病的血管形成および脈管透過性の処置用の組成物および方法
本出願において描写する信号伝達経路によって脈管透過性および病的血管形成を抑制するための化合物、組成物および方法を記載する。また、本出願で記載する信号伝達経路を調節し、脈管透過性を抑制し、および病的血管形成を抑制することが可能な化合物および組成物を生産し、および選別するための方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Rac（ラック）の抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGFレセプターの下流のVEGF信号伝達のブロッキング、血液漏出の抑制、病的血管形成の抑制、および多発血管新生、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くのものを招くようにRobo（ロボ）４受容体と相互作用するRobo４受容体のリガンドを包含し、リガンドがSlit（スリット）リガンドを含む、組成物。
【請求項２】
Slitリガンドは、Slit１リガンド、Slit２リガンドおよびSlit３リガンドの１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドを含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
Slitリガンドは、Slit１（配列番号１）、Slit２（配列番号２）、Slit３（配列番号３）の１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３の１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれか１項に従う組成物。
【請求項４】
Slitリガンドは、Slit２N（配列番号７）、配列番号８、Slit２ΔP（配列番号９）、Slit２D１（配列番号１０）、Slit２D1-D2（配列番号１１）、Slit２D1-D3（配列番号１２）、Slit２D1-D4（配列番号１３）、Slit２D1-E5（配列番号１４）、Slit２D1-E6（配列番号１５）の１種またはそれよりも多くから選ばれるSlit２リガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号７から配列番号１５を通してのいずれか１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項５】
Slitリガンドは、Slit１（配列番号４）のアミノ酸1-1132、Slit２（配列番号５）のアミノ酸1-1119、Slit３（配列番号６）のアミノ酸1-1118、Slit１（配列番号１６）のアミノ酸281-511、Slit２（配列番号１７）のアミノ酸271-504から選ばれるリガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号４から配列番号６を通して、配列番号１６、および配列番号１７のいずれか１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項６】
組成物は、サイトカインストーム（急増）、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、先行する請求項のいずれか１項に従う組成物。
【請求項７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項１から５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項８】
Racの抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達のブロッキング、脈管漏出（リーク）の抑制、病的血管形成の抑制、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くを招くように、ARF-GEFの利用能、活性化または活性を抑制する小分子を含む、組成物。
【請求項９】
小分子は、サイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８に従う組成物。
【請求項１０】
小分子はARNOおよびサイトヘシンのARNOファミリーから選ばれるサイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８または請求項９に従う組成物。
【請求項１１】
小分子は、以下の化学式（式１）：
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１２】
１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシルで、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項１１に従う組成物。
【請求項１３】
１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項１１に従う組成物。
【請求項１４】
小分子は、以下の化学式（式２）：
【化２】
式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１５】
１種またはそれよりも多くの化合物は、次の化合物：
【化３】
または、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から１４までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１６】
組成物は、サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１８】
１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、脈管透過性を抑制する方法。
【請求項１９】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、病的血管形成を抑制する方法。
【請求項２０】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれかに規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項１８または１９に従う方法。
【請求項２１】
１種またはそれよりも多くのRac活性化または利用能、ARF6活性化または利用能、脈管漏出、脈管透過性、病的血管形成、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制を抑制する方法であって、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項２２】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれかに規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２２に従う方法。
【請求項２３】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、内皮バリア機能の保存のための方法。
【請求項２４】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２３に従う方法。
【請求項２５】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達のブロッキングのための方法。
【請求項２６】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２５に従う方法。
【請求項２７】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための方法であって、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を施すことを含む、方法。
【請求項２８】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２７に従う方法。
【請求項２９】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための方法。
【請求項３０】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２９に従う方法。
【請求項３１】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、請求項１８、１９、２１、２３、２５、２７、および２９のいずれか１項に従う方法であって、前記化合物は、以下の化学式（式１）：
【化４】
式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、方法。
【請求項３２】
対象体に施される組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシルで、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項３１に従う方法。
【請求項３３】
対象体に施す組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項３１に従う方法。
【請求項３４】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含み、前記組成物は、以下の化学式（式２）：
【化５】
式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物を含む、請求項１８、１９、２１、２３、２５、２７、および２９いずれか１項に従う方法。
【請求項３５】
