本発明は、哺乳類脳の大脳皮質領域中のカテコールアミン類、ドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外レベルを増加させる化合物の使用、より具体的には、中枢神経系障害の治療のための３−二置換フェニル−１−ピロリジノール類の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二置換フェニルピロリジン類、並びに哺乳類脳の大脳皮質領域におけるカテコールアミン類、ドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外レベルを増加させるこれらの化合物の使用、より具体的には、中枢神経系障害の治療のための３−二置換アリール−ピロリジノール類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳皮質は、思考、感情、記憶及び計画などの高次機能に関与する複数の主要領域を包含する（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏ．，Ｉｎｃ．１９８５、６７１〜６８７ページ）。生体アミン類、即ち、ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンは、哺乳動物の皮質機能にとって重要である。上行性のドーパミン及びノルエピネフリンの経路は、皮質を神経支配する。ＣＮＳのセロトニン作動性ニューロンは、大脳皮質を含めた実質的にすべての脳の領域へ投射する（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ １９９９、２０７〜２１２ページ）。これらの経路の活性における一次性又は二次性機能障害は、これらの脳の領域におけるドーパミン及びノルエピネフリン及びセロトニン受容体での活性の調節不全につながり、その後、精神及び神経症状の発現につながる。
【０００３】
皮質の生体アミン類は、情動、不安、意欲、認知、注意、覚醒及び覚醒状態を制御する皮質機能の複数の側面を調節する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５^ｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００２、Ｃｈａｐｔｅｒ ３４）。したがって、カテコールアミン類ドーパミン及びノルエピネフリンは、前頭前皮質領域に対して強い影響を及ぼし、その統合性は、例えば、注意、行動の計画及び衝動制御にかかわる、いわゆる実効認知機能にとって必須である（これらの点におけるカテコールアミン類の役割は、Ａｒｎｓｔｅｎ ａｎｄ Ｌｉ、２００５、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；５７；１３７７〜１３８４で検討されている）。ノルエピネフリンは、不安及び恐怖を調節する回路の主要部分であり、したがって、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）及び特定恐怖症などの不安障害で調節不全となっていると考えられている（Ｓｕｌｌｉｖａｎら１９９９、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４６：１２０５〜１２１）。気分及び情動機能に関して、鬱病及び不安症の治療における、特にノルエピネフリン及びセロトニンの神経伝達を促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が両方とも情動機能の調節に関与しているという広く認められている概念に強く寄与してきた（Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００１）。
【０００４】
一般に、生体アミン類、より正確にはモノアミン類、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニンの伝達に特異的に影響する化合物は、例えば、鬱病、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）に苦しむ患者における、情動性、認知、又は注意の症状の軽減に首尾よく使用される。
【０００５】
さらに、皮質におけるモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接的又は間接的に関与していることが知られている。統合失調症における特定の皮質領域の機能障害を示す神経心理学的観察を伴う、生化学的及び遺伝学的発見の総合に基づいて、統合失調症の症状として臨床的に明らかな、様々な病因として現れるこの障害が、皮質微小回路の調節不全につながる皮質機能に収束すると提唱されてきた（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ、２００５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；１０：４０〜６８）。この皮質微小回路は、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、及びドーパミンを含めた複数の神経伝達物質により調節される。
【０００６】
置換３−フェニル−ピロリジン類のクラスに属する化合物は、以前に報告されている。これらの化合物の中で、いくつかはＣＮＳで不活性であり、いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性／ドーパミン作動性混合型の薬理学的特性を示し、一方、いくつかはドーパミン受容体に対して高い親和性を有する完全又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はアンタゴニストである。
【化１】

【０００７】
上記化合物は、ＷＯ００／０５２２５（セロトニンアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体の調製）で合成中間体として、及びＨａｇｌｉｄらによりニコチン類似体として（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９６３、１７（６）、１７４３〜５０）開示されている。
【化２】

