癌の処置および予防に有用な縮合ピリミドン類
式（Ｉ）の化合物であって、Ｅｇ５阻害活性を有し且つそれらの抗細胞増殖（抗癌などの）活性について有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である化合物を記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを製造する方法、それらの医薬組成物および使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床において現在広く用いられている抗癌薬の一つのサブクラス（タキサン類、ビンカアルカロイド系）は、微小管に向けられ、そして有糸分裂紡錘体の正常な集合または集合解除（assembly or dissassembly）を妨害することによって細胞分裂周期をブロックする（Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, l., Garcia-Carbonero, R., and Calabresi, P: Antineoplastic agents. In Hardman, J. G., Limbird, L.E., and Gilman, A. G., eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thedition, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc を参照されたい)。このクラスの最も有効な薬物の一つである Taxol（登録商標）（パクリタキセル）は、微小管安定剤である。それは、微小管の正常な成長および収縮を妨害し、したがって、有糸分裂の中期の細胞をブロックする。有糸分裂ブロックの後に、しばしば、適切に分裂することなく次の細胞周期へのすべり込みが起こり、そして最後に、これら異常細胞のアポトーシスが起こる（Blagosklonny, M.V. and Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156.)。
【０００３】
パクリタキセルでの処置の若干の副作用は、好中球減少症および末梢神経障害である。パクリタキセルは、間期細胞中の微小管の異常な束化を引き起こすことが知られている。更に、若干の腫瘍タイプは、パクリタキセルでの処置に不応性であり、そして他の腫瘍は、処置中に感受性でなくなる。パクリタキセルは、更に、多剤耐性ポンプであるＰ糖タンパク質の基質である（Chabner et al., 2001 を参照されたい）。
【０００４】
したがって、抗微小管薬よりも副作用の少ない有効な抗有糸分裂薬が、そして更には、タキサン耐性腫瘍に対して有効である物質が要求される。
キネシンは、分子モータータンパク質のラージファミリーであり、それらは、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）加水分解のエネルギーを利用して、微小管に沿って段階的に移動する。概説については、Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 and Schief, W. R. and Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28 を参照されたい。
【０００５】
このファミリーの若干のメンバーは、分子カーゴ（cargo）を、それらを必要とする細胞中の部位に、微小管に沿って輸送する。例えば、若干のキネシンは、軸索において小胞に結合し且つそれらを微小管に沿って輸送する。いくつかのファミリーメンバーは、双極有糸分裂紡錘体を決定する微小管の再編成（reorganization）において役割を果たしているので、有糸分裂キネシンである。微小管のマイナス端は、中心体または紡錘体極で始まるが、プラス端は、各々の染色体のセントロメア領域においてキネトコアに結合する。有糸分裂紡錘体は、有糸分裂の中期に染色体を一列に並べ、そして後期および終期に、それらを別個に移動させ且つ個々の嬢細胞へと配分する（細胞質分裂）。Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Chapter 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York を参照されたい。
【０００６】
ＨｓＥｇ５（ヒトＥｇ５）（受託番号Ｘ８５１３７；Blangy, A., Lane H.A., d’Heron, P., Harper, M., Kress, M. and Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169 を参照されたい）、またはＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）は、有糸分裂キネシンであり、多数の生物中のそのホモログは、有糸分裂前期の中心体分離に、および双極有糸分裂紡錘体の集合に必要とされることが分かった。概説については、Kashina, A.S., Rogers, G.C., and Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271 を参照されたい。Ｅｇ５は、四量体モーターを形成するので、微小管を架橋し且つそれらの束化に関与することが考えられる（Walczak, C. E., Vernos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E., and Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913）。いくつかの報告は、Ｅｇ５機能の阻害が、中期ブロックをもたらすということを示しており、この場合の細胞は、単星（monastral）紡錘体を示す。最近になって、モナストロール（monastrol）と称されるＥｇ５阻害剤が、有糸分裂ブロッカーについての細胞基材スクリーニングで単離された（Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.w., Schreiber, S.L., and Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999, 286: 971-974）。
【０００７】
モナストロール処置は、キネシン重鎖上のＥｇ５に特異的であることが分かったが、別の密接に関連したモーターは、異なった機能を有する（Mayer et al., 1999）。モナストロールは、キネシンモータータンパク質の触媒周期における重要な段階である（概説については、Sablin, 2000; Schief and Howard, 2001 を参照されたい）、Ｅｇ５モーターからのＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）の放出をブロックする（Maliga, Z., Kapoor, T. M., and Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 and DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., and Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338-349）。モナストロールでの処置は、適当な分裂が起こるために全てのＤＮＡが適所に存在するまで、細胞分裂周期の進行を止める有糸分裂紡錘体チェックポイントを活性化させること、および可逆的であることが分かった（Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., and Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988）。最近の報告も、Ｅｇ５の阻害剤が、処置された細胞のアポトーシスをもたらし、しかもいくつかの腫瘍細胞系および腫瘍モデルに対して有効であるということを示している（Mayer et al., 1999）。
【０００８】
Ｅｇ５は、全ての細胞における有糸分裂に必要であると考えられるが、一つの報告は、それが、腫瘍細胞中で過発現されるということを示しており（国際特許出願ＷＯ０１／３１３３５号）、それら細胞が、その阻害に特に感受性であるかもしれないということが示唆される。Ｅｇ５は、間期細胞の微小管上に存在していないし、有糸分裂の初期の時点のリン酸化によって微小管に標的指向するので（Blangy et al., 1995. See also; Sawin, K. E. and Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293）、モナストロールには、間期細胞中の微小管アレイへの検出可能な作用がない（Mayer et al., 1999）。別の報告は、Ｅｇ５が、マウスの神経発生に関与しているということを示唆しているが、それは、誕生後まもなくニューロンから消失し、したがって、Ｅｇ５阻害は、パクリタキセルおよび他の抗微小管薬での処置に関連した末梢神経障害を生じないことがありうる（Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835）。本明細書中に、本発明者は、新生物疾患の処置に有用であると考えられる特異的且つ強力なＥｇ５阻害剤のクラスの単離を記載している。
【０００９】
ある種のピリミドンは、最近になって、ＫＳＰの阻害剤であると記載された（ＷＯ０３／０９４８３９号、ＷＯ０３／０５０１２２号、ＷＯ０３／０５００６４号、ＷＯ０３／０４９６７９号、ＷＯ０３／０４９５２７号、ＷＯ０４／０７８７５８号、ＷＯ０４／１０６４９２号、ＷＯ０４／１１１０５８号およびＷＯ０３／０９９２１１号）。
【発明の開示】
【００１０】
本発明により、本発明者は、Ｅｇ５阻害活性を有し、したがって、それらの抗細胞増殖（抗癌などの）活性に有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である新規な化合物を発見した。
【００１１】
したがって、本発明により、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、Ｒ１は、フルオロであり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり、またはＲ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよく；
環Ｂは、示されている式（Ｉ）のピリミドン環に縮合していて、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成し；ここにおいて、このＣ１−６アルキルまたはこの窒素含有複素環は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この窒素含有複素環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｒ１４で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７およびＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。同様の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１５】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、明記された基の内の一つより選択される全ての置換基、または明記された２個またはそれを超える基より選択される置換基が含まれる。
【００１６】
「複素環式環を含有する炭素連結した−ＮＲ４−」は、少なくとも一つの原子が、Ｒ４で置換されている窒素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、そしてここにおいて、他の原子は、炭素、および場合により、窒素、硫黄または酸素原子より選択される１〜３個の追加のヘテロ原子より選択され、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。「複素環式環を含有する炭素連結した−ＮＲ４−」の適する例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アジリジニル、アゼチジニル、インドリル、ピラゾリニルおよびイミダゾリルが含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合炭素環式環」は、５個または６個の炭素原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合炭素環式環」の例は、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オンおよび７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オンである。疑わしさを免れるために、式（Ｉ）のピリミドンにいったん縮合したら、「５員または６員の縮合炭素環式環」は、ピリミドン環の窒素を含有するであろうということは理解されるはずである。
【００１８】
式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合複素環式環」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子が、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい環である。式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合複素環式環」の例は、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジンおよび５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンである。
【００１９】
「カルボシクリル」は、４〜１２個の炭素原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、または９個または１０個の炭素原子を含有する二環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。「カルボシクリル」という用語の適する意味および例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルおよびナフチルである。
【００２０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。具体的には、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または９個または１０個の原子を含有する二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＳ−オキシドを形成してもよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の適する意味および例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。
【００２１】
「Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成する」場合、この「窒素含有複素環」は、４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または二環式環であり、その一つの原子は、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子であり、そして他の原子は、全て炭素原子であるかまたはそれらは、炭素原子と、窒素、硫黄または酸素より選択される１〜３個のヘテロ原子であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。「Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成する」場合、この窒素原子は、第四級化されていない、すなわち、中性化合物が形成されるということは理解されるであろう。「窒素含有複素環」という用語の適する意味および例は、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルである。
【００２２】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例には、メシル、エチルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−３アルキレン」の例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンである。
【００２３】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および類似のものが含まれるが、これに制限されるわけではない。それら薬学的に許容しうる塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の慣用的な無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が含まれる。
【００２４】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、オキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩；Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキルおよびその他のような物質で第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、その他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。本発明の薬学的に許容しうる塩には、更に、次の酸の内の一つ、すなわち、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはＬ−酒石酸で製造される塩が含まれる。
【００２５】
したがって、本発明の一つの側面において、本発明の化合物、具体的には、本明細書中に記載の実施例の一つを、薬学的に許容しうる塩として、具体的には、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩またはＬ−酒石酸塩として提供する。
【００２６】
それら塩は、生成物の遊離塩基の形と、１当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中において、または水などの溶媒であって、真空中でまたは凍結乾燥することで除去される溶媒中において反応させることによる、または適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによるなどの慣用的な手段によって形成することができる。或いは、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基の形と、化学量論的量の適当な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、または概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性基剤が好適であるそれら二つの混合物中で反応させることによって製造することができる。適する塩のリストは、本明細書中にその開示が援用される Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 に見出される。
【００２７】
