炎症モジュレーターとしてのフェニル酢酸誘導体
炎症および免疫関連疾患および身体状態の治療に有用な、化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。詳細には、本発明は、アトピー性疾患、炎症状態、および癌に関与するタンパク質の機能および／または発現を調節する化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉのカルボン酸誘導体であり、式中Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ２は、ハロ、アルキルＩ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；およびＸはクロロまたはフルオロである。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、生体防御機構に関与するものなど様々な信号伝達プロセスで重要な役割を果たす。感染症、外傷、腫瘍、および臓器移植に対する、ならびに疾患および身体状態（喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、および腫瘍症など）における免疫応答は、ＧＰＣＲ調節と関連付けられてきた。過剰なまたは誤った免疫応答は、多くの炎症性疾患および過敏性疾患の原因であり、そのまま放置すると、組織または器官の損傷、疼痛、および／または機能喪失をもたらす恐れがある。組織炎症はそうした疾患の発病に大きく関っており、疾患のなかで最も特徴的なのが喘息とアレルギー性疾患である。気道炎症および気道過敏性の根底にある機構は、他の組織（皮膚および内蔵など）のアレルギー性炎症の根底にあるものと類似している。
【０００２】
プロスタグランジンは、脂質由来の炎症メディエーターであり、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、末梢血から損傷組織または炎症組織へ、補充する。また、プロスタグランジンは、標的細胞の型に依存して、応答細胞の細胞内Ｃａ２＋動員、ｃＡＭＰ産生、血小板凝集、白血球凝集、Ｔ細胞増殖、リンパ球遊走、およびＴｈ２細胞化学遊走、ＩＬ−１ａおよびＩＬ−２分泌、ならびに血管平滑筋および非血管平滑筋収縮を誘導または阻害することができる。プロスタグランジンは、発熱、様々なアレルギー性疾患、血管平滑筋および非血管平滑筋弛緩、痛覚、睡眠、血小板凝集、および生殖プロセスと関連付けられてきた。プロスタグランジンは、特定のＧＰＣＲと相互作用することでこの効果を発揮する。
【０００３】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、免疫誘発に際して、代表的には皮膚表面近く、粘膜、および血管で見つかる活性化肥満細胞から放出される、主要な炎症メディエーターである（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：１６２７−１６３１）。喘息およびアレルギー反応の間、ＰＧＤ２は大量に放出される。アレルギー性炎症の開始および持続におけるＰＧＤ２の役割は、喘息のマウスモデルで十分に確立されている。例えば、喘息のマウスモデルで、ＰＧＤ２合成酵素によるｉｎ ｖｉｖｏでのＰＧＤ２過剰産生が気道炎症を悪化させることが実証されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
ＰＧＤ２選択的受容体は、ＤＰと命名されており、同定されている（Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９４９５−１９５００）。ヒトでは、ＤＰは平滑筋、血小板、小腸、および脳で発現し、肺上皮でのＤＰ発現はアレルギー誘発により誘導される。受容体活性化は、ｃＡＭＰ産生および細胞内Ｃａ２＋動員を誘導し、血小板凝集と細胞遊走を阻害して様々な平滑筋の弛緩を誘導すると思われる。ＤＰは主にＧαタンパク質と結合する。
【０００５】
ＯＶＡ誘導喘息モデルにおいて顕著に、ＤＰ−／−マウスは、喘息症状の減少、例えば、好酸球の細胞浸潤の減少、気管支肺胞洗浄液中のリンパ球の減少、気管支肺胞洗浄液中のＴｈ２サイトカインレベルの減少、およびアセチルコリンに対する気道の過敏性の低下を示した（Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−２０１９）。ヒトの喘息の特徴でもあり野生型マウスで観測される、肺組織での細胞浸潤の増加および気道上皮細胞による粘膜分泌の増加は、ＤＰ欠損マウスでは観測されなかった。
【０００６】
最近では、さらに別のＰＧＤ２選択的受容体（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体相同分子（ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔｈ２ ｃｅｌｌ）、即ちＣＲＴＨ２と命名されている。）が同定されている（Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（２）：２５５−２６１）。この受容体は、以前はＧＰＲ４４またはＤＬ１Ｒと示されていた。ヒトＣＲＴＨ２は、末梢血Ｔリンパ球の中でもＴｈ２細胞で選択的に発現し、アレルギー性炎症と関連する細胞種（好酸球、好塩基球、およびＴｈ２細胞など）で発現が多い。ＣＲＴＨ２活性化が細胞内Ｃａ２＋動員ならびにＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の浸潤を誘導することが示されている。
【０００７】
タンパク質配列分析は、ＣＲＴＨ２にはＤＰとの明らかな相同性というものがなく、むしろ、Ｎ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）サブファミリーのメンバーと関連があることを示唆している（Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８−１２８６）。ＤＰとは対照的に、ＣＲＴＨ２は、Ｇαｉタンパク質と主に結合することが示されている。
【０００８】
こうした観測は、ＣＲＴＨ２とＤＰがそれぞれ独立してアレルギー性炎症の態様を調節するように機能する可能性を示唆する。
【０００９】
喘息、アレルギー性疾患、および免疫疾患の発生が世界規模で増加していることは、こうした疾患を有効に治療または予防する新規治療が必要であることを強調する。ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を調節する小分子の発見は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する生理プロセスの研究、ならびに喘息、アレルギー性疾患、および他の免疫疾患用治療薬の開発に有用である。このような望ましい活性を示す新規化合物が、本明細書に記載される。
【００１０】
ＷＯ０４／０５８１６４は、あるアリールスルホンアミドで置換したカルボン酸化合物を喘息およびアレルギー性炎症モジュレーターとして開示する。ＷＯ０４／０５８１６４に開示される化合物のクラスから、臨床試験に進めるのに最も好ましい化合物としてＡＭＧ００９が選択された。ＡＭＧ００９の構造を以下に示す。
【００１１】
【化１】
Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５；７３：１９１に記載されるとおり、ヒツジ気道反応モデルで試験した場合、ＡＭＧ００９は、（１）抗原に誘導される遅発型気道反応（ＬＡＲ）を阻害し、（２）カルバコールに対する気道過敏性（ＡＨＲ）の抗原誘導型発生を遮断し、および（３）炎症細胞の肺（ＢＡＬ）へのアレルゲン誘導型動員を遮断する（それぞれ図１、図２、および図３を参照）。
【００１２】
ＡＭＧ００９を投与された健康なボランティアで肝臓ＡＬＴ／ＡＳＴレベルの予期せぬ増加が観測されて、ＡＭＧ００９の開発は延期になった。肝機能の変化は、ＡＭＧ００９を用いた前臨床安全性試験からは予期されなかった。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝研究により、ＡＭＧ００９が、代謝により活性化されて、タンパク質と共有結合付加体を形成する能力がある化学反応性中間体になり得ることが明らかになった。研究では、ＡＭＧ００９代謝の反応性代謝産物を生成する傾向を発揮させて、標準化法によりｉｎ ｖｉｔｒｏでのタンパク質との共有結合を評価した（Ｄａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，５２，２７８−２８５（２００５））。こうした研究は、［１４Ｃ］放射活性ＡＭＧ００９等価物を、ＮＡＤＰＨ補因子の存在下、約５０ｐｍｏｌ等価物／ｍｇタンパク質のレベルで、ラット肝臓ミクロソームおよびヒト肝臓ミクロソームとともに温置すると、等価物がタンパク質に共有結合することを示した。ミクロソーム中の［１４Ｃ］ＡＭＧ００９とタンパク質の共有結合は、文献に報告されるとおり、ミクロソーム中の許容可能な共有結合についての標的カットオフ（５０ｐｍｏｌ等価物／ｍｇタンパク質）と同一範囲であった（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６（２００４））。
【００１３】
タンパク質１ｍｇあたりの５０ｐｍｏｌ薬物残留物等価物の標的共有結合数は、標的共有結合値であるが閾値ではない。５０ｐｍｏｌ薬物残留物等価物／ｍｇタンパク質の数値は任意指定のものではなく、既知の肝臓毒を投与された動物での肝臓タンパク質に対する共有結合レベルについて文献を調査した結果によるものである（例えば、ブロモベンゼン（Ｍｏｎｋｓ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３０，８４１−８４８）、イソニアジド（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，（１９７８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０６，５７４−５８５）、およびアセトアミノフェン（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，）（１９９７）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，９０，７７−８２）、こうした薬物が肝毒性を誘導する条件下（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）。こうした薬物のタンパク質への共有結合値を測定したところ、このレベルは１０００から２０００ｐｍｏｌ等価物／ｍｇ肝臓タンパク質という高さであった。従って、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより採用される共有結合標的（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）は、こうした肝毒性薬モデルの多くで引き起こされるものの約２０分の１未満である。
【００１４】
当業者の多くは、現在、どのような薬物または薬物候補でも化学反応性代謝産物を望ましくない特徴として見ている（Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７ Ｄｅｃ４ ［印刷前の電子出版］）。従って、薬物開発のゴールは、薬物候補の代謝活性化の不利益を排除するか、少なくとも最小限にすることであり、そうすることで、より安全な薬物の開発に成功する可能性が高まるかもしれない（Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ，（２００１）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，５００，４５−５１；Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２００５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，４５，１７７−２０２；Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９，８８９−８９３；Ｄｏｓｓ，Ｇ．Ａ．ａｎｄ Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３８，６４１−６４９；Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｓｏｇｌｉａ，Ｊ．Ｒ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１，９１−１４２）。
【００１５】
薬学的化合物の臨床用量も重要な要因である。なぜなら、一日量が１０ｍｇ未満であった薬物で、毒性を理由に市場から消えたものは極少数だからである（Ｕｅｔｒｅｃｈｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１２，３８７−３９５）。
【００１６】
思いがけないことに、本発明の化合物は、ＤＰ効力の改善を示し、さらにＷＯ０４／０５８１６４に開示される最も類似した化合物、ならびにこのクラス内の最も好ましい化合物ＡＭＧ００９と比較してＣＲＴＨ２とＤＰ効力のバランスの改善を示す。この改善は、ＡＭＧ００９で使用される臨床用量よりも低い用量を可能にすると期待される。さらに、本発明の化合物とＡＭＧ００９との構造上の違いはＡＭＧ００９で判明した代謝部位での代謝を遮断することが予想され、このことがさらにＡＭＧ００９で遭遇する共有結合の問題を回避する助けになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０４／０５８１６４号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：１６２７−１６３１
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９４９５−１９５００
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−２０１９
【非特許文献５】Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（２）：２５５−２６１
【非特許文献６】Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８−１２８６
【非特許文献７】Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５；７３：１９１
【非特許文献８】Ｄａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，５２，２７８−２８５（２００５）
【非特許文献９】Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６（２００４）
【非特許文献１０】Ｍｏｎｋｓ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３０，８４１−８４８
【非特許文献１１】Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，（１９７８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０６，５７４−５８５
【非特許文献１２】Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，９０，７７−８２
【非特許文献１３】Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）
【非特許文献１４】，Ｔ．Ａ．（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７ Ｄｅｃ４
【非特許文献１５】Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ，（２００１）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，５００，４５−５１
【非特許文献１６】Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２００５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，４５，１７７−２０２
【非特許文献１７】Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９，８８９−８９３
【非特許文献１８】Ｄｏｓｓ，Ｇ．Ａ．ａｎｄ Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３８，６４１−６４９
【非特許文献１９】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｓｏｇｌｉａ，Ｊ．Ｒ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１，９１−１４２
【非特許文献２０】Ｕｅｔｒｅｃｈｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１２，３８７−３９５
【発明の概要】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、アレルギー性炎症プロセスに関連する身体状態および障害を治療または予防するのに有用な、化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。詳細には、本発明は、喘息、アレルギー性疾患、炎症状態、および癌を治療または予防するのに有用な、化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。
【００２０】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００２１】
【化２】
式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である、
の化合物およびこの塩に関する。
【００２２】
本発明は、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とともに含む薬学的組成物も提供する。
【００２３】
本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、および癌の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２４】
本発明はさらに、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応した身体状態または障害の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２５】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２６】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節法も提供し、この方法は、細胞を式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩と接触させることを含む。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法、ならびに特許請求する方法で作られた化合物も提供する。
【００２８】
本発明のこの他の目的、特徴、および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から、当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（７．５ｍｇ／ｋｇを１回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図２】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（１５ｍｇ／ｋｇを１回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図３】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（７．５ｍｇ／ｋｇを複数回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図４】ＡＭＧ００９が様々な炎症細胞のヒツジ肺への動員を遮断するのに有効であったことを実証するさらなるヒツジモデルデータを示す。
【図５】被検体動物を０．６２５ｍｇ／ｍＬの高用量でＰＧＤ２エーロゾルで前処置した場合に実施例化合物１４がもたらす用量依存性反応を示すモルモットモデルデータを示す。
【図６】気道狭窄のモルモットモデルにおけるＡＭＧ００９と実施例化合物１４の有効性を比較するデータを示す。
【図７】実施例化合物１４多形体フォームＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図８】実施例化合物１４多形体フォームＩＩ無水物について得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図９】実施例化合物１４多形体フォームＩＩＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１０】実施例化合物１４多形体フォームＩＶについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１１】実施例化合物１４多形体フォームＶについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１２】実施例化合物１４多形体フォームＶＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１３】実施例化合物１４多形体フォームＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（１８３．４１℃付近の発熱転移および２０３．１９℃付近の吸熱転移）。
【図１４】実施例化合物１４多形体フォームＩＩ無水物について得られたＤＳＣ温度記録を示し、１回の熱転移を示す（２０３．２１℃付近の吸熱転移）。
【図１５】実施例化合物１４多形体フォームＩＩＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、３回の熱転移を示す（約１４２．１１℃での吸熱転移、１７４．０５℃付近の発熱転移、および２０２．３５℃付近の吸熱転移）。
【図１６】実施例化合物１４多形体フォームＩＶについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１１６．１８℃での吸熱転移、および２０２．７７℃付近の吸熱転移）。
【図１７】実施例化合物１４多形体フォームＶについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１３１．４５℃での吸熱転移、および２０２．２２℃付近の吸熱転移）。
【図１８】実施例化合物１４多形体フォームＶＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１４１．７７℃での吸熱転移、および２０２．０７℃付近の吸熱転移）。
【００３０】
本明細書で用いられるヒツジモデルおよびモルモットモデルは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，Ｓｈｅｅｐ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）（ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ２：１０４５ １９７７）：Ｉｓｅｎｂｅｒｇ−Ｆｅｉｇ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ａｓｔｈｍａ（ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００３，３：７０−７８）；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ｖｏｌ．１５９．ｐｐ．１２０５−１２１４，１９９９；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ｖｏｌ．１６９．ｐｐ．９７−１０４，２００４；ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：１９１−２０１ １９９５．などの出版物に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
略号および定義
本明細書で使用される略号は、他に定義されないかぎり、従来どおりである。
【００３２】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患および／またはこれに付随する症状を緩和するまたは無効にすること、および疾患の原因そのものを軽減するまたは撲滅させることを含むものとする。
【００３３】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患および／またはこれに付随する症状の発現を遅らせるまたは妨げる方法、被検体が疾患にかからないようにする方法、または被検体が疾患にかかる危険性を下げる方法を示す。
【００３４】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他臨床医により探索された、組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医薬的応答を引き出すことができる、対象化合物の量を示す。「治療上有効量」という用語は、化合物が投与されたときに、治療される状態または疾患の１種以上の症状の進行を、防ぐかある度合いまで緩和するのに十分である化合物の量を含む。治療上有効量は、化合物、疾患およびこの重篤度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重などに依存して変化する。
【００３５】
本明細書中、「被検体」は、哺乳類などの動物を含むものとして定義され、動物として霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な実施形態において、被検体はヒトである。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＧＤ２に対する細胞反応を介在する能力があるＣＲＴＨ２タンパク質またはこの変異体を示す。ＣＲＴＨ２変異体は、天然のＣＲＴＨ２と実質的に相同なタンパク質、即ち、自然にまたは不自然に生じるアミノ酸欠失、挿入、または置換が１つ以上生じたタンパク質を含む（例えば、ＣＲＴＨ２誘導体、相同体、および断片）。ＣＲＴＨ２変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のＣＲＴＨ２と少なくとも約８０％同一であり、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、さらにより好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「他のＰＧＤ２受容体」、「別のＰＧＤ２受容体」などの用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＧＤ２に対する細胞反応を介在する能力がある、ＣＲＴＨ２以外のプロスタノイド受容体タンパク質、またはこの変異体を示す。別のＰＧＤ２受容体は、ＰＧＤ２（例えば、ＤＰ）または他の１種以上の他のプロスタノイド（例えば、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ）に選択的であってもよい。他のＰＧＤ２受容体の変異体は、対応する天然のＣＲＴＨ２以外のプロスタノイド受容体と実質的に相同なタンパク質、即ち、自然にまたは不自然に生じるアミノ酸欠失、挿入、または置換が１つ以上生じたタンパク質を含む（例えば、別のＰＧＤ２受容体の誘導体、相同体、および断片）。他のＰＧＤ２受容体変異体のアミノ酸配列は、好ましくは対応する天然の他のＰＧＤ２受容体と少なくとも約８０％同一であり、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、さらにより好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３８】
「調節する」、「調節」などの用語は、化合物がＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の機能および／または発現を増加または減少させる能力を示し、このような機能として、転写調節活性および／またはタンパク質結合を挙げることができる。調節は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで生じさせることが可能である。本明細書で使用される場合、調節は、直接または間接のいずれかによる、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体に関連した機能または特徴の阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズム、もしくは部分的アゴニズム、および／または直接または間接のいずれかによる、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の発現の増加または減少を含む。好適な実施形態において、調節は直接行なわれる。インヒビターまたはアンタゴニストは、例えば、結合して部分的にまたは完全に、刺激遮断、減少、予防、阻害、活性化遅延、不活性化、脱感作、またはシグナル伝達下方制御する化合物である。アクチベーターまたはアゴニストは、例えば結合して、刺激、増加、開放、活性化、促進、活性化増強、活性化、感作、またはシグナル伝達上方制御する化合物である。化合物がＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の機能を阻害する能力は、生化学アッセイ（例えば、結合アッセイ）、または細胞に基づくアッセイ（例えば、一過性形質転換アッセイ）で実証することができる。
【００３９】
「ＣＲＴＨ２調節量」という用語は、本明細書に記載される、細胞に基づくアッセイ、生化学アッセイ、または動物モデルのいずれか１つで所望の効果をもたらすのに必要な化合物量を示す。代表的には、化合物のＣＲＴＨ２調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子の細胞に基づくアッセイで（未処理の対照と比較して）ＥＣ５０を示す量となる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２反応性身体状態または障害」、「ＣＲＴＨ２に反応した身体状態または障害」という用語、および関連する用語と語句は、不適切な、例えば、正常より低いか高いＣＲＴＨ２活性を伴い、ＣＲＴＨ２調節に対し少なくとも部分的に反応するまたはＣＲＴＨ２調節により影響を受ける、身体状態または障害を示す（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。不適切なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞でのＣＲＴＨ２発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、またはＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２付随身体状態または障害は、ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害を含み得る。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害」、「ＣＲＴＨ２が介在する身体状態または障害」という語句、および関連する語句と用語は、不適切な、例えば、正常より低いか高いＣＲＴＨ２活性を特徴とする身体状態または障害を示す。不適切なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞でのＣＲＴＨ２発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、またはＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２−介在身体状態または障害は、不適切なＣＲＴＨ２機能活性により完全にまたは部分的に介在され得る。しかしながら、ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害は、ＣＲＴＨ２の調節が根本の身体状態または障害にある効果をもたらすものである（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。
【００４２】
「ＰＧＤ２受容体調節量」という用語、および関連する用語と語句は、本明細書に記載される、細胞に基づくアッセイ、生化学アッセイ、または動物モデルのいずれか１つで所望の効果をもたらすのに必要な化合物量を示す。代表的には、化合物のＰＧＤ２受容体調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子の細胞に基づくアッセイで（未処理の対照と比較して）ＥＣ５０を示す量となる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「別のＰＧＤ２受容体に反応する身体状態または障害」という用語、および関連する用語と語句は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な、例えば、正常より低いか高い活性を伴い、別のＰＧＤ２受容体の調節に対し少なくとも部分的に反応するまたは別のＰＧＤ２受容体の調節により影響を受ける、身体状態または障害を示す（例えば、別のＰＧＤ２受容体アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性は、通常は別のＰＧＤ２受容体を発現しない細胞でのこの受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、または別のＰＧＤ２受容体発現の減少の結果として生じる可能性がある。別のＰＧＤ２受容体付随身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体介在身体状態または障害を含み得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「別のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害」という語句、および関連する語句と用語は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な、例えば、正常より低いか高い活性を特徴とする身体状態または障害を示す。別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性は、通常は別のＰＧＤ２受容体を発現しない細胞でのこの受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、または別のＰＧＤ２受容体発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２−介在身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性により完全にまたは部分的に介在され得る。しかしながら、別のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体の調節が根本の身体状態または障害にある効果をもたらすものである（例えば、別のＰＧＤ２受容体アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。
