炎症の治療に有用なピラゾール化合物
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びｎが記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、該化合物は、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症を治療するのに有用である。-
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は化合物の薬学的な使用に関係するものであり、該化合物のいくつかは新規であり、いくつかは知られている。本発明は更に、１５-リポキシゲナーゼのようなリポキシゲナーゼの活性の抑制に、したがって炎症性疾患及び広く炎症の治療における該化合物の使用に関する。本発明はまた、その抑制に有用な新化合物に、該化合物を含んでなる医薬品組成物に、及びそれらの製造のための合成ルートに関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現存する治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように感じられるもの)の発生である。
喘息は、先進工業国の成人人口の６％〜８％で発症している慢性炎症性疾患である。子供において、発生率はさらに高く、ほとんどの国では１０％に近い。喘息は、１５才未満の子供の入院原因の最も一般的なものである。
喘息の治療法は症状の重篤度に基づく。軽度の症例では治療しないか、又はβ-アゴニストの吸入によって治療されるだけである。さらに重症の喘息を患っている患者は、通常は定期的に抗炎症性化合物で治療される。
【０００３】
現在の維持療法(主としてコルチコステロイド類の吸入)には、少なくともある程度のリスクがあると思われるため、治療不十分な喘息がかなりある。これらには、子供の成長遅延及び骨塩量の損失という危険性が含まれ、結果として不要な罹患及び死亡に帰する。ステロイド類の代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が開発されている。これらの薬剤は経口的に投与され得るが、吸入されるステロイド類に比べてかなり効果が少なく、通常、気道炎症を満足にコントロールできない。
この要因の組合せにより、全ての喘息患者の少なくとも５０％が不十分な治療しか受けられない事態に至っている。
【０００４】
同様のパターンの治療不十分がアレルギー疾患に関して存在し、多くの一般的症状を治療する薬剤は利用できるが、明らかな副作用のために十分には使用されていない。鼻炎、結膜炎及び皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、根本のアレルギーがない場合でも生じるおそれがある。実際、このクラスの非アレルギー症状は、多くの場合、治療がより困難である。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界の人口の６％〜８％が罹患しているありふれた疾患である。該疾患は致死的となり得るおそれがあり、この病気の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、ＣＯＰＤの経過を変えることができる薬物治療法は知られていない。
【０００６】
挙げることのできる他の炎症性疾患には：
(ａ)肺線維症(これはＣＯＰＤほど一般的ではないが、非常に悪い予後を伴う重篤な疾患である。治療法は存在しない)、
(ｂ)炎症性大腸炎(高罹患率を有する疾患の群。今日、このような疾患には、対症療法だけが利用できる)、及び
(ｃ)関節リウマチ及び骨関節炎(関節のありふれた無能化炎症性疾患。現在、このような症状の管理に利用できる治癒的処置法はなく、中程度に効果的な対症療法だけが利用できる)、
が含まれる。
【０００７】
また、炎症は痛みの一般的な原因である。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、手術又は他の外傷により生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総体的症状に加えて炎症要素を有することが知られている。
よって、新規及び／又は代替となる抗炎症治療法が、上述した患者群の全てにおいて有益となる。特に、実際の又は知覚される副作用を有さない、喘息等の炎症性疾患を治療できる有効な抗炎症剤に対して、真のかつ実質的に満たされていない臨床的必要性がある。
【０００８】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、とりわけアラキドン酸の酸素化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。３種類のヒトリポキシゲナーゼが知られており、これらは炭素位置５、１２及び１５での、アラキドン酸への分子酸素の挿入を触媒する。よって、その酵素は、それぞれ５-、１２-及び１５-リポキシゲナーゼと命名されている。
リポキシゲナーゼの作用後に形成されるアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む顕著な病態生理学的活性を有することが知られている。
例えば、アラキドン酸に対する５-リポキシゲナーゼ作用の主要産物は、多様な生理学的及び病態生理学的に重要な代謝産物に多数の酵素によりさらに転換される。これらの最も重要なものであるロイコトリエン類は強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用、並びにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤を開発するために、多大な努力がなされている。このために開発された薬剤には、５-リポキシゲナーゼインヒビター、ＦＬＡＰ(５つのリポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及び上述したようなロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が含まれる。
【０００９】
アラキドン酸を代謝する他のクラスの酵素はシクロオキシゲナーゼ類である。このプロセスにより生成されるアラキドン酸代謝産物には、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンが含まれ、それらの全ては生理学的又は病態生理学的活性を有する。特に、プロスタグランジンＰＧＥ２は、熱及び痛みを誘発する強力な炎症誘発媒介物である。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター)を含む、ＰＧＥ２の形成を阻害する多くの薬剤が開発されている。これらのクラスの化合物は、主として一又は複数のシクロオキシゲナーゼの阻害を介して作用する。
よって、一般的に、アラキドン酸代謝産物の形成をブロック可能な薬剤は、炎症の治療に有効であると思われる。
【００１０】
(従来技術)
ここに記載されているものに構造的に関連するある種のピラゾール化合物は、商業的に入手可能である。しかしながら、出願人の知る限りでは、これらの化合物は何れの印刷出版物にも開示されておらず、それらに帰する有用性も明らかではない。
特開平２-１２９１７１号は、さまざまなＮー未置換５-トリフルオロメチルピラゾールを主成分とする農薬を開示する。医薬としてのこれらの化合物の使用は、言及も提案もされてない。
ピラゾールを主成分とする化合物はいくつかの刊行物において開示されている。例えば、国際公開第01/57024号は、電位依存的なナトリウムチャネルの封鎖に有用なさまざまなピラゾール類を開示する；国際公開第03/020217号及び国際公開第01/58869号及び米国特許第2004/0192667号は、ピラゾール類を含むさまざまな窒素を含有するヘテロ環を開示し、それらはカンナビノイド受容体のモジュレータとして有用である；国際公開第99/20294号は、嚢胞性線維症の治療に有用なピラゾール類を開示する；国際公開第 2005/007625号は、ピラゾール類を含む抗結核化合物を開示する；米国特許第2003/0091116号及び国際公開第01/19798号、国際公開第99/32454号及び国際公開第2004/055815号は、なかでも、Ｘａ因子阻害剤として有用であり得るピラゾール類を開示する；及び国際公開第01/21160号は、ピラゾール類を含む抗ウイルス性化合物を開示する。１(Ｎ)未置換-３-アミドピラゾールの炎症治療のため及び／又はリポキシゲナーゼの阻害剤としての使用はこれらの書類の何れにも開示されていない。
【００１１】
国際公開第97/19062号は、皮膚関連疾患の治療のためのさまざまなピラゾール類を開示し、更にさまざまな炎症性疾患の治療における該化合物の使用に言及する。しかしながら、この公報は、ハロ又はトリフルオロメチル基を有するピラゾール環の４-及び／又は５-位が置換された３-アミドピラゾールについて言及又は示唆していない。
国際公開第2004/096795号は、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として、ピラゾールを含むさまざまなヘテロ環を開示し、国際公開第01/55115号はカスパーゼのアクティベーター及びアポトーシスのインデューサーとして有用であり得るさまざまな芳香族アミドを開示する。したがって、これらの公報において開示される化合物は、なかでも、癌の治療に有効であり得る。これらの公報のどちらにもリポキシゲナーゼの阻害剤として該化合物の使用の開示又は示唆がない。
国際公開第2005/016877号は、１１β-水酸化ステロイド脱水素酵素-１の抑制に有用であり得る（したがって、なかでも糖尿病の治療に有用であり）ピラゾール類を開示する。この公報には、芳香族アミド基で３-位を置換されたピラゾール類の具体的な開示がない。
【００１２】
ここに記載の化合物と構造的に関連していないいくらかのピラゾールカルボン酸ヒドラジド類が、Tihanyiら, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19, 433,及びGoelら, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, 35, 510に、抗炎症剤として開示されている。
Vertuaniら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.74, No.9 (1985)には、抗炎症及びアレルギー活性を有する種々のピラゾール類が開示されている。ピラゾール環自体がクロロ、フルオロ又はトリフルオロメチル基で置換されたピラゾール類については記載も示唆もない。
国際公開第03/037274号には、ナトリウムチャンネルをブロックすることによりその機序が機能する、炎症性疼痛を治療するのに有用であり得る種々のピラゾール類が開示されている。この公報は第一に１(Ｎ)-置換ピラゾール類に、また４-位でアミノ基によって置換されたピラゾール類に関係する。
国際公開第03/068767号も、カリウムイオンチャネルを開くことによって炎症性疼痛を治療することに有用であり得る、とりわけピラゾール含有化合物に関する。しかしながら、この公報は特にピリミジニルアミド化合物に関する。
国際公開第 2004/080999号及び国際公開第2006/032852号は共に、炎症の治療に使用するためのさまざまな３-アミドピラゾールを開示する。しかしながら、これらの公報の何れにも、該治療に使用するためのＮ-未置換３-アミドピラゾールの開示又は示唆がない。
国際公開第2006/032851号は、アミド基が二環式の複素環基によって置換される炎症の治療に使用するための、さまざまな３-アミドピラゾールを開示する。しかしながら、アミド基が単環式の芳香族基によって置換される、対応する３-アミドピラゾールの開示又は示唆がない。
【００１３】
(発明の開示)
本発明は、医薬として使用するための、次の式Ｉ：
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、ここで使用される場合その度ごとに、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ（Ｒ３ｈの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ（Ｒ４ｂの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ（ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｊは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、この環はこれらの置換基に必然的に結合した窒素原子に加えて任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、及び環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、例えば、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒体中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものを、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物と反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００１５】
式Ｉの化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
また式Ｉの化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
式Ｉの化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１-ｑアルキル(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(すなわち、最小３)は分枝状鎖、及び／又は環状(そのようにして、アルキルの場合、Ｃ３-ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。さらに、十分な数(すなわち、最小４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状／非環状であってよい。さらに、他の状態に特定しない限り、このようなアルキル基は飽和であるか、又は十分な数の炭素原子(すなわち、最小２)の炭素原子が存在する場合は他の状態に特定しない限り、不飽和(例えば、Ｃ２-ｑアルケニル、又はＣ２-ｑアルキニル基を形成)であってよい。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００１８】
式Ｉの化合物において、当業者は（ｎが０を表すと与えると）-(Ｘ２)ｎは１から４の任意の置換基を表すことを理解する。ｎが２、３又は４を表すなら、すなわち２つ、３つ又は４つの別々の置換基がある場合において、これらの置換基が決して相互依存していない場合には、すなわちｎが２を表すときに、２つのＸ２置換基は同じ又は異なる基を表す。
疑念を避けるために、「Ｒ３ｂからＲ３ｈ」のようなフレーズがここで使用されるときに、これはすべてこみでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｈを意味することを当業者は理解する。
【００１９】
疑念を避けるために、式Ｉの化合物における２以上の置換基の同一性が同じでありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｘ１とＸ２が共にＲ３ａであって、Ｒ３ａがＣ１-６アルキル基である状況で、それぞれのアルキル基は、同じでも異なってもよい。同様に、基がここで定義されるように複数の置換基によって置換されるときに、それらの個々の置換基の同一性は相互依存していると見なされるものではない。例えば、Ｘ１が-ＯＲ３ｈによって置換されるＣ１-６アルキルを表し、Ｘ２が-ＯＲ３ｈを表すとき、２つの-ＯＲ３ｈ基の同一性は相互依存していると見なされるものではない。
【００２０】
挙げることができる本発明の化合物には、
Ｘ１は-ＯＲ３ｑ、又は、好ましくは、ハロ又は-Ｒ３ａを表すもの、及び／又は、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表すものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
上に記載したように、Ｒ４ｂとＲ５ｂは結合しないもの、
ｎが１、２、３又は４を表し、少なくとも１つのＸ２置換基が（式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)- 基にフェニル環の結合する位置に対する）オルト位に位置する時、Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表すもの、
Ｘ１がオルト置換基を表し、及び／又は（ｎが１、２、３又は４の時）（式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)- 基にフェニル環の結合する位置に対する）オルト位に位置するＸ２置換基がある時に、Ｘ１は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊ又は、好ましくはハロを表し、及び／又はＸ２は、ハロ、-ＣＮ、 -Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、 -Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ 又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表すものを含む。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１とＲ２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表すものを含む。
式Ｉのより好ましい化合物には、
ｎは２又は３（例えば２）又は、より好ましくは０又は１（例えば１）であるもの、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかが結合するとき、それらが５-から６員環を形成し、その環が任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、メチル、-ＣＨＦ２又はＣＦ３によって任意に置換される（それによって、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル（例えば４-メチルピペラジニル）環を形成する）もの、
Ｒ３ａは、Ｆ及び-ＯＲ３ｈから選ばれる１以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表すものを含む。
式Ｉの更により好ましい化合物には、
Ｒ１はＣＦ３又は、より好ましくはＨ、Ｃｌ又はＦを表すもの、
Ｒ２はＣＨＦ２又は、より好ましくはＨ、Ｃｌ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ１がＣｌを表す場合に、Ｒ２はＣＨＦ２、ＣＦ３又は、より好ましくは、Ｈ又はＣｌを表すもの、
Ｒ１がＨを表す場合に、Ｒ２はＣｌ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ１がＦを表す場合に、Ｒ２はＨを表すもの、
Ｒ１がＣＦ３を表す場合に、Ｒ２はＨ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ２がＨを表す場合に、Ｒ１はＣＦ３又は、より好ましくは、Ｃｌ又はＦを表すもの、
Ｒ２がＣｌを表す場合に、Ｒ１はＨ又はＣｌを表すもの、
Ｒ２がＣＦ３を表す場合に、Ｒ１はＣｌ、ＣＦ３又は、より好ましくは、Ｈを表すもの、
Ｒ２がＣＨＦ２を表す場合に、Ｒ１はＣｌを表すもの、
Ｘ１が、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊ、好ましくは-ＯＲ３ｑ又はより好ましくはＦ、Ｃｌ又はＲ３ａ（例えば、１以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ１-３ (例えば、Ｃ１-２) アルキル (例えば、メチル) (それによって、例えば-ＣＨＦ２又はＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表すもの、
Ｒ３ａは、１以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４アルキル（例えばエチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル又は、特に、メチル）（それによって例えば、-ＣＨＦ２又はＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈ及びＲ５ｊは独立に水素又はＣ１-４アルキル（例えばメチル）、又は上に記載したように互いに結合し得る適切な対（例えば、Ｒ４ｊとＲ５ｊ及び、好ましくはＲ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ４ｇ及びＲ４ｈとＲ５ｈ）を表すもの、
Ｒ３ｄからＲ３ｇは、独立にＣ１-２アルキル（例えばメチル）又は、より具体的には水素を表すもの、
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立に１以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４（例えばＣ１-２）アルキル（例えばメチル）（それによって、例えばＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｒ３ｑは、アルキル基が未置換又は、より好ましくは１以上のフルオロ原子によって置換される（それによって、例えば、ＣＨＦ２又は-ＣＦ３基を形成する）Ｃ１-４（例えばＣ１-２）アルキル（例えばメチル）を表すものを含む。
【００２２】
式Ｉの中でより好ましい化合物には、
Ｘ１は、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、又はより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表すもの、
Ｘ２は、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ又は、より好ましくはＦ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表すもの、
Ｒ３ａは、イソプロピル（該基が、好ましくは非置換）又はメチル（該基が上に記載したように任意に置換される）を表すもの、
Ｒ３ｈは、１以上のフルオロ原子で任意に置換される（それによって、例えば、-ＣＨＦ２ 又はＣＦ３を形成する）水素又は又はＣ１-４アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロプリピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、又は、より好ましくはメチル）を表すもの、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表し、又は適切な対（すなわちＲ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ及びＲ４ｈとＲ５ｈ）はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために結合するもの、
Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、上に記載するように互い結合してもよく（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成する）又は、独立にエチル又は、より好ましくは水素又はメチルを表すものを含む。
【００２３】
式Ｉでさらに好ましい化合物には、Ｘ１は-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び、より好ましくはＦ、Ｃｌ及びＣＦ３から選択され、(Ｘ２)ｎは存在しない（すなわち、ｎが０を表す）か、又は、より好ましくはイソプロピル又は、より詳しくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル及びメトキシから選択される単一の置換基を表すものを含む。
式Ｉでさらにより好ましい化合物には、
Ｘ１は、式Ｉの化合物の残りにフェニル環が結合する位置に対して、２-又は、より好ましくは３-又は、特に４-位であり、及び／又は好ましくは、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２又は、より好ましくは、Ｆ又はＣｌを表すもの、
Ｘ２は存在しないか、又は特にイソプロピル又は、好ましくは、Ｆ又はＣｌを表し、及び／又は４-又は、好ましくは、２-位にあるものを含む。
特に式Ｉの好ましい化合物は、以下に記載されている実施例のそれらを含む。
式Ｉの特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い製造され得る。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、以下のような式Ｉの化合物の調製方法が提供される：その方法は、
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば：
(ａ)Ｒ２がＣＨＦ２又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：
[上式中、ＲｃはＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、Ｌ１ａは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２−アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式ＩＩの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム（例えばテトラフルオロホウ酸５-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム）であってもよい。
又は
(ｂ)Ｒ２がＣｌ又はＦを表す式Ｉの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ３ＯＦ、フッ化ペルクロリル、Ｆ２及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。
【００２５】
当業者はＲ２が水素を表す式Ｉの対応する化合物（それに上記の反応が実行される）がピラゾール環構造の窒素原子において、好ましくは配向性メタル化基(directing metallation group)でもある保護基によって保護されることを必要とし得ることを理解する。反応は、不活性雰囲気下、常温以下（例えば、０℃から−７８℃）で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の存在下で実行されてよく、（適切であるならば）標準的条件下で、（例えば、ベンゼンスルホニル基が使用される場合には加水分解によって、又はＳＥＭ基が使用される場合には、ＥｔＯＨ中ＨＣｌのでの反応によって）Ｎ-保護基の脱保護を続けて行える。
【００２６】
(ｉｉ) Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ２がブロモ又は好ましくはヨードを表す対応する化合物を、好ましくはＣｕＣＦ３（又はＣｕＣＦ３供給源）と、例えばＨＭＰＡ及びＤＭＦの存在下で反応させる。当業者は、試薬ＣｕＣＦ３がこのように単離されることができなくて、Burton D.G.; Wiemers D.M.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5014-5015 and Mawson S.D.; Weavers R.T.; Tetrahedron Letters., 1993, Vol. 34, No. 19, 3139-3140に記載されている手順 (例えば, ＤＭＦ中で亜鉛と例えばＣＦ２Ｂｒ２を反応させることによって、ＺｎＣＦ３ (その供給源)が形成され、続いてＨＭＰＡ中でＣｕＢｒで処理する)に従って準備されることを理解する。
【００２７】
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はO-保護された（例えばエステル）誘導体を、式ＩＶ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と、カップリング状況下で、例えば室温周辺かそれより上で（例えば、最高４０〜１８０℃）、任意に適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、n-、s-又はt-ブチルリチウム)又は、それらの混合物)、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はトリエチルアミン)、及び適切なカップリング剤(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸N,N'-ジスクシニミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘクサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、ヘクサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノフォスフォニウム(yloxytrispyrrolidinophosphonium)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノフォスフォニウム、テトラフルオロ炭酸2-(1H-ベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、1-シクロヘキシルカるボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレン、ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム又はテトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムの存在下で反応させる。あるいは、式IIIの化合物は、任意に適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、THF、トルエン又はベンゼン）及び適切な触媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、はじめに適切な試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等）で処理することによって活性化しても良い。この活性化中間体は、その後上に記載したような標準的条件下で、式ＩＶの化合物で再反応させてもよい。
この工程を実行する代替方式は、例えば不活性雰囲気で及び適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で、式ＩＩＩの化合物のＯ-保護誘導体（例えばエチルエステル）を式ＩＶの化合物と反応させることを含み、後者の化合物はまず適切な試薬（例えば、トリメチルアルミニウム）で処理されてもよい。
【００２８】
(ｉｖ) 式Ｖ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物を、上の製造工程（ｉ）に記載したもののような適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源（例えば、水、又はＮＨ４Ｃｌ溶液のsat., aq.）で反応停止させる。この反応は製造工程（ｉ）に関して上に記載したものと類似条件下で行ってもよい。そのため当業者はピラゾール窒素が保護される必要があり得ることを理解する。
【００２９】
（ｖ）Ｒ２が水素を表しＲ１が先に記載した通りである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ：
[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒｔ)３ 又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここでどのＲｔも独立に Ｃ１-６アルキル(例えば、メチル又はイソプロピル) 基又はアリール（例えば、フェニル) 基を表し、どのＲｚも独立にＣ１-６アルキル(例えば、メチル又はブチル）を表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去する。Ｊが-Ｓｉ(Ｒｔ)３を表す場合は、反応はシリル基を除去するために、例えば、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、室温で、ハロゲン化合物アニオン（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化水素又はフッ化カリ）のような適切な試薬の存在下で実行され得る。
Ｊが-Ｓｎ(Ｒｚ)３を表す場合は、反応は標準的な加水分解であり得て、例えば反応は適切な溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（又はそれらの混合物））の存在下で水又は酸性水溶液（例えば、塩酸）と反応させる。
【００３０】
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物は、先に記載した式ＩＶの化合物と、例えば、上の製造工程（ｉｉｉ）に関して先に記載したようなカップリング条件下で反応させる。好ましい条件には、カップリング試薬なしで、塩基、溶媒の存在下での反応が含まれる。この場合、式ＩＶの化合物は過度に使用してもよい。
(ｖｉｉ) Ｒ１又はＲ２の１つがＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、任意に（製造工程（ｉ）に関して先に記載したもののような）添加剤の存在下で、Ｒ１又はＲ２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な有機リチウム塩基（例えば、t-ＢｕＬｉ、s-ＢｕＬｉ又はn-ＢｕＬｉ）と反応させ、続いて先に記載したような式IIの化合物又は、上の製造工程（ｉ）に関して記載したもののような塩素の供給源又はフッ素原子で反応停止させる。
この反応は、製造工程（ｉ）に関して先に記載されているような適切な溶媒の存在下、不活性雰囲気下、低温度（例えば、−７８℃から−１２０℃）で行ってもよい。
【００３１】
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２が先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護（例えば、ピラゾール窒素において）誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：