【０００８】
３−クロロ−フェニル−３−ピロリジンは、ＷＯ２００６／１１７６６９（癌の治療用のヒドロキシアリールカルボキサミド誘導体の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ））及びＷＯ２００６／１１２６８５（抗痙攣薬としてカルバモイル基を含有するトリアゾール及びテトラゾールの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉａｚｏｌｅｓ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｏｌｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃａｒｂａｍｏｙｌ ｇｒｏｕｐ ａｓ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ））で、合成中間体として開示されている。４−クロロ−フェニル−３−ピロリジンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、４５（１７）３７２１〜３７３８（極めて強力なジェミナルビスホスホネート剤。パミドロン酸二ナトリウム（アレディア）からゾレドロン酸（ゾメタ）まで（Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ｇｅｍｉｎａｌ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．Ｆｒｏｍ Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ Ｄｉｓｏｄｉｕｍ（Ａｒｅｄｉａ）ｔｏ Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（Ｚｏｍｅｔａ）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）、９（１０）、１３７９〜１３８４（Ｎ−置換３−アリールピロリジン類：セロトニン１Ａ受容体での強力で選択的なリガンド（Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−ａｒｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ａｔ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ １Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９）、３２（６）（３−（ｐ−クロロフェニル）ピロリジンの代謝。原型γ−アミノ酪酸プロドラッグのラクタム及びγ−アミノ酪酸型代謝産物への変換における構造効果（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ３−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｔｏ ｌａｃｔａｍ ａｎｄ γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｙｐｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）で開示されている。３−フルオロ−フェニル−３−ピロリジンは、ＵＳ５１２８３６２及びＥＰ３２５９６３（α２−アドレナリン作動性アンタゴニストとしての１−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類の調製）で開示されている。４−フルオロ−フェニル−３−ピロリジンは、ＷＯ２００６／１１７６６９（癌の治療用のヒドロキシアリールカルボキサミド誘導体の調製）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）、９（１０）、１３７９〜１３８４（Ｎ−置換３−アリールピロリジン類：セロトニン１Ａ受容体での強力で選択的なリガンド（Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−ａｒｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ａｔ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ １Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））、及びＵＳ５１２８３６２（アドレナリン作動性α２アンタゴニストとしての１−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類の調製）で開示されている。４−ブロモ−フェニル−３−ピロリジンは、ＷＯ２００６／１１７６６９（癌の治療用のヒドロキシアリールカルボキサミド誘導体の調製）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）、９（１０）、１３７９〜１３８４（Ｎ−置換３−アリールピロリジン類：セロトニン１Ａ受容体での強力で選択的なリガンド（Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−ａｒｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ａｔ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ １Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））、ＵＳ５１２８３６２（アドレナリン作動性α２アンタゴニストとしての１−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類の調製）、及びＷＯ０１／１６１３６（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ類の三環系阻害剤の調製）で開示されている。
【化３】

【０００９】
３，４−ジフルオロ−フェニル−３−ピロリジンは、ＷＯ２００５／０２８４３８（ヒスタミンＨ３アンタゴニスト又は逆アゴニストとしてのピペリジン化合物の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ））で合成中間体として開示されている。
【化４】