【００４５】
「アルキル」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または別の置換基の一部として、完全に飽和した直鎖または分岐鎖、またはこれらの組合せを意味する。好適なアルキル基は、１から８個の炭素原子を有する（即ちＣ１−Ｃ８）。より好適なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（即ちＣ１−Ｃ６）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、これらの同族体などが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキル基を示す。
【００４７】
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」という用語は、これらの従来どおりの意味で用いられ、分子のこれ自体以外の部分に酸素原子を介して結合したアルキル基およびハロアルキル基を示す。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または他の用語と組み合わせて、環状版の「アルキル」を表す。好適なシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を有する（即ちＣ３−Ｃ８）。より好適なアルキル基は３から６個の炭素原子を有する（即ちＣ３−Ｃ６）。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、例えば「ハロアルキル」という用語は、１から（２ｍ’＋１）の範囲の個数（ｍ’はアルキル基中の全炭素原子数）のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとし、ハロゲン原子は同一であることも異なっていることも可能である。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）の範囲の個数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、他に指定がない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍ’はアルキル基中の全炭素原子数である。例えば、「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００５０】
「アリール」という用語は、他に指定がない限り、ポリ不飽和の、代表的には芳香族の、炭化水素置換基を意味し、単環または複数の環（上限三環まで）が可能であり、これらの環は互いに縮合または共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１から４個含有するアリール基（またはアリール環）を示し、ヘテロアリールの窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子のこれ自体以外の部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾール、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、および８−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
好ましくは、「アリール」という用語は、無置換または置換された、フェニルまたはナフチル基を示す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、無置換または置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、キノリル、またはキノリル基を示す。
【００５２】
簡単には、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義されるとおりのアリール環およびヘテロアリール環両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとし、こうしたラジカルとして、炭素原子（例えば、メチレン基）を、例えば、酸素原子で置換したアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。
【００５３】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、他に指定がない限り、示したラジカルの置換されたものおよび置換されてないもの両方の形を含むものとする。ラジカルそれぞれに好適な置換基を以下に示す。
【００５４】
アルキルラジカル（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと示される基）用の置換基は、以下：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２、からなる多様な群から、０から３個の範囲の個数で選択することができ、置換基が０、１、または２個の基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール、１から３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって五員、六員、または七員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。代表的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０から３個の置換基を有することができ、本発明では置換基が２個以下の基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、無置換であるか一置換である。さらに好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、無置換である。置換基についての上記の記載から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものとすることを理解する。
【００５５】
アルキルラジカルに好適な置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義されるとおりである。さらに好適な置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択される。
【００５６】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基用の置換基も様々であり、以下：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、０個から芳香環系の開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）総数の範囲の個数で選択される。式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリールおよびヘテロアリール、（無置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（無置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００５７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは０から２の整数である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１から３の整数である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうち１つを、二重結合で場合により置き換えてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素および無置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００５９】
「遷移金属触媒」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの構成要素、遷移金属源と配位子を含む。配位子は、遷移金属源と錯形成しているか、配位子は遷移金属源とともに独立して反応容器に導入するかのいずれかが可能である。遷移金属触媒の活性形は十分には特性決定されていない。従って、「遷移金属触媒」という用語は、本明細書で使用される場合、反応容器に導入されるとおりの、必要であればｉｎ ｓｉｔｕで活性形に変換される任意の触媒的遷移金属および／または触媒前駆体、ならびに反応中に析出する触媒の活性形を含むことを意図する。一般に、任意の遷移金属（即ち、周期表の３から１２族またはランタノイド系列から選択されるもの）を用いて触媒を形成することができる。しかしながら、好適な実施形態において、金属は、遷移金属の番号の大きい方の族、好ましくは５から１２族、より好ましくは７から１１族から選択される。好適な遷移金属として、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、および銅が挙げられる。より好適な遷移金属として、ニッケル、パラジウム、および銅が挙げられる。パラジウムが特に好適な遷移金属である。
【００６０】
適した遷移金属触媒として、白金、パラジウム、ニッケル、および銅の、可溶性または不溶性錯体が挙げられる。適した錯体として、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２］、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド［（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２］、ＣＩ、ＣｕＩ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｎｉ（１，５−シクロオクタジエン）２、Ｎｉ（１，１０−フェナントロリン）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ２（１−１０−フェナントロリン）、Ｒａｎｅｙニッケルなど（「ａｃａｃ」はアセチルアセトナートを表す）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「配位子」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばホスフィンおよびビホスフィン、アミン、ジアミン、イミン、アルシン、およびこれらの混成（ホスフィンとアミンの混成を含む。）のアルキルおよびアリール誘導体などのキレート配位子を含む。弱いまたは非求核性の安定化イオンが、対イオンの関与する望ましくない副反応を回避するのに好適である。好適な実施形態において、配位子は、１種以上のホスフィンまたはアミノホスフィン配位子を含む。ホスフィン配位子は、市販されているし、当業者に既知の方法により調製することもできる。ホスフィンは、一座ホスフィン配位子（トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン（ｐｈｏｓｈｐｉｎｅ）、トリフェニルホスフィン（「ＰＣｙ３」）、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト（ｐｈｏｓｈｐｉｔｅ）、トリフェニルホスファイト、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（「キサントホス」）、ｔ−ブチル２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（「ｔ−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ」）など）、または二座ホスフィン（ｐｈｏｓｈｉｎｅ）配位子（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジエチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジ（ｄｉｃ）イソプロピルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ブタン、２，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン（ｐｅｎｔａｔｅ）など）、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．８，ｐｐ．１１０１−１１０４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００２，Ｖｏｌ．１２４，ｐｐ．６０４３−６０４８に開示されるものなどの配位子、または当業者の化学合成の知見内の同様な類似体が可能である。好適な配位子として、Ｘａｎｔｈｐｏｓ、ＰＣｙ３、ｔ−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどが挙げられる。
【００６２】
適した配位子としてさらに、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（１，３，５−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールなどのヘテロアリールホスフィン、および同様な類似体が挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「塩基」という用語は、フッ化物、アミン、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンを含む。好適な塩基として、炭酸塩（特に炭酸セシウム）およびリン酸塩（特にリン酸カリウム）が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「酸」という用語は、酢酸、塩酸、フッ化水素、硫酸、硝酸、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）などの水素供与体である化合物を示す。
【００６５】
「還元体」という用語は、Ｃ−Ｏ結合を開裂させＨ２を送達する還元電位を有する化合物を包含することを意図する。「還元体」という用語は、ボラン、ホウ化水素、有機シラン、有機ゲルマン、有機スタンナン、ホスファイト、ヒポホスファイト、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、重亜硫酸塩、ハイドロスルファイト、ギ酸塩を含む。この用語は電気化学的還元を意図する。
【００６６】
「金属ヨウ化物塩」という用語は、ヨードアニオン（Ｉ−１）と金属カチオンの化学量論的組合せを含む塩を示すことを意図し、金属はアルカリまたはアルカリ土類いずれかのファミリーから選択される。好適な金属ヨウ化物塩として、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。
【００６７】
「上昇した温度」は、２５℃を超える温度を示す。
【００６８】
「不活性雰囲気」は、加圧下で反応容器に供給される窒素下で実行される反応条件を示す。
【００６９】
「ＤＳＣ」または「示差走査熱量測定」を用いて得られたデータの参照は、当業者により一般に許容可能と見なされる標準条件下、毎分１０℃の加熱速度を用いて得られたＤＳＣ測定を示す。
【００７０】
ＤＳＣ実験で観測される「熱転移」は、吸熱転移および発熱転移の両方を含む。
【００７１】
粉末Ｘ線回折分光測定から得られる「２θ」値の参照は、当業者により一般に許容可能と見なされる標準条件下、線源としてＣｕ−Ｋα線を用いて得られる値を示す。
【００７２】
「約」という用語は、「℃」と組み合わせて用いられる場合、誤差±０．２５を持たせることを意図する。「約」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値と組み合わせて用いられる場合、誤差±０．１を持たせることを意図する。
【００７３】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、無溶媒または適した不活性溶媒中のいずれかで、中性形であるこのような化合物を所望の十分量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様な塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、無溶媒または適した不活性溶媒中のいずれかで、中性形であるこのような化合物を所望の十分量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）に由来するもの、ならびに比較的無毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含有し、これにより化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる。
【００７４】
中性形である化合物は、従来様式で、塩を塩基または酸と接触させ親化合物を単離することにより再生させることができる。親の形の化合物は、ある物性（極性溶媒への溶解性など）について様々な塩の形の化合物と異なっているが、その他は、本発明の目的について塩は親の形の化合物と等価である。
【００７５】
塩の形のものに加えて、本発明はプロドラッグの形である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境中、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に、適した酵素または化学試薬とともに配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグは有用であることが多い。なぜなら、状況によっては、プロドラッグの方が親薬物よりも投与しやすいからである。例えば、プロドラッグは経口投与で生体利用可能であるが、親薬物はそうではないことがある。プロドラッグは、親薬物に勝る薬学的組成物中での安定性の改善も有することがある。広範なプロドラッグ誘導体（プロドラッグの加水分解による開裂または酸化による活性化に依存するものなど）が当分野で既知である。プロドラッグの限定ではなく例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物が挙げられる。エステルとして投与されるが代謝により加水分解されて活性実体であるカルボン酸になる。さらなる例として、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００７６】
本発明のある化合物は、非溶媒和形で存在することも、水和形をはじめとする溶媒和形で存在することも可能である。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に包含するものとする。本発明のある化合物は、多結晶で存在することも、非晶質形で存在することも可能である。一般に、物理学的形状は全て本発明が意図する用途について等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００７７】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含するものとする。こうした異性体は、従来方法により分離されるか不斉合成されて、「光学上純粋な」、即ち実質的に他の異性体を含まない異性体を与えることができる。
【００７８】
本発明の化合物は、この化合物を構成する原子の１個以上について不自然な割合の同位体原子を含有することもできる。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射標識することができる。放射標識された化合物は、治療剤または予防剤として有用である、例えば、癌治療薬、調査試薬（例えば、ＣＲＴＨ２アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ画像形成剤）である。本発明の化合物の同位体変異体は全て、放射性であるかないかに関らず、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００７９】
発明の実施形態
ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を調節する化合物クラスが発見された。生物学的環境（例えば、細胞型、宿主の病状など）に依存して、これらの化合物は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の作用（例えば、リガンド結合）を活性化または阻害することができる。ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を活性化または阻害することにより、化合物は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応する、および／またはＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する疾患および身体状態を調節する能力がある治療薬としての用途を見出す。上記のとおり、このような疾患および身体状態の例として、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、および癌が挙げられる。さらに、化合物は、こうした疾患および障害（例えば、循環器疾患）の合併症の治療および／または予防に有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２と相互作用することによりこの効果を発揮すると思われるが、化合物が作用するこの機構は、本発明を限定する実施形態ではない。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２以外のＰＧＤ２受容体サブタイプ（例えば、ＤＰ受容体）および／または他のプロスタノイド受容体（例えば、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）受容体）と相互作用することができる。実際、上記で触れたように、本発明は、具体的には、ＣＲＴＨ２以外のＰＧＤ２受容体１種以上を調節するための、開示される化合物の使用を意図する。
【００８１】
本発明が意図する化合物として、本明細書で提供される例示化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
化合物
１つの態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００８３】
【化３】
式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である、
の化合物およびこの塩を提供する。
【００８４】
式Ｉの範囲内の好適な化合物として、Ｘがクロロである化合物が挙げられる。
【００８５】
式Ｉの範囲内の好適な化合物としてさらに、Ｒ１がアルキル、（より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル）（特に好ましくはｔ−ブチル）である化合物が挙げられる。
【００８６】
式Ｉの範囲内の好適な化合物としてさらに、Ｒ２がシクロアルキル、（より好ましくはＣ３−Ｃ５シクロアルキル）（特に好ましくはシクロプロピル）である化合物が挙げられる。
【００８７】
式Ｉの範囲内の好適な化合物として、以下：
【００８８】
【化４】
の化合物およびこれらの塩が挙げられる。
【００８９】
化合物の調製
本明細書で提供される化合物の合成経路は、実施例に記載される。当業者は、合成経路を修飾して異なる出発物質を用いることおよび／または所望の変換を達成するのに試薬を変更することができることを理解する。さらに、当業者は、調製する化合物によっては保護基が必要になることもあると認識し、そのために選択した保護基と適合する条件を知っている。従って、本明細書に記載される方法および試薬は全て非制限的実施形態として表現される。
【００９０】
本発明は、以下の式ＩＩの化合物：
【００９１】
【化５】
式中
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり（好適なＲ２基は式ＩでＲ２基について記載したものと同じである。）；
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である；
の製造方法であって、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ａの化合物：
【００９２】
【化６】
式中、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、または−ＯＳ（Ｏ）２アリールである；
を、式Ｂの化合物：
【００９３】
【化７】
と接触させて、式Ｃの化合物：
【００９４】
【化８】
を形成する工程を含む、方法を含む。
【００９５】
本発明はさらに、酸の存在下、式Ｃの化合物をさらに、式Ｄの化合物：
Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル Ｄ
と接触させて、式Ｅの化合物：
【００９６】
【化９】
を形成し、式Ｅの化合物を続けて加水分解して式ＩＩの化合物を形成する方法を含む。
【００９７】
本発明はさらに、塩基の存在下、式Ｆの化合物：
【００９８】
【化１０】
を、式Ｇの化合物：
【００９９】
【化１１】
式中、Ｒ４はハロゲンまたはＯＴｓである；
と接触させて、式Ａの化合物を調製する方法を含む。
【０１００】
本発明はさらに、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ｈの化合物：
【０１０１】
【化１２】
を、Ｒ２−ＢＹ、およびＲ２−Ｍ−Ｘ１：
式中、Ｙは、−（ＯＲ）２、−Ｆ３−、またはＲ２であり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか、
または２つのＲ基が一緒になってピナコールもしくはカテコールを形成し；
Ｒ’は、アルキルであるか、２つのＲ’基が一緒になって９−ボラビシクロノナンを形成し（９−ＢＢＮ）；
Ｍは、ＺｎまたはＭｇであり；
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである；
から選択される化合物と接触させて、式Ｊの化合物：
【０１０２】
【化１３】
を形成する工程を含む方法により、式Ｂの化合物を調製する方法を含む。
【０１０３】
Ｒ２−ＢＹおよびＲ２−Ｍ−Ｘ１の好適な例として、Ｒ２ＺｎＣｌ、Ｒ２ＺｎＢｒ、Ｒ２ＺｎＩ、Ｒ２ＭｇＣｌ、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｒ２ＭｇＩ、Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２Ｂ（ピナコール）、Ｒ２Ｂ（カテコール）、Ｒ２Ｂ（ＯｉＰｒ）２、Ｒ２ＢＦ３Ｋ、およびＲ２−９−ＢＢＮ）が挙げられる。
【０１０４】
本発明はさらに、式Ｋの化合物：
【０１０５】
【化１４】
式中、Ｒ５は、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルである、
を、
（１）強酸の存在下でヨウ化水素水溶液または金属ヨウ化物塩と；または
（２）酸の存在下で還元体と、
のいずれかと接触させることを含む方法により、式Ｆの化合物を調製する方法を含む。
【０１０６】
好適な反応条件は、上昇した温度と不活性雰囲気の使用を含む。
【０１０７】
中間体
本発明はさらに、式ＩＩの化合物を作るのに有用な式Ｃ：
【０１０８】
【化１５】
の新規中間体を含む。
【０１０９】
組成物
別の態様において、本発明は、本発明の化合物１種以上および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的用途に適した薬学的組成物を提供する。
【０１１０】
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、指定した成分（示されている場合には、指定した量で）を含む製品、ならびに指定した量の指定した成分の組合せから、直接または間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。「医薬的に許容される」により、担体または賦形剤が配合物の他の成分と適合性があり、この受容者に有害ではないことを意味する。
【０１１１】
配合物は、本発明の化合物（本明細書中、活性成分と示す）の薬物動態に関する性質（例えば、経口生体利用能、膜透過性）１種以上を改善することができる。
【０１１２】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、簡便なように、単位剤形とすることができ、当分野で周知である方法の任意のものにより調製することができる。方法は全て、活性成分を１種以上の修飾成分を構成する担体と結び付ける工程を含む。一般に、薬学的組成物は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはこの両方と均一および密接に結び付け、それから必要であれば生成物を成形して所望の配合物にすることにより調製される。薬学的組成物において、活性対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【０１１３】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口で用いるのに適した形（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤）にすることができる。経口用組成物は、当分野で既知である、薬学的組成物を製造する任意の方法に従って調製することができる。薬学的に洗練されて口当たりも良い製剤を提供する目的で、このような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される作用剤を１種以上含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒性の医薬的に許容される賦形剤に混合された活性成分を含有する。そうした賦形剤として、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア・ゴム）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど）が可能である。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、既知の技法により被覆されて胃腸管での分解吸収を遅らせ、これにより長期にわたる作用の持続をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を用いることができる。錠剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，２５６，１０８、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，１６６，４５２、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，２６５，８７４に記載される技法により被覆されてもよく、これにより放出制御浸透圧性治療用錠剤を形成する。
【０１１４】
経口用配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として存在してもよく、活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在してもよい。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された活性成分を含有する。このような賦形剤とは、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム、およびアカシア・ゴムなど）；分散剤または湿潤剤、これは、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸のヘキシトール部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸のヘキシトール無水物部分エステルとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。水性懸濁液は、１種以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、もしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有することができる。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）に、または鉱物油（流動パラフィンなど）に懸濁させることにより、配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコール）を含有することができる。上記のような甘味剤、および香味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。こうした組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）の添加により保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料に混合された活性成分を提供する。適した分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記に記載したもので例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、水中油乳濁液の形にもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物が可能である。適した乳化剤は、天然ゴム（例えば、アカシア・ゴムまたはトラガカント・ゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物によるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。乳濁液は、甘味剤および香味剤も含有することができる。
【０１１９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）と配合することができる。このような配合物は、粘滑剤、保存料および香味剤および着色剤も含有することができる。
【０１２０】
薬学的組成物は、水性または油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）の滅菌注射用懸濁液の形にもできる。この懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合することができ、分散剤または湿潤剤および懸濁剤は上記に記載されている。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒に加えた滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）にもできる。許容可能なビヒクルおよび溶媒の中で用いることができるものは、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の混合不揮発性油を用いることができる。また、脂肪酸（オレイン酸など）も、注射液の製造へ使用できる。
【０１２１】