[上式中、Ｌ１はハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）のような適切な脱離基、-ＯＳＯ２ＣＦ３、 -Ｂ(ＯＨ)２、-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここで、Ｒｚは先に記載した通りである）、-Ｐｂ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)３、-Ｂｉ(Ｗ)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２又は-Ｉ(Ｗ)(ＢＦ４）（Ｗはアリール又はヘテロアリール基を表し、それらは共に任意に先に記載した通りのＸ２から選択される１以上の基と置換される(例えば、Ｗは先に記載した通りの式Ｉの化合物のフェニル環を表す)）を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と、好ましくはＰｄ又はＣｕを含む触媒の存在下で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド及びリチウムN,N-ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で反応させる。挙げることのできる触媒は Ｐｄ２(ｄｂａ)３トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を含み、挙げることのできる塩基は炭酸セシウムを含み、挙げることの出来るリガンドは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを含み、及び挙げることのできる溶媒はトルエンを含む。このような反応は不活性（例えばアルゴン）雰囲気下、高い温度（例えば、約９０℃で）実施してもよい。
【００３２】
Ｒ２がＨ又はＣＦ３を表す式ＩＩＩ（又はその誘導体）の化合物は、式ＩＸ：
[上式中、ＲｄはＨ又はＣＦ３を表し、Ｒ１は先に記載した通りである]
の化合物又はエノールエーテル等価物（例えば、メチルエノールエーテル又はシリル（例えばトリメチルシリル）エノールエーテル）、又はそのＯ-保護（例えばカルボキシル酸で）誘導体を、ヒドラジン（又はその水和物又は誘導体（例えばベンジルヒドラジン））と高い温度（例えば、還流で）でアルコール溶媒（例えばＥｔＯＨ）の存在下で反応させることによって調製してもよい。
Ｒ１又はＲ２の一つがＣｌ又はＦを表し他方がＣＨＦ２、Ｈ又はＣＦ３を表すか、又はＲ１及びＲ２が共にＣｌ又はＦを表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ２が共にＨを表すか又はＲ１又はＲ２の一つがＨを表し他方がＣＨＦ２又はＣＦ３を表す式ＩＩＩの対応する化合物を、式Ｉの化合物（上の製造工程（ｉ)(ｂ））の調整に関して先に記載したもののような窒素の供給源又はフッ素原子を供給する求電子試薬と、当業者が知っている反応条件下、例えば適切な溶媒（例えば、水）の存在下で反応させることによって調整してよい。このように、適切な４-ハロ、５-ハロ又は４,５-ジハロ置換されたピラゾール類は、このような方式により調製され得る。
Ｒ１又はＲ２の一つがフルオロを表し他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、（適切であるならば）当業者が知っている条件下、ニトロ基をフルオロ基（例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化テトラメチルアンモニウム又はフッ化テトラブチルアンモニウム）に転換するために適切な試薬を使用して、４-ニトロピラゾール-３-カルボキシル酸又は５-ニトロピラゾール-３-カルボキシル酸から調製してもよい。
【００３３】
Ｒ１又はＲ２の一つがＣｌ又はＦを表し他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩであるがＲ１又はＲ２の一つがアミノを表し他方がＨを表す対応する化合物（適切であるならば；例えば4-又は5-アミノピラゾール-3-カルボキシ酸）の反応によって、続いてアミノ基をジアゾニウム塩に（当業者が知っている試薬及び条件を使用して、例えば、ＮａＮＯ２及びＨＣｌ、５℃で）転換し、その後Ｃｌ又はＦに転換するために適切な求核試薬を加えることによって調製してもよい。適切な求核試薬は、カリウム、ナトリウム、塩化銅又はフッ化銅を含む。あるいは、フルオロ基を導入するために、適切なジアゾニウム塩はフルオロホウ酸（例えば、テトラフルオロホウ酸）の供給源を提供する化合物で、例えばＮａＢＦ４、ＨＢＦ４又はＮＨ４ＢＦ４の冷却溶液の導入によって処理してもよく、それによって適切なジアゾニウムフルオロホウ酸（例えばテトラフルオロホウ酸塩）は形成され、その後過熱されてもよい。
Ｒ１が ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３を表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１がＨを表す対応する化合物から、例えばR. Storerら, Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999)に記載されている方法に従って調整されてもよい。ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３の導入のために使用できる適切な試薬は、式Ｉの化合物の調整（上の製造工程（ｉ））に関して記載した通りである。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物は、変わりに式Ｘ：
[上式中、Ｒ１又はＲ２は先に記載した通りである]
の化合物を、当業者は知っている酸化条件下、例えば適切であるならば、穏やかな又は（例えば、熱した還流下の過マンガン酸カリウム水溶液を使用した）強い酸化条件下で酸化によって調製してもよい。
Ｒ２が先に記載されている通りである（例えば、Ｈ、Ｃｌ又はＦ）式ＩＩＩの化合物は式ＸＩ：
[上式中、Ｒ１は先に記載した通りである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護（例えば、エステル)誘導体の反応によって調節してもよい。
Ｒ２はＣｌ又はＦを表す式ＩＩＩの化合物に対して、フルオキシ硫酸セシウムのような適切なハロゲン化試薬（例えば、塩素化又はフッ素化）又は製造工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したものとを反応させることにより、任意で適切な溶媒（例えば、へキサン、ジエチルテトラヒドロフラン、又は１,４-ジオキサン又はそれらの混合物）の存在下、当業者の知っている条件で調製されてもよい。Ｒ２がＨを表す式ＩＩＩの化合物に対して、式Ｉ（製造工程（ｖ））の調製に関して先に記載したものの通りの試薬に及び条件下で反応させてよい。
【００３５】
Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物の酸化によって、当業者は知っている酸化条件下で（例えば、式Ｘの化合物から）上の式ＩＩＩの化合物の調整に関して先に記載した通り調製されてよい。
Ｒ２はＨを表しＲ１が先に記載さえた通りである（及び好ましくはＣｌ又はＦ）式ＩＩＩの化合物（又はその保護された誘導体）は式ＸＩＢ：
[上式中、Ｒ１は先に記載した通りである（及び好ましくはＣｌ又はＦを表す）]
の化合物又はその保護された誘導体（例えばＣ１-６（例えばエチル）エステルのようなエステル）を、ジアゾメタン又はその保護された誘導体（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）と、例えば当業者が知っている条件で（例えば、適切な溶媒（例えば、ジエチルエステル）の存在下で、及び／又は低温(例えば、０℃から室温）で）反応させることによって調製されてよい。
【００３６】
式ＩＩＩ又はＸの化合物は、式Ｖの対応する化合物を、例えば製造工程(ｉ）式Ｉの化合物の調製に関して記載したものの（特にオルガノリチウム）ような適切な塩基と反応させ、続けて求電子試薬と反応させることによって調製されてよい。例えば、式ＩＩＩの化合物に関して、カルボン酸基（又は、その保護された誘導体）導入のために、求電子試薬はＣＯ２の供給源（例えば、ＣＯ２ガス）であってその添加の後に適切なプロトン供給源（例えば、ＨＣｌ）の添加が続くもの、又は下に記載した通りの式ＸＶの化合物、又は式Ｘの化合物の場合は下に記載した通りの式ＸＶＩの化合物（例えば、ヨウ化メチル）かその類であってよい。
【００３７】
Ｘ１が-ＳＯ２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表し、Ｘ２、ｎ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊが先に記載した通りの式ＩＶの化合物は、式ＸＩＣ：
[上式中、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物を、式ＸＩＤ：
[上式中、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは先に記載した通りである]
の化合物と、例えば当業者は知っている条件下で（例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で）反応させ、続いて、例えば業者であれば知っている条件下（例えば、適切な触媒(例えば、Ｐｄ担持炭素 (１０％))及び適切な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ)の存在下）で、単離されたニトロ中間体の水素化させることによって調製されてよい。
【００３８】
式Ｖの化合物は式ＸＩＥ：
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体から、例えば式Ｉの化合物の調製（製造工程（ｖ））に関して又は式ＩＩＩの化合物の調製（式ＸＩの化合物と反応させることを含む方法）に関して先に記載したような当業者が知っている試薬及び手順によって調製されてよい。
式ＶＩＩの化合物は先に記載した通りの式ＩＶの化合物を、
（Ｉ）式ＸＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである]
の化合物又は、
（ＩＩ）先に記載した式ＸＩの化合物（又はそのＮ-保護された及び／又Ｏ-保護された（例えば、エステル）誘導体）の化合物のどちらかと、例えば式Ｉの化合物の調製（上の製造工程（ｉｉｉ）又は（ｖｉ））に関して先に記載したものと同様のカップリング条件下で、反応させることによって調製してもよい。
【００３９】
式ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＸＩの化合物からそれぞれ、二量化条件下、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下(任意に、製造工程(ｉｉｉ)に関して先に記載したような、適切な溶媒及び触媒の存在下)で調製されてよい。他の二量化試薬には、任意に適切な塩基(例えば、任意に４-ジメチルアミノピリジン)の存在下で、カルボジイミド類、例えば１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、又はその塩酸塩)が含まれる。
【００４０】
Ｒ２はＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｘの化合物はＲ２がＨを表す式Ｘの対応する化合物（又はその誘導体）から、例えば、式Ｉの化合物の調製（上の製造工程（ｉ））に関して先に記載した条件下及び試薬を使用して調製されてよい。
あるいは、式Ｘの化合物はＮ-保護された式ＸＩＩＡ：
[上式中、Ｔは任意にＣ１-６アルキル(例えば、メチル）を表し、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物によって、当業者は知っている脱アルキル化条件下、例えば高温（例えば、１５０℃から２２０℃）において適切な試薬（例えば、塩酸ピリジン）による反応によって調製されてよい。このような反応は適切な溶媒の存在下で実施されてよいが、好ましくは更なる溶媒は存在しない。
あるいは、式Ｘの化合物は式ＸＩＩＢ：
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護された誘導体から、式Ｉの化合物の調製（製造ルート（ｖ））、又は式ＩＩＩの化合物の調製（式ＸＩの化合物による反応を含む方法）に関して先に記載したは当業者が知っている試薬と方法を使用して、調製されてよい。
【００４１】
Ｒ１は先に記載した通りであり、好ましくはＨ又はＣＦ３を表すの式ＸＩの化合物（又はそのＮ-保護された及び／又はＯ-保護された（例えば、エステル）誘導体）は、式ＸＩＩＩ：
[上式中、Ｒｅは先に記載した通りのＲ１を表し、好ましくはＨ又はＣＦ３を表し、Ｊは先に記載した通りである]
の化合物を式ＸＩＶ：
の化合物又はその０-保護された（例えば、エステル）誘導体と、例えば高い温度（例えば、８０℃と１２０℃の間）で１から３日間、任意に不活性ガスの存在下で、好ましくは溶媒の存在なし、反応させることによって調整されてよい。
【００４２】
Ｒ１及びＪは先に記載した通りである式ＸＩの化合物（又はＮ-保護された及びＯ-保護された（例えば、エステル）誘導体））は先に記載した通りの式ＸＩＩＢの化合物の酸化によって、例えば式ＩＩＩの化合物の調製（式Ｘの化合物による反応を含む方法）に関して先に記載した通りの、当業者は知っている酸化条件下で、調整されてよい。
あるいは、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである式ＸＩ及びＸＩＩＢの化合物（又は、該当する場合はそのＮ-保護された及び／又は０-保護された誘導体））は、先に記載した通りの式ＸＩＥの化合物を、上の工程（ｉ）に挙げた通りの適切な塩基（又は、塩基の混合物）と反応させ、続いて
（ａ）式ＸＩの化合物に対して、ＣＯ２の供給源（例えば、ＣＯ２ガス；その添加に続いて適切なプロトン供給源が添加される（例えば、ＨＣｌ））又は式ＸＶ：
[上式中、ＲｆはＣ１-６アルキルを表し、Ｌ１ｃはハロ（例えば、ヨード、ブロモ又はクロロ）のような適切な脱離基を表す]
の化合物、又は
（ｂ）式ＸＩＩＢに対して、式ＸＶＩ：
[上式中、Ｌ１ｄはハロ（例えば、ヨード又はブロモ）のような適切な脱離基を表し、又はスルホン酸基（例えば、-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２-アリール(例えば、-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物又はその類
のような適切な求電子試薬で反応停止させることによって調製されてよい。
【００４３】
式ＸＩＡの化合物は、1-ヨウ化アミノピリジニウムを式ＸＶＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りであり、二重結合の幾何構造はシス又はトランスであってよい]
の化合物と、例えば（適切な塩基の存在下（例えば、炭酸カリウム）及び適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ））当業者が知っている条件下で反応させることによって、調製されてよい。当業者は二重構造周辺の幾何構造は反応の位置選択性に影響を及ぼし得ることを理解する。
式ＸＩＥの化合物は式ＸＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである]
の化合物を、ジアゾメタンと、当業者が知っている条件下、例えばT. Hanamoto 等, Chem. Commun., 2041 (2005)に記載されている方法に従って、適切な溶媒（例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン又は１,４-ジオキサン又はそれらの混合物）の存在下で、任意に不活性ガスの存在下で反応させることによって調製されてよい。
【００４４】
式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢ、ＩＸ、ＸＩＢ、ＸＩＣ、ＸＩＤ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であり、文献においても公知で、又は適切な試薬と反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、もしくはここに記載した方法に類似したようにして得てもよい。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M.Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照してよい。
【００４５】
先に記載した置換基Ｘ１及び（存在するなら）Ｘ２は、当業者によく知られている方法により、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法後又はその間に、一回以上修飾されてもよい。このような方法の具体例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なるこのような基に、又は式Ｉに記載した基に、反応列の間の任意の時間で変化させることができる。Ｒ１又はＲ２がＣｌ又はＦ基を表す場合において、このような基は、式Ｉの化合物の調製のために先に記載した方法後又はその間に、一回以上相互転換（又は、他のハロ基から転換）されてもよい。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換用)が含まれる。当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参照してもよい。
挙げてもよい他の変換反応は、ハロ基（好ましくは、ヨード又はブロモ）のシアノ又は１-アルキニル基（例えば、シアノアニオン類(例えばナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛のシアン化物)の供給源である化合物と、又は適切であるならば１-アルキンと反応させることによって）への転換を含む。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えばパラジウム及び／又は銅をベースにした触媒)及び適切な塩基(例えばトリ-(Ｃ１-６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施してもよい。さらに、アミノ基及び水酸基を当業者が知っている試薬を使用して標準条件に従って導入されてよい。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、それらの反応混合物から単離されてよい。
【００４６】
当業者であれば、上述及び以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、保護基により保護される必要があり得ると理解しているであろう。例えばピラゾール窒素は、保護される必要があり得る。適切な窒素保護基には：
(ｉ)カルバマート基(例えば、アルコキシ-又はアリールオキシ-カルボニル基)、
(ｉｉ)アミド基(例えばアセチル基)、
(ｉｉｉ)Ｎ-アルキル基(例えば、ベンジル又はＳＥＭ基)、
(ｉｖ)Ｎ-スルホニル基(例えば、Ｎ-アリールスルホニル基)、
(ｖ)Ｎ-ホスフィニル及びＮ-ホスホリル基(例えば、ジアリールホスフィニル及びジアリールホスホリル基)、又は
(ｖｉ)Ｎ-シリル基(例えばＮ-トリメチルシリル基)、
を形成するものが含まれる。
さらに、当業者は、２つの保護された官能基がある場合（例えば、式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基がエステルであり、ピラゾール窒素がベンゼンスルフォニル基で保護されている場合）、そして両基が一工程（例えば、当業者が知っている加水分解工程）で脱保護され得ることを理解する。
【００４７】
ピラゾール窒素のためのさらなる保護基にはメチル基が含まれ、メチル基は、例えば高温でピリジン塩酸塩を使用する、例えば２００℃の密封容器にマイクロ波照射を使用する等の、標準的な条件下で脱保護されてよい。
官能基の保護及び脱保護は、上述したスキームにおいて、反応の前後に実施してよい。
保護基は当業者によく知られた以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載した保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されてよい。
関連する化学のタイプにより、保護基の必要性、種類並びに合成を達成するためのシーケンスが決定されるであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press(1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
式Ｉの化合物とその塩は、薬理活性を有するので有用である。そのため、当該化合物／塩は医薬として有効である。
式Ｉのいくらかの化合物は本質的に新規である。
【００４８】
先に記載した式Ｉの化合物のＸ１及びＸ２を有するフェニル基は以下のように表されてよい：
[上式中、結合を切り離している波線は、フェニル基が式Ｉの化合物の残りに結合する場所を表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ7の一つは先に記載したＸ１を表し、他方はＨ又は先に記載した通りのＸ２を表す]
本発明の更なる態様に関して、上に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、但し、
（Ａ）Ｒ１はＣｌを表す時、Ｒ２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（２）Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（３）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ５はＦを表さない、
（６）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４が-ＮＯ２を表す時Ｘ５はＦを表さない、
（７）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７はＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す場合、Ｘ３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ１がＨを表す時、Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３がクロロ又はＣＦ３を表さない化合物。
【００４９】
本発明のまた更なる態様に関して、更なる条件を有する、上に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、Ｒ２はＣＦ３を表す時、
（Ｉ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てはＨを表す場合、Ｘ３はＣＦ３を表さない、
（ｂ）Ｘ４及びＸ６は共にＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ４及びＸ５は共にＨを表す場合、Ｘ６がＣＦ３を表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ４はＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表しＸ６がクロロを表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ１はＣｌを表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はクロロ又はＣＦ３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ５及びＸ６がＨ又はＣｌを表しＸ７がＨを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時、Ｘ５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ２を表しＸ４及びＸ６が共にＨを表す時、Ｘ７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ６がＣｌを表しＸ４及びＸ７が共にＨを表す時、Ｘ５はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＢｒを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＯＣＦ３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ１はＨを表し及びＸ３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない。）
（ＶＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３は-ＮＯ２を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５はＣｌ又はＣＦ３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４及びＸ６が共にＨを表しＸ７がＣｌを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す時Ｘ５はＣｌを表さない。
【００５０】
式Ｉの化合物及びその塩は薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(このような活性が、代謝された「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範疇に含まれる。
「式Ｉの化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。
【００５１】
式Ｉ及びその塩の化合物は、それらが、例えば以下に記載の試験に示されるように、リポキシゲナーゼ(特に１５-リポキシゲナーゼ)の活性を阻害し得る、すなわち、それらが、１５-リポキシゲナーゼ、又は１５-リポキシゲナーゼ酵素が一部を形成する複合体の作用を防止するか、及び／又は１５-リポキシゲナーゼ調節効果を引き出すために有用である。よって、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる症状の治療に有用である。
しかして、式Ｉの化合物は、炎症の治療に有用であることが予期される。
【００５２】
「炎症」という用語は、先に記載したような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症性疼痛及び／又は発熱を含む。
従って、式Ｉ及びその塩の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍、及び炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００５４】
また式Ｉ及びその塩の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、主題における骨塩量の増加、並びに発症率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
式Ｉ及びその塩の化合物は、上述した症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方の効果を有する。
【００５５】
本発明のさらなる態様においては、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の阻害に関連した及び／又は調節可能な疾患の治療方法、及び／又はリポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法を提供するものであり、該方法は、先に記載した式Ｉ及びその塩の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をこのような症状を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であり得るか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)であり得る。
式Ｉ及びその塩の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、経皮的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的に、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００５７】
式Ｉ及びその塩の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００５８】
よって、本発明のさらなる態様においては、先に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
この発明はさらに、上述したような薬学的製剤の製造方法を提供するものであり、該方法は、ここで特定される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
また式Ｉ及びその塩の化合物は、ここで定められる炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ、コキシブ、コルチコステロイド類、鎮痛剤、５-リポキシゲナーゼのインヒビター、ＦＬＡＰ(５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及びロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)、及び／又は炎症の治療に有用な他の治療剤)と組合せてもよい。
【００５９】
本発明のさらなる態様では、
(Ａ)先に記載した式Ｉの化合物、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤)として提供(製剤化)され得る。
【００６０】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)先に記載した式Ｉの化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤、及び
(２)(ａ)先に記載した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６１】
本発明は、上述したような組合せ品の製造方法を提供するものであり、該方法は、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分が、互いに併用投与に適していることを意味する。
例えば、２つの成分を互いに「組合せ」ることにより、上述したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分は：
(ｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、ついで一緒にされる、別個の製剤(すならち互いに独立している)として提供されてもよく、又は
(ｉｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、「組合せ包装品」の別個の成分として包装され、共に提供されてもよい、
ことを含む。
【００６２】
式Ｉ及びその薬学的に許容可能な塩の化合物は様々な用量で投与されてよい。経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例であり、より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６３】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの効果的及び／又は選択的なインヒビターであるという利点を有する。
また式Ｉの化合物は、それらが、述べた兆候に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６４】
生物学的試験
使用するアッセイでは、1,4-シス-ペンタジエン立体配置を有する多価不飽和脂肪酸を、対応するヒドロペルオキシ又はヒドロキシル誘導体に酸化させる、リポキシゲナーゼの能力を利用する。この特定のアッセイにおいて、リポキシゲナーゼは精製されたヒト１５-リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸である。アッセイは室温(２０-２２℃)で実施され、続いて、次のものが９６-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される：
ａ)３５μＬのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ７．４)；
ｂ)インヒビター(すなわち化合物)又はビヒクル(０．５μｌのＤＭＳＯ)；
ｃ)１０μＬの、ＰＢＳに１５-リポキシゲナーゼが入った１０倍濃縮液；プレートを室温で５分間インキュベート；
ｄ)５μｌの、ＰＢＳに０．１２５ｍＭのアラキドン酸が入ったもの；ついで、プレートを室温で１０分間インキュベート；
ｅ)１００μｌのメタノールを添加することにより、酵素反応を停止；及び
ｆ)15-ヒドロペルオキシ-エイコサテトラエン酸又は15-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣにより測定。
【００６５】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いてよい：
aq． 水溶液
ＢｕＬｉ n-ブチルリチウム
ＤＭＡＰ 4-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
rt 室温
sat. 飽和
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
以下に記載する合成において特定される出発材料と化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
特に明記しない限り、以下に記載されている実施例の化合物の一つ以上の互変異性形態は、インサイツ及び／又は単離して調製されてよい。以下に記載されている実施例の化合物の全ての互変異性形態は、開示されたと考えられなければならない。
【００６６】
（中間体の合成）
1-ベンゼンスルフォニル-3-メチルピラゾール（Ｉ）
アセトニトリル中の ３-メチルピラゾール (５ｇ,６０．９ｍｍｏｌ)と塩化ベンゼンスルフォニル（８．５５ｍＬ,６７ｍｍｏｌ) とトリエチルアミン (９．３ｍＬ,６７ｍｍｏｌ)の混合物は二時間還流下で熱し、冷却させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を加え、その溶液を濾過し濃縮して固体の残留物を得て、それはＥｔＯＡｃから結晶化してオフホワイト色粉末として標記化合物を得た(収量：７．９２ｇ,５８％）。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.35 (d, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78 (tt, 1H), 7.66 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 2.17 (s, 3H).