【００１０】
第２級アミンを有する上記のピロリジノール類は、Ｗｕら（３−置換−３−ピロリジノール類（３−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｌｓ）、ＵＳ３１１８９０７）、Ｇｏｕｌｄら（ピロリジン類。ＩＸ。３−アリール−３−ピロリジノール類（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ．ＩＸ．３−Ａｒｙｌ−３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｌｓ）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６４、７、６０〜７）、Ｌｕｎｓｆｏｒｄら（置換アミノアルコール類（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｎｏ ａｌｃｏｈｏｌｓ）、ＵＳ２８７８２６４）、Ｈｅｓｌｅｙら（１−置換−３−フェニルピロリジン類及び中枢神経系に対するそれらの薬理学的効果（１−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）；ＤＥ２０１７２５５）、Ｌｕｎｓｆｏｒｄら（鎮静及び鎮痛性１，３−二置換−ピロリジン類（Ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｔｉｃ １，３−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ）；ＧＢ１２０２７４７）、Ａｂｌｏｒｄｅｐｐｅｙら（抗精神病薬としてのハロペリドール類似体（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）；ＷＯ００／７０５３１）、Ａｂｌｏｒｄｅｐｐｅｙら（ハロペリドールのピロリジン類似体、４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン、（（＋））−ＳＹＡ ０９）のユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）の評価、（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｕｔｏｍｅｒ ｏｆ ４−［３−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−１（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ，（（＋））−ＳＹＡ ０９），ａ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇ ｏｆ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、３２１９〜３２２３）、Ａｂｌｏｒｄｅｐｐｅｙら（ドーパミン受容体アンタゴニストとしてのハロペリドール類の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌｓ ａｓ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）；ＵＳ２００６−０５２３６３）、Ｌｕｌｙら（ケモカイン受容体アンタゴニストとしての三環系−置換ピペリジノール類及び類似体の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｌｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）：ＵＳ２００２−０１６９１５５及びＵＳ２００５−００７０５４９）、Ｋａｔｏら（ＭＩＰ−１ａ／ＲＡＮＴＥＳ受容体アンタゴニストとしての複素環ジフェニルメタン誘導体（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＭＩＰ−１ａ／ＲＡＮＴＥＳ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）；ＷＯ９７／２４３２５）、Ａｂｌｏｒｄｅｐｐｅｙら（ＭＰＰ＋様種を形成することができないハロペリドールの新規な類似体の設計及び合成（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ｉｎｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｆｏｒｍｉｎｇ ＭＰＰ＋ ｌｉｋｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）：Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９３、７、４５９〜６７）、及びＷｕら（ピロリジン類。ＶＩＩＩ。３−アシルオキシ−３−アリール−１−エチル−及び−１−メチルピロリジン類（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ．ＶＩＩＩ．３−Ａｃｙｌｏｘｙ−３−ａｒｙｌ−１−ｅｔｈｙｌ− ａｎｄ −１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ）；Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６２、５、７６２〜６９）により開示されている。
【化５】

【００１１】
上記のピロリジノール類は、Ｌｕｎｓｆｏｒｄらにより、交感神経系用の遮断薬、アドレナリン作動性遮断薬及び血圧作用として開示されている（ＤＥ１１４４２７９Ｂ１（１９５８）；ＵＳ２８７８２６４（１９５９））。
【００１２】
式１の化合物（ＷＯ９２／１８４７５）は、ドーパミン系安定剤特性を有することが開示されている。
【００１３】
式１：
【化６】


式１を有する化合物から、Ｓｏｎｅｓｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５〜２７５３）は、自己受容体の選択的アンタゴニスト性を有する一連のフェニルピペリジン類を公表した。著者らは、該化合物が、ドーパミンＤ２アンタゴニストの特徴である、線条体におけるＤＯＰＡＣレベルを１００μｍｏｌ／ｋｇで増加させることを見出した。この刊行物のいくつかの例を以下に示す。
【化７】


Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５〜２７５３からの例。
【００１４】
以下の構造は、ＷＯ０１／４６１４６で合成中間体として知られている。
【化８】

【００１５】
ＷＯ２００５／１２１０９２は、以下のピペリジン化合物：
【化９】


に関し、そのいくつかは、以下の表１に列挙する。
【００１６】
さらに、Ｓｏｎｅｓｓｏｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、７、２４１〜２４６）は、フェニル環のメタ位で電子吸引基で置換された３−フェニル−ピロリジン類が、ドーパミン自己受容体の選択的アンタゴニスト性を示すことを記載している。このシリーズの一例を以下に提示する。
【化１０】