薬学的組成物は、薬物の直腸投与用坐剤の形で投与することもできる。こうした組成物は、薬物を適した無刺激性賦形剤と混合することで調製でき、この賦形剤は常温では固体であるが直腸温度では液体となるもので、従って直腸で溶融して薬物を放出する。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２２】
局所的使用については、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。本明細書で使用される場合、局所的塗布は、洗口液およびうがい薬の使用も含むものとする。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物および方法は、本明細書に記載されるとおり、喘息、アレルギー性疾患、炎症状態、および癌、およびこれらに関連した病理（例えば、循環器疾患）の治療に有用なその他の治療活性化合物、または他のアジュバントをさらに含有することができる。多くの場合、本発明の化合物および代替作用剤を含む組成物は、投与されると、相加効果または相乗効果を示す。
【０１２４】
使用法
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体と関連する疾患または身体状態を有する被検体に、本発明の化合物または組成物を治療上有効量で投与することによる、このような疾患または身体状態の治療法または予防法を提供する。実施形態の群の１つにおいて、ヒトまたは他の種の慢性疾患をはじめとする疾患および身体状態を、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体のモジュレーター、またはアンタゴニストで治療することができる。こうした疾患および身体状態として、（１）炎症性またはアレルギー性疾患（全身性アナフィラキシーおよび過敏性疾患、ＣＯＰＤ、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されのアレルギー、食物アレルギー（セリアック病などを含む。）、および肥満細胞症など）、（２）炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎など）、（３）血管炎、ベーチェット病、（４）乾癬および炎症性皮膚疾患（皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、ウイルス性皮膚病変（ヒトパピローマウイルス、ＨＴＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものなど）、細菌性病変、真菌性病変、およびその他寄生虫性皮膚病変、および皮膚エリテマトーデスなど）、（５）喘息および呼吸器アレルギー性疾患（アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患など）、（６）自己免疫疾患（関節炎（リウマチ性および乾癬性を含む。）、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎など）、（７）移植片拒絶（同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む。）（例えば、皮膚移植片拒絶、実質臓器移植片拒絶、骨髄移植片拒絶など）、（８）発熱、（９）心血管障害（急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄など）、（１０）脳血管障害（外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性再灌流傷害、および動脈瘤など）、（１１）乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌、および胃腸管癌（例えば、食道、胃、膵臓の癌）、脳癌、甲状腺癌、血液癌、およびリンパ系癌、（１２）線維症、結合組織疾患、および類肉腫症、（１３）性器および生殖の身体状態（勃起不全など）、（１４）胃腸障害（胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐など）、（１５）神経障害（アルツハイマー病など）、（１６）睡眠障害（不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群（Ｐｉｃｋｗｉｃｋ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）、（１７）疼痛、（１８）腎障害、（１９）眼障害（緑内障など）、および（２０）感染症（ＨＩＶなど）が挙げられる。
【０１２５】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応する疾患または障害の治療法または予防法を提供し、この方法は、このような疾患または障害を有する被検体に、対象の化合物または組成物１種以上を治療上有効量で投与することを含む。
【０１２６】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する疾患または障害の治療法または予防法を提供し、この方法は、このような状態または疾患を有する被検体に、対象の化合物または組成物１種以上を治療上有効量で投与することを含む。
【０１２７】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節法を提供し、この方法は、対象の化合物または組成物１種以上を細胞に接触させることを含む。
【０１２８】
治療しようとする疾患および被検体の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所的（例えば、経皮、局所）投与経路により投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適切な従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適した用量単位の配合物に配合することができる。本発明はまた、規定した期間にわたって活性成分を放出するデポ配合物で本発明の化合物を投与することを意図する。
【０１２９】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、癌、またはその他のＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が関連する身体状態または障害の治療または予防において、適切な用量レベルは、通常、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇであり、この量を一用量または複数用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。適した用量レベルは、１日あたり約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１から５ｍｇ／ｋｇが可能である。この範囲内において、用量は、１日あたり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇが可能である。経口投与については、治療しようとする患者に対して用量を症状に合わせて調節するため、組成物は好ましくは活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形で提供される。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。
【０１３０】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特異的用量レベルおよび投薬頻度は様々であり、様々な要因に依存することが理解される。このような要因として、用いた特定の化合物の活性、この化合物の作用の代謝安定性および長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の身体状態の重篤度、および治療を受けている宿主が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または身体状態の治療、予防、抑制、または改善に有用な他の作用剤と組み合わせること、または組み合わせて用いることが可能であり、このような疾患または身体状態として、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、癌、および上記の病理が挙げられる。
【０１３２】
このような他の作用剤、または薬物は、これに対して通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは続いて、投与することができる。本発明の化合物が他の薬物１種以上と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の作用剤を含有する薬学的組成物が好適である。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせることができ、別々にまたは同一薬学的組成物中のいずれかで投与される他の治療薬の例として、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）コルチコステロイド（ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、およびコルチコステロイド類似体（ブデソニドなど）；（ｃ）免疫抑制薬（シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬など）、およびミコフェノール酸塩（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））など）；（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど）；（ｅ）非ステロイド性抗ぜんそく薬、例えばβ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）およびβ２−アゴニスト−コルチコステロイド併用薬（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））など）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウム臭化物、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、およびＳＫＢ−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）など；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）、およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、およびフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））など）；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）他のＰＧＤ２受容体アンタゴニスト、特にＤＰアンタゴニスト；（ｊ）オピオイド鎮痛薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）；（ｋ）コレステロール降下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシンとしても既知）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収のインヒビター（例えば、β−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばメリナミドなど）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、およびスクアレン合成酵素インヒビター；（ｌ）抗血栓剤、例えば血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン、およびワルファリン誘導体、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、β−アドレナリン作用薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥインヒビター、および血管拡張薬（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン、およびエナラプリラト（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ）など）；（ｍ）抗糖尿病薬（インシュリンおよびインシュリン模倣薬など）、スルホニル尿素薬（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ）など）、ビグアナイド、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）、チアゾリジノン化合物（例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、およびエングリタゾンなど）；（ｎ）インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｏ）金化合物（オーラノフィンおよびオーロチオグルコースなど）；（ｐ）ＴＮＦインヒビター、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、抗体治療薬（オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、およびＤ２Ｅ６ ＴＮＦ抗体など）；（ｑ）潤滑剤または皮膚軟化薬（ワセリンおよびラノリンなど）、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））など）、ＰＵＶＡ、アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））、およびイソトレチノイン；（ｒ）多発性硬化症治療薬（インターフェロンβ−１β（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−１α（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、およびシクロホスファミドなど）；（ｓ）その他の化合物（５−アミノサリチル酸およびこのプロドラッグ）；（ｔ）ＤＮＡ−アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、葉酸アンタゴニスト、および５−フルオロウラシルなど、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管破壊薬（ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾール、およびビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、およびシスプラチン）、ＤＮＡ合成インヒビター（ヒドロキシウレアなど）、ＤＮＡ架橋剤（例えば、マイトマイシンＣ）、ホルモン治療薬（例えば、タモキシフェンおよびフルタミド）、および細胞分裂阻害剤）（例えば、イマチニブ（ＳＴＩ５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））など）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物対第二の活性成分の重量比は、様々なものが可能であり、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般に上記の範囲内になるが、それぞれの場合において、各活性成分が有効用量で用いられるべきである。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、例示としてのみ提供するもので制限するためのものではない。当業者は、基本的に同様な結果をもたらす改変や修飾が可能な、多様な重要ではないパラメーターを容易に認識できる。
【０１３５】
（実施例１）
【０１３６】
【化１６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（Ａ）。
【０１３７】
【化１７】
１−アリル−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（Ａ．２）。
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、化合物Ａ．１（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（８．９１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加えて混合し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の存在下、１１０℃で４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、濾過した。ろ液を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン溶離液）で精製して化合物Ａ．２を得た（４．０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７−５．９７（ｍ，１Ｈ）；５．０７−５．１２（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３９】
【化１８】
２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（Ａ．３）。
【０１４０】
化合物Ａ．２（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＣＣｌ４：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：１：１．５、３５０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮａＩＯ４（２３．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を一回で入れた。反応液を室温で１時間撹拌し、それから水に注いだ。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．３を得た（２．７ｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
【化１９】
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ａ．４）。
【０１４２】
Ｎ２下、−７８℃で、化合物Ａ．３（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に、ＢＢｒ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ、３８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を室温で５時間撹拌し、それから氷水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．４を得た（２．５ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１８８．９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
【化２０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）。
【０１４４】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５６．１７ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３２５ｍＬに溶解し、この溶液を氷浴で冷却して、これに、ｔｅｒｆ−ブチルアミン（２６．９ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３９．１ｍＬをＴＨＦ７５ｍＬに溶解した溶液を３０分かけて滴下した。反応物を室温で平衡化した。５時間後、固体を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られる固体を、酢酸エチル２５０ｍＬずつ用いて０．５Ｎ塩酸との間で分配した。有機層を、飽和重炭酸（ｂｉｃａｒｂ）溶液４×１５０ｍＬで洗い、続いて水およびブラインそれぞれ１００ｍＬで洗った。有機層に硫酸マグネシウムを加えて撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮してオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
【化２２】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（Ａ．６）。
【０１４７】
化合物Ａ．４（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）（６８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を１回で入れた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、それから１０％クエン酸を加えてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液にクロロトリメチルシランを加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル入りヘキサン溶離液）で精製して、化合物Ａ．６を得た（３４０ｍｇ、３０％、２工程）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
【化２３】
条件１．（Ｘ＝Ｆ）
化合物Ａ．６（０．８１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（８６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をＨ２下室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮して化合物Ａ．７ａを得た．
【０１４９】
【化２４】
２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼンアミン（Ａ．８）。
【０１５０】
機械撹拌器および還流冷却管を備えたジャケット付き５Ｌ反応器に、窒素下、４−ブロモ−２−クロロアニリン（１０３ｇ、４９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３７６ｇ、１７７１ｍｍｏｌ）を２．５Ｌトルエンに加えたものを入れた。反応フラスコを脱気して再び窒素充填し、それからトリシクロヘキシルホスフィン（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。反応物を再度脱気して再び窒素充填することを３回繰り返し、それから酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをもう一度脱気して再び窒素充填し、加熱マントルを用いて９４℃に加熱した。加熱すると、ゴム状析出物が暗褐色の溶液になった。２．５時間後、反応をＨＰＬＣでチェックすると、出発物質が残っていないことがわかった。反応物を室温に冷却し、それから分液ロートに移して、水（２×５００ｍＬ）、それからブライン（５００ｍＬ）で抽出した。有機物にＭｇＳＯ４を加えて１０分間撹拌して濾過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を橙色油状物として得た（８０ｇ）。それから粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで勾配をつけて（シリカ；１から１０％ＥｔＯＡｃ入りヘキサン）精製した。精製した最終物質Ａ．８（６７．７ｇ、収率８１％）が橙色油状物として集まり、これを一晩結晶化した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：１６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
【化２５】
２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ａ．９）。
【０１５２】
オーバーヘッド撹拌器、窒素入り口、および温度プローブを備えたジャケット付き５Ｌ反応容器中、２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼンアミン（６６．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．６Ｌに溶解した。撹拌しながらこの溶液に濃塩酸（６３２ｍｌ）を加えた。［注：ＨＣｌを加える際はジャケット付き反応器を１５℃に設定した。］ＨＣｌを加えると、反応物はわずかに発熱した（１８℃から２２℃）。それから反応物を−２から０℃に冷却してから、硝酸ナトリウム（１５ｍｌ、４７２ｍｍｏｌ）を水溶液（８０．０ｍｌ）として、滴下ロートから２０分かけて加えた。次いで、これで得られる橙色混合物を冷却条件（０から５℃）下でさらに１時間撹拌し、それから冷やした酢酸７５０ｍＬを加えた。次いで、二酸化硫黄（１４１ｇ）を、レクチャーボトルからガス分散チューブを通して２０分間かけて反応液に吹き込んだ。次いで、塩化銅（ＩＩ）（２７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（０．１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を一度にまとめて反応物に加えた。得られる緑色反応液を室温で平衡化し一晩撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した。次いで、ろ液を減圧濃縮して析出を生じさせた。それから混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈して、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて撹拌して濾過し、ろ液を濃縮して暗橙色油状固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；０から５％ＥｔＯＡｃ入りヘキサン）で精製した。最終生成物Ａ．９（８６ｇ、収率８７％）を、明黄色固体（油状の質感）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．２１（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
【化２６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（Ａ）。
【０１５４】
化合物Ａ．７ａ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かした溶液に、スルホニルクロリドＡ．９（７６．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それから減圧濃縮した。濃縮物を混合溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：２：１、２ｍｌ）に溶解し、この溶液に水酸化リチウム（７５．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それから減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して、化合物Ａを得た（９０ｍｇ、２工程で６０％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，７＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，７＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３２−６．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；１．８９−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．０６−１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
以下の実施例化合物２から１２を、実施例１に記載される方法に従って調製した。実施例１の、「条件１」下で化合物Ａ．６を化合物Ａ．７に変換する工程を、以下に記載のとおり修飾した：
条件２．（Ｘ＝Ｃｌ）
化合物Ａ．６（１．０２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液に、Ｆｅ粉末（３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で３時間撹拌し、それから減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝８に調節した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．７ｂを得た。
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
【表１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１）。
【０１５８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６０５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．２）。
【０１６０】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６２１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，９．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．８７−１．９４（ｍ，３Ｈ）；０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．３）。
【０１６２】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６８３．（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４−６．４６（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．４）。
【０１６４】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（シクロブチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．５）。
【０１６６】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３２−２．４０（ｍ，５Ｈ）；２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）−４−（シクロブチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．７）。
【０１６８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６０５．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３４−２．６７（ｂ，２Ｈ）；２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ）；１．８７−１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．８）。
【０１７０】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）；２．３０−２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．９）。
【０１７２】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６６５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１０）。
【０１７４】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６４９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３−８．０４（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）；２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１１）。
【０１７６】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；１．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１２）。
【０１７８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９７．１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３）
【０１７９】
【化２８】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ）。
【０１８０】
【化２９】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ．１）。
【０１８１】
実施例Ｃ（スキームＣ．５）の方法に従って、アニリンＣ．４のスルホニル化を行なった。エステルＤ．１を明黄色ガラス状固体として得た（収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
【化３０】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ）。
【０１８３】
実施例Ｃ（スキームＣ．６）の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解を行なった。酸Ｄを無色固体として得た（収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例１４）
【０１８４】
【化３１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｃ）。
【０１８５】
【化３２】
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノール（Ｃ．１）。
【０１８６】
２−クロロ−５−フルオロフェノール（２４．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、７５℃に加熱して、臭素（８．５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（４０ｍＬ）に溶かした溶液を５分かけて滴下して処理した。３時間後、反応物をさらに、臭素（１．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１５ｍＬ）に溶かした溶液で処理して、７５℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）で処理した。激しく混合した後、層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色液体を減圧蒸留で精製した。化合物Ｃ．１（２２．３ｇ、６０％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：２２４．９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