【００６７】
5-クロロ-1-(2-クロロベンゼンスルフォニル)-3-メチルピラゾール (ＩＩ)
ＢｕＬｉ (１.６Ｍ,５.９ｍＬ,９.４５ｍｍｏｌ)はアルゴン下で、−７８℃の１-ベンゼンスルフォニル-３-メチルピラゾール (９４０ｍｇ,４.５ｍｍｏｌ;上の中間体(Ｉ)を参照)のＴＨＦ溶液に加えた。その混合物は、ヘクサクロロエタン(３.７ｇ,１５.８ｍｍｏｌ)を加える前に、３０分間撹拌した。−７８℃で１８時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ(aq,sat,５０ｍＬ)を加えて、その混合物は室温になるようにした。水(５０ｍＬ)を加えて、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。１つに合わせた有機相を乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー(１:４ ＥｔＯＡｃ/ヘプタン)で精製し、続いてＥｔＯＡｃ/ヘプタンから再結晶化し、白色結晶として標記化合物を得た(収量:１.１ｇ,８４%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (dd, 1H), 7.87-7.67 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
【００６８】
5-クロロ-3-メチルピラゾール (ＩＩＩ)
ナトリウムエトキシド(２．５Ｍ,１６．１ｍＬ,４０．３ｍｍｏｌ) を、ＥｔＯＨ (５０ｍＬ)に溶解した5-クロロ-1-(2-クロロベンゼンスルフォニル)-3-メチルピラゾール (６．９ｇ, ２７ｍｍｏｌ； 上の中間体 (ＩＩ) を参照) の溶液に加えた。その溶液は室温で３０分間撹拌し、 水(１００ｍＬ)を加え、その混合物はＨＣｌ(aqqueous, ２Ｍ) を用いて中性化してＥｔＯＡｃ (３×１００ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相の濃縮は、完全な溶媒分離前に沈殿が認められた。沈殿は濾別し、その濾過液は濃縮して、褐色油状物質として標記化合物を得て、静置により結晶化した (収量： １．０ｇ, ３３％)、それは更なる精製なしに使用した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.66 (br s,1H),6.03 (d,1H), 2.20 (s,3H).
【００６９】
5-クロロ-3-メチルピラゾール (III) (代替合成)
5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール (７．００ｇ, ５４ｍｍｏｌ) とピリジン 塩酸塩 (３７．０ｇ, ３２０ ｍｍｏｌ) の混合物を１８時間２００℃で熱した。塩酸 (aq., ２Ｍ, ２００ ｍＬ) を６０℃以下に冷却した後に加えて、その混合物はＥｔＯＡｃ (３×１００ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機抽出物はＮａＣｌ (sat., aq., １５０ｍＬ)で洗浄し, 減圧下で乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して、白色結晶として生成物を得た (収量４．０３ ｇ, ６４ ％)．
MS (M++H) m/z 117.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.66 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
【００７０】
5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (ＩＶ)
水(１２０ｍＬ)中の ＫＭｎＯ４ (３．５ ｇ, ２２ ｍｍｏｌ)を、水 (５０ ｍＬ) とtert-ブタノール (１ ｍＬ)中の5-クロロ-3-メチルピラゾール (１．０ ｇ, ８．８ ｍｍｏｌ；上の中間体 (ＩＩＩ) を参照)に、７０℃で５時間にわたって少量づつ加えた。その混合物は７０℃で一晩撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。無色の濾過液を濃縮し、ＨＣｌ (aq., ２Ｍ)で酸性化した。濾過により、白色粉末として標記化合物を得て、更なる精製なしで使用した (収量： ９１３ ｍｇ, ８０％)．
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H).
【００７１】
1-ベンゼンスルフォニルピラゾール (Ｖ)
ピラゾール (５ｇ, ７３ｍｍｏｌ)と塩化ベンゼンスルフォニル (８．５ｍＬ, ６７ｍｍｏｌ)とリエチルアミン (６．８ ｍＬ,６７ ｍｍｏｌ) のアセトニトリル (２５０ｍＬ)溶液は還流下で３０分間攪拌した。その混合物は冷却し濾過した。その濾過液は黄色残留物に濃縮され、クロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化し、無色板状粉として標記化合物を得た (収量： １１．９９ ｇ, ８６ ％)。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.90 (d,1H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (t,2H), 7.61-7.60 (m, 1H).
【００７２】
5-クロロピラゾール (ＶＩ)
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ３．４ ｍＬ, ５．４ ｍｍｏｌ) はアルゴン下で、−７８℃の１-ベンゼンスルフォニルピラゾール (７５０ ｍｇ, ３．６ ｍｍｏｌ； 上の中間体 (Ｖ) を参照)のＴＨＦ (５０ ｍＬ) 溶液に加えた。その混合物は、ヘクサクロロエタンを一度に加える前に４５分間攪拌した。−７８℃で１０分間攪拌後、その混合液は７５分にわたって暖めて１０℃-１５℃にした。混合物はＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ (１：１, aq, sat, ５０ ｍＬ)に注ぎいれた。層を分離し、水相はＥｔＯＡｃ (２×５０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相を乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。半固体の残留物をＭｅＯＨ (３０ ｍＬ) に溶解し、続いてナトリウムメトキシド (ＭｅＯＨ中３０％, １．６ ｍＬ, ７．２ｍｍｏｌ)を加えた。室温で４５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３ (sat., aq., １ｍＬ)を加えて、続いて抽出し、その抽出物の濃縮 とクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ／ ヘプタン)による残留物の精製により、白色固体として標記化合物を得た (収量： ７８ｍｇ, ２１％)。
【００７３】
1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (ＶＩＩ)
アセトニトリル (２５０ｍＬ) 中の5-クロロピラゾール (３５ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ； 上の中間体(ＶＩ) を参照)と、塩化ベンゼンスルフォニル(０．０４４ｍＬ, ０．３４ｍｍｏｌ),とトリエチルアミン (０．０４７ｍＬ, ０．３４ｍｍｏｌ) の溶液を６０℃で４時間攪拌した。その混合物は冷却し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製で、無色針状晶として標記化合物を得た (収量： ４２ｍｇ, ５１％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.79 (d, 1H).
【００７４】
4,5-ジクロロピラゾール-3-カルボン酸 (ＶＩＩＩ)
塩素ガスは室温で３時間にわたって、攪拌した水 (２．０ Ｌ)中の5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (３．００ｇ, ２０．５ｍｍｏｌ； 上の中間体(ＩＶ)を 参照) 溶液を通してゆっくりと泡立たせた。 その溶液は１８時間、開口フラスコ中で攪拌し、その後減圧下で濃縮した。得られたスラリーはＥｔＯＡｃ (３×１００ ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq., １００ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して白色粉末として生成物を得た(収量３．２０ ｇ, ８６ ％)。
MS (M--H) m/z 179.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.44 (s, 1H), 14.09 (s, 1H).
【００７５】
4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボン酸 (ＩＸ)
(ａ) 2,3-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
ヨウ化1-アミノピリジニウム (３．００ｇ, １３．５１ｍｍｏｌ)と、Ｋ２ＣＯ３ (３．７３ｇ, ２７．０２ｍｍｏｌ)と、2,3-ジクロロ-1,1,1,4,4,4-ヘクサフルオロ-ブト-２-エネ (シス-とトランス異性体の混合物, ９．１８ ｇ, ３９．４１ ｍｍｏｌ) の混合物は、ＴＨＦ (１００ｍＬ) 中で室温で２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ (１００ｍＬ)と水 (１００ｍＬ)と塩酸 (２Ｍ, ５ｍＬ)の間で分配し、層を分離し、有機相はＮａＣｌ (５０ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。残留物はＭｅＯＨ (２５ｍＬ)に溶解し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過液を濃縮して、わずかに黄色の針状晶として標記化合物を得た(収量： ２．９５ｇ, ８６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.02 (ddd, 1H).
(ｂ) ４,５-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-３-カルボン酸
ＫＭｎＯ４ (７．７４ｇ, ４９．０ｍｍｏｌ) は一部づつ、2,3-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン (２．４９ ｇ, ９．８０ｍｍｏｌ)と、t-ＢｕＯＨ (３０ｍＬ) と 水 (１２０ｍＬ)の混合物に加えた。室温で２４時間攪拌した後、その混合物はセライト(登録商標)で濾過した。濾過液はＣＨ２Ｃｌ２ (２×５０ｍＬ)で洗浄し、その後濃縮した塩酸(aq)でそのｐＨを１にあわせた。混合物は減圧下で濃縮し、固体を得て、それはアセトン(３×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は濃縮し、残留物は塩酸(ａｑ．, ０．１Ｍ； ２．５ ｍＬ)から結晶化した。固体を回収し、水(２×０．５ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た (収量： １．６３ｇ, ６７％)．
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 159.2 (s), 141.3 (q), 137.7 (s), 122.4 (q), 121.6 (q), 112.4 (q).
【００７６】
4-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(Ｘ)
ジエチルエステル (２．０ Ｍ, １．８ｍＬ, ３．６ｍｍｏｌ)中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液をアルゴン下でＯ℃でゆっくりと、攪拌されているジエチルエステル (１０ ｍＬ)に加えた。混合物は０℃で５分間攪拌し、氷浴をはずし、溶液は周囲温度で２時間攪拌した。混合物は濃縮し、残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製され、白色粉末として生成物を得た(収量： ４６５ｍｇ, ７５％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.1 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
【００７７】
4-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (ＸＩ)
ＫＭｎＯ４ (１０．７ｇ, ６７．７ｍｍｏｌ)を５-トリフルオロメチル-4-クロロ-3-メチルピラゾール (５．０ｇ, ２７．１ｍｍｏｌ)と ｔ-ＢｕＯＨ (５０ｍＬ) と水(２５０ｍＬ)の混合物に少しずつ加えた。混合物は、７５℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾別し、濾過液を減圧下で濃縮した。濃縮した塩酸 (aq., １０ｍＬ) を加え、混合物はＥｔＯＡｃ (５×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.； ５０ ｍＬ)で洗浄され、減圧下で乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) 及び濃縮され、白色固体として生成物を得た(収量 ４．９０ｇ, ８４％)．
MS (M--H) m/z = 213.
【００７８】
2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (ＸＩＩ)
(ａ) N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化２-ニトロベンゼンスルフォニル (２．２２ｇ, １０ｍｍｏｌ) は、０℃のＣＨ２Ｃｌ２ (１００ｍＬ)中メチルアミン塩酸塩(８１０ｍｇ, １２ｍｍｏｌ) とトリエチルアミン (３．３４ｍＬ, ２４ｍｍｏｌ) の混合物に一部づつ加えた。この混合物は室温になるように１時間攪拌し、ＭｅＯＨ (２０ｍＬ) を加えた。混合物は、室温でさらなる１．５時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ｍＬ) を加えた。混合液は塩酸 (aq., １Ｍ, １００ ｍＬ) と ＮａＣｌ (sat., aq., ５０ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮し、黄色針状晶 を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ から再結晶化し、副標記の化合物をわずかに黄色の針状晶として得た(収量１．４１ｇ, ６５％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 3H), 2.54 (d, 3H).
(ｂ) 2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ (３０ ｍＬ) 中のN-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (１．４０ ｇ, ６．４７ ｍｍｏｌ)は 常温常圧で２．５時間 Ｐｄ担持炭素(１０％, ３００ ｍｇ) 上で水素化した。混合物はセライト(登録商標)で濾過し、濾過液は減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製し無色油状物質として標記化合物を得た (１．１０ ｇ, ９１％) 。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.46 (dd, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.36 (d, 3H).
【００７９】
2-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド (ＸＩＩＩ)
(ａ) N,N-ジメチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、上に記載の方法と同様の方法によってメチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩 (９７８ ｍｇ, １２ ｍｍｏｌ)を使用して調整した。収量： １．１５ ｇ (５１％) の白色針状晶
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00-7.83 (m, 4H), 2.82 (s, 6H).
(ｂ) 2-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミドを上に記載の方法と同様の方法によってN-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにN,N-ジメチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (１．１５ｇ, ５．０ｍｍｏｌ)から調整した。 収量： ８８９ｍｇ (８９％) のほとんど無色の固体。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.39 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.64 (s, 6H).
【００８０】
5-ジフルオロメチル-4-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (XIV)
(ａ) 5-ジフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸
ＫＭｎＯ４ (２．７４ｇ, ９．４５ｍｍｏｌ) は、５-ジフルオロメチル-３-メチルピラゾール (５００ｍｇ, ３．７８ｍｍｏｌ)とｔ-ＢｕＯＨ (１０ｍＬ)と水 (１００ｍＬ)の混合物に少しづつ加えた。混合物は７５℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物 (ＭｎＯ２) は濾別し、濾過液を濃縮した。ＨＣｌ (aq., conc.； ２．０ ｍＬ) を加えた混合物はＥｔＯＡｃ (５×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.； ２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。その物質は溶離液として逆相カラム及びＣＨ３ＣＮ／水 (１：２)を使って精製した(収量： ２５０ｍｇ, ４１ ％)。
MS (M--H) m/z = 161.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.27 (s, 1H), 13.60 (br. s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (s, 1H).
(ｂ) 5-ジフルオロメチル-4-クロロピラゾール-3-カルボン酸
塩素ガスは、攪拌した水(１００ｍＬ)中の5-ジフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (１００ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ) を通して、室温で３時間ゆっくりと泡立たせた。 その溶液は開口フラスコで１８時間攪拌し、濃縮した。スラリーはＥｔＯＡｃ (３×２０ ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq., ２５ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥(Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮して、白色粉末として生成物を得た (収量１０６ｍｇ, ８７ ％)。
MS (M--H) m/z = 195, 197.
【実施例】
【００８１】
実施例１
4-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 4-クロロ-3-メチルピラゾール塩酸塩
四塩化炭素 (５０ｍＬ)中の 3-メチルピラゾール (５０ｍｍｏｌ, ４．１０ｇ)の攪拌された溶液を、−７８℃で塩化ガスで飽和させた。 温度を室温まで上昇させ、その混合物は一晩攪拌した。スラリーをペンタン (５０ｍＬ)で希釈し、更に３０分間攪拌した。白色の結晶固体を濾別し、 ペンタン(２×５０ｍＬ) で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た (収量７．５０ｇ (９８％))。
MS (M＋＋H) m／z ＝ 117．
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13．38 (s, 2H), 7．68 (s, 1H), 2．16 (s, 3H)．
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 139．1, 132．2, 106．8, 9．3．
(ｂ) 4-クロロピラゾール-3-カルボン酸
よく攪拌された水(５００ｍＬ)中の4-クロロ-3-メチルピラゾール塩酸塩 (２０ｍｍｏｌ, ３．０６ ｇ； 工程 (ａ)を参照) と過マンガン酸カリウム(５０ｍｍｏｌ, １１．４ ｇ) の混合物は室温で３日間、その後７０℃で５時間攪拌した。混合物は濾過し濃縮した。塩酸 (aq., １Ｍ； ５０ｍＬ) を加え、混合物はＥｔＯＡｃ (５×５０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して、白色固体として６４０ ｍｇ (２２％)の副題の化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.47 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H).
(ｃ) 3,8-ジクロロジピラゾロ[1,5-a;1',5'-d]ピラジン-4,9-ジオン
塩化チオニル (２５ ｍＬ) 中の 4-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (２．０ ｍｍｏｌ, ３００ ｍｇ； 上の工程(ｂ) を参照)の混合物は還流下で３時間加熱した。過剰な塩化チオニルは減圧下で除去し、粗生成物は次の工程で精製なしに使用した。
(ｄ) 4-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
3,8-ジクロロジピラゾロ[1,5-a;1',5'-d]ピラジン-4,9-ジオン (０．２０ ｍｍｏｌ, ５１ ｍｇ) と２-クロロ-４-フルオロアニリン (１．０ ｍｍｏｌ, １４６ ｍｇ) の混合物は１２０℃で１時間加熱し、常温まで冷却し、ペンタン(５ ｍＬ)で希釈した。沈殿物は濾別し、ペンタン(３０ ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＨ：水 (４：１, ２０ ｍＬ) から結晶化し、白色固体として８４ ｍｇ (７７ ％) の標記化合物を得た。
MS (M++H) m/z = 274.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.8 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.28 (ddd, 1H).