【００１７】
先行技術は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５又はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、７、２４１〜２４６の３−フェニル−ピペリジン類及び３−フェニル−ピロリジン類が、線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の組織含量の増加として測定される、ドーパミンの代謝に対する特異的、効果的、及び特徴的効果を有することを教示する（表１参照）。皮質下ドーパミン代謝に対するこの効果は、本発明の目的ではない。
【００１８】
さらに、微小透析技法を使用して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５〜２７５３の化合物が、哺乳類脳の線条体及び大脳皮質領域両方において等しい効果を有するモノアミン類、（ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニン）の細胞外レベルを増加させることが見出されたことが示されている（図１〜１０参照）。換言すると、線条体と大脳皮質領域の間の本発明の化合物の領域選択性は、先行技術に存在しない。
【００１９】
したがって、ＷＯ９２／１８４７５、ＷＯ２００５／１２１０９２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５又はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、７、２４１〜２４６には、前頭皮質に対して優先的にノルエピネフリン及びドーパミン神経伝達を増加させる化合物を得る方法に関する案内がない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の一目的は、治療的使用のための新規な化合物、より正確には、ヒト脳を含めた哺乳類脳におけるドーパミン及びノルエピネフリン神経伝達の調節作用を有する化合物を提供することである。本発明の別の目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。さらに別の目的は、例えば、動力学的挙動、バイオアベイラビリティー、溶解度又は効力などの、より最適な薬力学的特性を有する化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、脳皮質中のモノアミン類に対する、本発明の化合物の薬理学的効果の予期せぬ発見、及び特定のＣＮＳ障害の治療薬としての本発明の化合物の使用に関する。ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏの薬理試験により、本発明の化合物が、前頭皮質におけるカテコールアミンレベルを領域選択的に増加させるということが証明された。認知、注意及び情動に関連する皮質機能に対するカテコールアミン類の特異的な調節的効果のために、本発明の化合物は、これらの領域における機能障害を特徴とする障害の治療で使用することができる。したがって、該化合物は、認知障害、ＡＤＨＤ、鬱病、及び不安症の治療で使用し得る。該化合物は、認知的失敗及び精神障害で明らかな大脳皮質の機能障害を特徴とする統合失調症を治療するためにも使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の例（図１〜１０）
【００２３】
【図１】例１、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質アミン類
【００２４】
例１は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図２】例１、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００２５】
例１は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図２で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図３】例２、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質アミン類
【００２６】
例２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図３で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図４】例２、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００２７】
例２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図４で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図５】例９、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質アミン類
【００２８】
例９は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図５で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図６】例９、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００２９】
例９は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図６で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図７】例１１ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質アミン類
【００３０】
例１１は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図７で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図８】例１１、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００３１】
例１１は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図８で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図９】例１２ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００３２】
例１２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図９で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１０】例１２、５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質アミン類
【００３３】
例１２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１０で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【００３４】
比較例（図１１〜２１）
【００３５】
【図１１】（Ｓ）−（−）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５の例１６）５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体
【００３６】
（Ｓ）−（−）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１１で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ エラーバー＝ＳＥＭ
【図１２】（Ｓ）−（−）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５の例１６）５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質
【００３７】
（Ｓ）−（−）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１２で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ エラーバー＝ＳＥＭ
【図１３】４−（４−クロロ−３−トリフロオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６の例９）５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００３８】
４−（４−クロロ−３−トリフロオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１３で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１４】ＷＯ２００５／１２１０９２の例３ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００３９】
ＷＯ２００５／１２１０９２の例３は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１４で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ エラーバー＝ＳＥＭ
【図１５】ＷＯ２００５／１２１０９２の例３ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質
【００４０】
４−（４−フルオロ−３−トリフロオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１５で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１６】ＷＯ２００５／１２１０９２の例８ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００４１】
４−（４−フルオロ−３−トリフロオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１６で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１７】ＷＯ２００５／１２１０９２の例８ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質
【００４２】
ＷＯ２００５／１２１０９２の例８は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１７で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１８】ＷＯ２００５／１２１０９２の例２ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．線条体アミン類
【００４３】
ＷＯ２００５／１２１０９２の例２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１８で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図１９】ＷＯ２００５／１２１０９２の例２ ５０μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質
【００４４】
ＷＯ２００５／１２１０９２の例２は、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図１９で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図２０】ミルタザピン（レメロン）１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．線条体
【００４５】
レメロンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図２０で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【図２１】ミルタザピン（レメロン）１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．ｐ．ｆ．皮質
【００４６】
レメロンは、時点０で注射（ｓ．ｃ．）する。図２１で示す値は、基線値に対する対照のパーセントを表す。微小透析は、覚醒及び自由行動ラットで実施した。ドーパミン＝ＤＡ、ノルエピネフリン＝ＮＡ、セロトニン＝５−ＨＴ、エラーバー＝ＳＥＭ
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下の略語を本発明で使用する。
ＮＡ：ノルエピネフリン、ＮＭ：ノルメタネフリン、ＤＡ：ドーパミン、ＤＯＰＡＣ：３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸、３−ＭＴ：３−メトキシチラミン、５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）。
【００４８】
本発明は、遊離塩基又は医薬として許容できるその塩の形態の、新規な４−（二置換アリール）−ピロリジノール類、特に４−（オルト，パラ−二置換フェニル）−１−ピロリジノール類、４−（メタ，パラ−二置換フェニル）−１−ピロリジノール類、４−（メタ，メタ−二置換フェニル）−１−ピロリジノール類及び４−（オルト，メタ二置換フェニル）−１−ピロリジノール類、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに治療における前記化合物の使用に関する。
【００４９】
特に本発明は、式（２）
【化１１】