本発明中の種々の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在しうる。本発明は、本発明の範囲内に包含されるシス・トランス異性体、Ｒ・Ｓ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含めたこのような化合物を全て考慮している。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在しうる。全てのこのような異性体、更には、それらの混合物は、本発明中に包含されるものである。本明細書中に記載の化合物は、不斉中心を有することがありうる。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体でまたはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるような、光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において周知である。必要な場合、ラセミ体の分離は、当該技術分野において知られている方法によって行うことができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体も、本明細書中に記載の化合物中に存在しうるが、このような安定な異性体は全て、本発明において考えられる。本発明の化合物のシス・トランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、ある構造の全てのキラルな形、ジアステレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体を意味する。
【００２８】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。
【００２９】
ｍは０である。
Ｒ２は水素である。
Ｒ２はメチルである。
【００３０】
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよい。
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルである。
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである。
【００３２】
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は双方とも水素である、またはＲ５およびＲ６は双方ともメチルである。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３３】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである。
Ｒ５およびＲ６は双方とも水素である、またはＲ５およびＲ６は双方ともメチルである。
【００３４】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｘは−ＣＨ２−である。
環Ａはカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよい。
【００３５】
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよい。
環Ａはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよい。
【００３６】
環Ａはカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００３７】
環Ａは、フェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシである。
【００３８】
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
【００３９】
環Ａは、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イル、４−クロロフェニル、２，３ ジクロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである。
【００４０】
環Ａは、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルである。
環Ｂは、５員または６員の縮合炭素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよい。
【００４１】
環Ｂは、５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよい。
【００４２】
環Ｂは、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環である。
環Ｂおよびそれが縮合しているピリミドンは、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成する。
【００４３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
ｍが０であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａがカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａが、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；
環Ｂが、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、上に示されたような式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
ｍが０であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａが、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルであり；
環Ｂおよびそれが縮合しているピリミドンが、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成し；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはメチルである、上に示されたような式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合；式（II）
【００４６】
【化２】
【００４７】
を有するキナゾリノンと、式（III）：
【００４８】
【化３】
【００４９】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）Ｘが−ＣＨ２−である場合；式（II）の化合物と、式（Ｖ）：
【００５０】
【化４】
【００５１】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり且つ炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよい式（Ｉ）の化合物について、式（VI）：
【００５２】
【化５】
【００５３】
（式中、Ｒａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；そしてここにおいて、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
ＨＮＲ５Ｒ６ （VII）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）式（VIII）：
【００５４】
【化６】
【００５５】
を有するアミンと、式（IX）：
【００５６】
【化７】
【００５７】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換させること；
（ii）任意の保護基を除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法を提供する。
【００５８】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモである。
上の反応について具体的な反応条件は、次の通りである。
【００５９】
方法（ａ） 式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下において、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６０】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物；および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６１】
式（II）のアミンは、スキーム１にしたがって製造することができる。
【００６２】
【化８】
【００６３】
式（IIａ）、式（IIｂ）および式（III）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００６４】
方法（ｂ） 式（II）および式（Ｖ）の化合物は、適当な溶媒中において、炭酸カリウムなどの塩基と反応することができる。例えば、式（II）および式（Ｖ）の化合物は、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルおよび炭酸カリウム中で加熱して、式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【００６５】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００６６】
方法（ｃ） 式（VI）および式（VII）の化合物は、適当な溶媒中において塩基の存在下で互いに反応することができる。例えば、式（VI）および式（VII）の化合物は、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムの存在下において高温で反応することができる。
【００６７】
式（VI）のアミンは、スキーム２にしたがって製造することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００７０】
方法（ｄ） 式（VIII）および式（IX）の化合物は、適当な溶媒中において、リチウムｔ−ブトキシドなどの塩基と反応することができる。例えば、式（II）および式（Ｖ）の化合物は、溶媒としてのテトラヒドロフランおよびリチウムｔ−ブトキシド中において−４０℃で反応して、式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【００７１】
式（VIII）のアミドは、スキーム３にしたがって製造することができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
式（VIIIａ）および式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００７４】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入するまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができるが、それ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において周知である。
【００７５】
更に、本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、本明細書中の若干の反応において、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、その基を保護することは望まれることがありうる。
【００７６】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００７７】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００７８】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００７９】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
【００８０】
検定
マラカイトグリーン検定
Ｅｇ５モーターおよび阻害剤作用の酵素活性を、ＡＴＰから遊離したホスフェートを測定するマラカイトグリーン検定を用いて測定したが、それは、従来、キネシンモーターの活性を測定するのに用いられてきた（Hackney DD, and Jiang W, Assays for kinesin microtubule-stimulated ATPase activity; Methods in Molecular Biology vol 164:65-71 (2001)）。酵素は、リコンビナントＨｓＥｇ５モータードメイン（アミノ酸１−３６９−８Ｈｉｓ）であり、これを、６ｎＭ〜１００μｌの反応最終濃度で加えた。緩衝液は、２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）／ＫＯＨ、ｐＨ６．８、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール（dithiotheitol））、０．０１％ Triton Ｘ−１００および５μＭパクリタキセルから成った。マラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬を、次のように調製した。８００ｍｌ最終容量について、０．２７ｇのマラカイトグリーン（J.T. Baker）を、ポリプロピレンボトル中の６００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた。８．４ｇのモリブデン酸アンモニウム（Sigma）を、２００ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させた。それら溶液を、２０分間混合し、そして０．０２μｍフィルターを介してポリプロピレン容器中に直接的に濾過した。
【００８１】
１２％ＤＭＳＯ中で希釈した５μｌの化合物を、９６ウェルプレートのウェルに加えた。上の緩衝溶液中で希釈した８０μｌ／ウェルの酵素を加え、化合物と一緒に２０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、１５μｌの緩衝液中に２ｍＭ ＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）（最終濃度：３００μＭ）および６．０５３μＭ重合チューブリン（最終濃度：９０８ｎＭ）を含有する基質溶液を、各々のウェルに加えて、反応を開始した。反応を混合し、室温で更に２０分間インキュベートした。次に、それら反応を、１５０μｌのマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬の添加によって急冷し、そして吸光度を、Spectramax Plus プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、正確に急冷後５分に６５０ナノメートルで読み取った。データをグラフで表し、そして ExCel Fit（Microsoft）を用いてＩＣ５０を計算した。
【００８２】
本発明の化合物は、上の検定において１ｎＭ〜９μＭの範囲内のＩＣ５０を記録した。具体的には、次の結果を得た。
【００８３】
【表１】
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、非経口で、口腔内、膣、直腸に、吸入、吹入で、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および注射によって関節中に投与することができる。
【００８６】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、そして特定の患者に最も適当なように個々の治療方式および投薬レベルを決定する場合に、担当医師が普通に考える他の因子に依存するであろう。
【００８７】
感染の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて感染の症状を症候的に軽減する、感染の進行を遅らせる、または感染の症状を有する患者において悪化の危険を減少させるのに充分な量である。
【００８８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８９】
固形担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうるし；それは、カプセル封入材料でもありうる。
【００９０】
散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と、適する比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００９１】
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ、凝固させる。
【００９２】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【００９３】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用するためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化する。
【００９４】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中に挙げられた一つまたはそれを超える疾患状態を処置する場合に価値がある一つまたはそれを超える薬理学的物質を更に含有することができるし、または一緒に（同時にまたは逐次的に）共投与することができる。
【００９５】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分またはその薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段によって製剤化して、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入用の微粉散剤またはエアゾール剤またはネブライザー、および非経口使用の（静脈内、筋肉内または注入を含めた）滅菌水性または油状液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形にすることができる。
【００９６】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤は、非経口投与に適する液状製剤の一例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のような適する着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を水中に、天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および製薬技術分野に知られている他の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に分散させることによって製造することができる。
【００９７】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形の場合、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位用量に分割される。その単位剤形は、包装された製剤でありうるが、その包装には、個別の量の製剤、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤が入っている。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかのこれら包装された形の適当な数でありうる。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な抗癌薬であって、その性質は、それらのＥｇ５阻害性によると考えられるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、Ｅｇ５によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＥｇ５阻害作用を生じるのに用いることができる。