【００８２】
実施例２
5-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 5-クロロ-3-メチルピラゾールと5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール (２．６ ｍｍｏｌ) とピリジン塩酸塩 (１３．１ ｍｍｏｌ) の混合物はシールした５ｍｌの処理バイアル中で、マイクロ波照射を使用して２００℃で２時間過熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ (１５ ｍＬ) を加え、混合物はＨＣｌ (aq., ２Ｍ； １０ｍＬ)、ＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ４) し濃縮して、白色固体として副題の化合物を得た(収量： ２１０ ｍｇ (６７％))。
MS (M++H) m/z = 117.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 12.66 (br s, 1H), 6.03 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸
5-クロロ-3-メチルピラゾール (３．６ ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) を参照), 水(６ ｍＬ) とtert-フ゛タノール (１．２ ｍＬ) の混合物は７５℃まで加熱し、その後ＫＭｎＯ４ (１．４２ ｇ, ９ ｍｍｏｌ) を加えた。その混合物は７５℃で一晩攪拌し、暖かいまま濾過した。１つにまとめた冷却した濾過液はＥｔＯＡｃで抽出し、１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、 乾燥 (ＭｇＳＯ４) し濃縮した。粗固体はＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ペンタンから再結晶化し、白色結晶として副題の化合物を得た (収量： ３５０ ｍｇ (６７％))。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13.65 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H)
(ｃ) 5-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (１ ｍｍｏｌ； 上の工程 (ｂ) ) とＳＯＣｌ２ (１ ｍＬ) の混合物は、還流下で１８時間加熱し、冷却し濃縮した。得られた白色個体の一部 (７０ｍｇ) を、ＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ) 中のＤＭＡＰ (０．２７ｍｍｏｌ) と２-クロロ-４-フルオロアニリン (０．２７ｍｍｏｌ) に混合し、６０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その固体は ＥｔＯＡｃ (１５ ｍＬ) に溶解し、ＨＣｌ (aq., １Ｍ) と ＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄した。有機相を乾燥 (ＭｇＳＯ４)し濃縮した。結晶化(ＥｔＯＨ／水)により 白色粉末として標記化合物を得た (収量： ２８．９ ｍｇ (３９％))。
MS (M++H) m/z = 274.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ 10.21 (br s, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H).
【００８３】
実施例３
5-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ０．１１６ｍＬ, ０．１９ｍｍｏｌ) を、アルゴン下で−７８°Ｃの１-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (３０ｍｇ, ０．１２ｍｍｏｌ；上の中間体 (ＶＩＩ) 参照) のＴＨＦ (２ｍＬ) 溶液に加えた。 その混合物は、イソシアン酸２,４-ジクロロフェニル(４６ｍｇ, ０．２５ｍｍｏｌ) を加える前に３０分間攪拌させた。その混合物は−７８℃で更に１８時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ (aq, sat; ２ｍＬ) と ＥｔＯＡｃ (２０ｍＬ) を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (１０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) で精製し、白色残留物を得て、それをＭｅＯＨ (１０ｍＬ)に溶解した。ナトリウムメトキシド (３０％ ＭｅＯＨ中, ０．０２４ｍＬ, ０．１ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は室温で３日間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.; ２０ｍＬ) を加えた。その混合物は水(３０ｍＬ) で希釈し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。 その水性残留物はＥｔＯＡｃ (３×５０ｍＬ) で抽出し、１つにまとめた抽出物は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で白色固体として標記化合物を得た(収量： ７ｍｇ (３５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.4 (br s,1H), 10.2 (s,1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s,1H), 7.48 (dd,1H), 7.10 (s, 1H).
【００８４】
実施例４
3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ピラゾール-5-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロ-ピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)-アミド
1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (０．４１ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照) をアルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ (１０ｍＬ) に溶解した。ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍヘキサン中, ０．６２ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は４５分間攪拌し、その後２,３-ジクロロフェニルイソシアン酸 (１１６ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ) を加えた。その混合物は−７８°Ｃで１８時間攪拌した。 ＮＨ４Ｃｌ(sat., aq., １０ ｍＬ) を加え、その混合物はＥｔＯＡｃ (３×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は 乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として副題の化合物を得た (１１５ ｍｇ, ６５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.13 (s, 1H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)アミド
2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)-アミド (８８ ｍｇ, ０．２０ｍｍｏｌ) をＥｔＯＨ (５ｍＬ)に溶解し、その後水酸化ナトリウム (ａｑ．, ４Ｍ, ０．３ｍｍｏｌ； ７７ｍＬ) を加えた。その混合物は７０℃で２時間加熱し、濃縮した。ＮａＣｌ(sat., aq.; １０ ｍＬ) を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ (３×１０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機抽出物は乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製で、白色粉末として標記化合物を得た(１８ ｍｇ, ３０ ％) 。
1H-NMR (DMSO-d6): 14.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.07 (s, 1H).
【００８５】
実施例５
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)-アミド
副題の化合物を実施例 ４(ａ) に記載した手順に従って、1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (０．４１ ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)を参照), ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍ ヘキサン中, ０．６２ ｍｍｏｌ) 及びイソシアン酸2,4-ジフルオロフェニル (９６ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ)から調整した。収量： ９１ ｍｇ, (５５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.93 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.42 (dt, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)アミド
標記化合物は実施例 ４(ｂ) に記載した手順に従って、2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)アミド (９８ ｍｇ, ０．２５ ｍｍｏｌ)から調整した。 収量： ３６ ｍｇ, (５６％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1 H).
【００８６】
実施例６
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物は、文献記載の方法 (R. Storer, et al., Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999))に従って、ピラゾール-３-カルボン酸エチルエステルから調整した。副題の化合物と未反応出発物質の混合物 (〜２：１) を得て、更なる精製なしに使用した。
(ｂ) 4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸
水酸化ナトリウム (aq., ２Ｍ, １８ｍｍｏｌ； ９ｍＬ) を、室温の4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルとピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル (１．２ｇ, 〜８ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) を参照) の混合物(〜２：１)のジオキサン(９ｍＬ)溶液に加え、１６時間攪拌した。第２の割り当ての水酸化ナトリウム水溶液の(２Ｍ, １８ｍｍｏｌ, ９ｍＬ) を加え、その混合物を別の４時間攪拌した。その混合物はＨＣｌ (aq., ２Ｍ, ２０ｍＬ)で酸性化し、濃縮し、ＭｅＯＨ (３０ｍＬ)で攪拌して濾過した。濾過液は濃縮し、残留物はＨＣｌ (aq., ０．０１Ｍ) から再結晶化し白色固体として、副題の化合物とピラゾール-３-カルボン酸の混合物(〜３：１) を得た(収量： ２６７ｍｇ (〜２ｍｍｏｌ, 〜２５％))。この混合物は更なる精製なしに使用した。
1H-NMR (DMSO-d6): d 13.7-13.1 (br s, 1.3H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.73 (d, 0.3H), 6.70 (d, 0.3H).
(ｃ) N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロピラゾール-3-カルボキサミド
ＤＭＦ (２．５ｍＬ) 中の4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸 とピラゾール-3-カルボン酸の混合物(〜３：１) (８５ｍｇ, ０．６９ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (２４２ｍｇ, ０．７５ ｍｍｏｌ)、2-クロロ-4-フルオロフェニルアミン (１３０ｍｇ, ０．８９ｍｍｏｌ) 及びＤＩＰＥＡ (２３９μＬ, １．３７ｍｍｏｌ)は室温で３日間と８５℃で１６時間攪拌した。ＴＢＴＵ (３６ ｍｇ, ０．１０ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は８５℃で１時間攪拌した。その混合物は冷却し、水 (１０ｍＬ) と ＮａＣｌ (sat., aq.； １０ｍＬ) を加えた。その混合物はＥｔＯＡｃ (５×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、クロマトグラフィー で精製して、標記化合物をピラゾール-3-カルボン酸 (2-クロロ-4-フルオロフェニル)アミドと混合物(〜１０：１)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ13.47 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.27 (ddd, 1H).
【００８７】
実施例７
5-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ０．３８ｍＬ, ０．６２ｍｍｏｌ)は、アルゴン下で−７８℃の1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (１００ ｍｇ, ０．４１ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照)の ＴＨＦ (１０ｍＬ) 溶液に加えた。その混合物はイソシアン酸４-フルオロフェニル(０．０７１ｍＬ, ０．６２ｍｍｏｌ) を加える前に１０分間攪拌した。攪拌は−７８℃で１８時間続け、その後ＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.； ６ｍＬ)、水、最後にＥｔＯＡｃを加えた。 層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた抽出物を濃縮して褐色油状物質を得て、静置により結晶化した。その固体はＥｔＯＨ (１０ｍＬ) で抽出し、水酸化ナトリウム (aq., ４Ｍ, ０．６２ｍｍｏｌ； ０．１５ｍＬ)を加えた。 その混合物はＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.； ６ｍＬ) を加える前に室温で２０分間攪拌した。その混合物は水 (１５ｍＬ) で希釈し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。水相を ＥｔＯＡｃ (３×５０ｍＬ) で抽出し、１つにまとめた有機相を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) による精製で、白色固体として標記化合物を得た(収量： ４９ｍｇ (５０％))。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.07 (br s, 1H).
【００８８】
実施例８
5-クロロ-N-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)-アミド
副題の化合物を1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (１００ ｍｇ, ０．４１ ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照)、ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍ ヘキサン中, ０．６２ ｍｍｏｌ) 及びイソシアン酸4-クロロフェニル (１０５ ｍｇ, ０．６２ ｍｍｏｌ)から、実施例４(ａ) に記載の方法に従って調整した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.7 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.83 (t, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.98 (s, 1H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)アミド
標記化合物を2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)アミド (１２３ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ)から、実施例４(ｂ) に記載の方法に従って調整した。収量： １２ｍｇ (１５％)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.68 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.00 (s, 1H).
【００８９】
実施例９
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシペント-3-エン-2-ワンe
2-メトキシプロペン (７．７ｇ, １３２ｍｍｏｌ) とピリジン (９．７ｍＬ, １２０ｍｍｏｌ) の混合物をトリフルオロ無水酢酸(２５．２ｇ, １２０ｍｍｏｌ) に、−３０℃に冷却しながら滴下で加えた。ジエチルエステル (５０ｍＬ) を加え、その混合物は室温で１８時間そのまま置いておいた。濾過と濃縮により、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した黄色油状物質を得た。その混合物はＨＣｌ (aq., ０．１Ｍ； ５０ｍＬ)と水(５０ｍＬ) で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮し、２３ｇのオレンジ色油状物質を得て、それは更なる精製なしに以下の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
(ｂ) 3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール
ヒドラジン水和物 (４．０ｇ, ７９ｍｍｏｌ) を、 1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシペント-3-エン-2-ワン (１０ｇ, ５９ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) 参照) のＥｔＯＨ (３０ ｍＬ)溶液に、滴下で加えた。その混合物は還流下で２時間加熱し、冷却し濃縮した。残留物はジイソプロピルエーテル中で得られ、乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)した。濃縮により副題の化合物を得て、以下の工程に更なる精製なしに使用した。収量： ７．０ ｇ (７９％)。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
(ｃ) 5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸
水 (８０ ｍＬ) 中の3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール (３．０ｇ, ２０ｍｍｏｌ； 上の工程 (ｂ) を参照) とＫＭｎＯ４ (３．０ｇ) の混合物を８０℃で１８時間加熱した。 混合物はセライト(登録商標)で濾過した。濾過液はＨＣｌ (２Ｍ水溶液) で酸性化し、ジエチルエステル (３×５０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮した。 得られた化合物(黄色結晶)は更なる精製なしに使用した。収量： １．６ ｇ (４４％)。
(ｄ) N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (２００ｍｇ, １．１ｍｍｏｌ； 上の工程(ｃ) 参照)と2-クロロ-4-フルオロアニリン (１８９ｍｇ, １．３ｍｍｏｌ) とＤＩＰＥＡ (２８５ｍｇ, ２．２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１０ｍＬ) 溶液をＴＢＴＵ (４１７ｍｇ, １．３ ｍｍｏｌ)に加えた。その混合物は１９時間室温に置いて、続いて水(５０ｍＬ)を加え、ＥｔＯＡｃ (３×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた混合物は水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。クロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ １：１０ から １：１)によって精製し、無色固体として標記化合物を得た。収量： １２ ｍｇ (４％)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ 14.69 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.31 (dt, 2H)．
【００９０】
実施例１０−２９
一般的手順
方法Ａ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＶＩＩＩ, １．２ｍｍｏｌ) とＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０度で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物は濃縮し残留物を乾燥した。適切なアリールアミン(３．６ｍｍｏｌ) とＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ) の混合物を残留物に加えた。混合物は６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物を濃縮し、その残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化した。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はその後ＮａＣｌ (sat., aq.； ２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)し減圧下で濃縮した。残留物はＥｔＯＨ／水 (１：１)と ＥｔＯＡｃ／ヘキサン (２：１)から再結晶化した。
【００９１】
方法Ｂ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＸＩ又はＸＩＶ, １．２ｍｍｏｌ) 及びＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０度で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物は濃縮し残留物を減圧下で乾燥した。適切なアリールアミン(２．４ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ (１．６ｍｍｏｌ)とＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ)の混合物は残留物に加えた。その混合物は６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、その混合物は濃縮され、その残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化された。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ ｍＬ)で抽出され、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq.；２０ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はＥｔＯＨ／水 (１：１)とＥｔＯＡｃ／ヘキサン (２：１)から再結晶化された。
【００９２】
方法Ｃ
無水ＤＭＦ (５ｍＬ)中、ＴＢＴＵ (６４２ｍｇ, ２．０ｍｍｏｌ)と適切に置換されたピラゾール-３-カルボン酸 (中間体ＩＶ, １．０ｍｍｏｌ)と適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)ＤＩＰＥＡ (３４８μＬ, ２．０ｍｍｏｌ) とＤＭＡＰ (１２ｍｇ, ０．１ ｍｍｏｌ)の混合物は８０℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、その混合物は濃縮され、残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化した。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ｍＬ)で抽出され、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq.； ２０ ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製した。
【００９３】
方法Ｄ
トリメチルアルミニウム (０．６３ｍＬ, ヘキサン中２．０Ｍ, １．２５ｍｍｏｌ)は、適切なアリールアミン(０．５０ ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２ (２ｍＬ)溶液に０℃、アルゴン下で加えた。 適切に置換されたピラゾール-３-カルボン酸エステル(中間体Ｘ, ０．２５ ｍｍｏｌ) のＣＨ２Ｃｌ２ (２ｍＬ)溶液を加え、その混合物は室温まで暖めた。その混合物は室温で２４時間攪拌され、ＨＣｌ (aq., ０．０１Ｍ； １０ ｍＬ)に注がれた。ＨＣｌ (aq., ２Ｍ)を滴下で加えることで、ｐＨを〜３ に調節した。その混合物はＥｔＯＡｃ (３×２５ｍＬ)で洗浄し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq．； ３０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製され、酢酸メチル／ヘプタンから再結晶化された。
【００９４】
方法Ｅ
水素化ナトリウム(鉱物油中６０％,６０ ｍｇ, １．５ｍｍｏｌ)を、室温で適切なアリールアミン(１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ｍＬ)溶液に加えた。その混合物は５分間攪拌され、適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸エステル(中間体Ｘ,０．５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ｍＬ)溶液を添加され、その混合物は室温で１５時間攪拌した。その混合物は、ＮａＨＣＯ３ (sat., aq.; １５ ｍＬ)に注がれ、ＥｔＯＡｃ (３×２０ ｍＬ)で抽出された。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat.,aq.； ２０ ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。粗生成物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製された。
【００９５】
方法Ｆ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＩＶ又はＩＸ, １．０ｍｍｏｌ)とＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０℃で１８時間攪拌された。室温で冷却後、その混合物は濃縮され、その残留物は減圧下で乾燥した。適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ (１２ｍｇ, ０．１０ｍｍｏｌ)とＤＭＦ (０．５ｍＬ)とピリジン (１ｍＬ)の混合物を加えた。その混合物は８０℃で２１時間攪拌され、減圧下で濃縮祝された。その残留物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製された。
【００９６】
表１−実施例(Ｅｘ)１０から２９
【００９７】
【００９８】
表２−実施例１０から２９の化合物的特性
【００９９】
実施例３０
実施例の標記化合物を上に記載した生物学的テストで試験し、１０μＭ以下のＩＣ５０を示すことが見出された。例えば、以下に示す実施例の代表的化合物は以下に示すＩＣ５０値を示した。
実施例１： ８５ｎＭ
実施例５： ２６５ｎＭ
実施例６： １１４ｎＭ
実施例７： １８２ｎＭ
実施例８： ７８ｎＭ
実施例１９： ６９ｎＭ。
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は化合物の薬学的な使用に関係するものであり、該化合物のいくつかは新規であり、いくつかは知られている。本発明は更に、１５-リポキシゲナーゼのようなリポキシゲナーゼの活性の抑制に、したがって炎症性疾患及び広く炎症の治療における該化合物の使用に関する。本発明はまた、その抑制に有用な新化合物に、該化合物を含んでなる医薬品組成物に、及びそれらの製造のための合成ルートに関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現存する治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように感じられるもの)の発生である。
喘息は、先進工業国の成人人口の６％〜８％で発症している慢性炎症性疾患である。子供において、発生率はさらに高く、ほとんどの国では１０％に近い。喘息は、１５才未満の子供の入院原因の最も一般的なものである。
喘息の治療法は症状の重篤度に基づく。軽度の症例では治療しないか、又はβ-アゴニストの吸入によって治療されるだけである。さらに重症の喘息を患っている患者は、通常は定期的に抗炎症性化合物で治療される。
【０００３】
現在の維持療法(主としてコルチコステロイド類の吸入)には、少なくともある程度のリスクがあると思われるため、治療不十分な喘息がかなりある。これらには、子供の成長遅延及び骨塩量の損失という危険性が含まれ、結果として不要な罹患及び死亡に帰する。ステロイド類の代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が開発されている。これらの薬剤は経口的に投与され得るが、吸入されるステロイド類に比べてかなり効果が少なく、通常、気道炎症を満足にコントロールできない。
この要因の組合せにより、全ての喘息患者の少なくとも５０％が不十分な治療しか受けられない事態に至っている。
【０００４】
同様のパターンの治療不十分がアレルギー疾患に関して存在し、多くの一般的症状を治療する薬剤は利用できるが、明らかな副作用のために十分には使用されていない。鼻炎、結膜炎及び皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、根本のアレルギーがない場合でも生じるおそれがある。実際、このクラスの非アレルギー症状は、多くの場合、治療がより困難である。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界の人口の６％〜８％が罹患しているありふれた疾患である。該疾患は致死的となり得るおそれがあり、この病気の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、ＣＯＰＤの経過を変えることができる薬物治療法は知られていない。
【０００６】
挙げることのできる他の炎症性疾患には：
(ａ)肺線維症(これはＣＯＰＤほど一般的ではないが、非常に悪い予後を伴う重篤な疾患である。治療法は存在しない)、
(ｂ)炎症性大腸炎(高罹患率を有する疾患の群。今日、このような疾患には、対症療法だけが利用できる)、及び
(ｃ)関節リウマチ及び骨関節炎(関節のありふれた無能化炎症性疾患。現在、このような症状の管理に利用できる治癒的処置法はなく、中程度に効果的な対症療法だけが利用できる)、
が含まれる。
【０００７】