【化３３】
４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（Ｃ．２）。
【０１８８】
化合物Ｃ．１（１３．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）（１２．９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる混合物を７５℃に加熱した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる褐色固体を熱酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解してヘキサン（２００ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過して冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗った。化合物Ｃ．２（１６．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
【化３４】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ．３）。
【０１９０】
化合物Ｃ．２（１７．３８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガス流で２０分間脱気した。次いで、反応液を撹拌しながら、そこにＰｄｄｂａ２（６７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣＴＣ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（８３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの０．５Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（１１７．３ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴下ロートから１０分かけて滴下した。加え終わったら、反応物を加熱して還流させた。１時間後、反応物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に溶解した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル入りヘキサン溶離液）で精製した。化合物Ｃ．３（１３．２ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，１８Ｈ）。
【０１９１】
【化３５】
２−（４−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｆｔ−ブチル。
【０１９２】
化合物Ｃ．３（１３．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０８ｍＬ）および水（７２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（７．７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、それから６５℃に加熱した。３時間後、反応物を減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）を注意しながら滴下し、分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ入りＣＨ２Ｃｌ２溶離液）で精製した。化合物Ｃ．４（９．２ｇ、７４％）を白色発泡物として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
【０１９３】
【化３６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｆｔ−ブチル（Ｃ．５）。
【０１９４】
化合物Ｃ．４（１０．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を減圧濃縮し、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール入りＣＨ２Ｃｌ２溶離液（ｅｌｕａｎｔ））で精製した。化合物Ｃ．５（１１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，１８Ｈ）；１．１０−１．０７（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
【化３７】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｃ）。
【０１９６】
化合物Ｃ．５（７．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却してＨＢｒの３０％ＡｃＯＨ溶液（１８ｍＬ）で処理した。１５分後、反応物を１５分間室温に温め、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られる析出物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。得られる有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。化合物Ｃ（３．８ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６０９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８８（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
代替合成法
【０１９８】
【化３８】
【０１９９】
スルホンアミド合成
【０２００】
【化３９】
４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド１（４．０Ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）をヘプタン（３２Ｌ）に加えてスラリーとした。温度を４０℃未満に保ちながら、ｔ−ブチルアミン（７．２５Ｌ、６９ｍｏｌ）を２時間かけて加えた。スラリーを一晩放置し、次いで、温度を４０℃未満に保ちながら、５ＮのＨＣｌ（８．５Ｌ、４２ｍｏｌ）を加えた。生成物を濾過して単離し、続けて水洗い（４０Ｌ）した。乾燥して、２を４．２Ｋｇ（９３％）得た。
【０２０１】
２を１５０ｇ（０．４６ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５０ｇ、０．５８ｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９５ｇ、０．９２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アニソール（３００ｍＬ）、および水（９００ｍＬ）を混合して８０℃で一晩加熱した。混合物を周辺温度に冷却し、酢酸イソプロピルを加えた（１０５０ｍＬ）。混合物を５ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で中和して、固体を溶解した。水を加え（６００ｍＬ）て、水相を除去した。酢酸イソプロピルを減圧で留去して、トリフルオロ酢酸（４１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、それから周辺温度に冷却して、酢酸イソプロピル（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を５ＮのＮａＯＨ（１０５０ｍＬ）で中和し、次いで水を加え（７５０ｍＬ）、水相を除去した。酢酸イソプロピルを減圧で留去し、それからヘプタン（９００ｍＬ）を加えた。一晩放置後、生成物を濾過して単離し、ヘプタン（４５０ｍＬ）で洗った。乾燥させて、物質１０１ｇを回収し、純度で補正した収率は９１％であった。
【０２０２】
マンデル酸合成
【０２０３】
【化４０】
マンデル酸反応体の調製に用いた手順を以下に概要で示す：
１．２−クロロ−５−フルオロフェノール（１当量）を入れる
２．ＮａＣｌ（０．８６当量）を入れる
３．水を入れる。
４．撹拌を開始する。
５．温度を４０℃未満に保ちながら、ＮａＯＨ（１０Ｎ、１．８当量）を入れる
６．温度を４０℃未満に保ちながら、グリオキシル酸（１．２当量）を滴下する
７．ｐＨを８．６前後に調整する。
８．２４時間撹拌しながら温度（３５±５℃）を保つ。
９．サンプル採取する（ＨＰＬＣ）。ＩＰＣ：＜３％出発物質
１０．温度を４０℃未満に保ちながら、ゆっくりとＨＣｌ（５Ｎ）を加える。ｐＨを５．９に調整する。
１１．一晩冷却する
１２．撹拌を止めて母液のサンプル採取する。ＩＰＣ：＜１２ｍｇ／ｍＬ
１３．白色結晶固体を濾過する。
１４．フィルターケーキを１０％ＮａＣｌ水溶液で洗う。
１５．真空オーブン中窒素流下４０℃で、恒量になるまで乾燥させる。
【０２０４】
マンデル酸の還元
１．フラスコに、マンデル酸ナトリウム塩１０．９３ｇ（１．０当量）を入れ、続いて次亜リン酸ナトリウム２．４４ｇ（０．５当量）を入れる。
２．窒素下室温で、フラスコにメタンスルホン酸５０％水溶液２５ｍＬを入れる
３．しっかりと撹拌されている状態にする。
４．フラスコの内容物を９５±１．５℃に加熱する。
５．窒素下、ヨウ化ナトリウム１．０２３ｇ（０．１５当量）と次亜リン酸ナトリウム３．６５５ｇ（０．７５当量）とをメタンスルホン酸５０％水溶液２５ｍＬに加えた溶液をゆっくりと加える。ＬＣＡＰ生成物への変換が＞９９％に到達するまで９５±１．５℃で反応器の均一な内容物の撹拌を続ける。
６．加熱を止める。１時間かけてゆっくりと５５℃に冷却する。
７．５５℃で種結晶５０ｍｇを加える。種結晶を維持する。５５℃±１．５℃で少なくとも１時間保つ。
８．１時間かけてゆっくりと４５℃に冷却し、次いで１時間かけて３５℃に冷却し、次いで３時間以上（または一晩）かけて０から４℃に冷却する。撹拌を止める。ＭＬアッセイ用のサンプルを採取する（ｃ＝８．８ｍｇ／ｇ）。
９．ガラスフリットで懸濁液を濾過する。
１０．ろ液を用いて反応器をすすぎ、再び濾過する。合計ＭＬ：６７．９２ｇ（５３ｍｌ）、含有量０．６０ｇ（収率６．５％）。
１１．氷冷脱イオン（ＤＩ）水（１０ｍｌ）でのすすぎを１回行なってフィルターケーキを洗う、（ろ液：１６．４５９ｇ、生成物含量１２３ｍｇ（１．３％）。
１２．フィルターケーキを４５から５５℃で恒量になるまで乾燥させ、３から４時間後に塊を砕く。
１３．重さを測定する：白色結晶質粉末固体８．４５ｇ（８９％、修正収率；９７．３ｗｔ％）、９９．７％ＬＣＡＰ｛２２０ｎｍ｝。
【０２０５】
アリールブロミド合成
【０２０６】
【化４１】
２５℃で、フェニル酢酸（１．８２Ｋｇ、８．８９ｍｏｌ、１．１当量）とニトリル（１．６２Ｋｇ、８．０８ｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（８Ｌ）に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４６Ｋｇ、１７．８ｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ、ガス発生を抑えながら加えた。紫色スラリーを６０℃に加熱して、一晩放置した。反応が完了したら、反応液をＭＴＢＥ（１６Ｌ）、脱イオン（ＤＩ）水（１２．９Ｌ）、およびメタンスルホン酸（３．５Ｌ）の混合物にゆっくりと加えて逆クエンチした。３０分撹拌後、水層を除去して、有機層を脱イオン（ＤＩ）水１６Ｌで洗い、濃縮乾固した。残留ＭＴＢＥがＧＣで＜５％になるまで、ＭｅＯＨ（４Ｌ）を加えて溶液を濃縮乾固することを２回行なった。この生成物に、ＭｅＯＨ（２２Ｌ）およびメタンスルホン酸８．３ｍＬを加え、９９％変換されるまでこのバッチを１５時間にわたり６３℃に加熱した。勾配をつけて反応物を２０℃に冷却し、得られる懸濁液を濾過してＭｅＯＨ（２×３Ｌ）で洗った。固体ケーキをＮ２下乾燥させて、収率７４％、効力１０１．８ｗｔ％、および純度９９．５Ａ％を得た。クロロ異性体含量は、２．１６Ａ％であった。ＭｅＯＨ２３．６Ｌを用い６８℃に加熱して行なった２回目の結晶化により、所望の生成物を、６７％、効力１００ｗｔ％、純度９９．７Ａ％、およびクロロ異性体含量０．７４Ａ％で得た。クロロ異性体含量が＜０．５Ａ％になるまで再結晶プロセスを繰り返した。
【０２０７】
Ｐｄ−触媒によるスルホンアミド結合
１００Ｌ反応器に、２−（４−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル２３３０．９ｇ、２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド１４９０．３ｇ、ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ４７．０ｇ、炭酸セシウム４５１３．１ｇ、およびＰｄ２ｄｂａ３＊ＣＨＣｌ３３８．３ｇを投入した。反応器を３ｐｓｉａに吸気してＮ２で大気圧に戻すことにより、パージした。反応器にトルエン２３Ｌを投入し、容器を再び５ｐｓｉａに減圧パージした。反応器のジャケットを８５℃に設定して３５０ｒｐｍで一晩撹拌した。約１６時間経過後、反応が完了したか分析するためのサンプルにより、アリールブロミド出発物質が０．８８％であることを確認した。
【０２０８】
反応器に精製水６Ｌを投入し、これとは別に精製水６Ｌを５０Ｌポータブル反応器に投入した。それから反応器内容物を５０Ｌポータブル反応器に移した。トルエン３Ｌを用いて反応器をすすぎ、洗液をポータブル反応器に流し込んだ。５ＮのＨＣｌ６４５５ｍＬを１時間１０分かけてポータブル反応器に投入した。この速度はＣＯ２発生により制限を受けた。このバッチを１時間撹拌し、サンプルを採取してｐＨ＜１を確認した。相を分離させるため撹拌を停止すると、有機相に固体が眼に見える形で析出してきた。ＨＣｌ２．３Ｌを投入し、このバッチをしっかりと撹拌して固体を溶解させたが、撹拌を停止すると固体は依然として眼で確認できた。ＭＴＢＥ２．３Ｌを投入し、このバッチを撹拌した。撹拌を停止すると、バッチの相はきれいに分離した。
【０２０９】
最終生成物からパラジウムを除去する目的で、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）Ｓｉ−チオ尿素シリカゲル５４７．６ｇを反応器に投入し、一晩撹拌した。次いで、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）を除去する目的で、このバッチを５ｕｍポリプロピレンフィルター布と２ｋｇのセライト５２１で濾過した。トルエン８．７５Ｌを用いてポータブル反応器とケーキベッドをすすいだ。ろ液を５０Ｌポータブル反応器に戻し、さらにＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）２５５．４ｇとともに一晩撹拌した。次いで、このバッチを同一のセライトベッドで濾過し、トルエン８Ｌで洗い、反応器からフィルターを通して流した。さらに２Ｌ用いて５０Ｌの容器をきれいにした。サンプル分析により、パラジウムレベルが１３ｐｐｍであることを確認した。
【０２１０】
Ｒｉｔｔｅｒ反応
ベンゾニトリル出発物質３３５８ｇ（６．１ｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（９Ｌ）に加え、これに、４５から５０℃で、メタンスルホン酸（３９７ｍｌ）を加え、続いて酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２４Ｌ）を加えた。反応物を４５℃に維持した。２時間後、さらにＭｓＯＨ（０．１７７Ｌ）およびｔＢｕＯＡｃ（１．８４Ｌ）を加え、９７％が変換されるまで反応物を撹拌した。反応物をトルエン（１３．４３Ｌ）で希釈し、２５℃に冷却し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（２×４．５容量、１５Ｌ）および水（１×１５Ｌ）で洗った。溶液を４５から５０℃に加熱し、減圧下５容量に濃縮した。さらにトルエンを加えて７．４容量（２４．８５Ｌ）に調節した。溶液を６０℃に加熱しｎ−ヘプタン（６．２１Ｌ＝１．８５容量）。溶液に種結晶１ｇを加え、４時間または一晩かけてゆっくりと２０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．１７Ｌ）をゆっくり加えてトルエン／ヘプタン比を６５：３５に調節した。懸濁液を濾過して白色結晶固体を単離した。フィルターケーキを室温でｎ−ヘプタン−トルエン３５：６５（２容量、６．７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（２容量、６．７Ｌ）で洗い、窒素流下室温で恒量になるまで乾燥させ、Ｒｉｔｔｅｒ生成物２．６８ｋｇを得た（７７％、９７ＬＣＡＰ、０．８４ＬＣＡＰのＣｌ異性体、９ｐｐｍＰｄ）。
【０２１１】
加水分解
メチルエステル出発物質（１１３９ｇ、１当量）をエタノール（１０．３Ｌ）および水（２．９Ｌ）に加えたスラリーに、１０ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ、２．５当量）を加えた。変換が１００％に達したら、溶液をポリッシュフィルターで濾過した。溶液を６０℃に加熱し、クエン酸（１．２９Ｍ、３．６Ｌ、２．５当量）を加えた。溶液に生成物の種結晶６２ｇを加え、水（４．５Ｌ）をゆっくりと加えて、混合物を室温に冷却した。生成物を濾過して単離し、１：１のエタノール／水（２．３Ｌ）で洗い、続いて水（４．５Ｌ）で洗った。生成物を真空オーブン中４０℃で乾燥させて、表題化合物１０４８．５ｇを得た（収率８８．５％）。
【０２１２】
多形体
実施例化合物１４は、少なくとも６種類の異なる物理的形が存在する。無水のフォームＩＩ遊離酸が好適な実施形態のものである。フォームＩＩは、以下の手順に従って、出発物質化合物のメチルエステル前駆体の加水分解から単離される：
フォームＩＩ
メチルエステル出発物質（１１３９ｇ、１当量）をエタノール（１０．３Ｌ）および水（２．９Ｌ）に加えたスラリーに、１０ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ、２．５当量）を加えた。変換が１００％に達したら、溶液をポリッシュフィルターで濾過した。溶液を６０℃に加熱し、クエン酸（１．２９Ｍ、３．６Ｌ、２．５当量）を加えた。溶液に生成物の種結晶６２ｇを加え、水（４．５Ｌ）をゆっくりと加えて、混合物を室温に冷却した。生成物を濾過して単離し、１：１のエタノール／水（２．３Ｌ）で洗い、続いて水（４．５Ｌ）で洗った。生成物を真空オーブン中４０℃で乾燥させて、フォームＩＩを１０４８．５ｇ得た（収率８８．５％）。
【０２１３】
フォームＩＩ無水物：
上記の手順で生成したフォームＩＩを、６０℃でＥｔＯＨ７．８容量に溶解した。析出溶媒として水を加え、ＥｔＯＨ６５％で種結晶を加え、室温で水を加え続けてＥｔＯＨ５０％にし、冷却し、濾過して、１０４．７ｇ単離した（９６％）。
【０２１４】
フォームＩＩは、無水の非吸湿性形である。このフォームは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により毎分１０℃で加熱しながら分析すると、熱転移を１回起こす（図＃）。１回の熱転移は、２０３℃付近にピーク温度を持つ吸熱転移である。フォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によれば結晶である。フォームＩＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図８および図１４に示す。
【０２１５】
フォームＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩは以下のとおりに調製した
フォームＩ無水物：
フォームＩＩ無水物のＩＰＡ飽和溶液にヘプタンを析出溶媒として加えた。フォームＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図７および図１３に示す。
【０２１６】
フォームＩＩＩ無水物：
フォームＩＩ無水物は、クロマトグラフィー後の溶媒濃縮により析出して生じた。フォームＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図９および図１５に示す。
【０２１７】
フォームＩＶ一水和物
ＬｉＯＨ水和物３．５当量をＭｅＯＨ５０ｍＬ／水２０ｍＬに加えたものを、化合物１４のメチルエステル前駆体に加えて室温で撹拌した。加水分解は１時間で完了した（ＨＰＬＣ）。溶液を５℃で２０％（ｗ／ｖ）クエン酸（２８ｍＬ）にゆっくりと滴下した。析出固体を０から５℃で１時間撹拌し、濾過し、水で洗い、真空オーブン中４０℃で乾燥させ、非常に高い湿度で結晶化させた。フォームＶＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１０および図１６に示す。
【０２１８】
フォームＶエタノール溶媒和物：
無水のフォームＩＩをＥｔＯＨ：水（１：１）に加えた飽和溶液を５５℃から室温に冷却した。フォームＶのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１１および図１７に示す。
【０２１９】
フォームＶＩ一水和物：
フォームＩＩ無水物をＥｔＯＨ（１０容量）に加えて、加熱して溶解し、冷却し、水を一回で加え高飽和にした。フォームＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１２および図１８に示す。
【０２２０】
実施例化合物１４のフォームＩからＶＩの多形体についてのラマンデータおよび近赤外データを以下の表に示す：
【０２２１】
【表２】
【０２２２】
【表３】
【０２２３】
（実施例１５）
【０２２４】
【化４２】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｆ）。
【０２２５】
【化４３】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ．１）。
【０２２６】
実施例Ｃ（スキームＣ．５）の方法に従って、アニリンＣ．４のスルホニル化を行なった。エステルＦ．１を明黄色ガラス状固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
【化４４】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｆ）。
【０２２８】
実施例Ｃ（スキームＣ．６）の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解を行なった。酸Ｆを無色固体として得た（収率７２％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
生物試験
ヒトＣＲＴＨ２結合アッセイ
ヒトゲノムＤＮＡをテンプレートとして用いたポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）および続けてｐＣＤＮＡ３．１（＋）（インビトロゲン）中へ移植してＣＲＴＨ２発現プラスミドｐＨＬＴ１２４を作成することより、全長ヒトＣＲＴＨ２ｃＤＮＡを作成した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔ ＡＭＩＮＥＴＭ試薬（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を用いて、プラスミドを、通常ＣＲＴＨ２を発現する細胞２９３個に形質移入した。形質移入の４８時間後、培養物にＧ４１８（８００ｍｇ／ｍＬ）を添加し、細胞を３週間淘汰下に維持して、生存細胞が全て安定してＣＲＴＨ２を発現することを確実にした。本明細書中以下、これらの細胞に２９３（１２４）と付ける。
【０２３０】
２９３（１２４）細胞を用いて３Ｈ−ＰＧＤ２結合アッセイを行なった。簡単には、細胞を洗浄して、０．５％ＢＳＡおよび２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩに懸濁させた。アッセイごとに、２５，０００個の細胞、必要であれば適切な量の試験化合物、および１ｎＭの３Ｈ−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）および３０ｎＭの未標識ＰＧＤ２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の混合物を加えて最終体積２００ｍＬにしたものを用いた。細胞混合物を震盪しながら室温で２．５時間培養し、細胞を未結合３Ｈ−ＰＧＤ２から分離して細胞ハーベスターでフィルタープレートに移した。液体シンチレーションカウンターで細胞に結合した放射能を測定した。１０ｍＭの未標識ＰＧＤ２の存在下、非特異的結合を測定した。
【０２３１】
試験化合物によるＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにより評価することができる。このようなアッセイの例として、二次メッセンジャー（例えば、ｃＡＭＰ、ＩＰ３、またはＣａ２＋）レベル、イオン流速、リン酸化レベル、転写レベルなどの測定が挙げられる。組換えまたは天然のＣＲＴＨ２ポリペプチドおよび／または他のＰＧＤ２受容体ペプチドを用いることができ、タンパク質を、単離、細胞で発現、細胞由来膜で発現、組織または動物で発現させることができる。シグナル伝達も、キメラ分子（異種シグナル伝達ドメインと共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通および／または細胞質ドメインと共有結合した異種細胞外ドメインなど）を用いて、溶解状態または固体状態反応でｉｎ ｖｉｔｒｏで試験することができる。遺伝子増幅も試験することができる。そのうえさらに、対象のタンパク質の配位子結合ドメインを溶解状態または固体状態反応でｉｎ ｖｉｔｒｏで用いて、配位子結合をアッセイすることができる。
【０２３２】
ＣＲＴＨ２−Ｇタンパク質または別のＰＧＤ２受容体−Ｇタンパク質の相互作用も、Ｇタンパク質の受容体への結合またはこの受容体からの放出を分析することにより、試験することができる。
【０２３３】
本明細書で例示される化合物をＣＲＴＨ２活性およびＤＰ活性の両方について試験した。測定されたＩＣ５０値を以下の表１に示す。比較のため、ＡＭＧ ００９、ならびにＷＯ０４／０５８１６４に示される最も類似した化合物の対応する活性も、以下の参照表２に示す。容易にわかるとおり、本発明の化合物は明らかに、ＡＭＧ ００９およびその他の先行技術の化合物よりも強力なＤＰインヒビター（特に血漿および／または全血において）である。同時に、本発明の化合物は、先行技術の化合物で判明したＣＲＴＨ２活性を維持しているかこれを改善しているかのいずれかである。結果としてＣＲＴＨ２活性とＤＰ活性のバランスを顕著に改善する。
【０２３４】
【表４】
【０２３５】
【表５】
【０２３６】
本明細書に記載される刊行物および特許出願は全て、それぞれ個別の刊行物または特許出願が具体的および個別に参照として援用されると示されるかのように、本明細書中に参照として援用される。理解を明確にするために、例示としてある程度詳細に本発明を上記で記載してきたが、これに対するある変更および修飾が、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかになる。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、生体防御機構に関与するものなど様々な信号伝達プロセスで重要な役割を果たす。感染症、外傷、腫瘍、および臓器移植に対する、ならびに疾患および身体状態（喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、および腫瘍症など）における免疫応答は、ＧＰＣＲ調節と関連付けられてきた。過剰なまたは誤った免疫応答は、多くの炎症性疾患および過敏性疾患の原因であり、そのまま放置すると、組織または器官の損傷、疼痛、および／または機能喪失をもたらす恐れがある。組織炎症はそうした疾患の発病に大きく関っており、疾患のなかで最も特徴的なのが喘息とアレルギー性疾患である。気道炎症および気道過敏性の根底にある機構は、他の組織（皮膚および内蔵など）のアレルギー性炎症の根底にあるものと類似している。
【０００２】
プロスタグランジンは、脂質由来の炎症メディエーターであり、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、末梢血から損傷組織または炎症組織へ、補充する。また、プロスタグランジンは、標的細胞の型に依存して、応答細胞の細胞内Ｃａ２＋動員、ｃＡＭＰ産生、血小板凝集、白血球凝集、Ｔ細胞増殖、リンパ球遊走、およびＴｈ２細胞化学遊走、ＩＬ−１ａおよびＩＬ−２分泌、ならびに血管平滑筋および非血管平滑筋収縮を誘導または阻害することができる。プロスタグランジンは、発熱、様々なアレルギー性疾患、血管平滑筋および非血管平滑筋弛緩、痛覚、睡眠、血小板凝集、および生殖プロセスと関連付けられてきた。プロスタグランジンは、特定のＧＰＣＲと相互作用することでこの効果を発揮する。
【０００３】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、免疫誘発に際して、代表的には皮膚表面近く、粘膜、および血管で見つかる活性化肥満細胞から放出される、主要な炎症メディエーターである（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：１６２７−１６３１）。喘息およびアレルギー反応の間、ＰＧＤ２は大量に放出される。アレルギー性炎症の開始および持続におけるＰＧＤ２の役割は、喘息のマウスモデルで十分に確立されている。例えば、喘息のマウスモデルで、ＰＧＤ２合成酵素によるｉｎ ｖｉｖｏでのＰＧＤ２過剰産生が気道炎症を悪化させることが実証されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
ＰＧＤ２選択的受容体は、ＤＰと命名されており、同定されている（Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９４９５−１９５００）。ヒトでは、ＤＰは平滑筋、血小板、小腸、および脳で発現し、肺上皮でのＤＰ発現はアレルギー誘発により誘導される。受容体活性化は、ｃＡＭＰ産生および細胞内Ｃａ２＋動員を誘導し、血小板凝集と細胞遊走を阻害して様々な平滑筋の弛緩を誘導すると思われる。ＤＰは主にＧαタンパク質と結合する。
【０００５】
ＯＶＡ誘導喘息モデルにおいて顕著に、ＤＰ−／−マウスは、喘息症状の減少、例えば、好酸球の細胞浸潤の減少、気管支肺胞洗浄液中のリンパ球の減少、気管支肺胞洗浄液中のＴｈ２サイトカインレベルの減少、およびアセチルコリンに対する気道の過敏性の低下を示した（Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−２０１９）。ヒトの喘息の特徴でもあり野生型マウスで観測される、肺組織での細胞浸潤の増加および気道上皮細胞による粘膜分泌の増加は、ＤＰ欠損マウスでは観測されなかった。
【０００６】
最近では、さらに別のＰＧＤ２選択的受容体（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体相同分子（ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔｈ２ ｃｅｌｌ）、即ちＣＲＴＨ２と命名されている。）が同定されている（Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（２）：２５５−２６１）。この受容体は、以前はＧＰＲ４４またはＤＬ１Ｒと示されていた。ヒトＣＲＴＨ２は、末梢血Ｔリンパ球の中でもＴｈ２細胞で選択的に発現し、アレルギー性炎症と関連する細胞種（好酸球、好塩基球、およびＴｈ２細胞など）で発現が多い。ＣＲＴＨ２活性化が細胞内Ｃａ２＋動員ならびにＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の浸潤を誘導することが示されている。
【０００７】
タンパク質配列分析は、ＣＲＴＨ２にはＤＰとの明らかな相同性というものがなく、むしろ、Ｎ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）サブファミリーのメンバーと関連があることを示唆している（Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８−１２８６）。ＤＰとは対照的に、ＣＲＴＨ２は、Ｇαｉタンパク質と主に結合することが示されている。
【０００８】
こうした観測は、ＣＲＴＨ２とＤＰがそれぞれ独立してアレルギー性炎症の態様を調節するように機能する可能性を示唆する。
【０００９】
喘息、アレルギー性疾患、および免疫疾患の発生が世界規模で増加していることは、こうした疾患を有効に治療または予防する新規治療が必要であることを強調する。ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を調節する小分子の発見は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する生理プロセスの研究、ならびに喘息、アレルギー性疾患、および他の免疫疾患用治療薬の開発に有用である。このような望ましい活性を示す新規化合物が、本明細書に記載される。
【００１０】
ＷＯ０４／０５８１６４は、あるアリールスルホンアミドで置換したカルボン酸化合物を喘息およびアレルギー性炎症モジュレーターとして開示する。ＷＯ０４／０５８１６４に開示される化合物のクラスから、臨床試験に進めるのに最も好ましい化合物としてＡＭＧ００９が選択された。ＡＭＧ００９の構造を以下に示す。
【００１１】
【化１】
Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５；７３：１９１に記載されるとおり、ヒツジ気道反応モデルで試験した場合、ＡＭＧ００９は、（１）抗原に誘導される遅発型気道反応（ＬＡＲ）を阻害し、（２）カルバコールに対する気道過敏性（ＡＨＲ）の抗原誘導型発生を遮断し、および（３）炎症細胞の肺（ＢＡＬ）へのアレルゲン誘導型動員を遮断する（それぞれ図１、図２、および図３を参照）。
【００１２】
ＡＭＧ００９を投与された健康なボランティアで肝臓ＡＬＴ／ＡＳＴレベルの予期せぬ増加が観測されて、ＡＭＧ００９の開発は延期になった。肝機能の変化は、ＡＭＧ００９を用いた前臨床安全性試験からは予期されなかった。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝研究により、ＡＭＧ００９が、代謝により活性化されて、タンパク質と共有結合付加体を形成する能力がある化学反応性中間体になり得ることが明らかになった。研究では、ＡＭＧ００９代謝の反応性代謝産物を生成する傾向を発揮させて、標準化法によりｉｎ ｖｉｔｒｏでのタンパク質との共有結合を評価した（Ｄａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，５２，２７８−２８５（２００５））。こうした研究は、［１４Ｃ］放射活性ＡＭＧ００９等価物を、ＮＡＤＰＨ補因子の存在下、約５０ｐｍｏｌ等価物／ｍｇタンパク質のレベルで、ラット肝臓ミクロソームおよびヒト肝臓ミクロソームとともに温置すると、等価物がタンパク質に共有結合することを示した。ミクロソーム中の［１４Ｃ］ＡＭＧ００９とタンパク質の共有結合は、文献に報告されるとおり、ミクロソーム中の許容可能な共有結合についての標的カットオフ（５０ｐｍｏｌ等価物／ｍｇタンパク質）と同一範囲であった（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６（２００４））。