【００９９】
したがって、本発明の化合物は、Ｅｇ５の阻害を特徴とする、癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、Ｅｇ５の阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、微小管モータータンパク質ＨｓＥｇ５を阻害することによる新生物疾患の処置に有用である。処置方法は、Ｅｇ５活性を標的とするが、それは、有糸分裂紡錘体の形成に、したがって、細胞分裂に必要である。したがって、Ｅｇ５の阻害剤は、有糸分裂中期の細胞をブロックして、影響を受けた細胞のアポトーシスをもたらすこと、したがって、抗増殖作用を有することが分かった。このように、Ｅｇ５阻害剤は、細胞分裂のモジュレーターとして働くので、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺および他の組織の癌、更には、多発性骨髄腫白血病、例えば、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、およびリンパ腫、例えば、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると考えられる。Ｅｇ５阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると考えられる。
【０１０１】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０３】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０４】
本発明のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０５】
本発明のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、Ｅｇ５阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＥｇ５阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物でのこのような処置方法であって、この動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物でのこのような処置方法であって、この動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１７】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１８】
もう一つの態様において、本発明は、癌に関連した障害の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍物質が含まれてよい。
【０１１９】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolomide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン（gemcitabine）、および葉酸拮抗薬であって、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素のようなもの）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））ポロキナーゼ（polokinase）阻害剤；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはＳＲＣキナーゼの阻害剤（４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のような）または Heparanase への抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤（例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６）およびチピファルニブ（tipifarnib））；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤、およびＭＥＫ、ＡＫＴおよび／またはＰＩ３Ｋキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号、ＷＯ９８／１３３５４号に開示されたもの、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）のようなもの）；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物、抗ｂｃｌ２のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期物質であって、オーロラキナーゼ（aurora kinase）阻害剤（例えば、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、ＡＸ３９４５９、および本明細書中に援用されるＷＯ０２／００６４９号、ＷＯ０３／０５５４９１号、ＷＯ２００４／０５８７５２号、ＷＯ２００４／０５８７８１号、ＷＯ２００４／０５８７８２号、ＷＯ２００４／０９４４１０号、ＷＯ２００４／１０５７６４号、ＷＯ２００４／１１３３２４号に挙げられた具体的な実施例）；ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、本明細書中に援用されるＷＯ０１／１４３７５号、ＷＯ０１／７２７１７号、ＷＯ０２／０４４２９号、ＷＯ０２／２０５１２号、ＷＯ０２／６６４８１号、ＷＯ０２／０９６８８７号、ＷＯ０３／０７６４３５号、ＷＯ０３／０７６４３６号、ＷＯ０３／０７６４３４号、ＷＯ０３／０７６４３３号、ＷＯ０４／１０１５４９号およびＷＯ０４／１０１５６４号の具体的な実施例）；および
（xi）細胞毒性物質であって、ジェムシタビン、トポイソメラーゼ１阻害剤（アドリアマイシン、エトポシド）およびトポイソメラーゼII阻害剤のようなもの。
【０１２０】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２２】
したがって、もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルをヒトに投与することによる方法を提供する。
【０１２３】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための薬剤の製造に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２５】
本明細書中に定義の抗癌処置には、更に、次の分類の一つまたはそれを超える医薬物質が含まれてよい。
（ｉ）貧血の処置に有用な物質、例えば、持続的赤血球生成受容体アクチベーター（エポエチンアルファなど）；
（ii）好中球減少症の処置に有用な物質、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の生産および機能を調節する造血系増殖因子、例えば、フィルグラスチム（filgrastim）；および
（iii）本発明の化合物の、単独のまたは放射線療法と一緒の使用によって生じこるとがありうる、急性、遅延、後期および先行の嘔吐を含めた嘔吐または吐き気を処置する抗嘔吐薬であって、このような抗嘔吐薬の適する例には、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；オンダンセトロン、グラニセトロン（granisetron）、トロピセトロン（tropisetron）およびザチセトロン（zatisetron）などの５Ｈ１３受容体アンタゴニスト；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト；Decadron（デキサメタゾン）、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid または Benecorten などのコルチコステロイド；フェノチアジンなどの抗ドパミン作用薬（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）；メトクロプラミドまたはドロナビノールが含まれる。
【０１２６】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような共同処置は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２８】
したがって、もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルをヒトに投与することによる方法を提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための薬剤の製造に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１３１】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＥｇ５阻害剤の作用について評価するための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１３２】
上の他の医薬組成物、製法、方法、使用および薬剤製造の特徴には、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好適な態様も当てはまる。
【実施例】
【０１３３】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜３０℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣまたはＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて４００ＭＨｚで決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；指示されている場合のイオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）；エレクトロスプレー法（ＥＳＰ）；または大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、前の実施例に記載されたのに類似すると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量のミリモル比当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。
【０１３４】
実施例１
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−［１−｛Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ｝プロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（方法２２；１０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌させた。脱保護を終えた時点で、溶液を真空中で濃縮した。次に、残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、９２ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１３５】
NMR (500 MHz, DMSO-d6; 100 ℃) 7.69 (br s, 3 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.09 - 7.22 (m, 5 H) 6.87 (br s, 2 H) 5.06 (br s, 1H) 4.39 - 4.49 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.57 - 1.93 (m, 4 H) 0.57 (t, 3 H)；
ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋）。
【０１３６】
実施例２〜６
次の化合物を、実施例１の手順によって製造した。
【０１３７】
【表２】
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
実施例７
２−｛１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−［１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法３０；２ｍｇ，５．４３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ／１ｍｌ）および４−クロロベンゾイルクロリド（１．２ｅｑ．，６．５μｍｏｌ，１μＬ）の水溶液を加えた。反応を終えた時点で、層を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その化合物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ／水〜０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、３ｍｇ（９１％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１４０】
NMR (300 MHz, MeOD) 7.75 (m, 2 H) 7.40- 6.90 (m, 7 H), 4.65-4.50 (m, 2 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H,) 3.60-3.35 (m, 4H), 3.00 (H2O ピークで隠される, 2 H), 3.00-2.85 (m, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 1.30 (m, 3 H)；
ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋）。
【０１４１】
出発物質の製造
方法１
４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル
ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中の酢酸ジメトキシメチル（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．５ｇ，０．２１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素化ナトリウムを全て加えた後、混合物を１０時間還流させた。その反応混合物を、冷水上に注いだ後、３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３〜４に調整した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３４ｇ（９６％粗回収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４２】
方法２
２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル
エタノール中の４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル（方法１；２０ｇ，０．１０５ｍｏｌ）、塩化ベンジル（１２．２ｍｌ，０．１０６ｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（７ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の溶液を、１０時間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次に、残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２４．２ｇ（８２％粗回収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４３】
方法３
５−ベンジル−６−（ジメトキシメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
エタノール（１００ｍｌ）中の２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル３（方法２；１０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２．５８ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムエトキシド（２．４３ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させた。反応を終えた時点で、混合物を冷水上に注ぎ、そして３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３に調整した。次に、その溶液をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンから研和して、４．１６ｇ（４２％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１４４】
NMR (300 MHz) 7.10 - 7.39 (m, 5 H), 5.26 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.31 (s, 6 H)；
ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋）。
【０１４５】
方法４
６−ベンジル−７−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ベンジル−６−（ジメトキシメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（方法３；２．１４ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．７６ｍｌ，８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８５℃に１０時間加熱させた。反応混合物を、水の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において８０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、０．９１ｇ（３９％単離収率）の標題化合物および０．８３ｇ（３５％単離収率）の６−ベンジル−５−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン６を与えた。
【０１４６】
NMR (300 MHz) 7.07 - 7.45 (m, 5 H) 5.22 - 5.34 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, J=7.72, 7.72 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 8 H)；
ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋）。
【０１４７】
方法５〜６
次の化合物を、方法４の手順により、示されているアルキル化剤を用いて製造した。
【０１４８】
【表４】
【０１４９】
方法７
６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