また、炎症は痛みの一般的な原因である。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、手術又は他の外傷により生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総体的症状に加えて炎症要素を有することが知られている。
よって、新規及び／又は代替となる抗炎症治療法が、上述した患者群の全てにおいて有益となる。特に、実際の又は知覚される副作用を有さない、喘息等の炎症性疾患を治療できる有効な抗炎症剤に対して、真のかつ実質的に満たされていない臨床的必要性がある。
【０００８】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、とりわけアラキドン酸の酸素化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。３種類のヒトリポキシゲナーゼが知られており、これらは炭素位置５、１２及び１５での、アラキドン酸への分子酸素の挿入を触媒する。よって、その酵素は、それぞれ５-、１２-及び１５-リポキシゲナーゼと命名されている。
リポキシゲナーゼの作用後に形成されるアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む顕著な病態生理学的活性を有することが知られている。
例えば、アラキドン酸に対する５-リポキシゲナーゼ作用の主要産物は、多様な生理学的及び病態生理学的に重要な代謝産物に多数の酵素によりさらに転換される。これらの最も重要なものであるロイコトリエン類は強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用、並びにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤を開発するために、多大な努力がなされている。このために開発された薬剤には、５-リポキシゲナーゼインヒビター、ＦＬＡＰ(５つのリポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及び上述したようなロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が含まれる。
【０００９】
アラキドン酸を代謝する他のクラスの酵素はシクロオキシゲナーゼ類である。このプロセスにより生成されるアラキドン酸代謝産物には、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンが含まれ、それらの全ては生理学的又は病態生理学的活性を有する。特に、プロスタグランジンＰＧＥ２は、熱及び痛みを誘発する強力な炎症誘発媒介物である。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター)を含む、ＰＧＥ２の形成を阻害する多くの薬剤が開発されている。これらのクラスの化合物は、主として一又は複数のシクロオキシゲナーゼの阻害を介して作用する。
よって、一般的に、アラキドン酸代謝産物の形成をブロック可能な薬剤は、炎症の治療に有効であると思われる。
【００１０】
(従来技術)
ここに記載されているものに構造的に関連するある種のピラゾール化合物は、商業的に入手可能である。しかしながら、出願人の知る限りでは、これらの化合物は何れの印刷出版物にも開示されておらず、それらに帰する有用性も明らかではない。
特開平２-１２９１７１号は、さまざまなＮー未置換５-トリフルオロメチルピラゾールを主成分とする農薬を開示する。医薬としてのこれらの化合物の使用は、言及も提案もされてない。
ピラゾールを主成分とする化合物はいくつかの刊行物において開示されている。例えば、国際公開第01/57024号は、電位依存的なナトリウムチャネルの封鎖に有用なさまざまなピラゾール類を開示する；国際公開第03/020217号及び国際公開第01/58869号及び米国特許第2004/0192667号は、ピラゾール類を含むさまざまな窒素を含有するヘテロ環を開示し、それらはカンナビノイド受容体のモジュレータとして有用である；国際公開第99/20294号は、嚢胞性線維症の治療に有用なピラゾール類を開示する；国際公開第 2005/007625号は、ピラゾール類を含む抗結核化合物を開示する；米国特許第2003/0091116号及び国際公開第01/19798号、国際公開第99/32454号及び国際公開第2004/055815号は、なかでも、Ｘａ因子阻害剤として有用であり得るピラゾール類を開示する；及び国際公開第01/21160号は、ピラゾール類を含む抗ウイルス性化合物を開示する。１(Ｎ)未置換-３-アミドピラゾールの炎症治療のため及び／又はリポキシゲナーゼの阻害剤としての使用はこれらの書類の何れにも開示されていない。
【００１１】
国際公開第97/19062号は、皮膚関連疾患の治療のためのさまざまなピラゾール類を開示し、更にさまざまな炎症性疾患の治療における該化合物の使用に言及する。しかしながら、この公報は、ハロ又はトリフルオロメチル基を有するピラゾール環の４-及び／又は５-位が置換された３-アミドピラゾールについて言及又は示唆していない。
国際公開第2004/096795号は、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として、ピラゾールを含むさまざまなヘテロ環を開示し、国際公開第01/55115号はカスパーゼのアクティベーター及びアポトーシスのインデューサーとして有用であり得るさまざまな芳香族アミドを開示する。したがって、これらの公報において開示される化合物は、なかでも、癌の治療に有効であり得る。これらの公報のどちらにもリポキシゲナーゼの阻害剤として該化合物の使用の開示又は示唆がない。
国際公開第2005/016877号は、１１β-水酸化ステロイド脱水素酵素-１の抑制に有用であり得る（したがって、なかでも糖尿病の治療に有用であり）ピラゾール類を開示する。この公報には、芳香族アミド基で３-位を置換されたピラゾール類の具体的な開示がない。
【００１２】
ここに記載の化合物と構造的に関連していないいくらかのピラゾールカルボン酸ヒドラジド類が、Tihanyiら, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19, 433,及びGoelら, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, 35, 510に、抗炎症剤として開示されている。
Vertuaniら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.74, No.9 (1985)には、抗炎症及びアレルギー活性を有する種々のピラゾール類が開示されている。ピラゾール環自体がクロロ、フルオロ又はトリフルオロメチル基で置換されたピラゾール類については記載も示唆もない。
国際公開第03/037274号には、ナトリウムチャンネルをブロックすることによりその機序が機能する、炎症性疼痛を治療するのに有用であり得る種々のピラゾール類が開示されている。この公報は第一に１(Ｎ)-置換ピラゾール類に、また４-位でアミノ基によって置換されたピラゾール類に関係する。
国際公開第03/068767号も、カリウムイオンチャネルを開くことによって炎症性疼痛を治療することに有用であり得る、とりわけピラゾール含有化合物に関する。しかしながら、この公報は特にピリミジニルアミド化合物に関する。
国際公開第 2004/080999号及び国際公開第2006/032852号は共に、炎症の治療に使用するためのさまざまな３-アミドピラゾールを開示する。しかしながら、これらの公報の何れにも、該治療に使用するためのＮ-未置換３-アミドピラゾールの開示又は示唆がない。
国際公開第2006/032851号は、アミド基が二環式の複素環基によって置換される炎症の治療に使用するための、さまざまな３-アミドピラゾールを開示する。しかしながら、アミド基が単環式の芳香族基によって置換される、対応する３-アミドピラゾールの開示又は示唆がない。
【００１３】
(発明の開示)
本発明は、医薬として使用するための、次の式Ｉ：
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、ここで使用される場合その度ごとに、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ（Ｒ３ｈの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ（Ｒ４ｂの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ（ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｊは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、この環はこれらの置換基に必然的に結合した窒素原子に加えて任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、及び環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、例えば、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒体中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものを、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物と反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００１５】
式Ｉの化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
また式Ｉの化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
式Ｉの化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１-ｑアルキル(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(すなわち、最小３)は分枝状鎖、及び／又は環状(そのようにして、アルキルの場合、Ｃ３-ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。さらに、十分な数(すなわち、最小４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状／非環状であってよい。さらに、他の状態に特定しない限り、このようなアルキル基は飽和であるか、又は十分な数の炭素原子(すなわち、最小２)の炭素原子が存在する場合は他の状態に特定しない限り、不飽和(例えば、Ｃ２-ｑアルケニル、又はＣ２-ｑアルキニル基を形成)であってよい。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００１８】
式Ｉの化合物において、当業者は（ｎが０を表すと与えると）-(Ｘ２)ｎは１から４の任意の置換基を表すことを理解する。ｎが２、３又は４を表すなら、すなわち２つ、３つ又は４つの別々の置換基がある場合において、これらの置換基が決して相互依存していない場合には、すなわちｎが２を表すときに、２つのＸ２置換基は同じ又は異なる基を表す。
疑念を避けるために、「Ｒ３ｂからＲ３ｈ」のようなフレーズがここで使用されるときに、これはすべてこみでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ及びＲ３ｈを意味することを当業者は理解する。
【００１９】
疑念を避けるために、式Ｉの化合物における２以上の置換基の同一性が同じでありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｘ１とＸ２が共にＲ３ａであって、Ｒ３ａがＣ１-６アルキル基である状況で、それぞれのアルキル基は、同じでも異なってもよい。同様に、基がここで定義されるように複数の置換基によって置換されるときに、それらの個々の置換基の同一性は相互依存していると見なされるものではない。例えば、Ｘ１が-ＯＲ３ｈによって置換されるＣ１-６アルキルを表し、Ｘ２が-ＯＲ３ｈを表すとき、２つの-ＯＲ３ｈ基の同一性は相互依存していると見なされるものではない。
【００２０】
挙げることができる本発明の化合物には、
Ｘ１は-ＯＲ３ｑ、又は、好ましくは、ハロ又は-Ｒ３ａを表すもの、及び／又は、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表すものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
上に記載したように、Ｒ４ｂとＲ５ｂは結合しないもの、
ｎが１、２、３又は４を表し、少なくとも１つのＸ２置換基が（式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)- 基にフェニル環の結合する位置に対する）オルト位に位置する時、Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表すもの、
Ｘ１がオルト置換基を表し、及び／又は（ｎが１、２、３又は４の時）（式Ｉの化合物の-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)- 基にフェニル環の結合する位置に対する）オルト位に位置するＸ２置換基がある時に、Ｘ１は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊ又は、好ましくはハロを表し、及び／又はＸ２は、ハロ、-ＣＮ、 -Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、 -Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ 又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表すものを含む。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１とＲ２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表すものを含む。
式Ｉのより好ましい化合物には、
ｎは２又は３（例えば２）又は、より好ましくは０又は１（例えば１）であるもの、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかが結合するとき、それらが５-から６員環を形成し、その環が任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、メチル、-ＣＨＦ２又はＣＦ３によって任意に置換される（それによって、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル（例えば４-メチルピペラジニル）環を形成する）もの、
Ｒ３ａは、Ｆ及び-ＯＲ３ｈから選ばれる１以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表すものを含む。
式Ｉの更により好ましい化合物には、
Ｒ１はＣＦ３又は、より好ましくはＨ、Ｃｌ又はＦを表すもの、
Ｒ２はＣＨＦ２又は、より好ましくはＨ、Ｃｌ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ１がＣｌを表す場合に、Ｒ２はＣＨＦ２、ＣＦ３又は、より好ましくは、Ｈ又はＣｌを表すもの、
Ｒ１がＨを表す場合に、Ｒ２はＣｌ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ１がＦを表す場合に、Ｒ２はＨを表すもの、
Ｒ１がＣＦ３を表す場合に、Ｒ２はＨ又はＣＦ３を表すもの、
Ｒ２がＨを表す場合に、Ｒ１はＣＦ３又は、より好ましくは、Ｃｌ又はＦを表すもの、
Ｒ２がＣｌを表す場合に、Ｒ１はＨ又はＣｌを表すもの、
Ｒ２がＣＦ３を表す場合に、Ｒ１はＣｌ、ＣＦ３又は、より好ましくは、Ｈを表すもの、
Ｒ２がＣＨＦ２を表す場合に、Ｒ１はＣｌを表すもの、
Ｘ１が、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊ、好ましくは-ＯＲ３ｑ又はより好ましくはＦ、Ｃｌ又はＲ３ａ（例えば、１以上のフルオロ原子によって任意に置換されるＣ１-３ (例えば、Ｃ１-２) アルキル (例えば、メチル) (それによって、例えば-ＣＨＦ２又はＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表すもの、
Ｒ３ａは、１以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４アルキル（例えばエチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル又は、特に、メチル）（それによって例えば、-ＣＨＦ２又はＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈ及びＲ５ｊは独立に水素又はＣ１-４アルキル（例えばメチル）、又は上に記載したように互いに結合し得る適切な対（例えば、Ｒ４ｊとＲ５ｊ及び、好ましくはＲ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ４ｇ及びＲ４ｈとＲ５ｈ）を表すもの、
Ｒ３ｄからＲ３ｇは、独立にＣ１-２アルキル（例えばメチル）又は、より具体的には水素を表すもの、
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立に１以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４（例えばＣ１-２）アルキル（例えばメチル）（それによって、例えばＣＦ３基を形成する）を表すもの、
Ｒ３ｑは、アルキル基が未置換又は、より好ましくは１以上のフルオロ原子によって置換される（それによって、例えば、ＣＨＦ２又は-ＣＦ３基を形成する）Ｃ１-４（例えばＣ１-２）アルキル（例えばメチル）を表すものを含む。
【００２２】
式Ｉの中でより好ましい化合物には、
Ｘ１は、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、又はより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表すもの、
Ｘ２は、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ又は、より好ましくはＦ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表すもの、
Ｒ３ａは、イソプロピル（該基が、好ましくは非置換）又はメチル（該基が上に記載したように任意に置換される）を表すもの、
Ｒ３ｈは、１以上のフルオロ原子で任意に置換される（それによって、例えば、-ＣＨＦ２ 又はＣＦ３を形成する）水素又は又はＣ１-４アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、シクロプリピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、又は、より好ましくはメチル）を表すもの、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表し、又は適切な対（すなわちＲ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ及びＲ４ｈとＲ５ｈ）はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために結合するもの、
Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは、上に記載するように互い結合してもよく（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成する）又は、独立にエチル又は、より好ましくは水素又はメチルを表すものを含む。
【００２３】
式Ｉでさらに好ましい化合物には、Ｘ１は-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び、より好ましくはＦ、Ｃｌ及びＣＦ３から選択され、(Ｘ２)ｎは存在しない（すなわち、ｎが０を表す）か、又は、より好ましくはイソプロピル又は、より詳しくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル及びメトキシから選択される単一の置換基を表すものを含む。
式Ｉでさらにより好ましい化合物には、
Ｘ１は、式Ｉの化合物の残りにフェニル環が結合する位置に対して、２-又は、より好ましくは３-又は、特に４-位であり、及び／又は好ましくは、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２又は、より好ましくは、Ｆ又はＣｌを表すもの、
Ｘ２は存在しないか、又は特にイソプロピル又は、好ましくは、Ｆ又はＣｌを表し、及び／又は４-又は、好ましくは、２-位にあるものを含む。
特に式Ｉの好ましい化合物は、以下に記載されている実施例のそれらを含む。
式Ｉの特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い製造され得る。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、以下のような式Ｉの化合物の調製方法が提供される：その方法は、
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば：
(ａ)Ｒ２がＣＨＦ２又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：
[上式中、ＲｃはＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、Ｌ１ａは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２−アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式ＩＩの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム（例えばテトラフルオロホウ酸５-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム）であってもよい。
又は
(ｂ)Ｒ２がＣｌ又はＦを表す式Ｉの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ３ＯＦ、フッ化ペルクロリル、Ｆ２及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。
【００２５】
当業者はＲ２が水素を表す式Ｉの対応する化合物（それに上記の反応が実行される）がピラゾール環構造の窒素原子において、好ましくは配向性メタル化基(directing metallation group)でもある保護基によって保護されることを必要とし得ることを理解する。反応は、不活性雰囲気下、常温以下（例えば、０℃から−７８℃）で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の存在下で実行されてよく、（適切であるならば）標準的条件下で、（例えば、ベンゼンスルホニル基が使用される場合には加水分解によって、又はＳＥＭ基が使用される場合には、ＥｔＯＨ中ＨＣｌのでの反応によって）Ｎ-保護基の脱保護を続けて行える。
【００２６】
(ｉｉ) Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ２がブロモ又は好ましくはヨードを表す対応する化合物を、好ましくはＣｕＣＦ３（又はＣｕＣＦ３供給源）と、例えばＨＭＰＡ及びＤＭＦの存在下で反応させる。当業者は、試薬ＣｕＣＦ３がこのように単離されることができなくて、Burton D.G.; Wiemers D.M.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5014-5015 and Mawson S.D.; Weavers R.T.; Tetrahedron Letters., 1993, Vol. 34, No. 19, 3139-3140に記載されている手順 (例えば, ＤＭＦ中で亜鉛と例えばＣＦ２Ｂｒ２を反応させることによって、ＺｎＣＦ３ (その供給源)が形成され、続いてＨＭＰＡ中でＣｕＢｒで処理する)に従って準備されることを理解する。
【００２７】
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はO-保護された（例えばエステル）誘導体を、式ＩＶ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と、カップリング状況下で、例えば室温周辺かそれより上で（例えば、最高４０〜１８０℃）、任意に適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、n-、s-又はt-ブチルリチウム)又は、それらの混合物)、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はトリエチルアミン)、及び適切なカップリング剤(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸N,N'-ジスクシニミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘクサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、ヘクサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノフォスフォニウム(yloxytrispyrrolidinophosphonium)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノフォスフォニウム、テトラフルオロ炭酸2-(1H-ベンゾトリアゾ-ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、1-シクロヘキシルカるボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレン、ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム又はテトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムの存在下で反応させる。あるいは、式IIIの化合物は、任意に適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、THF、トルエン又はベンゼン）及び適切な触媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、はじめに適切な試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等）で処理することによって活性化しても良い。この活性化中間体は、その後上に記載したような標準的条件下で、式ＩＶの化合物で再反応させてもよい。
この工程を実行する代替方式は、例えば不活性雰囲気で及び適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で、式ＩＩＩの化合物のＯ-保護誘導体（例えばエチルエステル）を式ＩＶの化合物と反応させることを含み、後者の化合物はまず適切な試薬（例えば、トリメチルアルミニウム）で処理されてもよい。
【００２８】
(ｉｖ) 式Ｖ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物を、上の製造工程（ｉ）に記載したもののような適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源（例えば、水、又はＮＨ４Ｃｌ溶液のsat., aq.）で反応停止させる。この反応は製造工程（ｉ）に関して上に記載したものと類似条件下で行ってもよい。そのため当業者はピラゾール窒素が保護される必要があり得ることを理解する。
【００２９】
（ｖ）Ｒ２が水素を表しＲ１が先に記載した通りである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ：
[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒｔ)３ 又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここでどのＲｔも独立に Ｃ１-６アルキル(例えば、メチル又はイソプロピル) 基又はアリール（例えば、フェニル) 基を表し、どのＲｚも独立にＣ１-６アルキル(例えば、メチル又はブチル）を表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去する。Ｊが-Ｓｉ(Ｒｔ)３を表す場合は、反応はシリル基を除去するために、例えば、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、室温で、ハロゲン化合物アニオン（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化水素又はフッ化カリ）のような適切な試薬の存在下で実行され得る。
Ｊが-Ｓｎ(Ｒｚ)３を表す場合は、反応は標準的な加水分解であり得て、例えば反応は適切な溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（又はそれらの混合物））の存在下で水又は酸性水溶液（例えば、塩酸）と反応させる。
【００３０】
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物は、先に記載した式ＩＶの化合物と、例えば、上の製造工程（ｉｉｉ）に関して先に記載したようなカップリング条件下で反応させる。好ましい条件には、カップリング試薬なしで、塩基、溶媒の存在下での反応が含まれる。この場合、式ＩＶの化合物は過度に使用してもよい。
(ｖｉｉ) Ｒ１又はＲ２の１つがＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、任意に（製造工程（ｉ）に関して先に記載したもののような）添加剤の存在下で、Ｒ１又はＲ２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な有機リチウム塩基（例えば、t-ＢｕＬｉ、s-ＢｕＬｉ又はn-ＢｕＬｉ）と反応させ、続いて先に記載したような式IIの化合物又は、上の製造工程（ｉ）に関して記載したもののような塩素の供給源又はフッ素原子で反応停止させる。
この反応は、製造工程（ｉ）に関して先に記載されているような適切な溶媒の存在下、不活性雰囲気下、低温度（例えば、−７８℃から−１２０℃）で行ってもよい。
【００３１】
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２が先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護（例えば、ピラゾール窒素において）誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：
[上式中、Ｌ１はハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）のような適切な脱離基、-ＯＳＯ２ＣＦ３、 -Ｂ(ＯＨ)２、-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここで、Ｒｚは先に記載した通りである）、-Ｐｂ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)３、-Ｂｉ(Ｗ)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)２、-Ｂｉ(Ｗ)２(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２又は-Ｉ(Ｗ)(ＢＦ４）（Ｗはアリール又はヘテロアリール基を表し、それらは共に任意に先に記載した通りのＸ２から選択される１以上の基と置換される(例えば、Ｗは先に記載した通りの式Ｉの化合物のフェニル環を表す)）を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物と、好ましくはＰｄ又はＣｕを含む触媒の存在下で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド及びリチウムN,N-ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で反応させる。挙げることのできる触媒は Ｐｄ２(ｄｂａ)３トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を含み、挙げることのできる塩基は炭酸セシウムを含み、挙げることの出来るリガンドは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを含み、及び挙げることのできる溶媒はトルエンを含む。このような反応は不活性（例えばアルゴン）雰囲気下、高い温度（例えば、約９０℃で）実施してもよい。
【００３２】
Ｒ２がＨ又はＣＦ３を表す式ＩＩＩ（又はその誘導体）の化合物は、式ＩＸ：
[上式中、ＲｄはＨ又はＣＦ３を表し、Ｒ１は先に記載した通りである]