【００１３】
タンパク質１ｍｇあたりの５０ｐｍｏｌ薬物残留物等価物の標的共有結合数は、標的共有結合値であるが閾値ではない。５０ｐｍｏｌ薬物残留物等価物／ｍｇタンパク質の数値は任意指定のものではなく、既知の肝臓毒を投与された動物での肝臓タンパク質に対する共有結合レベルについて文献を調査した結果によるものである（例えば、ブロモベンゼン（Ｍｏｎｋｓ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３０，８４１−８４８）、イソニアジド（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，（１９７８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０６，５７４−５８５）、およびアセトアミノフェン（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，）（１９９７）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，９０，７７−８２）、こうした薬物が肝毒性を誘導する条件下（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）。こうした薬物のタンパク質への共有結合値を測定したところ、このレベルは１０００から２０００ｐｍｏｌ等価物／ｍｇ肝臓タンパク質という高さであった。従って、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより採用される共有結合標的（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）は、こうした肝毒性薬モデルの多くで引き起こされるものの約２０分の１未満である。
【００１４】
当業者の多くは、現在、どのような薬物または薬物候補でも化学反応性代謝産物を望ましくない特徴として見ている（Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７ Ｄｅｃ４ ［印刷前の電子出版］）。従って、薬物開発のゴールは、薬物候補の代謝活性化の不利益を排除するか、少なくとも最小限にすることであり、そうすることで、より安全な薬物の開発に成功する可能性が高まるかもしれない（Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ，（２００１）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，５００，４５−５１；Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２００５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，４５，１７７−２０２；Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９，８８９−８９３；Ｄｏｓｓ，Ｇ．Ａ．ａｎｄ Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３８，６４１−６４９；Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｓｏｇｌｉａ，Ｊ．Ｒ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１，９１−１４２）。
【００１５】
薬学的化合物の臨床用量も重要な要因である。なぜなら、一日量が１０ｍｇ未満であった薬物で、毒性を理由に市場から消えたものは極少数だからである（Ｕｅｔｒｅｃｈｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１２，３８７−３９５）。
【００１６】
思いがけないことに、本発明の化合物は、ＤＰ効力の改善を示し、さらにＷＯ０４／０５８１６４に開示される最も類似した化合物、ならびにこのクラス内の最も好ましい化合物ＡＭＧ００９と比較してＣＲＴＨ２とＤＰ効力のバランスの改善を示す。この改善は、ＡＭＧ００９で使用される臨床用量よりも低い用量を可能にすると期待される。さらに、本発明の化合物とＡＭＧ００９との構造上の違いはＡＭＧ００９で判明した代謝部位での代謝を遮断することが予想され、このことがさらにＡＭＧ００９で遭遇する共有結合の問題を回避する助けになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０４／０５８１６４号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：１６２７−１６３１
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９４９５−１９５００
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−２０１９
【非特許文献５】Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（２）：２５５−２６１
【非特許文献６】Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８−１２８６
【非特許文献７】Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５；７３：１９１
【非特許文献８】Ｄａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，５２，２７８−２８５（２００５）
【非特許文献９】Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６（２００４）
【非特許文献１０】Ｍｏｎｋｓ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３０，８４１−８４８
【非特許文献１１】Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，（１９７８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０６，５７４−５８５
【非特許文献１２】Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，９０，７７−８２
【非特許文献１３】Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，（２００４ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，３−１６）
【非特許文献１４】，Ｔ．Ａ．（２００７）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７ Ｄｅｃ４
【非特許文献１５】Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ，（２００１）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，５００，４５−５１
【非特許文献１６】Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２００５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，４５，１７７−２０２
【非特許文献１７】Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９，８８９−８９３
【非特許文献１８】Ｄｏｓｓ，Ｇ．Ａ．ａｎｄ Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｔ．Ａ．（２００６）．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３８，６４１−６４９
【非特許文献１９】Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｓｏｇｌｉａ，Ｊ．Ｒ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１，９１−１４２
【非特許文献２０】Ｕｅｔｒｅｃｈｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１２，３８７−３９５
【発明の概要】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、アレルギー性炎症プロセスに関連する身体状態および障害を治療または予防するのに有用な、化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。詳細には、本発明は、喘息、アレルギー性疾患、炎症状態、および癌を治療または予防するのに有用な、化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。
【００２０】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００２１】
【化２】
式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である、
の化合物およびこの塩に関する。
【００２２】
本発明は、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とともに含む薬学的組成物も提供する。
【００２３】
本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、および癌の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２４】
本発明はさらに、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応した身体状態または障害の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２５】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害の治療法または予防法も提供し、この方法は、この治療または予防を必要としている被検体に、式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００２６】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節法も提供し、この方法は、細胞を式Ｉの化合物、活性代謝産物、またはこの塩と接触させることを含む。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法、ならびに特許請求する方法で作られた化合物も提供する。
【００２８】
本発明のこの他の目的、特徴、および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から、当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（７．５ｍｇ／ｋｇを１回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図２】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（１５ｍｇ／ｋｇを１回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図３】喘息のヒツジ気道反応モデルでのＡＭＧ００９（７．５ｍｇ／ｋｇを複数回用量で投与した場合）の効力を示す実例から得られたデータを示す。
【図４】ＡＭＧ００９が様々な炎症細胞のヒツジ肺への動員を遮断するのに有効であったことを実証するさらなるヒツジモデルデータを示す。
【図５】被検体動物を０．６２５ｍｇ／ｍＬの高用量でＰＧＤ２エーロゾルで前処置した場合に実施例化合物１４がもたらす用量依存性反応を示すモルモットモデルデータを示す。
【図６】気道狭窄のモルモットモデルにおけるＡＭＧ００９と実施例化合物１４の有効性を比較するデータを示す。
【図７】実施例化合物１４多形体フォームＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図８】実施例化合物１４多形体フォームＩＩ無水物について得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図９】実施例化合物１４多形体フォームＩＩＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１０】実施例化合物１４多形体フォームＩＶについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１１】実施例化合物１４多形体フォームＶについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１２】実施例化合物１４多形体フォームＶＩについて得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図１３】実施例化合物１４多形体フォームＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（１８３．４１℃付近の発熱転移および２０３．１９℃付近の吸熱転移）。
【図１４】実施例化合物１４多形体フォームＩＩ無水物について得られたＤＳＣ温度記録を示し、１回の熱転移を示す（２０３．２１℃付近の吸熱転移）。
【図１５】実施例化合物１４多形体フォームＩＩＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、３回の熱転移を示す（約１４２．１１℃での吸熱転移、１７４．０５℃付近の発熱転移、および２０２．３５℃付近の吸熱転移）。
【図１６】実施例化合物１４多形体フォームＩＶについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１１６．１８℃での吸熱転移、および２０２．７７℃付近の吸熱転移）。
【図１７】実施例化合物１４多形体フォームＶについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１３１．４５℃での吸熱転移、および２０２．２２℃付近の吸熱転移）。
【図１８】実施例化合物１４多形体フォームＶＩについて得られたＤＳＣ温度記録を示し、２回の熱転移を示す（約１４１．７７℃での吸熱転移、および２０２．０７℃付近の吸熱転移）。
【００３０】
本明細書で用いられるヒツジモデルおよびモルモットモデルは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，Ｓｈｅｅｐ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）（ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ２：１０４５ １９７７）：Ｉｓｅｎｂｅｒｇ−Ｆｅｉｇ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ａｓｔｈｍａ（ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００３，３：７０−７８）；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ｖｏｌ．１５９．ｐｐ．１２０５−１２１４，１９９９；Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ｖｏｌ．１６９．ｐｐ．９７−１０４，２００４；ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：１９１−２０１ １９９５．などの出版物に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
略号および定義
本明細書で使用される略号は、他に定義されないかぎり、従来どおりである。
【００３２】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患および／またはこれに付随する症状を緩和するまたは無効にすること、および疾患の原因そのものを軽減するまたは撲滅させることを含むものとする。
【００３３】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患および／またはこれに付随する症状の発現を遅らせるまたは妨げる方法、被検体が疾患にかからないようにする方法、または被検体が疾患にかかる危険性を下げる方法を示す。
【００３４】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他臨床医により探索された、組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医薬的応答を引き出すことができる、対象化合物の量を示す。「治療上有効量」という用語は、化合物が投与されたときに、治療される状態または疾患の１種以上の症状の進行を、防ぐかある度合いまで緩和するのに十分である化合物の量を含む。治療上有効量は、化合物、疾患およびこの重篤度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重などに依存して変化する。
【００３５】
本明細書中、「被検体」は、哺乳類などの動物を含むものとして定義され、動物として霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な実施形態において、被検体はヒトである。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＧＤ２に対する細胞反応を介在する能力があるＣＲＴＨ２タンパク質またはこの変異体を示す。ＣＲＴＨ２変異体は、天然のＣＲＴＨ２と実質的に相同なタンパク質、即ち、自然にまたは不自然に生じるアミノ酸欠失、挿入、または置換が１つ以上生じたタンパク質を含む（例えば、ＣＲＴＨ２誘導体、相同体、および断片）。ＣＲＴＨ２変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のＣＲＴＨ２と少なくとも約８０％同一であり、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、さらにより好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「他のＰＧＤ２受容体」、「別のＰＧＤ２受容体」などの用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＧＤ２に対する細胞反応を介在する能力がある、ＣＲＴＨ２以外のプロスタノイド受容体タンパク質、またはこの変異体を示す。別のＰＧＤ２受容体は、ＰＧＤ２（例えば、ＤＰ）または他の１種以上の他のプロスタノイド（例えば、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ）に選択的であってもよい。他のＰＧＤ２受容体の変異体は、対応する天然のＣＲＴＨ２以外のプロスタノイド受容体と実質的に相同なタンパク質、即ち、自然にまたは不自然に生じるアミノ酸欠失、挿入、または置換が１つ以上生じたタンパク質を含む（例えば、別のＰＧＤ２受容体の誘導体、相同体、および断片）。他のＰＧＤ２受容体変異体のアミノ酸配列は、好ましくは対応する天然の他のＰＧＤ２受容体と少なくとも約８０％同一であり、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、さらにより好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３８】
「調節する」、「調節」などの用語は、化合物がＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の機能および／または発現を増加または減少させる能力を示し、このような機能として、転写調節活性および／またはタンパク質結合を挙げることができる。調節は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで生じさせることが可能である。本明細書で使用される場合、調節は、直接または間接のいずれかによる、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体に関連した機能または特徴の阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズム、もしくは部分的アゴニズム、および／または直接または間接のいずれかによる、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の発現の増加または減少を含む。好適な実施形態において、調節は直接行なわれる。インヒビターまたはアンタゴニストは、例えば、結合して部分的にまたは完全に、刺激遮断、減少、予防、阻害、活性化遅延、不活性化、脱感作、またはシグナル伝達下方制御する化合物である。アクチベーターまたはアゴニストは、例えば結合して、刺激、増加、開放、活性化、促進、活性化増強、活性化、感作、またはシグナル伝達上方制御する化合物である。化合物がＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の機能を阻害する能力は、生化学アッセイ（例えば、結合アッセイ）、または細胞に基づくアッセイ（例えば、一過性形質転換アッセイ）で実証することができる。
【００３９】
「ＣＲＴＨ２調節量」という用語は、本明細書に記載される、細胞に基づくアッセイ、生化学アッセイ、または動物モデルのいずれか１つで所望の効果をもたらすのに必要な化合物量を示す。代表的には、化合物のＣＲＴＨ２調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子の細胞に基づくアッセイで（未処理の対照と比較して）ＥＣ５０を示す量となる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２反応性身体状態または障害」、「ＣＲＴＨ２に反応した身体状態または障害」という用語、および関連する用語と語句は、不適切な、例えば、正常より低いか高いＣＲＴＨ２活性を伴い、ＣＲＴＨ２調節に対し少なくとも部分的に反応するまたはＣＲＴＨ２調節により影響を受ける、身体状態または障害を示す（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。不適切なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞でのＣＲＴＨ２発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、またはＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２付随身体状態または障害は、ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害を含み得る。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害」、「ＣＲＴＨ２が介在する身体状態または障害」という語句、および関連する語句と用語は、不適切な、例えば、正常より低いか高いＣＲＴＨ２活性を特徴とする身体状態または障害を示す。不適切なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞でのＣＲＴＨ２発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、またはＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２−介在身体状態または障害は、不適切なＣＲＴＨ２機能活性により完全にまたは部分的に介在され得る。しかしながら、ＣＲＴＨ２介在身体状態または障害は、ＣＲＴＨ２の調節が根本の身体状態または障害にある効果をもたらすものである（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。
【００４２】
「ＰＧＤ２受容体調節量」という用語、および関連する用語と語句は、本明細書に記載される、細胞に基づくアッセイ、生化学アッセイ、または動物モデルのいずれか１つで所望の効果をもたらすのに必要な化合物量を示す。代表的には、化合物のＰＧＤ２受容体調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子の細胞に基づくアッセイで（未処理の対照と比較して）ＥＣ５０を示す量となる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「別のＰＧＤ２受容体に反応する身体状態または障害」という用語、および関連する用語と語句は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な、例えば、正常より低いか高い活性を伴い、別のＰＧＤ２受容体の調節に対し少なくとも部分的に反応するまたは別のＰＧＤ２受容体の調節により影響を受ける、身体状態または障害を示す（例えば、別のＰＧＤ２受容体アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性は、通常は別のＰＧＤ２受容体を発現しない細胞でのこの受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、または別のＰＧＤ２受容体発現の減少の結果として生じる可能性がある。別のＰＧＤ２受容体付随身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体介在身体状態または障害を含み得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「別のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害」という語句、および関連する語句と用語は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な、例えば、正常より低いか高い活性を特徴とする身体状態または障害を示す。別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性は、通常は別のＰＧＤ２受容体を発現しない細胞でのこの受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体発現の増加、または細胞内活性化度の増加（例えば、炎症および免疫関連疾患および障害を導く）、または別のＰＧＤ２受容体発現の減少の結果として生じる可能性がある。ＣＲＴＨ２−介在身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体の不適切な機能活性により完全にまたは部分的に介在され得る。しかしながら、別のＰＧＤ２受容体が介在する身体状態または障害は、別のＰＧＤ２受容体の調節が根本の身体状態または障害にある効果をもたらすものである（例えば、別のＰＧＤ２受容体アンタゴニストまたはアゴニストが、少なくともある患者で患者の健康にある改善をもたらす）。
【００４５】
「アルキル」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または別の置換基の一部として、完全に飽和した直鎖または分岐鎖、またはこれらの組合せを意味する。好適なアルキル基は、１から８個の炭素原子を有する（即ちＣ１−Ｃ８）。より好適なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（即ちＣ１−Ｃ６）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、これらの同族体などが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキル基を示す。
【００４７】
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」という用語は、これらの従来どおりの意味で用いられ、分子のこれ自体以外の部分に酸素原子を介して結合したアルキル基およびハロアルキル基を示す。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または他の用語と組み合わせて、環状版の「アルキル」を表す。好適なシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を有する（即ちＣ３−Ｃ８）。より好適なアルキル基は３から６個の炭素原子を有する（即ちＣ３−Ｃ６）。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に指定がない限り、これ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、例えば「ハロアルキル」という用語は、１から（２ｍ’＋１）の範囲の個数（ｍ’はアルキル基中の全炭素原子数）のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとし、ハロゲン原子は同一であることも異なっていることも可能である。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）の範囲の個数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、他に指定がない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍ’はアルキル基中の全炭素原子数である。例えば、「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００５０】
「アリール」という用語は、他に指定がない限り、ポリ不飽和の、代表的には芳香族の、炭化水素置換基を意味し、単環または複数の環（上限三環まで）が可能であり、これらの環は互いに縮合または共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１から４個含有するアリール基（またはアリール環）を示し、ヘテロアリールの窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子のこれ自体以外の部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾール、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、および８−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
好ましくは、「アリール」という用語は、無置換または置換された、フェニルまたはナフチル基を示す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、無置換または置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、キノリル、またはキノリル基を示す。
【００５２】
簡単には、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義されるとおりのアリール環およびヘテロアリール環両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとし、こうしたラジカルとして、炭素原子（例えば、メチレン基）を、例えば、酸素原子で置換したアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。
【００５３】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、他に指定がない限り、示したラジカルの置換されたものおよび置換されてないもの両方の形を含むものとする。ラジカルそれぞれに好適な置換基を以下に示す。
【００５４】
アルキルラジカル（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと示される基）用の置換基は、以下：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２、からなる多様な群から、０から３個の範囲の個数で選択することができ、置換基が０、１、または２個の基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール、１から３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を示す。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって五員、六員、または七員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。代表的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０から３個の置換基を有することができ、本発明では置換基が２個以下の基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、無置換であるか一置換である。さらに好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、無置換である。置換基についての上記の記載から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものとすることを理解する。
【００５５】
アルキルラジカルに好適な置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義されるとおりである。さらに好適な置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択される。
【００５６】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基用の置換基も様々であり、以下：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、０個から芳香環系の開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）総数の範囲の個数で選択される。式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリールおよびヘテロアリール、（無置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（無置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００５７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは０から２の整数である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１から３の整数である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうち１つを、二重結合で場合により置き換えてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子にある２個の置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。）の置換基で場合により置き換えられてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素および無置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００５９】