３０ｍｌの硫酸水溶液（１０％ｖ／ｖ）中の６−ベンジル−７−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法４；１．５ｇ）の混合物を、８０℃で１５〜３０分間加熱した。反応は、出発物質の消費量によって監視した。終了時に、反応混合物をＤＣＭで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．１７ｇ（９１％回収収率）の標題化合物を与えた。この化合物を、更に精製することなく用いた。
【０１５０】
NMR (300 MHz) 9.96 (s, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 5 H) 4.33 - 4.48 (m, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H)。
【０１５１】
方法８〜９
次の化合物を、方法７の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
方法１０
６−ベンジル−７−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（方法７；１．１７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の−４０℃の冷溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；５．１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で数時間撹拌させた後、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）後、４５０ｍｇ（３３％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１５４】
NMR 7.06 - 7.24 (m, 5 H) 4.55 (s, 1 H) 4.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 1.31 - 1.60 (m, 2 H) 0.86 (t, J=7.34 Hz, 3 H)；
ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋）。
【０１５５】
方法１１〜１２
次の化合物を、方法１０の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１５６】
【表６】
【０１５７】
方法１３
２−［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（１３．７ｍｌ）中の６−ベンジル−７−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法１０；４１３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（２２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を低温で３０分間撹拌させた。冷却浴を除去し、反応を周囲温度に達しさせた。反応を終えた時点で、混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後、４５０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１５８】
Ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋）。
【０１５９】
方法１４〜１５
次の化合物を、方法１３の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６０】
【表７】
【０１６１】
方法１６
７−（１−アミノプロピル）−６−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
エタノール（１０ｍｌ）中の２−［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（方法１３；４５０ｍｇ）の溶液を、ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ，４．１８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌させた。得られた混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過後、数回のエタノール洗浄を行った。濾液を真空中で濃縮して、２５６ｍｇ（２工程で６２％全収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１６２】
Ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋）。
【０１６３】
方法１７〜１８
次の化合物を、方法１６の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６４】
【表８】
【０１６５】
方法１９
（３−｛［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸 tert−ブチル
ジクロロエタン（４ｍｌ）中の７−（１−アミノプロピル）−６−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法１６；２５６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および（３−オキソプロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（１６２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、ＤＣＭで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１５０ｍｇ（３８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１６６】
Ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋）。
【０１６７】
方法２０〜２１
次の化合物を、方法１９の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
方法２２
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−［１−｛Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ｝プロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の（３−｛［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（方法１９；１４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゾイルクロリド（０．０４５ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終えた時点で、混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、１０３ｍｇ（５８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７０】
Ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋）。
【０１７１】
方法２３〜２６
次の化合物を、方法２２の手順により、示されている出発物質およびアシル化剤／アルキル化剤を用いて製造した。
【０１７２】
【表１０】
【０１７３】
方法２７
３−ベンジル−２−ジメトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
エタノール（５０ｍｌ）中の２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル（方法２；５ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イミノピペリジン塩酸塩（１．５ｅｑ．，３．６０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムエトキシド（１．２１ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中において１２０℃で１時間反応させた。反応を終えた時点で、溶液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（４．０３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）だけを７２％収率で生じた。
【０１７４】
NMR (300 MHz) 7.35-7.15 (m, 5 H) 5.40 (s, 1 H) 4.10 (s, 2 H) 4.00-3.90 (t, 2H), 3.40 (s, 6 H), 3.20 (t, 2 H) 2.10-1.90 (m, 4 H)；
ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋）。
【０１７５】
方法２８
３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
３０ｍｌの硫酸水溶液（１０％ｖ／ｖ，５０ｍｌ）中の３−ベンジル−２−ジメトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２７；０．４０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５０分間加熱した。反応は、出発物質の消費量によって監視した。終了時に、反応混合物をＤＣＭで分配し、層を分離した。有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３０２ｇ（８９％回収収率）の標題化合物を与えた。この化合物を、更に精製することなく用いた。
【０１７６】
Ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋）。
方法２９
３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（方法２８；０．３０２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃の冷溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；１．４８ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させた後、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、２６４ｍｇ（２工程による６８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７７】
Ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋）。
【０１７８】
方法３０
３−ベンジル−２−［１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２９；４０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中に溶解させ、そしてこれに、２，６−ルチジン（２ｅｑ．，０．２６８ｍｍｏｌ，３１μｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，２３μｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下において１１０℃で３０分間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中に再溶解させた。これに、Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，１．３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，２８μｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下において８０℃で３０分間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物を、シリカゲル上（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２ｍｇ（４％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７９】
Ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋）。
【０１８０】
方法３１
次の化合物を、方法３０の手順により、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２９）および示されているアルキル化剤を用いて製造した。
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
方法３２
次の化合物を、実施例７の手順により、｛２−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（方法３１）と、示されているアシル化剤を用いて製造した。
【０１８３】
【表１２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを製造する方法、それらの医薬組成物および使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床において現在広く用いられている抗癌薬の一つのサブクラス（タキサン類、ビンカアルカロイド系）は、微小管に向けられ、そして有糸分裂紡錘体の正常な集合または集合解除（assembly or dissassembly）を妨害することによって細胞分裂周期をブロックする（Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, l., Garcia-Carbonero, R., and Calabresi, P: Antineoplastic agents. In Hardman, J. G., Limbird, L.E., and Gilman, A. G., eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thedition, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc を参照されたい)。このクラスの最も有効な薬物の一つである Taxol（登録商標）（パクリタキセル）は、微小管安定剤である。それは、微小管の正常な成長および収縮を妨害し、したがって、有糸分裂の中期の細胞をブロックする。有糸分裂ブロックの後に、しばしば、適切に分裂することなく次の細胞周期へのすべり込みが起こり、そして最後に、これら異常細胞のアポトーシスが起こる（Blagosklonny, M.V. and Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156.)。
【０００３】
パクリタキセルでの処置の若干の副作用は、好中球減少症および末梢神経障害である。パクリタキセルは、間期細胞中の微小管の異常な束化を引き起こすことが知られている。更に、若干の腫瘍タイプは、パクリタキセルでの処置に不応性であり、そして他の腫瘍は、処置中に感受性でなくなる。パクリタキセルは、更に、多剤耐性ポンプであるＰ糖タンパク質の基質である（Chabner et al., 2001 を参照されたい）。
【０００４】
したがって、抗微小管薬よりも副作用の少ない有効な抗有糸分裂薬が、そして更には、タキサン耐性腫瘍に対して有効である物質が要求される。
キネシンは、分子モータータンパク質のラージファミリーであり、それらは、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）加水分解のエネルギーを利用して、微小管に沿って段階的に移動する。概説については、Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 and Schief, W. R. and Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28 を参照されたい。
【０００５】
このファミリーの若干のメンバーは、分子カーゴ（cargo）を、それらを必要とする細胞中の部位に、微小管に沿って輸送する。例えば、若干のキネシンは、軸索において小胞に結合し且つそれらを微小管に沿って輸送する。いくつかのファミリーメンバーは、双極有糸分裂紡錘体を決定する微小管の再編成（reorganization）において役割を果たしているので、有糸分裂キネシンである。微小管のマイナス端は、中心体または紡錘体極で始まるが、プラス端は、各々の染色体のセントロメア領域においてキネトコアに結合する。有糸分裂紡錘体は、有糸分裂の中期に染色体を一列に並べ、そして後期および終期に、それらを別個に移動させ且つ個々の嬢細胞へと配分する（細胞質分裂）。Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Chapter 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York を参照されたい。
【０００６】
ＨｓＥｇ５（ヒトＥｇ５）（受託番号Ｘ８５１３７；Blangy, A., Lane H.A., d’Heron, P., Harper, M., Kress, M. and Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169 を参照されたい）、またはＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）は、有糸分裂キネシンであり、多数の生物中のそのホモログは、有糸分裂前期の中心体分離に、および双極有糸分裂紡錘体の集合に必要とされることが分かった。概説については、Kashina, A.S., Rogers, G.C., and Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271 を参照されたい。Ｅｇ５は、四量体モーターを形成するので、微小管を架橋し且つそれらの束化に関与することが考えられる（Walczak, C. E., Vernos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E., and Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913）。いくつかの報告は、Ｅｇ５機能の阻害が、中期ブロックをもたらすということを示しており、この場合の細胞は、単星（monastral）紡錘体を示す。最近になって、モナストロール（monastrol）と称されるＥｇ５阻害剤が、有糸分裂ブロッカーについての細胞基材スクリーニングで単離された（Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.w., Schreiber, S.L., and Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999, 286: 971-974）。
【０００７】