の化合物又はエノールエーテル等価物（例えば、メチルエノールエーテル又はシリル（例えばトリメチルシリル）エノールエーテル）、又はそのＯ-保護（例えばカルボキシル酸で）誘導体を、ヒドラジン（又はその水和物又は誘導体（例えばベンジルヒドラジン））と高い温度（例えば、還流で）でアルコール溶媒（例えばＥｔＯＨ）の存在下で反応させることによって調製してもよい。
Ｒ１又はＲ２の一つがＣｌ又はＦを表し他方がＣＨＦ２、Ｈ又はＣＦ３を表すか、又はＲ１及びＲ２が共にＣｌ又はＦを表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ２が共にＨを表すか又はＲ１又はＲ２の一つがＨを表し他方がＣＨＦ２又はＣＦ３を表す式ＩＩＩの対応する化合物を、式Ｉの化合物（上の製造工程（ｉ)(ｂ））の調整に関して先に記載したもののような窒素の供給源又はフッ素原子を供給する求電子試薬と、当業者が知っている反応条件下、例えば適切な溶媒（例えば、水）の存在下で反応させることによって調整してよい。このように、適切な４-ハロ、５-ハロ又は４,５-ジハロ置換されたピラゾール類は、このような方式により調製され得る。
Ｒ１又はＲ２の一つがフルオロを表し他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、（適切であるならば）当業者が知っている条件下、ニトロ基をフルオロ基（例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化テトラメチルアンモニウム又はフッ化テトラブチルアンモニウム）に転換するために適切な試薬を使用して、４-ニトロピラゾール-３-カルボキシル酸又は５-ニトロピラゾール-３-カルボキシル酸から調製してもよい。
【００３３】
Ｒ１又はＲ２の一つがＣｌ又はＦを表し他方がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩであるがＲ１又はＲ２の一つがアミノを表し他方がＨを表す対応する化合物（適切であるならば；例えば4-又は5-アミノピラゾール-3-カルボキシ酸）の反応によって、続いてアミノ基をジアゾニウム塩に（当業者が知っている試薬及び条件を使用して、例えば、ＮａＮＯ２及びＨＣｌ、５℃で）転換し、その後Ｃｌ又はＦに転換するために適切な求核試薬を加えることによって調製してもよい。適切な求核試薬は、カリウム、ナトリウム、塩化銅又はフッ化銅を含む。あるいは、フルオロ基を導入するために、適切なジアゾニウム塩はフルオロホウ酸（例えば、テトラフルオロホウ酸）の供給源を提供する化合物で、例えばＮａＢＦ４、ＨＢＦ４又はＮＨ４ＢＦ４の冷却溶液の導入によって処理してもよく、それによって適切なジアゾニウムフルオロホウ酸（例えばテトラフルオロホウ酸塩）は形成され、その後過熱されてもよい。
Ｒ１が ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３を表す式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１がＨを表す対応する化合物から、例えばR. Storerら, Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999)に記載されている方法に従って調整されてもよい。ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３の導入のために使用できる適切な試薬は、式Ｉの化合物の調整（上の製造工程（ｉ））に関して記載した通りである。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物は、変わりに式Ｘ：
[上式中、Ｒ１又はＲ２は先に記載した通りである]
の化合物を、当業者は知っている酸化条件下、例えば適切であるならば、穏やかな又は（例えば、熱した還流下の過マンガン酸カリウム水溶液を使用した）強い酸化条件下で酸化によって調製してもよい。
Ｒ２が先に記載されている通りである（例えば、Ｈ、Ｃｌ又はＦ）式ＩＩＩの化合物は式ＸＩ：
[上式中、Ｒ１は先に記載した通りである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護（例えば、エステル)誘導体の反応によって調節してもよい。
Ｒ２はＣｌ又はＦを表す式ＩＩＩの化合物に対して、フルオキシ硫酸セシウムのような適切なハロゲン化試薬（例えば、塩素化又はフッ素化）又は製造工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したものとを反応させることにより、任意で適切な溶媒（例えば、へキサン、ジエチルテトラヒドロフラン、又は１,４-ジオキサン又はそれらの混合物）の存在下、当業者の知っている条件で調製されてもよい。Ｒ２がＨを表す式ＩＩＩの化合物に対して、式Ｉ（製造工程（ｖ））の調製に関して先に記載したものの通りの試薬に及び条件下で反応させてよい。
【００３５】
Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物の酸化によって、当業者は知っている酸化条件下で（例えば、式Ｘの化合物から）上の式ＩＩＩの化合物の調整に関して先に記載した通り調製されてよい。
Ｒ２はＨを表しＲ１が先に記載さえた通りである（及び好ましくはＣｌ又はＦ）式ＩＩＩの化合物（又はその保護された誘導体）は式ＸＩＢ：
[上式中、Ｒ１は先に記載した通りである（及び好ましくはＣｌ又はＦを表す）]
の化合物又はその保護された誘導体（例えばＣ１-６（例えばエチル）エステルのようなエステル）を、ジアゾメタン又はその保護された誘導体（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）と、例えば当業者が知っている条件で（例えば、適切な溶媒（例えば、ジエチルエステル）の存在下で、及び／又は低温(例えば、０℃から室温）で）反応させることによって調製されてよい。
【００３６】
式ＩＩＩ又はＸの化合物は、式Ｖの対応する化合物を、例えば製造工程(ｉ）式Ｉの化合物の調製に関して記載したものの（特にオルガノリチウム）ような適切な塩基と反応させ、続けて求電子試薬と反応させることによって調製されてよい。例えば、式ＩＩＩの化合物に関して、カルボン酸基（又は、その保護された誘導体）導入のために、求電子試薬はＣＯ２の供給源（例えば、ＣＯ２ガス）であってその添加の後に適切なプロトン供給源（例えば、ＨＣｌ）の添加が続くもの、又は下に記載した通りの式ＸＶの化合物、又は式Ｘの化合物の場合は下に記載した通りの式ＸＶＩの化合物（例えば、ヨウ化メチル）かその類であってよい。
【００３７】
Ｘ１が-ＳＯ２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表し、Ｘ２、ｎ、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊが先に記載した通りの式ＩＶの化合物は、式ＸＩＣ：
[上式中、Ｘ２及びｎは先に記載した通りである]
の化合物を、式ＸＩＤ：
[上式中、Ｒ４ｊ及びＲ５ｊは先に記載した通りである]
の化合物と、例えば当業者は知っている条件下で（例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で）反応させ、続いて、例えば業者であれば知っている条件下（例えば、適切な触媒(例えば、Ｐｄ担持炭素 (１０％))及び適切な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ)の存在下）で、単離されたニトロ中間体の水素化させることによって調製されてよい。
【００３８】
式Ｖの化合物は式ＸＩＥ：
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体から、例えば式Ｉの化合物の調製（製造工程（ｖ））に関して又は式ＩＩＩの化合物の調製（式ＸＩの化合物と反応させることを含む方法）に関して先に記載したような当業者が知っている試薬及び手順によって調製されてよい。
式ＶＩＩの化合物は先に記載した通りの式ＩＶの化合物を、
（Ｉ）式ＸＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである]
の化合物又は、
（ＩＩ）先に記載した式ＸＩの化合物（又はそのＮ-保護された及び／又Ｏ-保護された（例えば、エステル）誘導体）の化合物のどちらかと、例えば式Ｉの化合物の調製（上の製造工程（ｉｉｉ）又は（ｖｉ））に関して先に記載したものと同様のカップリング条件下で、反応させることによって調製してもよい。
【００３９】
式ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＸＩの化合物からそれぞれ、二量化条件下、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下(任意に、製造工程(ｉｉｉ)に関して先に記載したような、適切な溶媒及び触媒の存在下)で調製されてよい。他の二量化試薬には、任意に適切な塩基(例えば、任意に４-ジメチルアミノピリジン)の存在下で、カルボジイミド類、例えば１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、又はその塩酸塩)が含まれる。
【００４０】
Ｒ２はＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｘの化合物はＲ２がＨを表す式Ｘの対応する化合物（又はその誘導体）から、例えば、式Ｉの化合物の調製（上の製造工程（ｉ））に関して先に記載した条件下及び試薬を使用して調製されてよい。
あるいは、式Ｘの化合物はＮ-保護された式ＸＩＩＡ：
[上式中、Ｔは任意にＣ１-６アルキル(例えば、メチル）を表し、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りである]
の化合物によって、当業者は知っている脱アルキル化条件下、例えば高温（例えば、１５０℃から２２０℃）において適切な試薬（例えば、塩酸ピリジン）による反応によって調製されてよい。このような反応は適切な溶媒の存在下で実施されてよいが、好ましくは更なる溶媒は存在しない。
あるいは、式Ｘの化合物は式ＸＩＩＢ：
[上式中、Ｊ及びＲ１は先に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護された誘導体から、式Ｉの化合物の調製（製造ルート（ｖ））、又は式ＩＩＩの化合物の調製（式ＸＩの化合物による反応を含む方法）に関して先に記載したは当業者が知っている試薬と方法を使用して、調製されてよい。
【００４１】
Ｒ１は先に記載した通りであり、好ましくはＨ又はＣＦ３を表すの式ＸＩの化合物（又はそのＮ-保護された及び／又はＯ-保護された（例えば、エステル）誘導体）は、式ＸＩＩＩ：
[上式中、Ｒｅは先に記載した通りのＲ１を表し、好ましくはＨ又はＣＦ３を表し、Ｊは先に記載した通りである]
の化合物を式ＸＩＶ：
の化合物又はその０-保護された（例えば、エステル）誘導体と、例えば高い温度（例えば、８０℃と１２０℃の間）で１から３日間、任意に不活性ガスの存在下で、好ましくは溶媒の存在なし、反応させることによって調整されてよい。
【００４２】
Ｒ１及びＪは先に記載した通りである式ＸＩの化合物（又はＮ-保護された及びＯ-保護された（例えば、エステル）誘導体））は先に記載した通りの式ＸＩＩＢの化合物の酸化によって、例えば式ＩＩＩの化合物の調製（式Ｘの化合物による反応を含む方法）に関して先に記載した通りの、当業者は知っている酸化条件下で、調整されてよい。
あるいは、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである式ＸＩ及びＸＩＩＢの化合物（又は、該当する場合はそのＮ-保護された及び／又は０-保護された誘導体））は、先に記載した通りの式ＸＩＥの化合物を、上の工程（ｉ）に挙げた通りの適切な塩基（又は、塩基の混合物）と反応させ、続いて
（ａ）式ＸＩの化合物に対して、ＣＯ２の供給源（例えば、ＣＯ２ガス；その添加に続いて適切なプロトン供給源が添加される（例えば、ＨＣｌ））又は式ＸＶ：
[上式中、ＲｆはＣ１-６アルキルを表し、Ｌ１ｃはハロ（例えば、ヨード、ブロモ又はクロロ）のような適切な脱離基を表す]
の化合物、又は
（ｂ）式ＸＩＩＢに対して、式ＸＶＩ：
[上式中、Ｌ１ｄはハロ（例えば、ヨード又はブロモ）のような適切な脱離基を表し、又はスルホン酸基（例えば、-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２-アリール(例えば、-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物又はその類
のような適切な求電子試薬で反応停止させることによって調製されてよい。
【００４３】
式ＸＩＡの化合物は、1-ヨウ化アミノピリジニウムを式ＸＶＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載した通りであり、二重結合の幾何構造はシス又はトランスであってよい]
の化合物と、例えば（適切な塩基の存在下（例えば、炭酸カリウム）及び適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ））当業者が知っている条件下で反応させることによって、調製されてよい。当業者は二重構造周辺の幾何構造は反応の位置選択性に影響を及ぼし得ることを理解する。
式ＸＩＥの化合物は式ＸＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＪは先に記載した通りである]
の化合物を、ジアゾメタンと、当業者が知っている条件下、例えばT. Hanamoto 等, Chem. Commun., 2041 (2005)に記載されている方法に従って、適切な溶媒（例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン又は１,４-ジオキサン又はそれらの混合物）の存在下で、任意に不活性ガスの存在下で反応させることによって調製されてよい。
【００４４】
式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＩＢ、ＩＸ、ＸＩＢ、ＸＩＣ、ＸＩＤ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であり、文献においても公知で、又は適切な試薬と反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、もしくはここに記載した方法に類似したようにして得てもよい。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M.Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照してよい。
【００４５】
先に記載した置換基Ｘ１及び（存在するなら）Ｘ２は、当業者によく知られている方法により、式Ｉの化合物の調製のために上述した方法後又はその間に、一回以上修飾されてもよい。このような方法の具体例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なるこのような基に、又は式Ｉに記載した基に、反応列の間の任意の時間で変化させることができる。Ｒ１又はＲ２がＣｌ又はＦ基を表す場合において、このような基は、式Ｉの化合物の調製のために先に記載した方法後又はその間に、一回以上相互転換（又は、他のハロ基から転換）されてもよい。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換用)が含まれる。当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参照してもよい。
挙げてもよい他の変換反応は、ハロ基（好ましくは、ヨード又はブロモ）のシアノ又は１-アルキニル基（例えば、シアノアニオン類(例えばナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛のシアン化物)の供給源である化合物と、又は適切であるならば１-アルキンと反応させることによって）への転換を含む。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えばパラジウム及び／又は銅をベースにした触媒)及び適切な塩基(例えばトリ-(Ｃ１-６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施してもよい。さらに、アミノ基及び水酸基を当業者が知っている試薬を使用して標準条件に従って導入されてよい。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、それらの反応混合物から単離されてよい。
【００４６】
当業者であれば、上述及び以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、保護基により保護される必要があり得ると理解しているであろう。例えばピラゾール窒素は、保護される必要があり得る。適切な窒素保護基には：
(ｉ)カルバマート基(例えば、アルコキシ-又はアリールオキシ-カルボニル基)、
(ｉｉ)アミド基(例えばアセチル基)、
(ｉｉｉ)Ｎ-アルキル基(例えば、ベンジル又はＳＥＭ基)、
(ｉｖ)Ｎ-スルホニル基(例えば、Ｎ-アリールスルホニル基)、
(ｖ)Ｎ-ホスフィニル及びＮ-ホスホリル基(例えば、ジアリールホスフィニル及びジアリールホスホリル基)、又は
(ｖｉ)Ｎ-シリル基(例えばＮ-トリメチルシリル基)、
を形成するものが含まれる。
さらに、当業者は、２つの保護された官能基がある場合（例えば、式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基がエステルであり、ピラゾール窒素がベンゼンスルフォニル基で保護されている場合）、そして両基が一工程（例えば、当業者が知っている加水分解工程）で脱保護され得ることを理解する。
【００４７】
ピラゾール窒素のためのさらなる保護基にはメチル基が含まれ、メチル基は、例えば高温でピリジン塩酸塩を使用する、例えば２００℃の密封容器にマイクロ波照射を使用する等の、標準的な条件下で脱保護されてよい。
官能基の保護及び脱保護は、上述したスキームにおいて、反応の前後に実施してよい。
保護基は当業者によく知られた以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載した保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されてよい。
関連する化学のタイプにより、保護基の必要性、種類並びに合成を達成するためのシーケンスが決定されるであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press(1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
式Ｉの化合物とその塩は、薬理活性を有するので有用である。そのため、当該化合物／塩は医薬として有効である。
式Ｉのいくらかの化合物は本質的に新規である。
【００４８】
先に記載した式Ｉの化合物のＸ１及びＸ２を有するフェニル基は以下のように表されてよい：
[上式中、結合を切り離している波線は、フェニル基が式Ｉの化合物の残りに結合する場所を表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ7の一つは先に記載したＸ１を表し、他方はＨ又は先に記載した通りのＸ２を表す]
本発明の更なる態様に関して、上に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、但し、
（Ａ）Ｒ１はＣｌを表す時、Ｒ２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（２）Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（３）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ５はＦを表さない、
（６）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４が-ＮＯ２を表す時Ｘ５はＦを表さない、
（７）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７はＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す場合、Ｘ３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ１がＨを表す時、Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３がクロロ又はＣＦ３を表さない化合物。
【００４９】
本発明のまた更なる態様に関して、更なる条件を有する、上に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、Ｒ２はＣＦ３を表す時、
（Ｉ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てはＨを表す場合、Ｘ３はＣＦ３を表さない、
（ｂ）Ｘ４及びＸ６は共にＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ４及びＸ５は共にＨを表す場合、Ｘ６がＣＦ３を表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ４はＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表しＸ６がクロロを表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ１はＣｌを表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はクロロ又はＣＦ３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ５及びＸ６がＨ又はＣｌを表しＸ７がＨを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時、Ｘ５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ２を表しＸ４及びＸ６が共にＨを表す時、Ｘ７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ６がＣｌを表しＸ４及びＸ７が共にＨを表す時、Ｘ５はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＢｒを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＯＣＦ３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ１はＨを表し及びＸ３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない。）
（ＶＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３は-ＮＯ２を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５はＣｌ又はＣＦ３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４及びＸ６が共にＨを表しＸ７がＣｌを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す時Ｘ５はＣｌを表さない。
【００５０】
式Ｉの化合物及びその塩は薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(このような活性が、代謝された「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範疇に含まれる。
「式Ｉの化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。
【００５１】
式Ｉ及びその塩の化合物は、それらが、例えば以下に記載の試験に示されるように、リポキシゲナーゼ(特に１５-リポキシゲナーゼ)の活性を阻害し得る、すなわち、それらが、１５-リポキシゲナーゼ、又は１５-リポキシゲナーゼ酵素が一部を形成する複合体の作用を防止するか、及び／又は１５-リポキシゲナーゼ調節効果を引き出すために有用である。よって、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる症状の治療に有用である。
しかして、式Ｉの化合物は、炎症の治療に有用であることが予期される。
【００５２】
「炎症」という用語は、先に記載したような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症性疼痛及び／又は発熱を含む。
従って、式Ｉ及びその塩の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍、及び炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００５４】
また式Ｉ及びその塩の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、主題における骨塩量の増加、並びに発症率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
式Ｉ及びその塩の化合物は、上述した症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方の効果を有する。
【００５５】
本発明のさらなる態様においては、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の阻害に関連した及び／又は調節可能な疾患の治療方法、及び／又はリポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法を提供するものであり、該方法は、先に記載した式Ｉ及びその塩の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をこのような症状を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であり得るか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)であり得る。
式Ｉ及びその塩の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、経皮的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的に、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００５７】
式Ｉ及びその塩の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００５８】
よって、本発明のさらなる態様においては、先に記載した通りの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
この発明はさらに、上述したような薬学的製剤の製造方法を提供するものであり、該方法は、ここで特定される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
また式Ｉ及びその塩の化合物は、ここで定められる炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ、コキシブ、コルチコステロイド類、鎮痛剤、５-リポキシゲナーゼのインヒビター、ＦＬＡＰ(５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及びロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)、及び／又は炎症の治療に有用な他の治療剤)と組合せてもよい。
【００５９】
本発明のさらなる態様では、
(Ａ)先に記載した式Ｉの化合物、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤)として提供(製剤化)され得る。
【００６０】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)先に記載した式Ｉの化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤、及び
(２)(ａ)先に記載した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６１】
本発明は、上述したような組合せ品の製造方法を提供するものであり、該方法は、先に記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分が、互いに併用投与に適していることを意味する。
例えば、２つの成分を互いに「組合せ」ることにより、上述したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分は：
(ｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、ついで一緒にされる、別個の製剤(すならち互いに独立している)として提供されてもよく、又は
(ｉｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、「組合せ包装品」の別個の成分として包装され、共に提供されてもよい、
ことを含む。
【００６２】
式Ｉ及びその薬学的に許容可能な塩の化合物は様々な用量で投与されてよい。経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例であり、より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６３】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの効果的及び／又は選択的なインヒビターであるという利点を有する。
また式Ｉの化合物は、それらが、述べた兆候に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６４】
生物学的試験
使用するアッセイでは、1,4-シス-ペンタジエン立体配置を有する多価不飽和脂肪酸を、対応するヒドロペルオキシ又はヒドロキシル誘導体に酸化させる、リポキシゲナーゼの能力を利用する。この特定のアッセイにおいて、リポキシゲナーゼは精製されたヒト１５-リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸である。アッセイは室温(２０-２２℃)で実施され、続いて、次のものが９６-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される：
ａ)３５μＬのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ７．４)；
ｂ)インヒビター(すなわち化合物)又はビヒクル(０．５μｌのＤＭＳＯ)；
ｃ)１０μＬの、ＰＢＳに１５-リポキシゲナーゼが入った１０倍濃縮液；プレートを室温で５分間インキュベート；
ｄ)５μｌの、ＰＢＳに０．１２５ｍＭのアラキドン酸が入ったもの；ついで、プレートを室温で１０分間インキュベート；
ｅ)１００μｌのメタノールを添加することにより、酵素反応を停止；及び
ｆ)15-ヒドロペルオキシ-エイコサテトラエン酸又は15-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣにより測定。
【００６５】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いてよい：
aq． 水溶液
ＢｕＬｉ n-ブチルリチウム
ＤＭＡＰ 4-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
rt 室温
sat. 飽和
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
以下に記載する合成において特定される出発材料と化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
特に明記しない限り、以下に記載されている実施例の化合物の一つ以上の互変異性形態は、インサイツ及び／又は単離して調製されてよい。以下に記載されている実施例の化合物の全ての互変異性形態は、開示されたと考えられなければならない。
【００６６】
（中間体の合成）
1-ベンゼンスルフォニル-3-メチルピラゾール（Ｉ）
アセトニトリル中の ３-メチルピラゾール (５ｇ,６０．９ｍｍｏｌ)と塩化ベンゼンスルフォニル（８．５５ｍＬ,６７ｍｍｏｌ) とトリエチルアミン (９．３ｍＬ,６７ｍｍｏｌ)の混合物は二時間還流下で熱し、冷却させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を加え、その溶液を濾過し濃縮して固体の残留物を得て、それはＥｔＯＡｃから結晶化してオフホワイト色粉末として標記化合物を得た(収量：７．９２ｇ,５８％）。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.35 (d, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78 (tt, 1H), 7.66 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 2.17 (s, 3H).