（式中、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、フラニル、２−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピルメチル、ＣＦＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_２ＨＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、アリル及びＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｘは、Ｆ又はＯＨからなる群から選択され、但し、ＸがＯＨである場合、Ｒ^３はＨではない）
の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩に関する。
【００５０】
第１の実施形態では、本発明は、式（２）の化合物であって、式中、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、フラニル、２−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、アリル及びＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｘは、Ｆ又はＯＨからなる群から選択され、但し、ＸがＯＨである場合、Ｒ^３はＨではない
化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩に関する。
【００５１】
一実施形態では、Ａｒは、２−チオフェニル、２−フラニル、２−オキサゾイル又は２−チアゾリルである。
【００５２】
Ａｒは、フェニルであることが好適である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式（３）：
【化１２】


又は式（４）：
【化１３】


又は式（５）：
【化１４】


又は式（６）：
【化１５】


（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは上記したとおりである）の化合物、或いは医薬として許容できるその塩である。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ^１はＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＦであり、及びＲ^２はＣｌである。
【００５４】
さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＥｔ又はｎ−Ｐｒである。別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｐｒである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＥｔである。別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｂｕ又はｉ−Ｂｕなどのブチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｐｒ又はｉ−Ｐｒなどのプロピルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＨ又はＭｅであり、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はアリルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はシクロプロピルメチルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−である。本発明の一実施形態は、ピロリジノール類、即ち、ＸはＯＨである。ＸがＯＨである場合、一実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｐｒである。本発明の別の実施形態は、フルオロピロリジン類であり、即ち、ＸはＦである。ＸがＦである場合、一実施形態では、Ｒ^３はＭｅであることが好ましい。
【００５５】
式（３）の実施形態：式（３）の化合物の一実施形態では、ＸはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^１はＦである。さらに別の実施形態ではＲ^２はＦである。特別な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＦである。別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。
【００５６】
式（４）の実施形態：式（４）の化合物の一実施形態では、ＸはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^１はＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^２はＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。特別な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＥｔである。別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｐｒである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はｉ−Ｐｒである。
【００５７】
式（５）の実施形態：式（５）の化合物の一実施形態では、ＸはＯＨである。別の実施形態では、ＸはＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。特別な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^３はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。別の実施形態では、Ｒ^３はＥｔである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｐｒである。別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｂｕである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はｉ−Ｂｕである。別の実施形態では、Ｒ^３はアリルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である。
【００５８】
式（６）の実施形態：式（６）の化合物の一実施形態では、ＸはＯＨである。別の実施形態では、ＸはＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２はＦである。別の実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。特別な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＦである。別の実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^３はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。別の実施形態では、Ｒ^３はＥｔである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｐｒである。別の実施形態では、Ｒ^３はｎ−Ｂｕである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はｉ−Ｂｕである。別の実施形態では、Ｒ^３はアリルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はシクロプロピルメチルである。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−である。
