（Ｐ２００９−５５１８７４）
【出願日】平成２０年２月２９日（２００８．２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５４９８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０６６４４
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０９２４１８９０）アドバンスド　ビジョン　セラピーズ，　インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】