モナストロール処置は、キネシン重鎖上のＥｇ５に特異的であることが分かったが、別の密接に関連したモーターは、異なった機能を有する（Mayer et al., 1999）。モナストロールは、キネシンモータータンパク質の触媒周期における重要な段階である（概説については、Sablin, 2000; Schief and Howard, 2001 を参照されたい）、Ｅｇ５モーターからのＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）の放出をブロックする（Maliga, Z., Kapoor, T. M., and Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 and DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., and Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338-349）。モナストロールでの処置は、適当な分裂が起こるために全てのＤＮＡが適所に存在するまで、細胞分裂周期の進行を止める有糸分裂紡錘体チェックポイントを活性化させること、および可逆的であることが分かった（Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., and Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988）。最近の報告も、Ｅｇ５の阻害剤が、処置された細胞のアポトーシスをもたらし、しかもいくつかの腫瘍細胞系および腫瘍モデルに対して有効であるということを示している（Mayer et al., 1999）。
【０００８】
Ｅｇ５は、全ての細胞における有糸分裂に必要であると考えられるが、一つの報告は、それが、腫瘍細胞中で過発現されるということを示しており（国際特許出願ＷＯ０１／３１３３５号）、それら細胞が、その阻害に特に感受性であるかもしれないということが示唆される。Ｅｇ５は、間期細胞の微小管上に存在していないし、有糸分裂の初期の時点のリン酸化によって微小管に標的指向するので（Blangy et al., 1995. See also; Sawin, K. E. and Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293）、モナストロールには、間期細胞中の微小管アレイへの検出可能な作用がない（Mayer et al., 1999）。別の報告は、Ｅｇ５が、マウスの神経発生に関与しているということを示唆しているが、それは、誕生後まもなくニューロンから消失し、したがって、Ｅｇ５阻害は、パクリタキセルおよび他の抗微小管薬での処置に関連した末梢神経障害を生じないことがありうる（Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835）。本明細書中に、本発明者は、新生物疾患の処置に有用であると考えられる特異的且つ強力なＥｇ５阻害剤のクラスの単離を記載している。
【０００９】
ある種のピリミドンは、最近になって、ＫＳＰの阻害剤であると記載された（ＷＯ０３／０９４８３９号、ＷＯ０３／０５０１２２号、ＷＯ０３／０５００６４号、ＷＯ０３／０４９６７９号、ＷＯ０３／０４９５２７号、ＷＯ０４／０７８７５８号、ＷＯ０４／１０６４９２号、ＷＯ０４／１１１０５８号およびＷＯ０３／０９９２１１号）。
【発明の開示】
【００１０】
本発明により、本発明者は、Ｅｇ５阻害活性を有し、したがって、それらの抗細胞増殖（抗癌などの）活性に有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である新規な化合物を発見した。
【００１１】
したがって、本発明により、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、Ｒ１は、フルオロであり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり、またはＲ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよく；
環Ｂは、示されている式（Ｉ）のピリミドン環に縮合していて、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成し；ここにおいて、このＣ１−６アルキルまたはこの窒素含有複素環は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この窒素含有複素環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｒ１４で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７およびＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。同様の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１５】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、明記された基の内の一つより選択される全ての置換基、または明記された２個またはそれを超える基より選択される置換基が含まれる。
【００１６】
「複素環式環を含有する炭素連結した−ＮＲ４−」は、少なくとも一つの原子が、Ｒ４で置換されている窒素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、そしてここにおいて、他の原子は、炭素、および場合により、窒素、硫黄または酸素原子より選択される１〜３個の追加のヘテロ原子より選択され、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。「複素環式環を含有する炭素連結した−ＮＲ４−」の適する例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アジリジニル、アゼチジニル、インドリル、ピラゾリニルおよびイミダゾリルが含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合炭素環式環」は、５個または６個の炭素原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合炭素環式環」の例は、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オンおよび７，８−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オンである。疑わしさを免れるために、式（Ｉ）のピリミドンにいったん縮合したら、「５員または６員の縮合炭素環式環」は、ピリミドン環の窒素を含有するであろうということは理解されるはずである。
【００１８】
式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合複素環式環」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子が、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい環である。式（Ｉ）のピリミドン環に縮合した「５員または６員の縮合複素環式環」の例は、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジンおよび５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンである。
【００１９】
「カルボシクリル」は、４〜１２個の炭素原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、または９個または１０個の炭素原子を含有する二環式環であって、−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。「カルボシクリル」という用語の適する意味および例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルおよびナフチルである。
【００２０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。具体的には、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または９個または１０個の原子を含有する二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＳ−オキシドを形成してもよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の適する意味および例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。
【００２１】
「Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成する」場合、この「窒素含有複素環」は、４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または二環式環であり、その一つの原子は、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子であり、そして他の原子は、全て炭素原子であるかまたはそれらは、炭素原子と、窒素、硫黄または酸素より選択される１〜３個のヘテロ原子であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。「Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成する」場合、この窒素原子は、第四級化されていない、すなわち、中性化合物が形成されるということは理解されるであろう。「窒素含有複素環」という用語の適する意味および例は、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルである。
【００２２】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例には、メシル、エチルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−３アルキレン」の例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンである。
【００２３】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および類似のものが含まれるが、これに制限されるわけではない。それら薬学的に許容しうる塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の慣用的な無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が含まれる。
【００２４】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、オキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩；Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキルおよびその他のような物質で第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、その他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。本発明の薬学的に許容しうる塩には、更に、次の酸の内の一つ、すなわち、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはＬ−酒石酸で製造される塩が含まれる。
【００２５】
したがって、本発明の一つの側面において、本発明の化合物、具体的には、本明細書中に記載の実施例の一つを、薬学的に許容しうる塩として、具体的には、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩またはＬ−酒石酸塩として提供する。
【００２６】
それら塩は、生成物の遊離塩基の形と、１当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中において、または水などの溶媒であって、真空中でまたは凍結乾燥することで除去される溶媒中において反応させることによる、または適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによるなどの慣用的な手段によって形成することができる。或いは、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基の形と、化学量論的量の適当な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、または概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性基剤が好適であるそれら二つの混合物中で反応させることによって製造することができる。適する塩のリストは、本明細書中にその開示が援用される Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 に見出される。
【００２７】
本発明中の種々の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在しうる。本発明は、本発明の範囲内に包含されるシス・トランス異性体、Ｒ・Ｓ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含めたこのような化合物を全て考慮している。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在しうる。全てのこのような異性体、更には、それらの混合物は、本発明中に包含されるものである。本明細書中に記載の化合物は、不斉中心を有することがありうる。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体でまたはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるような、光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において周知である。必要な場合、ラセミ体の分離は、当該技術分野において知られている方法によって行うことができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体も、本明細書中に記載の化合物中に存在しうるが、このような安定な異性体は全て、本発明において考えられる。本発明の化合物のシス・トランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、ある構造の全てのキラルな形、ジアステレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体を意味する。
【００２８】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。
【００２９】
ｍは０である。
Ｒ２は水素である。
Ｒ２はメチルである。
【００３０】
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよい。
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルである。
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである。
【００３２】
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は双方とも水素である、またはＲ５およびＲ６は双方ともメチルである。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３３】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである。
Ｒ５およびＲ６は双方とも水素である、またはＲ５およびＲ６は双方ともメチルである。
【００３４】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｘは−ＣＨ２−である。
環Ａはカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよい。
【００３５】
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよい。
環Ａはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよい。
【００３６】
環Ａはカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００３７】
環Ａは、フェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシである。
【００３８】
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
【００３９】
環Ａは、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イル、４−クロロフェニル、２，３ ジクロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである。
【００４０】
環Ａは、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルである。
環Ｂは、５員または６員の縮合炭素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよい。
【００４１】
環Ｂは、５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよい。
【００４２】
環Ｂは、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環である。
環Ｂおよびそれが縮合しているピリミドンは、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成する。
【００４３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
ｍが０であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａがカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａが、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；
環Ｂが、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、上に示されたような式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
ｍが０であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａが、４−メチルフェニル（methyphenyl）、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルであり；
環Ｂおよびそれが縮合しているピリミドンが、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成し；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはメチルである、上に示されたような式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合；式（II）
【００４６】
【化２】
【００４７】
を有するキナゾリノンと、式（III）：
【００４８】
【化３】
【００４９】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）Ｘが−ＣＨ２−である場合；式（II）の化合物と、式（Ｖ）：
【００５０】
【化４】
【００５１】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり且つ炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよい式（Ｉ）の化合物について、式（VI）：