対象体に施される組成物において含まれる１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種には、以下の化合物：
【化６】
から選ばれる化合物、
または、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物またはその水和物が包含される、請求項３１から３４までのいずれか１項に従う方法。
【請求項３６】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、脈管透過性を抑制する方法。
【請求項３７】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、病的血管形成を抑制する方法。
【請求項３８】
１種またはそれよりも多くのRac活性化または利用能、ARF6活性化または利用能、脈管漏出、脈管透過性、病的血管形成、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制を抑制する方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、方法。
【請求項３９】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、内皮バリア機能の保存のための方法。
【請求項４０】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達をブロックするための方法。
【請求項４１】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項４２】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項４３】
組成物はSecin（セシン）H3を含む、請求項１１から１７までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項４４】
SecinH3を含む組成物の治療上効果的な量を、対象体に施すことを含む、請求項２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３１のいずれか１項に従う方法。
【請求項１】
Rac（ラック）の抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGFレセプターの下流のVEGF信号伝達のブロッキング、血液漏出の抑制、病的血管形成の抑制、および多発血管新生、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くのものを招くようにRobo（ロボ）４受容体と相互作用するRobo４受容体のリガンドを包含し、リガンドがSlit（スリット）リガンドを含む、組成物。
【請求項２】
Slitリガンドは、Slit１リガンド、Slit２リガンドおよびSlit３リガンドの１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドを含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
Slitリガンドは、Slit１（配列番号１）、Slit２（配列番号２）、Slit３（配列番号３）の１種またはそれよりも多くから選ばれるリガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３の１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれか１項に従う組成物。
【請求項４】
Slitリガンドは、Slit２N（配列番号７）、配列番号８、Slit２ΔP（配列番号９）、Slit２D１（配列番号１０）、Slit２D1-D2（配列番号１１）、Slit２D1-D3（配列番号１２）、Slit２D1-D4（配列番号１３）、Slit２D1-E5（配列番号１４）、Slit２D1-E6（配列番号１５）の１種またはそれよりも多くから選ばれるSlit２リガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号７から配列番号１５を通してのいずれか１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項５】
Slitリガンドは、Slit１（配列番号４）のアミノ酸1-1132、Slit２（配列番号５）のアミノ酸1-1119、Slit３（配列番号６）のアミノ酸1-1118、Slit１（配列番号１６）のアミノ酸281-511、Slit２（配列番号１７）のアミノ酸271-504から選ばれるリガンドを含み、およびポリペプチドが、配列番号４から配列番号６を通して、配列番号１６、および配列番号１７のいずれか１種と少なくともおよそ７０％、少なくともおよそ７５％、少なくともおよそ８０％、少なくともおよそ８５％、少なくともおよそ９０％、少なくともおよそ９５％、または少なくともおよそ１００％の配列同一性をもつアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項６】
組成物は、サイトカインストーム（急増）、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、先行する請求項のいずれか１項に従う組成物。
【請求項７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項１から５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項８】
Racの抑制、ARF6の抑制、内皮バリア機能の保存、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達のブロッキング、脈管漏出（リーク）の抑制、病的血管形成の抑制、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制の１種またはそれよりも多くを招くように、ARF-GEFの利用能、活性化または活性を抑制する小分子を含む、組成物。
【請求項９】
小分子は、サイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８に従う組成物。
【請求項１０】
小分子はARNOおよびサイトヘシンのARNOファミリーから選ばれるサイトヘシンの利用能、活性化または活性を抑制する、請求項８または請求項９に従う組成物。
【請求項１１】
小分子は、以下の化学式（式１）：
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１２】
１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシルで、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項１１に従う組成物。
【請求項１３】
１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項１１に従う組成物。
【請求項１４】
小分子は、以下の化学式（式２）：
【化２】
式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から請求項１０までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１５】
１種またはそれよりも多くの化合物は、次の化合物：
【化３】
または、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、請求項８から１４までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１６】
組成物は、サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１７】
組成物は、血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための製薬上の組成物として調製される、請求項８から１５までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項１８】
１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、脈管透過性を抑制する方法。
【請求項１９】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、病的血管形成を抑制する方法。
【請求項２０】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれかに規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項１８または１９に従う方法。
【請求項２１】
１種またはそれよりも多くのRac活性化または利用能、ARF6活性化または利用能、脈管漏出、脈管透過性、病的血管形成、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制を抑制する方法であって、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項２２】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれかに規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２２に従う方法。
【請求項２３】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、内皮バリア機能の保存のための方法。
【請求項２４】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２３に従う方法。
【請求項２５】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達のブロッキングのための方法。