「遷移金属触媒」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの構成要素、遷移金属源と配位子を含む。配位子は、遷移金属源と錯形成しているか、配位子は遷移金属源とともに独立して反応容器に導入するかのいずれかが可能である。遷移金属触媒の活性形は十分には特性決定されていない。従って、「遷移金属触媒」という用語は、本明細書で使用される場合、反応容器に導入されるとおりの、必要であればｉｎ ｓｉｔｕで活性形に変換される任意の触媒的遷移金属および／または触媒前駆体、ならびに反応中に析出する触媒の活性形を含むことを意図する。一般に、任意の遷移金属（即ち、周期表の３から１２族またはランタノイド系列から選択されるもの）を用いて触媒を形成することができる。しかしながら、好適な実施形態において、金属は、遷移金属の番号の大きい方の族、好ましくは５から１２族、より好ましくは７から１１族から選択される。好適な遷移金属として、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、および銅が挙げられる。より好適な遷移金属として、ニッケル、パラジウム、および銅が挙げられる。パラジウムが特に好適な遷移金属である。
【００６０】
適した遷移金属触媒として、白金、パラジウム、ニッケル、および銅の、可溶性または不溶性錯体が挙げられる。適した錯体として、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２］、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド［（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２］、ＣＩ、ＣｕＩ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｎｉ（１，５−シクロオクタジエン）２、Ｎｉ（１，１０−フェナントロリン）２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）２、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ２（１−１０−フェナントロリン）、Ｒａｎｅｙニッケルなど（「ａｃａｃ」はアセチルアセトナートを表す）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「配位子」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばホスフィンおよびビホスフィン、アミン、ジアミン、イミン、アルシン、およびこれらの混成（ホスフィンとアミンの混成を含む。）のアルキルおよびアリール誘導体などのキレート配位子を含む。弱いまたは非求核性の安定化イオンが、対イオンの関与する望ましくない副反応を回避するのに好適である。好適な実施形態において、配位子は、１種以上のホスフィンまたはアミノホスフィン配位子を含む。ホスフィン配位子は、市販されているし、当業者に既知の方法により調製することもできる。ホスフィンは、一座ホスフィン配位子（トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン（ｐｈｏｓｈｐｉｎｅ）、トリフェニルホスフィン（「ＰＣｙ３」）、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト（ｐｈｏｓｈｐｉｔｅ）、トリフェニルホスファイト、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（「キサントホス」）、ｔ−ブチル２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（「ｔ−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ」）など）、または二座ホスフィン（ｐｈｏｓｈｉｎｅ）配位子（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジエチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジ（ｄｉｃ）イソプロピルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ブタン、２，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン（ｐｅｎｔａｔｅ）など）、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．８，ｐｐ．１１０１−１１０４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００２，Ｖｏｌ．１２４，ｐｐ．６０４３−６０４８に開示されるものなどの配位子、または当業者の化学合成の知見内の同様な類似体が可能である。好適な配位子として、Ｘａｎｔｈｐｏｓ、ＰＣｙ３、ｔ−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどが挙げられる。
【００６２】
適した配位子としてさらに、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（１，３，５−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールなどのヘテロアリールホスフィン、および同様な類似体が挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「塩基」という用語は、フッ化物、アミン、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、金属アミド、およびカルボアニオンを含む。好適な塩基として、炭酸塩（特に炭酸セシウム）およびリン酸塩（特にリン酸カリウム）が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「酸」という用語は、酢酸、塩酸、フッ化水素、硫酸、硝酸、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）などの水素供与体である化合物を示す。
【００６５】
「還元体」という用語は、Ｃ−Ｏ結合を開裂させＨ２を送達する還元電位を有する化合物を包含することを意図する。「還元体」という用語は、ボラン、ホウ化水素、有機シラン、有機ゲルマン、有機スタンナン、ホスファイト、ヒポホスファイト、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、重亜硫酸塩、ハイドロスルファイト、ギ酸塩を含む。この用語は電気化学的還元を意図する。
【００６６】
「金属ヨウ化物塩」という用語は、ヨードアニオン（Ｉ−１）と金属カチオンの化学量論的組合せを含む塩を示すことを意図し、金属はアルカリまたはアルカリ土類いずれかのファミリーから選択される。好適な金属ヨウ化物塩として、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。
【００６７】
「上昇した温度」は、２５℃を超える温度を示す。
【００６８】
「不活性雰囲気」は、加圧下で反応容器に供給される窒素下で実行される反応条件を示す。
【００６９】
「ＤＳＣ」または「示差走査熱量測定」を用いて得られたデータの参照は、当業者により一般に許容可能と見なされる標準条件下、毎分１０℃の加熱速度を用いて得られたＤＳＣ測定を示す。
【００７０】
ＤＳＣ実験で観測される「熱転移」は、吸熱転移および発熱転移の両方を含む。
【００７１】
粉末Ｘ線回折分光測定から得られる「２θ」値の参照は、当業者により一般に許容可能と見なされる標準条件下、線源としてＣｕ−Ｋα線を用いて得られる値を示す。
【００７２】
「約」という用語は、「℃」と組み合わせて用いられる場合、誤差±０．２５を持たせることを意図する。「約」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値と組み合わせて用いられる場合、誤差±０．１を持たせることを意図する。
【００７３】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、無溶媒または適した不活性溶媒中のいずれかで、中性形であるこのような化合物を所望の十分量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様な塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、無溶媒または適した不活性溶媒中のいずれかで、中性形であるこのような化合物を所望の十分量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）に由来するもの、ならびに比較的無毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含有し、これにより化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる。
【００７４】
中性形である化合物は、従来様式で、塩を塩基または酸と接触させ親化合物を単離することにより再生させることができる。親の形の化合物は、ある物性（極性溶媒への溶解性など）について様々な塩の形の化合物と異なっているが、その他は、本発明の目的について塩は親の形の化合物と等価である。
【００７５】
塩の形のものに加えて、本発明はプロドラッグの形である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境中、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に、適した酵素または化学試薬とともに配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグは有用であることが多い。なぜなら、状況によっては、プロドラッグの方が親薬物よりも投与しやすいからである。例えば、プロドラッグは経口投与で生体利用可能であるが、親薬物はそうではないことがある。プロドラッグは、親薬物に勝る薬学的組成物中での安定性の改善も有することがある。広範なプロドラッグ誘導体（プロドラッグの加水分解による開裂または酸化による活性化に依存するものなど）が当分野で既知である。プロドラッグの限定ではなく例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物が挙げられる。エステルとして投与されるが代謝により加水分解されて活性実体であるカルボン酸になる。さらなる例として、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００７６】
本発明のある化合物は、非溶媒和形で存在することも、水和形をはじめとする溶媒和形で存在することも可能である。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に包含するものとする。本発明のある化合物は、多結晶で存在することも、非晶質形で存在することも可能である。一般に、物理学的形状は全て本発明が意図する用途について等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００７７】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含するものとする。こうした異性体は、従来方法により分離されるか不斉合成されて、「光学上純粋な」、即ち実質的に他の異性体を含まない異性体を与えることができる。
【００７８】
本発明の化合物は、この化合物を構成する原子の１個以上について不自然な割合の同位体原子を含有することもできる。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射標識することができる。放射標識された化合物は、治療剤または予防剤として有用である、例えば、癌治療薬、調査試薬（例えば、ＣＲＴＨ２アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ画像形成剤）である。本発明の化合物の同位体変異体は全て、放射性であるかないかに関らず、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００７９】
発明の実施形態
ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を調節する化合物クラスが発見された。生物学的環境（例えば、細胞型、宿主の病状など）に依存して、これらの化合物は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の作用（例えば、リガンド結合）を活性化または阻害することができる。ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体を活性化または阻害することにより、化合物は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応する、および／またはＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する疾患および身体状態を調節する能力がある治療薬としての用途を見出す。上記のとおり、このような疾患および身体状態の例として、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、および癌が挙げられる。さらに、化合物は、こうした疾患および障害（例えば、循環器疾患）の合併症の治療および／または予防に有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２と相互作用することによりこの効果を発揮すると思われるが、化合物が作用するこの機構は、本発明を限定する実施形態ではない。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２以外のＰＧＤ２受容体サブタイプ（例えば、ＤＰ受容体）および／または他のプロスタノイド受容体（例えば、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）受容体）と相互作用することができる。実際、上記で触れたように、本発明は、具体的には、ＣＲＴＨ２以外のＰＧＤ２受容体１種以上を調節するための、開示される化合物の使用を意図する。
【００８１】
本発明が意図する化合物として、本明細書で提供される例示化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
化合物
１つの態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００８３】
【化３】
式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である、
の化合物およびこの塩を提供する。
【００８４】
式Ｉの範囲内の好適な化合物として、Ｘがクロロである化合物が挙げられる。
【００８５】
式Ｉの範囲内の好適な化合物としてさらに、Ｒ１がアルキル、（より好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル）（特に好ましくはｔ−ブチル）である化合物が挙げられる。
【００８６】
式Ｉの範囲内の好適な化合物としてさらに、Ｒ２がシクロアルキル、（より好ましくはＣ３−Ｃ５シクロアルキル）（特に好ましくはシクロプロピル）である化合物が挙げられる。
【００８７】
式Ｉの範囲内の好適な化合物として、以下：
【００８８】
【化４】
の化合物およびこれらの塩が挙げられる。
【００８９】
化合物の調製
本明細書で提供される化合物の合成経路は、実施例に記載される。当業者は、合成経路を修飾して異なる出発物質を用いることおよび／または所望の変換を達成するのに試薬を変更することができることを理解する。さらに、当業者は、調製する化合物によっては保護基が必要になることもあると認識し、そのために選択した保護基と適合する条件を知っている。従って、本明細書に記載される方法および試薬は全て非制限的実施形態として表現される。
【００９０】
本発明は、以下の式ＩＩの化合物：
【００９１】
【化５】
式中
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり（好適なＲ２基は式ＩでＲ２基について記載したものと同じである。）；
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である；
の製造方法であって、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ａの化合物：
【００９２】
【化６】
式中、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、または−ＯＳ（Ｏ）２アリールである；
を、式Ｂの化合物：
【００９３】
【化７】
と接触させて、式Ｃの化合物：
【００９４】
【化８】
を形成する工程を含む、方法を含む。
【００９５】
本発明はさらに、酸の存在下、式Ｃの化合物をさらに、式Ｄの化合物：
Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル Ｄ
と接触させて、式Ｅの化合物：
【００９６】
【化９】
を形成し、式Ｅの化合物を続けて加水分解して式ＩＩの化合物を形成する方法を含む。
【００９７】
本発明はさらに、塩基の存在下、式Ｆの化合物：
【００９８】
【化１０】
を、式Ｇの化合物：
【００９９】
【化１１】
式中、Ｒ４はハロゲンまたはＯＴｓである；
と接触させて、式Ａの化合物を調製する方法を含む。
【０１００】
本発明はさらに、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ｈの化合物：
【０１０１】
【化１２】
を、Ｒ２−ＢＹ、およびＲ２−Ｍ−Ｘ１：
式中、Ｙは、−（ＯＲ）２、−Ｆ３−、またはＲ２であり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか、
または２つのＲ基が一緒になってピナコールもしくはカテコールを形成し；
Ｒ’は、アルキルであるか、２つのＲ’基が一緒になって９−ボラビシクロノナンを形成し（９−ＢＢＮ）；
Ｍは、ＺｎまたはＭｇであり；
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである；
から選択される化合物と接触させて、式Ｊの化合物：
【０１０２】
【化１３】
を形成する工程を含む方法により、式Ｂの化合物を調製する方法を含む。
【０１０３】
Ｒ２−ＢＹおよびＲ２−Ｍ−Ｘ１の好適な例として、Ｒ２ＺｎＣｌ、Ｒ２ＺｎＢｒ、Ｒ２ＺｎＩ、Ｒ２ＭｇＣｌ、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｒ２ＭｇＩ、Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２Ｂ（ピナコール）、Ｒ２Ｂ（カテコール）、Ｒ２Ｂ（ＯｉＰｒ）２、Ｒ２ＢＦ３Ｋ、およびＲ２−９−ＢＢＮ）が挙げられる。
【０１０４】
本発明はさらに、式Ｋの化合物：
【０１０５】
【化１４】
式中、Ｒ５は、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルである、
を、
（１）強酸の存在下でヨウ化水素水溶液または金属ヨウ化物塩と；または
（２）酸の存在下で還元体と、
のいずれかと接触させることを含む方法により、式Ｆの化合物を調製する方法を含む。
【０１０６】
好適な反応条件は、上昇した温度と不活性雰囲気の使用を含む。
【０１０７】
中間体
本発明はさらに、式ＩＩの化合物を作るのに有用な式Ｃ：
【０１０８】
【化１５】
の新規中間体を含む。
【０１０９】
組成物
別の態様において、本発明は、本発明の化合物１種以上および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的用途に適した薬学的組成物を提供する。
【０１１０】
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、指定した成分（示されている場合には、指定した量で）を含む製品、ならびに指定した量の指定した成分の組合せから、直接または間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。「医薬的に許容される」により、担体または賦形剤が配合物の他の成分と適合性があり、この受容者に有害ではないことを意味する。
【０１１１】
配合物は、本発明の化合物（本明細書中、活性成分と示す）の薬物動態に関する性質（例えば、経口生体利用能、膜透過性）１種以上を改善することができる。
【０１１２】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、簡便なように、単位剤形とすることができ、当分野で周知である方法の任意のものにより調製することができる。方法は全て、活性成分を１種以上の修飾成分を構成する担体と結び付ける工程を含む。一般に、薬学的組成物は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはこの両方と均一および密接に結び付け、それから必要であれば生成物を成形して所望の配合物にすることにより調製される。薬学的組成物において、活性対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【０１１３】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口で用いるのに適した形（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤）にすることができる。経口用組成物は、当分野で既知である、薬学的組成物を製造する任意の方法に従って調製することができる。薬学的に洗練されて口当たりも良い製剤を提供する目的で、このような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される作用剤を１種以上含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒性の医薬的に許容される賦形剤に混合された活性成分を含有する。そうした賦形剤として、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア・ゴム）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど）が可能である。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、既知の技法により被覆されて胃腸管での分解吸収を遅らせ、これにより長期にわたる作用の持続をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を用いることができる。錠剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，２５６，１０８、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，１６６，４５２、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，２６５，８７４に記載される技法により被覆されてもよく、これにより放出制御浸透圧性治療用錠剤を形成する。
【０１１４】
経口用配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として存在してもよく、活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在してもよい。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された活性成分を含有する。このような賦形剤とは、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム、およびアカシア・ゴムなど）；分散剤または湿潤剤、これは、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸のヘキシトール部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸のヘキシトール無水物部分エステルとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。水性懸濁液は、１種以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、もしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有することができる。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）に、または鉱物油（流動パラフィンなど）に懸濁させることにより、配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコール）を含有することができる。上記のような甘味剤、および香味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。こうした組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）の添加により保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料に混合された活性成分を提供する。適した分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記に記載したもので例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、水中油乳濁液の形にもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物が可能である。適した乳化剤は、天然ゴム（例えば、アカシア・ゴムまたはトラガカント・ゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物によるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。乳濁液は、甘味剤および香味剤も含有することができる。
【０１１９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）と配合することができる。このような配合物は、粘滑剤、保存料および香味剤および着色剤も含有することができる。
【０１２０】
薬学的組成物は、水性または油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）の滅菌注射用懸濁液の形にもできる。この懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合することができ、分散剤または湿潤剤および懸濁剤は上記に記載されている。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒に加えた滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）にもできる。許容可能なビヒクルおよび溶媒の中で用いることができるものは、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の混合不揮発性油を用いることができる。また、脂肪酸（オレイン酸など）も、注射液の製造へ使用できる。
【０１２１】
薬学的組成物は、薬物の直腸投与用坐剤の形で投与することもできる。こうした組成物は、薬物を適した無刺激性賦形剤と混合することで調製でき、この賦形剤は常温では固体であるが直腸温度では液体となるもので、従って直腸で溶融して薬物を放出する。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２２】
局所的使用については、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。本明細書で使用される場合、局所的塗布は、洗口液およびうがい薬の使用も含むものとする。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物および方法は、本明細書に記載されるとおり、喘息、アレルギー性疾患、炎症状態、および癌、およびこれらに関連した病理（例えば、循環器疾患）の治療に有用なその他の治療活性化合物、または他のアジュバントをさらに含有することができる。多くの場合、本発明の化合物および代替作用剤を含む組成物は、投与されると、相加効果または相乗効果を示す。
【０１２４】
使用法
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体と関連する疾患または身体状態を有する被検体に、本発明の化合物または組成物を治療上有効量で投与することによる、このような疾患または身体状態の治療法または予防法を提供する。実施形態の群の１つにおいて、ヒトまたは他の種の慢性疾患をはじめとする疾患および身体状態を、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体のモジュレーター、またはアンタゴニストで治療することができる。こうした疾患および身体状態として、（１）炎症性またはアレルギー性疾患（全身性アナフィラキシーおよび過敏性疾患、ＣＯＰＤ、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されのアレルギー、食物アレルギー（セリアック病などを含む。）、および肥満細胞症など）、（２）炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎など）、（３）血管炎、ベーチェット病、（４）乾癬および炎症性皮膚疾患（皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、ウイルス性皮膚病変（ヒトパピローマウイルス、ＨＴＶ、またはＲＬＶ感染に由来するものなど）、細菌性病変、真菌性病変、およびその他寄生虫性皮膚病変、および皮膚エリテマトーデスなど）、（５）喘息および呼吸器アレルギー性疾患（アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患など）、（６）自己免疫疾患（関節炎（リウマチ性および乾癬性を含む。）、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎など）、（７）移植片拒絶（同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む。）（例えば、皮膚移植片拒絶、実質臓器移植片拒絶、骨髄移植片拒絶など）、（８）発熱、（９）心血管障害（急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄など）、（１０）脳血管障害（外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性再灌流傷害、および動脈瘤など）、（１１）乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌、および胃腸管癌（例えば、食道、胃、膵臓の癌）、脳癌、甲状腺癌、血液癌、およびリンパ系癌、（１２）線維症、結合組織疾患、および類肉腫症、（１３）性器および生殖の身体状態（勃起不全など）、（１４）胃腸障害（胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐など）、（１５）神経障害（アルツハイマー病など）、（１６）睡眠障害（不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群（Ｐｉｃｋｗｉｃｋ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）、（１７）疼痛、（１８）腎障害、（１９）眼障害（緑内障など）、および（２０）感染症（ＨＩＶなど）が挙げられる。
【０１２５】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節に反応する疾患または障害の治療法または予防法を提供し、この方法は、このような疾患または障害を有する被検体に、対象の化合物または組成物１種以上を治療上有効量で投与することを含む。
【０１２６】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が介在する疾患または障害の治療法または予防法を提供し、この方法は、このような状態または疾患を有する被検体に、対象の化合物または組成物１種以上を治療上有効量で投与することを含む。
【０１２７】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節法を提供し、この方法は、対象の化合物または組成物１種以上を細胞に接触させることを含む。
【０１２８】
治療しようとする疾患および被検体の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所的（例えば、経皮、局所）投与経路により投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適切な従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適した用量単位の配合物に配合することができる。本発明はまた、規定した期間にわたって活性成分を放出するデポ配合物で本発明の化合物を投与することを意図する。
【０１２９】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、癌、またはその他のＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体が関連する身体状態または障害の治療または予防において、適切な用量レベルは、通常、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇであり、この量を一用量または複数用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。適した用量レベルは、１日あたり約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１から５ｍｇ／ｋｇが可能である。この範囲内において、用量は、１日あたり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇが可能である。経口投与については、治療しようとする患者に対して用量を症状に合わせて調節するため、組成物は好ましくは活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形で提供される。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。
【０１３０】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特異的用量レベルおよび投薬頻度は様々であり、様々な要因に依存することが理解される。このような要因として、用いた特定の化合物の活性、この化合物の作用の代謝安定性および長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の身体状態の重篤度、および治療を受けている宿主が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または身体状態の治療、予防、抑制、または改善に有用な他の作用剤と組み合わせること、または組み合わせて用いることが可能であり、このような疾患または身体状態として、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、粥状動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、癌、および上記の病理が挙げられる。