【００５２】
【化５】
【００５３】
（式中、Ｒａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；そしてここにおいて、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
ＨＮＲ５Ｒ６ （VII）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）式（VIII）：
【００５４】
【化６】
【００５５】
を有するアミンと、式（IX）：
【００５６】
【化７】
【００５７】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換させること；
（ii）任意の保護基を除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法を提供する。
【００５８】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモである。
上の反応について具体的な反応条件は、次の通りである。
【００５９】
方法（ａ） 式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下において、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６０】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物；および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６１】
式（II）のアミンは、スキーム１にしたがって製造することができる。
【００６２】
【化８】
【００６３】
式（IIａ）、式（IIｂ）および式（III）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００６４】
方法（ｂ） 式（II）および式（Ｖ）の化合物は、適当な溶媒中において、炭酸カリウムなどの塩基と反応することができる。例えば、式（II）および式（Ｖ）の化合物は、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルおよび炭酸カリウム中で加熱して、式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【００６５】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００６６】
方法（ｃ） 式（VI）および式（VII）の化合物は、適当な溶媒中において塩基の存在下で互いに反応することができる。例えば、式（VI）および式（VII）の化合物は、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムの存在下において高温で反応することができる。
【００６７】
式（VI）のアミンは、スキーム２にしたがって製造することができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００７０】
方法（ｄ） 式（VIII）および式（IX）の化合物は、適当な溶媒中において、リチウムｔ−ブトキシドなどの塩基と反応することができる。例えば、式（II）および式（Ｖ）の化合物は、溶媒としてのテトラヒドロフランおよびリチウムｔ−ブトキシド中において−４０℃で反応して、式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【００７１】
式（VIII）のアミドは、スキーム３にしたがって製造することができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
式（VIIIａ）および式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献において知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００７４】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入するまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができるが、それ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において周知である。
【００７５】
更に、本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、本明細書中の若干の反応において、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、その基を保護することは望まれることがありうる。
【００７６】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００７７】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００７８】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００７９】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
【００８０】
検定
マラカイトグリーン検定
Ｅｇ５モーターおよび阻害剤作用の酵素活性を、ＡＴＰから遊離したホスフェートを測定するマラカイトグリーン検定を用いて測定したが、それは、従来、キネシンモーターの活性を測定するのに用いられてきた（Hackney DD, and Jiang W, Assays for kinesin microtubule-stimulated ATPase activity; Methods in Molecular Biology vol 164:65-71 (2001)）。酵素は、リコンビナントＨｓＥｇ５モータードメイン（アミノ酸１−３６９−８Ｈｉｓ）であり、これを、６ｎＭ〜１００μｌの反応最終濃度で加えた。緩衝液は、２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）／ＫＯＨ、ｐＨ６．８、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール（dithiotheitol））、０．０１％ Triton Ｘ−１００および５μＭパクリタキセルから成った。マラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬を、次のように調製した。８００ｍｌ最終容量について、０．２７ｇのマラカイトグリーン（J.T. Baker）を、ポリプロピレンボトル中の６００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた。８．４ｇのモリブデン酸アンモニウム（Sigma）を、２００ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させた。それら溶液を、２０分間混合し、そして０．０２μｍフィルターを介してポリプロピレン容器中に直接的に濾過した。
【００８１】
１２％ＤＭＳＯ中で希釈した５μｌの化合物を、９６ウェルプレートのウェルに加えた。上の緩衝溶液中で希釈した８０μｌ／ウェルの酵素を加え、化合物と一緒に２０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、１５μｌの緩衝液中に２ｍＭ ＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）（最終濃度：３００μＭ）および６．０５３μＭ重合チューブリン（最終濃度：９０８ｎＭ）を含有する基質溶液を、各々のウェルに加えて、反応を開始した。反応を混合し、室温で更に２０分間インキュベートした。次に、それら反応を、１５０μｌのマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬の添加によって急冷し、そして吸光度を、Spectramax Plus プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、正確に急冷後５分に６５０ナノメートルで読み取った。データをグラフで表し、そして ExCel Fit（Microsoft）を用いてＩＣ５０を計算した。
【００８２】
本発明の化合物は、上の検定において１ｎＭ〜９μＭの範囲内のＩＣ５０を記録した。具体的には、次の結果を得た。
【００８３】
【表１】
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、非経口で、口腔内、膣、直腸に、吸入、吹入で、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および注射によって関節中に投与することができる。
【００８６】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、そして特定の患者に最も適当なように個々の治療方式および投薬レベルを決定する場合に、担当医師が普通に考える他の因子に依存するであろう。
【００８７】
感染の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて感染の症状を症候的に軽減する、感染の進行を遅らせる、または感染の症状を有する患者において悪化の危険を減少させるのに充分な量である。
【００８８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８９】
固形担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうるし；それは、カプセル封入材料でもありうる。
【００９０】
散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と、適する比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００９１】
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ、凝固させる。
【００９２】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【００９３】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用するためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化する。
【００９４】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中に挙げられた一つまたはそれを超える疾患状態を処置する場合に価値がある一つまたはそれを超える薬理学的物質を更に含有することができるし、または一緒に（同時にまたは逐次的に）共投与することができる。
【００９５】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分またはその薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段によって製剤化して、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入用の微粉散剤またはエアゾール剤またはネブライザー、および非経口使用の（静脈内、筋肉内または注入を含めた）滅菌水性または油状液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形にすることができる。
【００９６】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤は、非経口投与に適する液状製剤の一例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のような適する着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を水中に、天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および製薬技術分野に知られている他の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に分散させることによって製造することができる。
【００９７】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形の場合、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位用量に分割される。その単位剤形は、包装された製剤でありうるが、その包装には、個別の量の製剤、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤が入っている。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかのこれら包装された形の適当な数でありうる。
【００９８】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な抗癌薬であって、その性質は、それらのＥｇ５阻害性によると考えられるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、Ｅｇ５によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＥｇ５阻害作用を生じるのに用いることができる。
【００９９】
したがって、本発明の化合物は、Ｅｇ５の阻害を特徴とする、癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、Ｅｇ５の阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、微小管モータータンパク質ＨｓＥｇ５を阻害することによる新生物疾患の処置に有用である。処置方法は、Ｅｇ５活性を標的とするが、それは、有糸分裂紡錘体の形成に、したがって、細胞分裂に必要である。したがって、Ｅｇ５の阻害剤は、有糸分裂中期の細胞をブロックして、影響を受けた細胞のアポトーシスをもたらすこと、したがって、抗増殖作用を有することが分かった。このように、Ｅｇ５阻害剤は、細胞分裂のモジュレーターとして働くので、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺および他の組織の癌、更には、多発性骨髄腫白血病、例えば、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、およびリンパ腫、例えば、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると考えられる。Ｅｇ５阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると考えられる。
【０１０１】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０３】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０４】
本発明のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０５】
本発明のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、Ｅｇ５阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＥｇ５阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物でのこのような処置方法であって、この動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物でのこのような処置方法であって、この動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の乳房、卵巣、肺、結腸または前立腺の癌、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１７】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１８】
もう一つの態様において、本発明は、癌に関連した障害の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍物質が含まれてよい。
【０１１９】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolomide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン（gemcitabine）、および葉酸拮抗薬であって、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素のようなもの）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））ポロキナーゼ（polokinase）阻害剤；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはＳＲＣキナーゼの阻害剤（４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のような）または Heparanase への抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤（例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６）およびチピファルニブ（tipifarnib））；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤、およびＭＥＫ、ＡＫＴおよび／またはＰＩ３Ｋキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号、ＷＯ９８／１３３５４号に開示されたもの、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）のようなもの）；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物、抗ｂｃｌ２のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期物質であって、オーロラキナーゼ（aurora kinase）阻害剤（例えば、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、ＡＸ３９４５９、および本明細書中に援用されるＷＯ０２／００６４９号、ＷＯ０３／０５５４９１号、ＷＯ２００４／０５８７５２号、ＷＯ２００４／０５８７８１号、ＷＯ２００４／０５８７８２号、ＷＯ２００４／０９４４１０号、ＷＯ２００４／１０５７６４号、ＷＯ２００４／１１３３２４号に挙げられた具体的な実施例）；ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、本明細書中に援用されるＷＯ０１／１４３７５号、ＷＯ０１／７２７１７号、ＷＯ０２／０４４２９号、ＷＯ０２／２０５１２号、ＷＯ０２／６６４８１号、ＷＯ０２／０９６８８７号、ＷＯ０３／０７６４３５号、ＷＯ０３／０７６４３６号、ＷＯ０３／０７６４３４号、ＷＯ０３／０７６４３３号、ＷＯ０４／１０１５４９号およびＷＯ０４／１０１５６４号の具体的な実施例）；および
（xi）細胞毒性物質であって、ジェムシタビン、トポイソメラーゼ１阻害剤（アドリアマイシン、エトポシド）およびトポイソメラーゼII阻害剤のようなもの。
【０１２０】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２２】
したがって、もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルをヒトに投与することによる方法を提供する。