【請求項２６】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２５に従う方法。
【請求項２７】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための方法であって、１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物、および１種またはそれよりも多くのARF-GAPsの利用能、活性化または活性を促進する組成物から選ばれる組成物の治療上有効な量を施すことを含む、方法。
【請求項２８】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２７に従う方法。
【請求項２９】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための方法。
【請求項３０】
組成物の治療上有効な量を対象体に施すことに、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を施すことが含まれる、請求項２９に従う方法。
【請求項３１】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、請求項１８、１９、２１、２３、２５、２７、および２９のいずれか１項に従う方法であって、前記化合物は、以下の化学式（式１）：
【化４】
式中、
Ｒ１およびＲ３は無関係に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれる
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物から選ばれる、方法。
【請求項３２】
対象体に施される組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種のＲ３は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシルで、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで、２つの置換基が互いに融合されたシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうる、請求項３１に従う方法。
【請求項３３】
対象体に施す組成物において含有される１種またはそれよりも多くの化合物のうちの少なくとも１種は、次のもの、すなわち、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから選ばれるＲ１、水素、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれるＲ２、アリールから選ばれ、随意に、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる１から５までの置換基で置換され、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたは複素環式環構造を形成しうるものから選ばれるＲ３、およびＯ、Ｓ、または単結合から選ばれるＺを含む、請求項３１に従う方法。
【請求項３４】
１種またはそれよりも多くのARF-GEFsの利用能、活性化または活性を抑制する組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含み、前記組成物は、以下の化学式（式２）：
【化５】
式中、
Ｒ１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換された複素環から選ばれ、
Ｒ２は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、アルキレンまたは単結合から選ばれ、
Ｘは、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ原子低級アルキル、ヒドロキシ、またはメチレンジオキシから選ばれ、そこで２つの置換基が互いに融合したシクロアルキルまたはヘテロ環式環構造を形成しうるものであり、
ｍは、０から５までである
をもつ１種またはそれよりも多くの化合物、または
製薬上許容可能な塩類、溶媒和化合物またはその水和物を含む、請求項１８、１９、２１、２３、２５、２７、および２９いずれか１項に従う方法。
【請求項３５】
対象体に施される組成物において含まれる１種またはそれよりも多くの化合物の少なくとも１種には、以下の化合物：
【化６】
から選ばれる化合物、
または、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物またはその水和物が包含される、請求項３１から３４までのいずれか１項に従う方法。
【請求項３６】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、脈管透過性を抑制する方法。
【請求項３７】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、病的血管形成を抑制する方法。
【請求項３８】
１種またはそれよりも多くのRac活性化または利用能、ARF6活性化または利用能、脈管漏出、脈管透過性、病的血管形成、および多重血管形成、透過性および炎症性因子の信号抑制を抑制する方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、方法。
【請求項３９】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、内皮バリア機能の保存のための方法。
【請求項４０】
請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を、対象体に施すことを含む、VEGF受容体の下流のVEGF信号伝達をブロックするための方法。
【請求項４１】
サイトカインストーム、移植片対宿主病（GVHD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、鳥インフルエンザ、天然痘、および全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血/再かん流の傷害後の卒中または心筋梗塞、脳腫瘍と関係する浮腫、悪性腫瘍、メイグス症候群、肺炎症、ネフローゼ症候群、心膜液貯留および胸水貯留と関係している腹水、炎症、アレルギー疾患、ガン、脳卒中、心筋梗塞、肺および心臓の不全症、腎不全、および網膜症を招きうる感染性および非感染性の病気から選ばれる病状と関係する脈管透過性の処置のための方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項４２】
血管腫、固形腫瘍、白血病、転移、毛細管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、心筋血管形成、プラーク（斑）新血管新生、冠状管の側枝、虚血性肢血管形成、角膜疾患、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症（DR）、後水晶体線維増殖症、非増殖性糖尿病性黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病性新血管新生、加齢黄斑変性（AMD）、未熟児網膜症（ROP）、虚血性網膜静脈閉塞症（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、造血発生、排卵、月経、および胎盤形成が水晶体後線維増殖症、非増殖的な糖尿病の黄斑浮腫（DME）、関節炎、糖尿病の新血管形成、年齢に関連する黄斑変性（AMD）、早熟（ROP）の網膜症、虚血性網膜静脈閉塞（IRVO）、傷治癒、消化性潰瘍、骨折、ケロイド、脈管形成、血液生成、排卵、月経、および胎盤形成から選ばれる病状と関係する病的血管形成の処置のための方法であって、請求項１から１７までのいずれか１項に規定するような組成物の治療上有効な量を対象体に施すことを含む、方法。
【請求項４３】
組成物はSecin（セシン）H3を含む、請求項１１から１７までのいずれか１項に従う組成物。
【請求項４４】
SecinH3を含む組成物の治療上効果的な量を、対象体に施すことを含む、請求項２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３１のいずれか１項に従う方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図５Ｇ】
【図５Ｈ】
【図５Ｉ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図５Ｇ】
【図５Ｈ】
【図５Ｉ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【公表番号】特表２０１１−５１８１７８（Ｐ２０１１−５１８１７８Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５２１０（Ｐ２０１１−５０５２１０）
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９４０８
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５０８０８７１４７）ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９４０８
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５０８０８７１４７）ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション (6)
【Ｆターム（参考）】
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