【０１３２】
このような他の作用剤、または薬物は、これに対して通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは続いて、投与することができる。本発明の化合物が他の薬物１種以上と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の作用剤を含有する薬学的組成物が好適である。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせることができ、別々にまたは同一薬学的組成物中のいずれかで投与される他の治療薬の例として、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）コルチコステロイド（ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、およびコルチコステロイド類似体（ブデソニドなど）；（ｃ）免疫抑制薬（シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬など）、およびミコフェノール酸塩（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））など）；（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど）；（ｅ）非ステロイド性抗ぜんそく薬、例えばβ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）およびβ２−アゴニスト−コルチコステロイド併用薬（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））など）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウム臭化物、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、およびＳＫＢ−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）など；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）、およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、およびフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））など）；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）他のＰＧＤ２受容体アンタゴニスト、特にＤＰアンタゴニスト；（ｊ）オピオイド鎮痛薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）；（ｋ）コレステロール降下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシンとしても既知）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収のインヒビター（例えば、β−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばメリナミドなど）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、およびスクアレン合成酵素インヒビター；（ｌ）抗血栓剤、例えば血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン、およびワルファリン誘導体、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、β−アドレナリン作用薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥインヒビター、および血管拡張薬（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン、およびエナラプリラト（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ）など）；（ｍ）抗糖尿病薬（インシュリンおよびインシュリン模倣薬など）、スルホニル尿素薬（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ）など）、ビグアナイド、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）、チアゾリジノン化合物（例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、およびエングリタゾンなど）；（ｎ）インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｏ）金化合物（オーラノフィンおよびオーロチオグルコースなど）；（ｐ）ＴＮＦインヒビター、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、抗体治療薬（オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、およびＤ２Ｅ６ ＴＮＦ抗体など）；（ｑ）潤滑剤または皮膚軟化薬（ワセリンおよびラノリンなど）、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））など）、ＰＵＶＡ、アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））、およびイソトレチノイン；（ｒ）多発性硬化症治療薬（インターフェロンβ−１β（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−１α（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、およびシクロホスファミドなど）；（ｓ）その他の化合物（５−アミノサリチル酸およびこのプロドラッグ）；（ｔ）ＤＮＡ−アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、葉酸アンタゴニスト、および５−フルオロウラシルなど、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管破壊薬（ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾール、およびビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、およびシスプラチン）、ＤＮＡ合成インヒビター（ヒドロキシウレアなど）、ＤＮＡ架橋剤（例えば、マイトマイシンＣ）、ホルモン治療薬（例えば、タモキシフェンおよびフルタミド）、および細胞分裂阻害剤）（例えば、イマチニブ（ＳＴＩ５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））など）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物対第二の活性成分の重量比は、様々なものが可能であり、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般に上記の範囲内になるが、それぞれの場合において、各活性成分が有効用量で用いられるべきである。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、例示としてのみ提供するもので制限するためのものではない。当業者は、基本的に同様な結果をもたらす改変や修飾が可能な、多様な重要ではないパラメーターを容易に認識できる。
【０１３５】
（実施例１）
【０１３６】
【化１６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（Ａ）。
【０１３７】
【化１７】
１−アリル−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（Ａ．２）。
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、化合物Ａ．１（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（８．９１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加えて混合し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の存在下、１１０℃で４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、濾過した。ろ液を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン溶離液）で精製して化合物Ａ．２を得た（４．０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７−５．９７（ｍ，１Ｈ）；５．０７−５．１２（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３９】
【化１８】
２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（Ａ．３）。
【０１４０】
化合物Ａ．２（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＣＣｌ４：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：１：１．５、３５０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮａＩＯ４（２３．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を一回で入れた。反応液を室温で１時間撹拌し、それから水に注いだ。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．３を得た（２．７ｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
【化１９】
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ａ．４）。
【０１４２】
Ｎ２下、−７８℃で、化合物Ａ．３（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に、ＢＢｒ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ、３８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を室温で５時間撹拌し、それから氷水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．４を得た（２．５ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１８８．９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
【化２０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）。
【０１４４】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５６．１７ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３２５ｍＬに溶解し、この溶液を氷浴で冷却して、これに、ｔｅｒｆ−ブチルアミン（２６．９ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３９．１ｍＬをＴＨＦ７５ｍＬに溶解した溶液を３０分かけて滴下した。反応物を室温で平衡化した。５時間後、固体を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られる固体を、酢酸エチル２５０ｍＬずつ用いて０．５Ｎ塩酸との間で分配した。有機層を、飽和重炭酸（ｂｉｃａｒｂ）溶液４×１５０ｍＬで洗い、続いて水およびブラインそれぞれ１００ｍＬで洗った。有機層に硫酸マグネシウムを加えて撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮してオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
【化２２】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（Ａ．６）。
【０１４７】
化合物Ａ．４（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）（６８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を１回で入れた。反応液を８０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、それから１０％クエン酸を加えてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液にクロロトリメチルシランを加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル入りヘキサン溶離液）で精製して、化合物Ａ．６を得た（３４０ｍｇ、３０％、２工程）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
【化２３】
条件１．（Ｘ＝Ｆ）
化合物Ａ．６（０．８１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（８６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をＨ２下室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮して化合物Ａ．７ａを得た．
【０１４９】
【化２４】
２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼンアミン（Ａ．８）。
【０１５０】
機械撹拌器および還流冷却管を備えたジャケット付き５Ｌ反応器に、窒素下、４−ブロモ−２−クロロアニリン（１０３ｇ、４９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３７６ｇ、１７７１ｍｍｏｌ）を２．５Ｌトルエンに加えたものを入れた。反応フラスコを脱気して再び窒素充填し、それからトリシクロヘキシルホスフィン（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。反応物を再度脱気して再び窒素充填することを３回繰り返し、それから酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをもう一度脱気して再び窒素充填し、加熱マントルを用いて９４℃に加熱した。加熱すると、ゴム状析出物が暗褐色の溶液になった。２．５時間後、反応をＨＰＬＣでチェックすると、出発物質が残っていないことがわかった。反応物を室温に冷却し、それから分液ロートに移して、水（２×５００ｍＬ）、それからブライン（５００ｍＬ）で抽出した。有機物にＭｇＳＯ４を加えて１０分間撹拌して濾過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を橙色油状物として得た（８０ｇ）。それから粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで勾配をつけて（シリカ；１から１０％ＥｔＯＡｃ入りヘキサン）精製した。精製した最終物質Ａ．８（６７．７ｇ、収率８１％）が橙色油状物として集まり、これを一晩結晶化した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：１６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
【化２５】
２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ａ．９）。
【０１５２】
オーバーヘッド撹拌器、窒素入り口、および温度プローブを備えたジャケット付き５Ｌ反応容器中、２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼンアミン（６６．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．６Ｌに溶解した。撹拌しながらこの溶液に濃塩酸（６３２ｍｌ）を加えた。［注：ＨＣｌを加える際はジャケット付き反応器を１５℃に設定した。］ＨＣｌを加えると、反応物はわずかに発熱した（１８℃から２２℃）。それから反応物を−２から０℃に冷却してから、硝酸ナトリウム（１５ｍｌ、４７２ｍｍｏｌ）を水溶液（８０．０ｍｌ）として、滴下ロートから２０分かけて加えた。次いで、これで得られる橙色混合物を冷却条件（０から５℃）下でさらに１時間撹拌し、それから冷やした酢酸７５０ｍＬを加えた。次いで、二酸化硫黄（１４１ｇ）を、レクチャーボトルからガス分散チューブを通して２０分間かけて反応液に吹き込んだ。次いで、塩化銅（ＩＩ）（２７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（０．１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を一度にまとめて反応物に加えた。得られる緑色反応液を室温で平衡化し一晩撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した。次いで、ろ液を減圧濃縮して析出を生じさせた。それから混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈して、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて撹拌して濾過し、ろ液を濃縮して暗橙色油状固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；０から５％ＥｔＯＡｃ入りヘキサン）で精製した。最終生成物Ａ．９（８６ｇ、収率８７％）を、明黄色固体（油状の質感）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．２１（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
【化２６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（Ａ）。
【０１５４】
化合物Ａ．７ａ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かした溶液に、スルホニルクロリドＡ．９（７６．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それから減圧濃縮した。濃縮物を混合溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：２：１、２ｍｌ）に溶解し、この溶液に水酸化リチウム（７５．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それから減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して、化合物Ａを得た（９０ｍｇ、２工程で６０％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，７＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，７＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３２−６．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；１．８９−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．０６−１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
以下の実施例化合物２から１２を、実施例１に記載される方法に従って調製した。実施例１の、「条件１」下で化合物Ａ．６を化合物Ａ．７に変換する工程を、以下に記載のとおり修飾した：
条件２．（Ｘ＝Ｃｌ）
化合物Ａ．６（１．０２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液に、Ｆｅ粉末（３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で３時間撹拌し、それから減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝８に調節した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ．７ｂを得た。
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
【表１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１）。
【０１５８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６０５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．２）。
【０１６０】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６２１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，９．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．８７−１．９４（ｍ，３Ｈ）；０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．３）。
【０１６２】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６８３．（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４−６．４６（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．４）。
【０１６４】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（シクロブチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．５）。
【０１６６】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３２−２．４０（ｍ，５Ｈ）；２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）−４−（シクロブチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．７）。
【０１６８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６０５．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３４−２．６７（ｂ，２Ｈ）；２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ）；１．８７−１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．８）。
【０１７０】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）；２．３０−２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．９）。
【０１７２】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６６５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１０）。
【０１７４】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６４９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３−８．０４（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）；２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１１）。
【０１７６】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；１．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
２−（５−クロロ−４−（２−（２−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｂ．１２）。
【０１７８】
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５９７．１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３）
【０１７９】
【化２８】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ）。
【０１８０】
【化２９】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ．１）。
【０１８１】
実施例Ｃ（スキームＣ．５）の方法に従って、アニリンＣ．４のスルホニル化を行なった。エステルＤ．１を明黄色ガラス状固体として得た（収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
【化３０】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ）。
【０１８３】
実施例Ｃ（スキームＣ．６）の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解を行なった。酸Ｄを無色固体として得た（収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例１４）
【０１８４】
【化３１】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｃ）。
【０１８５】
【化３２】
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノール（Ｃ．１）。
【０１８６】
２−クロロ−５−フルオロフェノール（２４．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、７５℃に加熱して、臭素（８．５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（４０ｍＬ）に溶かした溶液を５分かけて滴下して処理した。３時間後、反応物をさらに、臭素（１．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１５ｍＬ）に溶かした溶液で処理して、７５℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）で処理した。激しく混合した後、層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色液体を減圧蒸留で精製した。化合物Ｃ．１（２２．３ｇ、６０％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：２２４．９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
【化３３】
４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（Ｃ．２）。
【０１８８】
化合物Ｃ．１（１３．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（Ａ．５）（１２．９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる混合物を７５℃に加熱した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる褐色固体を熱酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解してヘキサン（２００ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過して冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗った。化合物Ｃ．２（１６．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
【化３４】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ．３）。
【０１９０】
化合物Ｃ．２（１７．３８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガス流で２０分間脱気した。次いで、反応液を撹拌しながら、そこにＰｄｄｂａ２（６７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣＴＣ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（８３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの０．５Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（１１７．３ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴下ロートから１０分かけて滴下した。加え終わったら、反応物を加熱して還流させた。１時間後、反応物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に溶解した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル入りヘキサン溶離液）で精製した。化合物Ｃ．３（１３．２ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，１８Ｈ）。
【０１９１】
【化３５】
２−（４−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｆｔ−ブチル。
【０１９２】
化合物Ｃ．３（１３．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０８ｍＬ）および水（７２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（７．７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、それから６５℃に加熱した。３時間後、反応物を減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）を注意しながら滴下し、分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ入りＣＨ２Ｃｌ２溶離液）で精製した。化合物Ｃ．４（９．２ｇ、７４％）を白色発泡物として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
【０１９３】
【化３６】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｆｔ−ブチル（Ｃ．５）。
【０１９４】
化合物Ｃ．４（１０．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を減圧濃縮し、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール入りＣＨ２Ｃｌ２溶離液（ｅｌｕａｎｔ））で精製した。化合物Ｃ．５（１１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，１８Ｈ）；１．１０−１．０７（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
【化３７】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｃ）。
【０１９６】
化合物Ｃ．５（７．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却してＨＢｒの３０％ＡｃＯＨ溶液（１８ｍＬ）で処理した。１５分後、反応物を１５分間室温に温め、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られる析出物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。得られる有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。化合物Ｃ（３．８ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６０９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８８（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
代替合成法
【０１９８】
【化３８】
【０１９９】
スルホンアミド合成
【０２００】
【化３９】
４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド１（４．０Ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）をヘプタン（３２Ｌ）に加えてスラリーとした。温度を４０℃未満に保ちながら、ｔ−ブチルアミン（７．２５Ｌ、６９ｍｏｌ）を２時間かけて加えた。スラリーを一晩放置し、次いで、温度を４０℃未満に保ちながら、５ＮのＨＣｌ（８．５Ｌ、４２ｍｏｌ）を加えた。生成物を濾過して単離し、続けて水洗い（４０Ｌ）した。乾燥して、２を４．２Ｋｇ（９３％）得た。
【０２０１】