【００６７】
5-クロロ-1-(2-クロロベンゼンスルフォニル)-3-メチルピラゾール (ＩＩ)
ＢｕＬｉ (１.６Ｍ,５.９ｍＬ,９.４５ｍｍｏｌ)はアルゴン下で、−７８℃の１-ベンゼンスルフォニル-３-メチルピラゾール (９４０ｍｇ,４.５ｍｍｏｌ;上の中間体(Ｉ)を参照)のＴＨＦ溶液に加えた。その混合物は、ヘクサクロロエタン(３.７ｇ,１５.８ｍｍｏｌ)を加える前に、３０分間撹拌した。−７８℃で１８時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ(aq,sat,５０ｍＬ)を加えて、その混合物は室温になるようにした。水(５０ｍＬ)を加えて、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。１つに合わせた有機相を乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー(１:４ ＥｔＯＡｃ/ヘプタン)で精製し、続いてＥｔＯＡｃ/ヘプタンから再結晶化し、白色結晶として標記化合物を得た(収量:１.１ｇ,８４%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (dd, 1H), 7.87-7.67 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
【００６８】
5-クロロ-3-メチルピラゾール (ＩＩＩ)
ナトリウムエトキシド(２．５Ｍ,１６．１ｍＬ,４０．３ｍｍｏｌ) を、ＥｔＯＨ (５０ｍＬ)に溶解した5-クロロ-1-(2-クロロベンゼンスルフォニル)-3-メチルピラゾール (６．９ｇ, ２７ｍｍｏｌ； 上の中間体 (ＩＩ) を参照) の溶液に加えた。その溶液は室温で３０分間撹拌し、 水(１００ｍＬ)を加え、その混合物はＨＣｌ(aqqueous, ２Ｍ) を用いて中性化してＥｔＯＡｃ (３×１００ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相の濃縮は、完全な溶媒分離前に沈殿が認められた。沈殿は濾別し、その濾過液は濃縮して、褐色油状物質として標記化合物を得て、静置により結晶化した (収量： １．０ｇ, ３３％)、それは更なる精製なしに使用した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.66 (br s,1H),6.03 (d,1H), 2.20 (s,3H).
【００６９】
5-クロロ-3-メチルピラゾール (III) (代替合成)
5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール (７．００ｇ, ５４ｍｍｏｌ) とピリジン 塩酸塩 (３７．０ｇ, ３２０ ｍｍｏｌ) の混合物を１８時間２００℃で熱した。塩酸 (aq., ２Ｍ, ２００ ｍＬ) を６０℃以下に冷却した後に加えて、その混合物はＥｔＯＡｃ (３×１００ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機抽出物はＮａＣｌ (sat., aq., １５０ｍＬ)で洗浄し, 減圧下で乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して、白色結晶として生成物を得た (収量４．０３ ｇ, ６４ ％)．
MS (M++H) m/z 117.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.66 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
【００７０】
5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (ＩＶ)
水(１２０ｍＬ)中の ＫＭｎＯ４ (３．５ ｇ, ２２ ｍｍｏｌ)を、水 (５０ ｍＬ) とtert-ブタノール (１ ｍＬ)中の5-クロロ-3-メチルピラゾール (１．０ ｇ, ８．８ ｍｍｏｌ；上の中間体 (ＩＩＩ) を参照)に、７０℃で５時間にわたって少量づつ加えた。その混合物は７０℃で一晩撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。無色の濾過液を濃縮し、ＨＣｌ (aq., ２Ｍ)で酸性化した。濾過により、白色粉末として標記化合物を得て、更なる精製なしで使用した (収量： ９１３ ｍｇ, ８０％)．
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H).
【００７１】
1-ベンゼンスルフォニルピラゾール (Ｖ)
ピラゾール (５ｇ, ７３ｍｍｏｌ)と塩化ベンゼンスルフォニル (８．５ｍＬ, ６７ｍｍｏｌ)とリエチルアミン (６．８ ｍＬ,６７ ｍｍｏｌ) のアセトニトリル (２５０ｍＬ)溶液は還流下で３０分間攪拌した。その混合物は冷却し濾過した。その濾過液は黄色残留物に濃縮され、クロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化し、無色板状粉として標記化合物を得た (収量： １１．９９ ｇ, ８６ ％)。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.90 (d,1H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (t,2H), 7.61-7.60 (m, 1H).
【００７２】
5-クロロピラゾール (ＶＩ)
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ３．４ ｍＬ, ５．４ ｍｍｏｌ) はアルゴン下で、−７８℃の１-ベンゼンスルフォニルピラゾール (７５０ ｍｇ, ３．６ ｍｍｏｌ； 上の中間体 (Ｖ) を参照)のＴＨＦ (５０ ｍＬ) 溶液に加えた。その混合物は、ヘクサクロロエタンを一度に加える前に４５分間攪拌した。−７８℃で１０分間攪拌後、その混合液は７５分にわたって暖めて１０℃-１５℃にした。混合物はＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ (１：１, aq, sat, ５０ ｍＬ)に注ぎいれた。層を分離し、水相はＥｔＯＡｃ (２×５０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相を乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。半固体の残留物をＭｅＯＨ (３０ ｍＬ) に溶解し、続いてナトリウムメトキシド (ＭｅＯＨ中３０％, １．６ ｍＬ, ７．２ｍｍｏｌ)を加えた。室温で４５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３ (sat., aq., １ｍＬ)を加えて、続いて抽出し、その抽出物の濃縮 とクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ／ ヘプタン)による残留物の精製により、白色固体として標記化合物を得た (収量： ７８ｍｇ, ２１％)。
【００７３】
1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (ＶＩＩ)
アセトニトリル (２５０ｍＬ) 中の5-クロロピラゾール (３５ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ； 上の中間体(ＶＩ) を参照)と、塩化ベンゼンスルフォニル(０．０４４ｍＬ, ０．３４ｍｍｏｌ),とトリエチルアミン (０．０４７ｍＬ, ０．３４ｍｍｏｌ) の溶液を６０℃で４時間攪拌した。その混合物は冷却し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製で、無色針状晶として標記化合物を得た (収量： ４２ｍｇ, ５１％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.79 (d, 1H).
【００７４】
4,5-ジクロロピラゾール-3-カルボン酸 (ＶＩＩＩ)
塩素ガスは室温で３時間にわたって、攪拌した水 (２．０ Ｌ)中の5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (３．００ｇ, ２０．５ｍｍｏｌ； 上の中間体(ＩＶ)を 参照) 溶液を通してゆっくりと泡立たせた。 その溶液は１８時間、開口フラスコ中で攪拌し、その後減圧下で濃縮した。得られたスラリーはＥｔＯＡｃ (３×１００ ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq., １００ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して白色粉末として生成物を得た(収量３．２０ ｇ, ８６ ％)。
MS (M--H) m/z 179.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.44 (s, 1H), 14.09 (s, 1H).
【００７５】
4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボン酸 (ＩＸ)
(ａ) 2,3-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
ヨウ化1-アミノピリジニウム (３．００ｇ, １３．５１ｍｍｏｌ)と、Ｋ２ＣＯ３ (３．７３ｇ, ２７．０２ｍｍｏｌ)と、2,3-ジクロロ-1,1,1,4,4,4-ヘクサフルオロ-ブト-２-エネ (シス-とトランス異性体の混合物, ９．１８ ｇ, ３９．４１ ｍｍｏｌ) の混合物は、ＴＨＦ (１００ｍＬ) 中で室温で２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ (１００ｍＬ)と水 (１００ｍＬ)と塩酸 (２Ｍ, ５ｍＬ)の間で分配し、層を分離し、有機相はＮａＣｌ (５０ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。残留物はＭｅＯＨ (２５ｍＬ)に溶解し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過液を濃縮して、わずかに黄色の針状晶として標記化合物を得た(収量： ２．９５ｇ, ８６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.02 (ddd, 1H).
(ｂ) ４,５-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾール-３-カルボン酸
ＫＭｎＯ４ (７．７４ｇ, ４９．０ｍｍｏｌ) は一部づつ、2,3-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン (２．４９ ｇ, ９．８０ｍｍｏｌ)と、t-ＢｕＯＨ (３０ｍＬ) と 水 (１２０ｍＬ)の混合物に加えた。室温で２４時間攪拌した後、その混合物はセライト(登録商標)で濾過した。濾過液はＣＨ２Ｃｌ２ (２×５０ｍＬ)で洗浄し、その後濃縮した塩酸(aq)でそのｐＨを１にあわせた。混合物は減圧下で濃縮し、固体を得て、それはアセトン(３×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は濃縮し、残留物は塩酸(ａｑ．, ０．１Ｍ； ２．５ ｍＬ)から結晶化した。固体を回収し、水(２×０．５ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た (収量： １．６３ｇ, ６７％)．
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 159.2 (s), 141.3 (q), 137.7 (s), 122.4 (q), 121.6 (q), 112.4 (q).
【００７６】
4-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(Ｘ)
ジエチルエステル (２．０ Ｍ, １．８ｍＬ, ３．６ｍｍｏｌ)中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液をアルゴン下でＯ℃でゆっくりと、攪拌されているジエチルエステル (１０ ｍＬ)に加えた。混合物は０℃で５分間攪拌し、氷浴をはずし、溶液は周囲温度で２時間攪拌した。混合物は濃縮し、残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製され、白色粉末として生成物を得た(収量： ４６５ｍｇ, ７５％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.1 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
【００７７】
4-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (ＸＩ)
ＫＭｎＯ４ (１０．７ｇ, ６７．７ｍｍｏｌ)を５-トリフルオロメチル-4-クロロ-3-メチルピラゾール (５．０ｇ, ２７．１ｍｍｏｌ)と ｔ-ＢｕＯＨ (５０ｍＬ) と水(２５０ｍＬ)の混合物に少しずつ加えた。混合物は、７５℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾別し、濾過液を減圧下で濃縮した。濃縮した塩酸 (aq., １０ｍＬ) を加え、混合物はＥｔＯＡｃ (５×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.； ５０ ｍＬ)で洗浄され、減圧下で乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) 及び濃縮され、白色固体として生成物を得た(収量 ４．９０ｇ, ８４％)．
MS (M--H) m/z = 213.
【００７８】
2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (ＸＩＩ)
(ａ) N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化２-ニトロベンゼンスルフォニル (２．２２ｇ, １０ｍｍｏｌ) は、０℃のＣＨ２Ｃｌ２ (１００ｍＬ)中メチルアミン塩酸塩(８１０ｍｇ, １２ｍｍｏｌ) とトリエチルアミン (３．３４ｍＬ, ２４ｍｍｏｌ) の混合物に一部づつ加えた。この混合物は室温になるように１時間攪拌し、ＭｅＯＨ (２０ｍＬ) を加えた。混合物は、室温でさらなる１．５時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ｍＬ) を加えた。混合液は塩酸 (aq., １Ｍ, １００ ｍＬ) と ＮａＣｌ (sat., aq., ５０ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮し、黄色針状晶 を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ から再結晶化し、副標記の化合物をわずかに黄色の針状晶として得た(収量１．４１ｇ, ６５％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 3H), 2.54 (d, 3H).
(ｂ) 2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ (３０ ｍＬ) 中のN-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (１．４０ ｇ, ６．４７ ｍｍｏｌ)は 常温常圧で２．５時間 Ｐｄ担持炭素(１０％, ３００ ｍｇ) 上で水素化した。混合物はセライト(登録商標)で濾過し、濾過液は減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製し無色油状物質として標記化合物を得た (１．１０ ｇ, ９１％) 。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.46 (dd, 1H), 7.33 (q, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.36 (d, 3H).
【００７９】
2-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド (ＸＩＩＩ)
(ａ) N,N-ジメチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、上に記載の方法と同様の方法によってメチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩 (９７８ ｍｇ, １２ ｍｍｏｌ)を使用して調整した。収量： １．１５ ｇ (５１％) の白色針状晶
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00-7.83 (m, 4H), 2.82 (s, 6H).
(ｂ) 2-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミドを上に記載の方法と同様の方法によってN-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにN,N-ジメチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (１．１５ｇ, ５．０ｍｍｏｌ)から調整した。 収量： ８８９ｍｇ (８９％) のほとんど無色の固体。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.39 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.64 (s, 6H).
【００８０】
5-ジフルオロメチル-4-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (XIV)
(ａ) 5-ジフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸
ＫＭｎＯ４ (２．７４ｇ, ９．４５ｍｍｏｌ) は、５-ジフルオロメチル-３-メチルピラゾール (５００ｍｇ, ３．７８ｍｍｏｌ)とｔ-ＢｕＯＨ (１０ｍＬ)と水 (１００ｍＬ)の混合物に少しづつ加えた。混合物は７５℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物 (ＭｎＯ２) は濾別し、濾過液を濃縮した。ＨＣｌ (aq., conc.； ２．０ ｍＬ) を加えた混合物はＥｔＯＡｃ (５×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.； ２５ｍＬ)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。その物質は溶離液として逆相カラム及びＣＨ３ＣＮ／水 (１：２)を使って精製した(収量： ２５０ｍｇ, ４１ ％)。
MS (M--H) m/z = 161.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.27 (s, 1H), 13.60 (br. s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (s, 1H).
(ｂ) 5-ジフルオロメチル-4-クロロピラゾール-3-カルボン酸
塩素ガスは、攪拌した水(１００ｍＬ)中の5-ジフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (１００ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ) を通して、室温で３時間ゆっくりと泡立たせた。 その溶液は開口フラスコで１８時間攪拌し、濃縮した。スラリーはＥｔＯＡｃ (３×２０ ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq., ２５ ｍＬ)で洗浄し、減圧下で乾燥(Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮して、白色粉末として生成物を得た (収量１０６ｍｇ, ８７ ％)。
MS (M--H) m/z = 195, 197.
【実施例】
【００８１】
実施例１
4-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 4-クロロ-3-メチルピラゾール塩酸塩
四塩化炭素 (５０ｍＬ)中の 3-メチルピラゾール (５０ｍｍｏｌ, ４．１０ｇ)の攪拌された溶液を、−７８℃で塩化ガスで飽和させた。 温度を室温まで上昇させ、その混合物は一晩攪拌した。スラリーをペンタン (５０ｍＬ)で希釈し、更に３０分間攪拌した。白色の結晶固体を濾別し、 ペンタン(２×５０ｍＬ) で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た (収量７．５０ｇ (９８％))。
MS (M＋＋H) m／z ＝ 117．
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13．38 (s, 2H), 7．68 (s, 1H), 2．16 (s, 3H)．
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 139．1, 132．2, 106．8, 9．3．
(ｂ) 4-クロロピラゾール-3-カルボン酸
よく攪拌された水(５００ｍＬ)中の4-クロロ-3-メチルピラゾール塩酸塩 (２０ｍｍｏｌ, ３．０６ ｇ； 工程 (ａ)を参照) と過マンガン酸カリウム(５０ｍｍｏｌ, １１．４ ｇ) の混合物は室温で３日間、その後７０℃で５時間攪拌した。混合物は濾過し濃縮した。塩酸 (aq., １Ｍ； ５０ｍＬ) を加え、混合物はＥｔＯＡｃ (５×５０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮して、白色固体として６４０ ｍｇ (２２％)の副題の化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.47 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H).
(ｃ) 3,8-ジクロロジピラゾロ[1,5-a;1',5'-d]ピラジン-4,9-ジオン
塩化チオニル (２５ ｍＬ) 中の 4-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (２．０ ｍｍｏｌ, ３００ ｍｇ； 上の工程(ｂ) を参照)の混合物は還流下で３時間加熱した。過剰な塩化チオニルは減圧下で除去し、粗生成物は次の工程で精製なしに使用した。
(ｄ) 4-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
3,8-ジクロロジピラゾロ[1,5-a;1',5'-d]ピラジン-4,9-ジオン (０．２０ ｍｍｏｌ, ５１ ｍｇ) と２-クロロ-４-フルオロアニリン (１．０ ｍｍｏｌ, １４６ ｍｇ) の混合物は１２０℃で１時間加熱し、常温まで冷却し、ペンタン(５ ｍＬ)で希釈した。沈殿物は濾別し、ペンタン(３０ ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＨ：水 (４：１, ２０ ｍＬ) から結晶化し、白色固体として８４ ｍｇ (７７ ％) の標記化合物を得た。
MS (M++H) m/z = 274.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.8 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.28 (ddd, 1H).
【００８２】
実施例２
5-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 5-クロロ-3-メチルピラゾールと5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール (２．６ ｍｍｏｌ) とピリジン塩酸塩 (１３．１ ｍｍｏｌ) の混合物はシールした５ｍｌの処理バイアル中で、マイクロ波照射を使用して２００℃で２時間過熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ (１５ ｍＬ) を加え、混合物はＨＣｌ (aq., ２Ｍ； １０ｍＬ)、ＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ４) し濃縮して、白色固体として副題の化合物を得た(収量： ２１０ ｍｇ (６７％))。
MS (M++H) m/z = 117.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 12.66 (br s, 1H), 6.03 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸
5-クロロ-3-メチルピラゾール (３．６ ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) を参照), 水(６ ｍＬ) とtert-フ゛タノール (１．２ ｍＬ) の混合物は７５℃まで加熱し、その後ＫＭｎＯ４ (１．４２ ｇ, ９ ｍｍｏｌ) を加えた。その混合物は７５℃で一晩攪拌し、暖かいまま濾過した。１つにまとめた冷却した濾過液はＥｔＯＡｃで抽出し、１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄し、 乾燥 (ＭｇＳＯ４) し濃縮した。粗固体はＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ペンタンから再結晶化し、白色結晶として副題の化合物を得た (収量： ３５０ ｍｇ (６７％))。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13.65 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H)
(ｃ) 5-クロロ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (１ ｍｍｏｌ； 上の工程 (ｂ) ) とＳＯＣｌ２ (１ ｍＬ) の混合物は、還流下で１８時間加熱し、冷却し濃縮した。得られた白色個体の一部 (７０ｍｇ) を、ＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ) 中のＤＭＡＰ (０．２７ｍｍｏｌ) と２-クロロ-４-フルオロアニリン (０．２７ｍｍｏｌ) に混合し、６０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その固体は ＥｔＯＡｃ (１５ ｍＬ) に溶解し、ＨＣｌ (aq., １Ｍ) と ＮａＣｌ (sat., aq.)で洗浄した。有機相を乾燥 (ＭｇＳＯ４)し濃縮した。結晶化(ＥｔＯＨ／水)により 白色粉末として標記化合物を得た (収量： ２８．９ ｍｇ (３９％))。
MS (M++H) m/z = 274.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ 10.21 (br s, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H).
【００８３】
実施例３
5-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ０．１１６ｍＬ, ０．１９ｍｍｏｌ) を、アルゴン下で−７８°Ｃの１-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (３０ｍｇ, ０．１２ｍｍｏｌ；上の中間体 (ＶＩＩ) 参照) のＴＨＦ (２ｍＬ) 溶液に加えた。 その混合物は、イソシアン酸２,４-ジクロロフェニル(４６ｍｇ, ０．２５ｍｍｏｌ) を加える前に３０分間攪拌させた。その混合物は−７８℃で更に１８時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ (aq, sat; ２ｍＬ) と ＥｔＯＡｃ (２０ｍＬ) を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (１０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機相は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) で精製し、白色残留物を得て、それをＭｅＯＨ (１０ｍＬ)に溶解した。ナトリウムメトキシド (３０％ ＭｅＯＨ中, ０．０２４ｍＬ, ０．１ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は室温で３日間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.; ２０ｍＬ) を加えた。その混合物は水(３０ｍＬ) で希釈し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。 その水性残留物はＥｔＯＡｃ (３×５０ｍＬ) で抽出し、１つにまとめた抽出物は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で白色固体として標記化合物を得た(収量： ７ｍｇ (３５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.4 (br s,1H), 10.2 (s,1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s,1H), 7.48 (dd,1H), 7.10 (s, 1H).
【００８４】
実施例４
3-クロロ-N-(2,3-ジクロロフェニル)ピラゾール-5-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロ-ピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)-アミド
1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (０．４１ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照) をアルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ (１０ｍＬ) に溶解した。ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍヘキサン中, ０．６２ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は４５分間攪拌し、その後２,３-ジクロロフェニルイソシアン酸 (１１６ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ) を加えた。その混合物は−７８°Ｃで１８時間攪拌した。 ＮＨ４Ｃｌ(sat., aq., １０ ｍＬ) を加え、その混合物はＥｔＯＡｃ (３×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は 乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として副題の化合物を得た (１１５ ｍｇ, ６５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.13 (s, 1H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)アミド
2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,3-ジクロロフェニル)-アミド (８８ ｍｇ, ０．２０ｍｍｏｌ) をＥｔＯＨ (５ｍＬ)に溶解し、その後水酸化ナトリウム (ａｑ．, ４Ｍ, ０．３ｍｍｏｌ； ７７ｍＬ) を加えた。その混合物は７０℃で２時間加熱し、濃縮した。ＮａＣｌ(sat., aq.; １０ ｍＬ) を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ (３×１０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた有機抽出物は乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製で、白色粉末として標記化合物を得た(１８ ｍｇ, ３０ ％) 。
1H-NMR (DMSO-d6): 14.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.07 (s, 1H).
【００８５】
実施例５
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)-アミド
副題の化合物を実施例 ４(ａ) に記載した手順に従って、1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (０．４１ ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)を参照), ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍ ヘキサン中, ０．６２ ｍｍｏｌ) 及びイソシアン酸2,4-ジフルオロフェニル (９６ｍｇ, ０．６２ｍｍｏｌ)から調整した。収量： ９１ ｍｇ, (５５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.93 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.42 (dt, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)アミド
標記化合物は実施例 ４(ｂ) に記載した手順に従って、2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロフェニル)アミド (９８ ｍｇ, ０．２５ ｍｍｏｌ)から調整した。 収量： ３６ ｍｇ, (５６％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1 H).