【０１２３】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための薬剤の製造に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される抗腫瘍物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１２５】
本明細書中に定義の抗癌処置には、更に、次の分類の一つまたはそれを超える医薬物質が含まれてよい。
（ｉ）貧血の処置に有用な物質、例えば、持続的赤血球生成受容体アクチベーター（エポエチンアルファなど）；
（ii）好中球減少症の処置に有用な物質、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の生産および機能を調節する造血系増殖因子、例えば、フィルグラスチム（filgrastim）；および
（iii）本発明の化合物の、単独のまたは放射線療法と一緒の使用によって生じこるとがありうる、急性、遅延、後期および先行の嘔吐を含めた嘔吐または吐き気を処置する抗嘔吐薬であって、このような抗嘔吐薬の適する例には、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；オンダンセトロン、グラニセトロン（granisetron）、トロピセトロン（tropisetron）およびザチセトロン（zatisetron）などの５Ｈ１３受容体アンタゴニスト；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト；Decadron（デキサメタゾン）、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid または Benecorten などのコルチコステロイド；フェノチアジンなどの抗ドパミン作用薬（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）；メトクロプラミドまたはドロナビノールが含まれる。
【０１２６】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような共同処置は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１２８】
したがって、もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルをヒトに投与することによる方法を提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための薬剤の製造に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、癌の処置に用いるための、本明細書中の上のリストより選択される別の医薬物質またはクラスの同時の、逐次的なまたは別々の投与との組合せでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０１３１】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＥｇ５阻害剤の作用について評価するための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１３２】
上の他の医薬組成物、製法、方法、使用および薬剤製造の特徴には、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好適な態様も当てはまる。
【実施例】
【０１３３】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜３０℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣまたはＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて４００ＭＨｚで決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；指示されている場合のイオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）；エレクトロスプレー法（ＥＳＰ）；または大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、前の実施例に記載されたのに類似すると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量のミリモル比当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。
【０１３４】
実施例１
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−［１−｛Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ｝プロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（方法２２；１０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌させた。脱保護を終えた時点で、溶液を真空中で濃縮した。次に、残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、９２ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１３５】
NMR (500 MHz, DMSO-d6; 100 ℃) 7.69 (br s, 3 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.09 - 7.22 (m, 5 H) 6.87 (br s, 2 H) 5.06 (br s, 1H) 4.39 - 4.49 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.57 - 1.93 (m, 4 H) 0.57 (t, 3 H)；
ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋）。
【０１３６】
実施例２〜６
次の化合物を、実施例１の手順によって製造した。
【０１３７】
【表２】
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
実施例７
２−｛１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−［１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法３０；２ｍｇ，５．４３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ／１ｍｌ）および４−クロロベンゾイルクロリド（１．２ｅｑ．，６．５μｍｏｌ，１μＬ）の水溶液を加えた。反応を終えた時点で、層を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その化合物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ／水〜０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、３ｍｇ（９１％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１４０】
NMR (300 MHz, MeOD) 7.75 (m, 2 H) 7.40- 6.90 (m, 7 H), 4.65-4.50 (m, 2 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H,) 3.60-3.35 (m, 4H), 3.00 (H2O ピークで隠される, 2 H), 3.00-2.85 (m, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 1.30 (m, 3 H)；
ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋）。
【０１４１】
出発物質の製造
方法１
４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル
ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中の酢酸ジメトキシメチル（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．５ｇ，０．２１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素化ナトリウムを全て加えた後、混合物を１０時間還流させた。その反応混合物を、冷水上に注いだ後、３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３〜４に調整した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３４ｇ（９６％粗回収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４２】
方法２
２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル
エタノール中の４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル（方法１；２０ｇ，０．１０５ｍｏｌ）、塩化ベンジル（１２．２ｍｌ，０．１０６ｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（７ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の溶液を、１０時間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次に、残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２４．２ｇ（８２％粗回収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４３】
方法３
５−ベンジル−６−（ジメトキシメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
エタノール（１００ｍｌ）中の２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル３（方法２；１０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２．５８ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムエトキシド（２．４３ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させた。反応を終えた時点で、混合物を冷水上に注ぎ、そして３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを３に調整した。次に、その溶液をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンから研和して、４．１６ｇ（４２％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１４４】
NMR (300 MHz) 7.10 - 7.39 (m, 5 H), 5.26 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.31 (s, 6 H)；
ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋）。
【０１４５】
方法４
６−ベンジル−７−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ベンジル−６−（ジメトキシメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（方法３；２．１４ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．７６ｍｌ，８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８５℃に１０時間加熱させた。反応混合物を、水の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において８０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、０．９１ｇ（３９％単離収率）の標題化合物および０．８３ｇ（３５％単離収率）の６−ベンジル−５−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン６を与えた。
【０１４６】
NMR (300 MHz) 7.07 - 7.45 (m, 5 H) 5.22 - 5.34 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, J=7.72, 7.72 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 8 H)；
ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋）。
【０１４７】
方法５〜６
次の化合物を、方法４の手順により、示されているアルキル化剤を用いて製造した。
【０１４８】
【表４】
【０１４９】
方法７
６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
３０ｍｌの硫酸水溶液（１０％ｖ／ｖ）中の６−ベンジル−７−（ジメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法４；１．５ｇ）の混合物を、８０℃で１５〜３０分間加熱した。反応は、出発物質の消費量によって監視した。終了時に、反応混合物をＤＣＭで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．１７ｇ（９１％回収収率）の標題化合物を与えた。この化合物を、更に精製することなく用いた。
【０１５０】
NMR (300 MHz) 9.96 (s, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 5 H) 4.33 - 4.48 (m, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H)。
【０１５１】
方法８〜９
次の化合物を、方法７の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
方法１０
６−ベンジル−７−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（方法７；１．１７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の−４０℃の冷溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；５．１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で数時間撹拌させた後、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）後、４５０ｍｇ（３３％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１５４】
NMR 7.06 - 7.24 (m, 5 H) 4.55 (s, 1 H) 4.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 1.31 - 1.60 (m, 2 H) 0.86 (t, J=7.34 Hz, 3 H)；
ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋）。
【０１５５】
方法１１〜１２
次の化合物を、方法１０の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１５６】
【表６】
【０１５７】
方法１３
２−［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（１３．７ｍｌ）中の６−ベンジル−７−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法１０；４１３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（２２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を低温で３０分間撹拌させた。冷却浴を除去し、反応を周囲温度に達しさせた。反応を終えた時点で、混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後、４５０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１５８】
Ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋）。
【０１５９】
方法１４〜１５
次の化合物を、方法１３の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６０】
【表７】
【０１６１】
方法１６
７−（１−アミノプロピル）−６−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
エタノール（１０ｍｌ）中の２−［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（方法１３；４５０ｍｇ）の溶液を、ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ，４．１８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌させた。得られた混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過後、数回のエタノール洗浄を行った。濾液を真空中で濃縮して、２５６ｍｇ（２工程で６２％全収率）の標題化合物を与え、これを、更に精製することなく用いた。
【０１６２】
Ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋）。
【０１６３】
方法１７〜１８
次の化合物を、方法１６の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６４】
【表８】
【０１６５】
方法１９
（３−｛［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸 tert−ブチル
ジクロロエタン（４ｍｌ）中の７−（１−アミノプロピル）−６−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（方法１６；２５６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および（３−オキソプロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（１６２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、ＤＣＭで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１５０ｍｇ（３８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１６６】
Ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋）。