２を１５０ｇ（０．４６ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５０ｇ、０．５８ｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９５ｇ、０．９２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アニソール（３００ｍＬ）、および水（９００ｍＬ）を混合して８０℃で一晩加熱した。混合物を周辺温度に冷却し、酢酸イソプロピルを加えた（１０５０ｍＬ）。混合物を５ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で中和して、固体を溶解した。水を加え（６００ｍＬ）て、水相を除去した。酢酸イソプロピルを減圧で留去して、トリフルオロ酢酸（４１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、それから周辺温度に冷却して、酢酸イソプロピル（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を５ＮのＮａＯＨ（１０５０ｍＬ）で中和し、次いで水を加え（７５０ｍＬ）、水相を除去した。酢酸イソプロピルを減圧で留去し、それからヘプタン（９００ｍＬ）を加えた。一晩放置後、生成物を濾過して単離し、ヘプタン（４５０ｍＬ）で洗った。乾燥させて、物質１０１ｇを回収し、純度で補正した収率は９１％であった。
【０２０２】
マンデル酸合成
【０２０３】
【化４０】
マンデル酸反応体の調製に用いた手順を以下に概要で示す：
１．２−クロロ−５−フルオロフェノール（１当量）を入れる
２．ＮａＣｌ（０．８６当量）を入れる
３．水を入れる。
４．撹拌を開始する。
５．温度を４０℃未満に保ちながら、ＮａＯＨ（１０Ｎ、１．８当量）を入れる
６．温度を４０℃未満に保ちながら、グリオキシル酸（１．２当量）を滴下する
７．ｐＨを８．６前後に調整する。
８．２４時間撹拌しながら温度（３５±５℃）を保つ。
９．サンプル採取する（ＨＰＬＣ）。ＩＰＣ：＜３％出発物質
１０．温度を４０℃未満に保ちながら、ゆっくりとＨＣｌ（５Ｎ）を加える。ｐＨを５．９に調整する。
１１．一晩冷却する
１２．撹拌を止めて母液のサンプル採取する。ＩＰＣ：＜１２ｍｇ／ｍＬ
１３．白色結晶固体を濾過する。
１４．フィルターケーキを１０％ＮａＣｌ水溶液で洗う。
１５．真空オーブン中窒素流下４０℃で、恒量になるまで乾燥させる。
【０２０４】
マンデル酸の還元
１．フラスコに、マンデル酸ナトリウム塩１０．９３ｇ（１．０当量）を入れ、続いて次亜リン酸ナトリウム２．４４ｇ（０．５当量）を入れる。
２．窒素下室温で、フラスコにメタンスルホン酸５０％水溶液２５ｍＬを入れる
３．しっかりと撹拌されている状態にする。
４．フラスコの内容物を９５±１．５℃に加熱する。
５．窒素下、ヨウ化ナトリウム１．０２３ｇ（０．１５当量）と次亜リン酸ナトリウム３．６５５ｇ（０．７５当量）とをメタンスルホン酸５０％水溶液２５ｍＬに加えた溶液をゆっくりと加える。ＬＣＡＰ生成物への変換が＞９９％に到達するまで９５±１．５℃で反応器の均一な内容物の撹拌を続ける。
６．加熱を止める。１時間かけてゆっくりと５５℃に冷却する。
７．５５℃で種結晶５０ｍｇを加える。種結晶を維持する。５５℃±１．５℃で少なくとも１時間保つ。
８．１時間かけてゆっくりと４５℃に冷却し、次いで１時間かけて３５℃に冷却し、次いで３時間以上（または一晩）かけて０から４℃に冷却する。撹拌を止める。ＭＬアッセイ用のサンプルを採取する（ｃ＝８．８ｍｇ／ｇ）。
９．ガラスフリットで懸濁液を濾過する。
１０．ろ液を用いて反応器をすすぎ、再び濾過する。合計ＭＬ：６７．９２ｇ（５３ｍｌ）、含有量０．６０ｇ（収率６．５％）。
１１．氷冷脱イオン（ＤＩ）水（１０ｍｌ）でのすすぎを１回行なってフィルターケーキを洗う、（ろ液：１６．４５９ｇ、生成物含量１２３ｍｇ（１．３％）。
１２．フィルターケーキを４５から５５℃で恒量になるまで乾燥させ、３から４時間後に塊を砕く。
１３．重さを測定する：白色結晶質粉末固体８．４５ｇ（８９％、修正収率；９７．３ｗｔ％）、９９．７％ＬＣＡＰ｛２２０ｎｍ｝。
【０２０５】
アリールブロミド合成
【０２０６】
【化４１】
２５℃で、フェニル酢酸（１．８２Ｋｇ、８．８９ｍｏｌ、１．１当量）とニトリル（１．６２Ｋｇ、８．０８ｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（８Ｌ）に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４６Ｋｇ、１７．８ｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ、ガス発生を抑えながら加えた。紫色スラリーを６０℃に加熱して、一晩放置した。反応が完了したら、反応液をＭＴＢＥ（１６Ｌ）、脱イオン（ＤＩ）水（１２．９Ｌ）、およびメタンスルホン酸（３．５Ｌ）の混合物にゆっくりと加えて逆クエンチした。３０分撹拌後、水層を除去して、有機層を脱イオン（ＤＩ）水１６Ｌで洗い、濃縮乾固した。残留ＭＴＢＥがＧＣで＜５％になるまで、ＭｅＯＨ（４Ｌ）を加えて溶液を濃縮乾固することを２回行なった。この生成物に、ＭｅＯＨ（２２Ｌ）およびメタンスルホン酸８．３ｍＬを加え、９９％変換されるまでこのバッチを１５時間にわたり６３℃に加熱した。勾配をつけて反応物を２０℃に冷却し、得られる懸濁液を濾過してＭｅＯＨ（２×３Ｌ）で洗った。固体ケーキをＮ２下乾燥させて、収率７４％、効力１０１．８ｗｔ％、および純度９９．５Ａ％を得た。クロロ異性体含量は、２．１６Ａ％であった。ＭｅＯＨ２３．６Ｌを用い６８℃に加熱して行なった２回目の結晶化により、所望の生成物を、６７％、効力１００ｗｔ％、純度９９．７Ａ％、およびクロロ異性体含量０．７４Ａ％で得た。クロロ異性体含量が＜０．５Ａ％になるまで再結晶プロセスを繰り返した。
【０２０７】
Ｐｄ−触媒によるスルホンアミド結合
１００Ｌ反応器に、２−（４−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル２３３０．９ｇ、２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド１４９０．３ｇ、ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ４７．０ｇ、炭酸セシウム４５１３．１ｇ、およびＰｄ２ｄｂａ３＊ＣＨＣｌ３３８．３ｇを投入した。反応器を３ｐｓｉａに吸気してＮ２で大気圧に戻すことにより、パージした。反応器にトルエン２３Ｌを投入し、容器を再び５ｐｓｉａに減圧パージした。反応器のジャケットを８５℃に設定して３５０ｒｐｍで一晩撹拌した。約１６時間経過後、反応が完了したか分析するためのサンプルにより、アリールブロミド出発物質が０．８８％であることを確認した。
【０２０８】
反応器に精製水６Ｌを投入し、これとは別に精製水６Ｌを５０Ｌポータブル反応器に投入した。それから反応器内容物を５０Ｌポータブル反応器に移した。トルエン３Ｌを用いて反応器をすすぎ、洗液をポータブル反応器に流し込んだ。５ＮのＨＣｌ６４５５ｍＬを１時間１０分かけてポータブル反応器に投入した。この速度はＣＯ２発生により制限を受けた。このバッチを１時間撹拌し、サンプルを採取してｐＨ＜１を確認した。相を分離させるため撹拌を停止すると、有機相に固体が眼に見える形で析出してきた。ＨＣｌ２．３Ｌを投入し、このバッチをしっかりと撹拌して固体を溶解させたが、撹拌を停止すると固体は依然として眼で確認できた。ＭＴＢＥ２．３Ｌを投入し、このバッチを撹拌した。撹拌を停止すると、バッチの相はきれいに分離した。
【０２０９】
最終生成物からパラジウムを除去する目的で、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）Ｓｉ−チオ尿素シリカゲル５４７．６ｇを反応器に投入し、一晩撹拌した。次いで、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）を除去する目的で、このバッチを５ｕｍポリプロピレンフィルター布と２ｋｇのセライト５２１で濾過した。トルエン８．７５Ｌを用いてポータブル反応器とケーキベッドをすすいだ。ろ液を５０Ｌポータブル反応器に戻し、さらにＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）２５５．４ｇとともに一晩撹拌した。次いで、このバッチを同一のセライトベッドで濾過し、トルエン８Ｌで洗い、反応器からフィルターを通して流した。さらに２Ｌ用いて５０Ｌの容器をきれいにした。サンプル分析により、パラジウムレベルが１３ｐｐｍであることを確認した。
【０２１０】
Ｒｉｔｔｅｒ反応
ベンゾニトリル出発物質３３５８ｇ（６．１ｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（９Ｌ）に加え、これに、４５から５０℃で、メタンスルホン酸（３９７ｍｌ）を加え、続いて酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２４Ｌ）を加えた。反応物を４５℃に維持した。２時間後、さらにＭｓＯＨ（０．１７７Ｌ）およびｔＢｕＯＡｃ（１．８４Ｌ）を加え、９７％が変換されるまで反応物を撹拌した。反応物をトルエン（１３．４３Ｌ）で希釈し、２５℃に冷却し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（２×４．５容量、１５Ｌ）および水（１×１５Ｌ）で洗った。溶液を４５から５０℃に加熱し、減圧下５容量に濃縮した。さらにトルエンを加えて７．４容量（２４．８５Ｌ）に調節した。溶液を６０℃に加熱しｎ−ヘプタン（６．２１Ｌ＝１．８５容量）。溶液に種結晶１ｇを加え、４時間または一晩かけてゆっくりと２０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．１７Ｌ）をゆっくり加えてトルエン／ヘプタン比を６５：３５に調節した。懸濁液を濾過して白色結晶固体を単離した。フィルターケーキを室温でｎ−ヘプタン−トルエン３５：６５（２容量、６．７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（２容量、６．７Ｌ）で洗い、窒素流下室温で恒量になるまで乾燥させ、Ｒｉｔｔｅｒ生成物２．６８ｋｇを得た（７７％、９７ＬＣＡＰ、０．８４ＬＣＡＰのＣｌ異性体、９ｐｐｍＰｄ）。
【０２１１】
加水分解
メチルエステル出発物質（１１３９ｇ、１当量）をエタノール（１０．３Ｌ）および水（２．９Ｌ）に加えたスラリーに、１０ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ、２．５当量）を加えた。変換が１００％に達したら、溶液をポリッシュフィルターで濾過した。溶液を６０℃に加熱し、クエン酸（１．２９Ｍ、３．６Ｌ、２．５当量）を加えた。溶液に生成物の種結晶６２ｇを加え、水（４．５Ｌ）をゆっくりと加えて、混合物を室温に冷却した。生成物を濾過して単離し、１：１のエタノール／水（２．３Ｌ）で洗い、続いて水（４．５Ｌ）で洗った。生成物を真空オーブン中４０℃で乾燥させて、表題化合物１０４８．５ｇを得た（収率８８．５％）。
【０２１２】
多形体
実施例化合物１４は、少なくとも６種類の異なる物理的形が存在する。無水のフォームＩＩ遊離酸が好適な実施形態のものである。フォームＩＩは、以下の手順に従って、出発物質化合物のメチルエステル前駆体の加水分解から単離される：
フォームＩＩ
メチルエステル出発物質（１１３９ｇ、１当量）をエタノール（１０．３Ｌ）および水（２．９Ｌ）に加えたスラリーに、１０ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ、２．５当量）を加えた。変換が１００％に達したら、溶液をポリッシュフィルターで濾過した。溶液を６０℃に加熱し、クエン酸（１．２９Ｍ、３．６Ｌ、２．５当量）を加えた。溶液に生成物の種結晶６２ｇを加え、水（４．５Ｌ）をゆっくりと加えて、混合物を室温に冷却した。生成物を濾過して単離し、１：１のエタノール／水（２．３Ｌ）で洗い、続いて水（４．５Ｌ）で洗った。生成物を真空オーブン中４０℃で乾燥させて、フォームＩＩを１０４８．５ｇ得た（収率８８．５％）。
【０２１３】
フォームＩＩ無水物：
上記の手順で生成したフォームＩＩを、６０℃でＥｔＯＨ７．８容量に溶解した。析出溶媒として水を加え、ＥｔＯＨ６５％で種結晶を加え、室温で水を加え続けてＥｔＯＨ５０％にし、冷却し、濾過して、１０４．７ｇ単離した（９６％）。
【０２１４】
フォームＩＩは、無水の非吸湿性形である。このフォームは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により毎分１０℃で加熱しながら分析すると、熱転移を１回起こす（図＃）。１回の熱転移は、２０３℃付近にピーク温度を持つ吸熱転移である。フォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によれば結晶である。フォームＩＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図８および図１４に示す。
【０２１５】
フォームＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩは以下のとおりに調製した
フォームＩ無水物：
フォームＩＩ無水物のＩＰＡ飽和溶液にヘプタンを析出溶媒として加えた。フォームＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図７および図１３に示す。
【０２１６】
フォームＩＩＩ無水物：
フォームＩＩ無水物は、クロマトグラフィー後の溶媒濃縮により析出して生じた。フォームＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図９および図１５に示す。
【０２１７】
フォームＩＶ一水和物
ＬｉＯＨ水和物３．５当量をＭｅＯＨ５０ｍＬ／水２０ｍＬに加えたものを、化合物１４のメチルエステル前駆体に加えて室温で撹拌した。加水分解は１時間で完了した（ＨＰＬＣ）。溶液を５℃で２０％（ｗ／ｖ）クエン酸（２８ｍＬ）にゆっくりと滴下した。析出固体を０から５℃で１時間撹拌し、濾過し、水で洗い、真空オーブン中４０℃で乾燥させ、非常に高い湿度で結晶化させた。フォームＶＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１０および図１６に示す。
【０２１８】
フォームＶエタノール溶媒和物：
無水のフォームＩＩをＥｔＯＨ：水（１：１）に加えた飽和溶液を５５℃から室温に冷却した。フォームＶのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１１および図１７に示す。
【０２１９】
フォームＶＩ一水和物：
フォームＩＩ無水物をＥｔＯＨ（１０容量）に加えて、加熱して溶解し、冷却し、水を一回で加え高飽和にした。フォームＩのＸ線粉末回折スペクトルおよびＤＳＣ温度記録を、それぞれ図１２および図１８に示す。
【０２２０】
実施例化合物１４のフォームＩからＶＩの多形体についてのラマンデータおよび近赤外データを以下の表に示す：
【０２２１】
【表２】
【０２２２】
【表３】
【０２２３】
（実施例１５）
【０２２４】
【化４２】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｆ）。
【０２２５】
【化４３】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ．１）。
【０２２６】
実施例Ｃ（スキームＣ．５）の方法に従って、アニリンＣ．４のスルホニル化を行なった。エステルＦ．１を明黄色ガラス状固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
【化４４】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｆ）。
【０２２８】
実施例Ｃ（スキームＣ．６）の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解を行なった。酸Ｆを無色固体として得た（収率７２％）。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：６５１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
生物試験
ヒトＣＲＴＨ２結合アッセイ
ヒトゲノムＤＮＡをテンプレートとして用いたポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）および続けてｐＣＤＮＡ３．１（＋）（インビトロゲン）中へ移植してＣＲＴＨ２発現プラスミドｐＨＬＴ１２４を作成することより、全長ヒトＣＲＴＨ２ｃＤＮＡを作成した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔ ＡＭＩＮＥＴＭ試薬（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を用いて、プラスミドを、通常ＣＲＴＨ２を発現する細胞２９３個に形質移入した。形質移入の４８時間後、培養物にＧ４１８（８００ｍｇ／ｍＬ）を添加し、細胞を３週間淘汰下に維持して、生存細胞が全て安定してＣＲＴＨ２を発現することを確実にした。本明細書中以下、これらの細胞に２９３（１２４）と付ける。
【０２３０】
２９３（１２４）細胞を用いて３Ｈ−ＰＧＤ２結合アッセイを行なった。簡単には、細胞を洗浄して、０．５％ＢＳＡおよび２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩに懸濁させた。アッセイごとに、２５，０００個の細胞、必要であれば適切な量の試験化合物、および１ｎＭの３Ｈ−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）および３０ｎＭの未標識ＰＧＤ２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の混合物を加えて最終体積２００ｍＬにしたものを用いた。細胞混合物を震盪しながら室温で２．５時間培養し、細胞を未結合３Ｈ−ＰＧＤ２から分離して細胞ハーベスターでフィルタープレートに移した。液体シンチレーションカウンターで細胞に結合した放射能を測定した。１０ｍＭの未標識ＰＧＤ２の存在下、非特異的結合を測定した。
【０２３１】
試験化合物によるＣＲＴＨ２および／または１種以上の他のＰＧＤ２受容体の調節は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにより評価することができる。このようなアッセイの例として、二次メッセンジャー（例えば、ｃＡＭＰ、ＩＰ３、またはＣａ２＋）レベル、イオン流速、リン酸化レベル、転写レベルなどの測定が挙げられる。組換えまたは天然のＣＲＴＨ２ポリペプチドおよび／または他のＰＧＤ２受容体ペプチドを用いることができ、タンパク質を、単離、細胞で発現、細胞由来膜で発現、組織または動物で発現させることができる。シグナル伝達も、キメラ分子（異種シグナル伝達ドメインと共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通および／または細胞質ドメインと共有結合した異種細胞外ドメインなど）を用いて、溶解状態または固体状態反応でｉｎ ｖｉｔｒｏで試験することができる。遺伝子増幅も試験することができる。そのうえさらに、対象のタンパク質の配位子結合ドメインを溶解状態または固体状態反応でｉｎ ｖｉｔｒｏで用いて、配位子結合をアッセイすることができる。
【０２３２】
ＣＲＴＨ２−Ｇタンパク質または別のＰＧＤ２受容体−Ｇタンパク質の相互作用も、Ｇタンパク質の受容体への結合またはこの受容体からの放出を分析することにより、試験することができる。
【０２３３】
本明細書で例示される化合物をＣＲＴＨ２活性およびＤＰ活性の両方について試験した。測定されたＩＣ５０値を以下の表１に示す。比較のため、ＡＭＧ ００９、ならびにＷＯ０４／０５８１６４に示される最も類似した化合物の対応する活性も、以下の参照表２に示す。容易にわかるとおり、本発明の化合物は明らかに、ＡＭＧ ００９およびその他の先行技術の化合物よりも強力なＤＰインヒビター（特に血漿および／または全血において）である。同時に、本発明の化合物は、先行技術の化合物で判明したＣＲＴＨ２活性を維持しているかこれを改善しているかのいずれかである。結果としてＣＲＴＨ２活性とＤＰ活性のバランスを顕著に改善する。
【０２３４】
【表４】
【０２３５】
【表５】
【０２３６】
本明細書に記載される刊行物および特許出願は全て、それぞれ個別の刊行物または特許出願が具体的および個別に参照として援用されると示されるかのように、本明細書中に参照として援用される。理解を明確にするために、例示としてある程度詳細に本発明を上記で記載してきたが、これに対するある変更および修飾が、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかになる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
（式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の化合物およびこの塩。
【請求項２】
Ｘはクロロである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はｔ−ブチルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はシクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はシクロプロピルである、請求項５の化合物。
【請求項７】
【化２】
およびこの塩から選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
【化３】
およびこの塩から選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
請求項８の化合物であって前記化合物は、ＤＳＣを用いて分析すると熱転移が１回あるフォームＩＩ無水遊離酸であり、前記１回の熱転移は約２０３℃での吸熱転移である、化合物。
【請求項１０】
前記１回の熱転移は約２０３．２２℃での吸熱転移である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
請求項８の化合物であって前記化合物は、２−θについて約１９．２における特徴ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するフォームＩＩ無水遊離酸である、化合物。
【請求項１２】
２−θについて約９．５における特徴ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
２−θについて約２２．０、２０．２、１７．２、および１６．６において特徴ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
２−θについて図８に示す通りの特徴ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物および医薬的に許容されるビヒクルアジュバントまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
喘息の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、喘息の治療法。
【請求項１７】
ＣＯＰＤの治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、ＣＯＰＤの治療法。
【請求項１８】
鼻炎の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、鼻炎の治療法。
【請求項１９】
皮膚炎の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、皮膚炎の治療法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物：
【化４】
（式中
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の製造方法であって、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ａの化合物：
【化５】
（式中、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、または−ＯＳ（Ｏ）２アリールである。）
を、式Ｂの化合物：
【化６】
と接触させて、式Ｃの化合物：
【化７】
を形成する工程を含む、方法。
【請求項２１】
遷移金属はパラジウムを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
パラジウム源は、（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ｄｂａ）２から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
遷移金属触媒は、配位子ｔ−ブチル−２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを含む、請求項２２の方法。
【請求項２４】
酸の存在下、式Ｃの化合物をさらに、式Ｄの化合物：
Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル Ｄ
と接触させて、式Ｅの化合物：
【化８】
を形成し、式Ｅの化合物を続けて加水分解して式ＩＩの化合物を形成する、請求項２０の方法。
【請求項２５】
塩基の存在下、式Ｆの化合物：
【化９】
を、式Ｇの化合物：
【化１０】
（式中、Ｒ４はハロゲンまたはＯＴｓである。）
と接触させることにより、式Ａの化合物を調製する、請求項２０の方法。
【請求項２６】
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ｈの化合物：
【化１１】
を、Ｒ２−ＢＹおよびＲ２−Ｍ−Ｘ１：
（Ｙは、−（ＯＲ）２、−Ｆ３−、またはＲ’２であり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか；
または２つのＲ基は一緒になってピナコールまたはカテコールを形成し；
Ｒ’は、アルキルであるかまたは２つのＲ’が一緒になって９−ボラビシクロノナンを形成し（９−ＢＢＮ）；
Ｍは、ＺｎまたはＭｇであり；および
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
から選択される化合物と接触させて、式Ｊの化合物：
【化１２】
を形成させる工程を含む方法により式Ｂの化合物を調製する、請求項２０の方法。
【請求項２７】
遷移金属はパラジウムを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
パラジウム源は、（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ｄｂａ）２から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
遷移金属触媒は、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルホスフィンから選択される配位子を含む、請求項２８の方法。
【請求項３０】
式Ｊの化合物を続けて酸で処理して式Ｂの化合物を形成させる、請求項２６の方法。
【請求項３１】
式Ｋの化合物：
【化１３】
（式中、Ｒ５は、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルである。）
を、（１）強酸の存在下、ヨウ化水素水溶液または金属ヨウ化物塩と；または
（２）酸の存在下、還元体と
のいずれかと接触させることを含む方法により、式Ｆの化合物を調製する、請求項２５の方法。
【請求項３２】
請求項２４の方法により作成される、式ＩＩ：
【化１４】
（式中、
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の化合物。
【請求項３３】
式Ｃ：
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の中間体。
【請求項３４】
請求項２０の方法により作成される、請求項３３の化合物。
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
（式中
Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の化合物およびこの塩。
【請求項２】
Ｘはクロロである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はｔ−ブチルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はシクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はシクロプロピルである、請求項５の化合物。
【請求項７】
【化２】
およびこの塩から選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
【化３】
およびこの塩から選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
請求項８の化合物であって前記化合物は、ＤＳＣを用いて分析すると熱転移が１回あるフォームＩＩ無水遊離酸であり、前記１回の熱転移は約２０３℃での吸熱転移である、化合物。
【請求項１０】
前記１回の熱転移は約２０３．２２℃での吸熱転移である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
請求項８の化合物であって前記化合物は、２−θについて約１９．２における特徴ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するフォームＩＩ無水遊離酸である、化合物。
【請求項１２】
２−θについて約９．５における特徴ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
２−θについて約２２．０、２０．２、１７．２、および１６．６において特徴ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
２−θについて図８に示す通りの特徴ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物および医薬的に許容されるビヒクルアジュバントまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
喘息の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、喘息の治療法。
【請求項１７】
ＣＯＰＤの治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、ＣＯＰＤの治療法。
【請求項１８】
鼻炎の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、鼻炎の治療法。
【請求項１９】
皮膚炎の治療を必要としている患者に請求項１の化合物を治療上有効量で投与することを含む、皮膚炎の治療法。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物：
【化４】
（式中
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の製造方法であって、
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ａの化合物：
【化５】
（式中、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、または−ＯＳ（Ｏ）２アリールである。）
を、式Ｂの化合物：
【化６】
と接触させて、式Ｃの化合物：
【化７】
を形成する工程を含む、方法。
【請求項２１】
遷移金属はパラジウムを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
パラジウム源は、（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ｄｂａ）２から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
遷移金属触媒は、配位子ｔ−ブチル−２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを含む、請求項２２の方法。
【請求項２４】
酸の存在下、式Ｃの化合物をさらに、式Ｄの化合物：
Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル Ｄ
と接触させて、式Ｅの化合物：
【化８】
を形成し、式Ｅの化合物を続けて加水分解して式ＩＩの化合物を形成する、請求項２０の方法。
【請求項２５】
塩基の存在下、式Ｆの化合物：
【化９】
を、式Ｇの化合物：
【化１０】
（式中、Ｒ４はハロゲンまたはＯＴｓである。）
と接触させることにより、式Ａの化合物を調製する、請求項２０の方法。
【請求項２６】
ａ）遷移金属触媒；および
ｂ）塩基；
の存在下、式Ｈの化合物：
【化１１】
を、Ｒ２−ＢＹおよびＲ２−Ｍ−Ｘ１：
（Ｙは、−（ＯＲ）２、−Ｆ３−、またはＲ’２であり；
Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか；
または２つのＲ基は一緒になってピナコールまたはカテコールを形成し；
Ｒ’は、アルキルであるかまたは２つのＲ’が一緒になって９−ボラビシクロノナンを形成し（９−ＢＢＮ）；
Ｍは、ＺｎまたはＭｇであり；および
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。）
から選択される化合物と接触させて、式Ｊの化合物：
【化１２】
を形成させる工程を含む方法により式Ｂの化合物を調製する、請求項２０の方法。
【請求項２７】
遷移金属はパラジウムを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
パラジウム源は、（η３−Ｃ３Ｈ５）２Ｐｄ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ｄｂａ）２から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
遷移金属触媒は、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルホスフィンから選択される配位子を含む、請求項２８の方法。
【請求項３０】
式Ｊの化合物を続けて酸で処理して式Ｂの化合物を形成させる、請求項２６の方法。
【請求項３１】
式Ｋの化合物：
【化１３】
（式中、Ｒ５は、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルである。）
を、（１）強酸の存在下、ヨウ化水素水溶液または金属ヨウ化物塩と；または
（２）酸の存在下、還元体と
のいずれかと接触させることを含む方法により、式Ｆの化合物を調製する、請求項２５の方法。
【請求項３２】
請求項２４の方法により作成される、式ＩＩ：
【化１４】
（式中、
Ｒ１はｔ−ブチルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の化合物。
【請求項３３】
式Ｃ：
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
Ｘは、クロロまたはフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）である。）
の中間体。
【請求項３４】
請求項２０の方法により作成される、請求項３３の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１１−５０７８４７（Ｐ２０１１−５０７８４７Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９４８２（Ｐ２０１０−５３９４８２）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５１７７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５１７７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]