【００８６】
実施例６
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物は、文献記載の方法 (R. Storer, et al., Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999))に従って、ピラゾール-３-カルボン酸エチルエステルから調整した。副題の化合物と未反応出発物質の混合物 (〜２：１) を得て、更なる精製なしに使用した。
(ｂ) 4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸
水酸化ナトリウム (aq., ２Ｍ, １８ｍｍｏｌ； ９ｍＬ) を、室温の4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルとピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル (１．２ｇ, 〜８ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) を参照) の混合物(〜２：１)のジオキサン(９ｍＬ)溶液に加え、１６時間攪拌した。第２の割り当ての水酸化ナトリウム水溶液の(２Ｍ, １８ｍｍｏｌ, ９ｍＬ) を加え、その混合物を別の４時間攪拌した。その混合物はＨＣｌ (aq., ２Ｍ, ２０ｍＬ)で酸性化し、濃縮し、ＭｅＯＨ (３０ｍＬ)で攪拌して濾過した。濾過液は濃縮し、残留物はＨＣｌ (aq., ０．０１Ｍ) から再結晶化し白色固体として、副題の化合物とピラゾール-３-カルボン酸の混合物(〜３：１) を得た(収量： ２６７ｍｇ (〜２ｍｍｏｌ, 〜２５％))。この混合物は更なる精製なしに使用した。
1H-NMR (DMSO-d6): d 13.7-13.1 (br s, 1.3H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.73 (d, 0.3H), 6.70 (d, 0.3H).
(ｃ) N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロピラゾール-3-カルボキサミド
ＤＭＦ (２．５ｍＬ) 中の4-フルオロピラゾール-3-カルボン酸 とピラゾール-3-カルボン酸の混合物(〜３：１) (８５ｍｇ, ０．６９ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (２４２ｍｇ, ０．７５ ｍｍｏｌ)、2-クロロ-4-フルオロフェニルアミン (１３０ｍｇ, ０．８９ｍｍｏｌ) 及びＤＩＰＥＡ (２３９μＬ, １．３７ｍｍｏｌ)は室温で３日間と８５℃で１６時間攪拌した。ＴＢＴＵ (３６ ｍｇ, ０．１０ｍｍｏｌ) を加え、その混合物は８５℃で１時間攪拌した。その混合物は冷却し、水 (１０ｍＬ) と ＮａＣｌ (sat., aq.； １０ｍＬ) を加えた。その混合物はＥｔＯＡｃ (５×２０ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、クロマトグラフィー で精製して、標記化合物をピラゾール-3-カルボン酸 (2-クロロ-4-フルオロフェニル)アミドと混合物(〜１０：１)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ13.47 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.27 (ddd, 1H).
【００８７】
実施例７
5-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
ＢｕＬｉ (１．６Ｍ, ０．３８ｍＬ, ０．６２ｍｍｏｌ)は、アルゴン下で−７８℃の1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (１００ ｍｇ, ０．４１ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照)の ＴＨＦ (１０ｍＬ) 溶液に加えた。その混合物はイソシアン酸４-フルオロフェニル(０．０７１ｍＬ, ０．６２ｍｍｏｌ) を加える前に１０分間攪拌した。攪拌は−７８℃で１８時間続け、その後ＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.； ６ｍＬ)、水、最後にＥｔＯＡｃを加えた。 層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた抽出物を濃縮して褐色油状物質を得て、静置により結晶化した。その固体はＥｔＯＨ (１０ｍＬ) で抽出し、水酸化ナトリウム (aq., ４Ｍ, ０．６２ｍｍｏｌ； ０．１５ｍＬ)を加えた。 その混合物はＮＨ４Ｃｌ (sat., aq.； ６ｍＬ) を加える前に室温で２０分間攪拌した。その混合物は水 (１５ｍＬ) で希釈し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。水相を ＥｔＯＡｃ (３×５０ｍＬ) で抽出し、１つにまとめた有機相を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４) し濃縮した。クロマトグラフィー (１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) による精製で、白色固体として標記化合物を得た(収量： ４９ｍｇ (５０％))。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.07 (br s, 1H).
【００８８】
実施例８
5-クロロ-N-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)-アミド
副題の化合物を1-ベンゼンスルフォニル-3-クロロピラゾール (１００ ｍｇ, ０．４１ ｍｍｏｌ； 中間体 (ＶＩＩ)参照)、ＢｕＬｉ (０．３８ ｍＬ, １．６Ｍ ヘキサン中, ０．６２ ｍｍｏｌ) 及びイソシアン酸4-クロロフェニル (１０５ ｍｇ, ０．６２ ｍｍｏｌ)から、実施例４(ａ) に記載の方法に従って調整した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.7 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.83 (t, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.98 (s, 1H).
(ｂ) 5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)アミド
標記化合物を2-ベンゼンスルフォニル-5-クロロピラゾール-3-カルボン酸 (4-クロロフェニル)アミド (１２３ｍｇ, ０．３０ｍｍｏｌ)から、実施例４(ｂ) に記載の方法に従って調整した。収量： １２ｍｇ (１５％)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.68 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.00 (s, 1H).
【００８９】
実施例９
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
(ａ) 1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシペント-3-エン-2-ワンe
2-メトキシプロペン (７．７ｇ, １３２ｍｍｏｌ) とピリジン (９．７ｍＬ, １２０ｍｍｏｌ) の混合物をトリフルオロ無水酢酸(２５．２ｇ, １２０ｍｍｏｌ) に、−３０℃に冷却しながら滴下で加えた。ジエチルエステル (５０ｍＬ) を加え、その混合物は室温で１８時間そのまま置いておいた。濾過と濃縮により、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した黄色油状物質を得た。その混合物はＨＣｌ (aq., ０．１Ｍ； ５０ｍＬ)と水(５０ｍＬ) で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮し、２３ｇのオレンジ色油状物質を得て、それは更なる精製なしに以下の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
(ｂ) 3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール
ヒドラジン水和物 (４．０ｇ, ７９ｍｍｏｌ) を、 1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシペント-3-エン-2-ワン (１０ｇ, ５９ｍｍｏｌ； 上の工程 (ａ) 参照) のＥｔＯＨ (３０ ｍＬ)溶液に、滴下で加えた。その混合物は還流下で２時間加熱し、冷却し濃縮した。残留物はジイソプロピルエーテル中で得られ、乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)した。濃縮により副題の化合物を得て、以下の工程に更なる精製なしに使用した。収量： ７．０ ｇ (７９％)。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
(ｃ) 5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸
水 (８０ ｍＬ) 中の3-メチル-5-トリフルオロメチルピラゾール (３．０ｇ, ２０ｍｍｏｌ； 上の工程 (ｂ) を参照) とＫＭｎＯ４ (３．０ｇ) の混合物を８０℃で１８時間加熱した。 混合物はセライト(登録商標)で濾過した。濾過液はＨＣｌ (２Ｍ水溶液) で酸性化し、ジエチルエステル (３×５０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた抽出物は乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)濃縮した。 得られた化合物(黄色結晶)は更なる精製なしに使用した。収量： １．６ ｇ (４４％)。
(ｄ) N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
5-トリフルオロメチルピラゾール-3-カルボン酸 (２００ｍｇ, １．１ｍｍｏｌ； 上の工程(ｃ) 参照)と2-クロロ-4-フルオロアニリン (１８９ｍｇ, １．３ｍｍｏｌ) とＤＩＰＥＡ (２８５ｍｇ, ２．２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１０ｍＬ) 溶液をＴＢＴＵ (４１７ｍｇ, １．３ ｍｍｏｌ)に加えた。その混合物は１９時間室温に置いて、続いて水(５０ｍＬ)を加え、ＥｔＯＡｃ (３×３０ ｍＬ)で抽出した。１つにまとめた混合物は水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し (Ｎａ２ＳＯ４) 濃縮した。クロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ １：１０ から １：１)によって精製し、無色固体として標記化合物を得た。収量： １２ ｍｇ (４％)．
1H-NMR (DMSO-d6) δ 14.69 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.31 (dt, 2H)．
【００９０】
実施例１０−２９
一般的手順
方法Ａ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＶＩＩＩ, １．２ｍｍｏｌ) とＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０度で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物は濃縮し残留物を乾燥した。適切なアリールアミン(３．６ｍｍｏｌ) とＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ) の混合物を残留物に加えた。混合物は６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物を濃縮し、その残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化した。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ｍＬ)で抽出し、１つにまとめた有機相はその後ＮａＣｌ (sat., aq.； ２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)し減圧下で濃縮した。残留物はＥｔＯＨ／水 (１：１)と ＥｔＯＡｃ／ヘキサン (２：１)から再結晶化した。
【００９１】
方法Ｂ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＸＩ又はＸＩＶ, １．２ｍｍｏｌ) 及びＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０度で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、その混合物は濃縮し残留物を減圧下で乾燥した。適切なアリールアミン(２．４ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ (１．６ｍｍｏｌ)とＣＨ２Ｃｌ２ (１０ｍＬ)の混合物は残留物に加えた。その混合物は６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、その混合物は濃縮され、その残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化された。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ ｍＬ)で抽出され、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq.；２０ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はＥｔＯＨ／水 (１：１)とＥｔＯＡｃ／ヘキサン (２：１)から再結晶化された。
【００９２】
方法Ｃ
無水ＤＭＦ (５ｍＬ)中、ＴＢＴＵ (６４２ｍｇ, ２．０ｍｍｏｌ)と適切に置換されたピラゾール-３-カルボン酸 (中間体ＩＶ, １．０ｍｍｏｌ)と適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)ＤＩＰＥＡ (３４８μＬ, ２．０ｍｍｏｌ) とＤＭＡＰ (１２ｍｇ, ０．１ ｍｍｏｌ)の混合物は８０℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、その混合物は濃縮され、残留物はＨＣｌ (aq., １Ｍ； １０ｍＬ)で酸性化した。その混合物はＥｔＯＡｃ (４×１０ｍＬ)で抽出され、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq.； ２０ ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製した。
【００９３】
方法Ｄ
トリメチルアルミニウム (０．６３ｍＬ, ヘキサン中２．０Ｍ, １．２５ｍｍｏｌ)は、適切なアリールアミン(０．５０ ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２ (２ｍＬ)溶液に０℃、アルゴン下で加えた。 適切に置換されたピラゾール-３-カルボン酸エステル(中間体Ｘ, ０．２５ ｍｍｏｌ) のＣＨ２Ｃｌ２ (２ｍＬ)溶液を加え、その混合物は室温まで暖めた。その混合物は室温で２４時間攪拌され、ＨＣｌ (aq., ０．０１Ｍ； １０ ｍＬ)に注がれた。ＨＣｌ (aq., ２Ｍ)を滴下で加えることで、ｐＨを〜３ に調節した。その混合物はＥｔＯＡｃ (３×２５ｍＬ)で洗浄し、１つにまとめた有機相はＮａＣｌ (sat., aq．； ３０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。残留物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)によって精製され、酢酸メチル／ヘプタンから再結晶化された。
【００９４】
方法Ｅ
水素化ナトリウム(鉱物油中６０％,６０ ｍｇ, １．５ｍｍｏｌ)を、室温で適切なアリールアミン(１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ｍＬ)溶液に加えた。その混合物は５分間攪拌され、適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸エステル(中間体Ｘ,０．５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ｍＬ)溶液を添加され、その混合物は室温で１５時間攪拌した。その混合物は、ＮａＨＣＯ３ (sat., aq.; １５ ｍＬ)に注がれ、ＥｔＯＡｃ (３×２０ ｍＬ)で抽出された。１つにまとめた抽出物はＮａＣｌ (sat.,aq.； ２０ ｍＬ)で洗浄され、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し濃縮した。粗生成物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製された。
【００９５】
方法Ｆ
適切に置換されたピラゾール-3-カルボン酸 (中間体ＩＶ又はＩＸ, １．０ｍｍｏｌ)とＳＯＣｌ２ (１０ｍＬ) の混合物は８０℃で１８時間攪拌された。室温で冷却後、その混合物は濃縮され、その残留物は減圧下で乾燥した。適切なアリールアミン(１．０ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ (１２ｍｇ, ０．１０ｍｍｏｌ)とＤＭＦ (０．５ｍＬ)とピリジン (１ｍＬ)の混合物を加えた。その混合物は８０℃で２１時間攪拌され、減圧下で濃縮祝された。その残留物はクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製された。
【００９６】
表１−実施例(Ｅｘ)１０から２９
【００９７】
【００９８】
表２−実施例１０から２９の化合物的特性
【００９９】
実施例３０
実施例の標記化合物を上に記載した生物学的テストで試験し、１０μＭ以下のＩＣ５０を示すことが見出された。例えば、以下に示す実施例の代表的化合物は以下に示すＩＣ５０値を示した。
実施例１： ８５ｎＭ
実施例５： ２６５ｎＭ
実施例６： １１４ｎＭ
実施例７： １８２ｎＭ
実施例８： ７８ｎＭ
実施例１９： ６９ｎＭ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための式I：
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５jは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、該環はこれらの置換基に必然的に結合した窒素原子に加えて任意に更なるヘテロ原子を含み、該環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物又はその許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１がハロ又は-Ｒ３ａを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表す請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかが互いに結合する時、それらが５-から６-員環を形成し、該環が任意に更なるヘテロ原子を含み、メチル、-ＣＨＦ２又はＣＦ３によって任意に置換される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が-ＯＲ３ｑ、Ｆ、Ｃｌ又はＲ３ａを表す、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＦ、Ｃｌ又は任意に１つ以上のフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表す、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２は-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａはＦ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａは１つ以上のＦ原子によって任意に置換されたＣ１-４アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈ及びＲ５ｊは独立に水素又はＣ１-４アルキル又は互いに結合する適切な対を表す、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ｄからＲ３ｇは、独立にＣ１-２アルキル又は水素を表す、請求項１から１０又は１２から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立に１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１０又は１２から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ｈは水素又は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表すか、又は適切な対はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために互いに結合するものである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２０】
リポキシゲナーゼの活性の阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患が炎症であり及び／又は炎症要素を有する請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をリポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む、リポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療方法。
【請求項２５】
式Ｉａ:
[上式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ7の一つはＸ１を表し、他方はＨ又はＸ２を表し、及びＸ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１から１８の何れか一項に記載した通りである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、
（Ａ）Ｒ１はＣｌを表す時、Ｒ２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（２）Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（３）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ５はＦを表さない、
（６）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４が-ＮＯ２を表す時Ｘ５はＦを表さない、
（７）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７はＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す場合、Ｘ３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ１がＨを表す時、Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３がクロロ又はＣＦ３を表さない化合物。
【請求項２６】
更なる条件を有する請求項２５に記載の化合物又は塩であって、Ｒ２はＣＦ３を表す時、
（Ｉ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てはＨを表す場合、Ｘ３はＣＦ３を表さない、
（ｂ）Ｘ４及びＸ６は共にＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ４及びＸ５は共にＨを表す場合、Ｘ６がＣＦ３を表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ４はＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表しＸ６がクロロを表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ１はＣｌを表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はクロロ又はＣＦ３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ５及びＸ６がＨ又はＣｌを表しＸ７がＨを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時、Ｘ５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ２を表しＸ４及びＸ６が共にＨを表す時、Ｘ７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ６がＣｌを表しＸ４及びＸ７が共にＨを表す時、Ｘ５はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＢｒを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＯＣＦ３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ１はＨを表し及びＸ３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない。）
（ＶＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３は-ＮＯ２を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５はＣｌ又はＣＦ３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４及びＸ６が共にＨを表しＸ７がＣｌを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す時Ｘ５はＣｌを表さない化合物。
【請求項２７】
(Ａ）請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項２８】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項２９】
(ａ)請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項３０】
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、
(ｉｉ) Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ２がブロモ又はヨードを表す対応する化合物を、ＣｕＣＦ３（又はＣｕＣＦ３供給源）と反応させ、
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護された誘導体を、式ＩＶ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、
(ｉｖ) 式Ｖ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源で反応停止させ、
（ｖ）Ｒ２が水素を表しＲ１が請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ：
[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒｔ)３ 又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここでどのＲｔも独立に Ｃ１-６アルキル基又はアリール基を表し、どのＲｚも独立にＣ１-６アルキルを表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去し、
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、先に記載した式ＩＶの化合物と反応させ、
(ｖｉｉ)Ｒ１又はＲ２の一つがＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、Ｒ１又はＲ２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な添加剤の存在下で適切な有機リチウム塩基と反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、又は
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させることを含む、請求項２５又は請求項２６に記載の式Ｉａの化合物の製造方法。
【請求項３１】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項１９に記載の薬学的製剤の製造方法。
【請求項３２】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の薬学的製剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項２７から２９の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法。
【請求項１】
医薬として使用するための式I：
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５jは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、該環はこれらの置換基に必然的に結合した窒素原子に加えて任意に更なるヘテロ原子を含み、該環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物又はその許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１がハロ又は-Ｒ３ａを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表す請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかが互いに結合する時、それらが５-から６-員環を形成し、該環が任意に更なるヘテロ原子を含み、メチル、-ＣＨＦ２又はＣＦ３によって任意に置換される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が-ＯＲ３ｑ、Ｆ、Ｃｌ又はＲ３ａを表す、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＦ、Ｃｌ又は任意に１つ以上のフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表す、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２は-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａはＦ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａは１つ以上のＦ原子によって任意に置換されたＣ１-４アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈ及びＲ５ｊは独立に水素又はＣ１-４アルキル又は互いに結合する適切な対を表す、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ｄからＲ３ｇは、独立にＣ１-２アルキル又は水素を表す、請求項１から１０又は１２から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立に１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１０又は１２から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ｈは水素又は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表すか、又は適切な対はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために互いに結合するものである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２０】
リポキシゲナーゼの活性の阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患が炎症であり及び／又は炎症要素を有する請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をリポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む、リポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療方法。
【請求項２５】
式Ｉａ:
[上式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ7の一つはＸ１を表し、他方はＨ又はＸ２を表し、及びＸ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１から１８の何れか一項に記載した通りである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、
（Ａ）Ｒ１はＣｌを表す時、Ｒ２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（２）Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（３）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ５はＦを表さない、
（６）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４が-ＮＯ２を表す時Ｘ５はＦを表さない、
（７）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７はＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す場合、Ｘ３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ１がＨを表す時、Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３がクロロ又はＣＦ３を表さない化合物。
【請求項２６】
更なる条件を有する請求項２５に記載の化合物又は塩であって、Ｒ２はＣＦ３を表す時、
（Ｉ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てはＨを表す場合、Ｘ３はＣＦ３を表さない、
（ｂ）Ｘ４及びＸ６は共にＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ４及びＸ５は共にＨを表す場合、Ｘ６がＣＦ３を表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ４はＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表しＸ６がクロロを表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ１はＣｌを表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はクロロ又はＣＦ３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ５及びＸ６がＨ又はＣｌを表しＸ７がＨを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時、Ｘ５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ２を表しＸ４及びＸ６が共にＨを表す時、Ｘ７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ６がＣｌを表しＸ４及びＸ７が共にＨを表す時、Ｘ５はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＢｒを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＯＣＦ３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ１はＨを表し及びＸ３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない。）
（ＶＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３は-ＮＯ２を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５はＣｌ又はＣＦ３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４及びＸ６が共にＨを表しＸ７がＣｌを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す時Ｘ５はＣｌを表さない化合物。
【請求項２７】
(Ａ）請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項２８】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項２９】
(ａ)請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項３０】
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、
(ｉｉ) Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ２がブロモ又はヨードを表す対応する化合物を、ＣｕＣＦ３（又はＣｕＣＦ３供給源）と反応させ、
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護された誘導体を、式ＩＶ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、
(ｉｖ) 式Ｖ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源で反応停止させ、
（ｖ）Ｒ２が水素を表しＲ１が請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ：
[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒｔ)３ 又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここでどのＲｔも独立に Ｃ１-６アルキル基又はアリール基を表し、どのＲｚも独立にＣ１-６アルキルを表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去し、
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、先に記載した式ＩＶの化合物と反応させ、
(ｖｉｉ)Ｒ１又はＲ２の一つがＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、Ｒ１又はＲ２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な添加剤の存在下で適切な有機リチウム塩基と反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、又は
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：
[上式中、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させることを含む、請求項２５又は請求項２６に記載の式Ｉａの化合物の製造方法。
【請求項３１】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項１９に記載の薬学的製剤の製造方法。
【請求項３２】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の薬学的製剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項２７から２９の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法。
【公表番号】特表２００９−５１２６７０（Ｐ２００９−５１２６７０Ａ）
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６１１８（Ｐ２００８−５３６１１８）
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５８６８
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０５３４７５５８）バイオリポックス エービー (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５８６８
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０５３４７５５８）バイオリポックス エービー (26)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]