【０１６７】
方法２０〜２１
次の化合物を、方法１９の手順により、示されている出発物質を用いて製造した。
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
方法２２
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−［１−｛Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ｝プロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の（３−｛［１−（６−ベンジル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（方法１９；１４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゾイルクロリド（０．０４５ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終えた時点で、混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、１０３ｍｇ（５８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７０】
Ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋）。
【０１７１】
方法２３〜２６
次の化合物を、方法２２の手順により、示されている出発物質およびアシル化剤／アルキル化剤を用いて製造した。
【０１７２】
【表１０】
【０１７３】
方法２７
３−ベンジル−２−ジメトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
エタノール（５０ｍｌ）中の２−ベンジル−４，４−ジメトキシ−３−オキソブタン酸エチル（方法２；５ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イミノピペリジン塩酸塩（１．５ｅｑ．，３．６０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムエトキシド（１．２１ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中において１２０℃で１時間反応させた。反応を終えた時点で、溶液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（４．０３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）だけを７２％収率で生じた。
【０１７４】
NMR (300 MHz) 7.35-7.15 (m, 5 H) 5.40 (s, 1 H) 4.10 (s, 2 H) 4.00-3.90 (t, 2H), 3.40 (s, 6 H), 3.20 (t, 2 H) 2.10-1.90 (m, 4 H)；
ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋）。
【０１７５】
方法２８
３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
３０ｍｌの硫酸水溶液（１０％ｖ／ｖ，５０ｍｌ）中の３−ベンジル−２−ジメトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２７；０．４０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５０分間加熱した。反応は、出発物質の消費量によって監視した。終了時に、反応混合物をＤＣＭで分配し、層を分離した。有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３０２ｇ（８９％回収収率）の標題化合物を与えた。この化合物を、更に精製することなく用いた。
【０１７６】
Ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋）。
方法２９
３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（方法２８；０．３０２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃の冷溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；１．４８ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させた後、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル精製（４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、２６４ｍｇ（２工程による６８％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７７】
Ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋）。
【０１７８】
方法３０
３−ベンジル−２−［１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２９；４０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中に溶解させ、そしてこれに、２，６−ルチジン（２ｅｑ．，０．２６８ｍｍｏｌ，３１μｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，２３μｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下において１１０℃で３０分間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中に再溶解させた。これに、Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，１．３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ．，０．１６１ｍｍｏｌ，２８μｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下において８０℃で３０分間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物を、シリカゲル上（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２ｍｇ（４％単離収率）の標題化合物を与えた。
【０１７９】
Ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋）。
【０１８０】
方法３１
次の化合物を、方法３０の手順により、３−ベンジル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（方法２９）および示されているアルキル化剤を用いて製造した。
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
方法３２
次の化合物を、実施例７の手順により、｛２−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（方法３１）と、示されているアシル化剤を用いて製造した。
【０１８３】
【表１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、フルオロであり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり、またはＲ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよく；
環Ｂは、示されている式（Ｉ）のピリミドン環に縮合していて、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成し；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルまたは該窒素含有複素環は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該窒素含有複素環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｒ１４で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７およびＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１かまたは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
環Ａがカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａが、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
環Ｂが、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、ｍは０であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルであり；
環Ｂおよびそれが結合しているピリミドンは、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化３】
を有する化合物であって、
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン；
２−｛１−［Ｎ−（ナフタ−２−イルカルボニル）−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン；および
２−｛１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りであり、
方法（ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合；式（II）
【化４】
を有するキナゾリノンと、式（III）：
【化５】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）Ｘが−ＣＨ２−である場合；式（II）の化合物と、式（Ｖ）：
【化６】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり且つ炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよい式（Ｉ）の化合物について、式（VI）：
【化７】
（式中、Ｒａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；そしてここにおいて、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
ＨＮＲ５Ｒ６ （VII）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）式（VIII）：
【化８】
を有するアミンと、式（IX）：
【化９】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換させること；
（ii）任意の保護基を除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法。
【請求項１２】
医薬組成物であって、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
Ｅｇ５阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＥｇ５阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫を処置する方法であって、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２２】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、フルオロであり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、炭素連結した−ＮＲ４−を含有する複素環式環であり、またはＲ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ９で置換されていてもよく；
環Ｂは、示されている式（Ｉ）のピリミドン環に縮合していて、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環であり；ここにおいて、環Ｂは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該５員または６員の縮合複素環式環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素含有複素環を形成し；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルまたは該窒素含有複素環は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該窒素含有複素環が、追加のＮＨを含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｒ１４で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７およびＲ１４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１かまたは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
環Ａがカルボシクリルであり；ここにおいて、環Ａが、炭素上に１個またはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
環Ｂが、５員または６員の縮合炭素環式環または５員または６員の縮合複素環式環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、ｍは０であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたメチルまたはエチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
環Ａは、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、ナフタ−２−イルまたは４−クロロフェニルであり；
環Ｂおよびそれが結合しているピリミドンは、２，３−ジヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジンまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはメチルである］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化３】
を有する化合物であって、
２，３−ジヒドロ−５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
３，４−ジヒドロ−６−オキソ−７−ベンジル−８−｛１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン；
５−オキソ−６−ベンジル−７−｛１−［Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン；
２−｛１−［Ｎ−（ナフタ−２−イルカルボニル）−Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン；および
２−｛１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りであり、
方法（ａ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合；式（II）
【化４】
を有するキナゾリノンと、式（III）：
【化５】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）Ｘが−ＣＨ２−である場合；式（II）の化合物と、式（Ｖ）：
【化６】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ３が、−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−３アルキルであり且つ炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよい式（Ｉ）の化合物について、式（VI）：
【化７】
（式中、Ｒａは、炭素上に１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；そしてここにおいて、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
ＨＮＲ５Ｒ６ （VII）
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｄ）式（VIII）：
【化８】
を有するアミンと、式（IX）：
【化９】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物との反応；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換させること；
（ii）任意の保護基を除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法。
【請求項１２】
医薬組成物であって、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための薬剤の製造における、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
Ｅｇ５阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＥｇ５阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫を処置する方法であって、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物に、有効量の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物のＥｇ５阻害作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２２】
本発明のもう一つの側面において、医薬組成物であって、脳、乳房、卵巣、肺、結腸および前立腺の癌、多発性骨髄腫白血病、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫の処置に用いるための、前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【公表番号】特表２００８−５０６７５９（Ｐ２００８−５０６７５９Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２０１８（Ｐ２００７−５２２０１８）
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２８４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８５２３
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２８４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８５２３
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]