【００５９】
式２〜６の化合物は、微小透析技法により測定されるように、線条体における影響がまったくない又は実質的に小さい状態で、選択的にノルエピネフリン及びドーパミンの細胞外レベルを前頭皮質で増加させることが見出された。これらの化合物の、皮質ノルエピネフリン及びドーパミンの前例のない増加は、図１〜１０に示す。
【００６０】
本発明の化合物は、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
１−アリル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；及び
１−ブチル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
である。
【００６１】
ＸがＦである本発明の他の化合物は、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；及び
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン
である。
【００６２】
特別な実施形態では、本発明の化合物は、
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
又は医薬として許容できるその塩である。
【００６３】
上記実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内であると見なす。
【００６４】
医薬として許容できる塩
本発明の化合物は、意図した投与に好適な任意の形態で提供し得る。好適な形態としては本発明の化合物の、医薬として（即ち、生理的に）許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００６５】
医薬として許容できる付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が、制限なく挙げられる。そのような塩は、当技術分野でよく知られており記載されている手順により形成し得る。
【００６６】
医薬として許容可能であると見なすことができないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその医薬として許容できる酸付加塩を得るために中間体として有用な塩の調製で有用であり得る。
【００６７】
本発明の化合物の医薬として許容できるカチオン塩の例としては、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩などが、制限なく挙げられる。そのようなカチオン塩は当技術分野でよく知られており記載されている手順により形成し得る。
【００６８】
本発明に関しては、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、医薬として許容できる塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の物質の好適なプロドラッグの例を含む、本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例としては、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化可能な基で修飾された化合物が挙げられる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。好適な誘導体の例は、エステル類又はアミド類である。
【００７０】
本発明の化合物のプロドラッグの特定の例は、以下に述べるＮ−オキシド及び以下のＮ−ヒドロキシ誘導体である。
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−オール。
【００７１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒と共に、溶解性又は非溶解性形態で提供し得る。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含み得る。一般に、溶解性形態は、本発明の目的のための非溶解性形態に相当すると見なされる。
【００７２】
立体異性体
本発明の化合物が、様々な立体異性形態で存在し得ることは、当業者により理解されよう。
【００７３】
本発明は、すべてのそのような異性体、及びラセミ混合物を含めたその任意の混合物を含む。
【００７４】
ラセミ形態は、知られている方法及び技法により、光学的対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含めた）を分離する一方法は、キラル酸である化合物の場合、光学活性アミンを使用し、ジアステレオマー、酸を用いた処理により分割された塩を遊離するものである。ラセミ体を光学的対掌体に分割するための別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はショウノウスルホン酸塩）の、例えば分別結晶により、その光学的対掌体に分割することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸に由来するものなどの光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成により、或いは本発明の化合物と、光学活性クロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成により、やはり分割し得る。
【００７６】
光学異性体を分割するための追加の方法は、当技術分野で知られている。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓにより「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）で記載されたものが挙げられる。
【００７７】
光学活性化合物は、光学活性出発物質から調製することもできる。
【００７８】
Ｎ−オキシド類
本発明に関しては、Ｎ−オキシドは、Ｎ−複素環芳香族化合物、Ｎ−複素環非芳香族化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含めた第３級アミンの酸化物誘導体を示す。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体でもよい。
【００７９】
本発明の化合物のＮ−オキシド類は、高温で酸酢などの酸の存在下で過酸化水素などの従来の酸化剤を使用する、対応する窒素塩基の酸化により、或いは好適な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中での過酢酸などの過酸との反応、又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中での３−クロロペルオキシ安息香酸との反応により調製し得る。
【００８０】
以下のＮ−オキシドは、本発明の化合物：
式（７）
【化１６】


（式中、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、フラニル、２−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、アリル及びＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｘは、Ｆ又はＯＨからなる群から選択され、但し、ＸがＯＨである場合、Ｒ^３はＨではない）
、並びに医薬として許容できる塩に対するプロドラッグとして作用する。
【００８１】
特に興味深いのは、式（８）：
【化１７】


又は式（９）：
【化１８】


又は式（１０）：
【化１９】


又は式（１１）：
【化２０】


（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは上記したとおりである）を有するプロドラッグ及び医薬として許容できるその塩である。Ｒ^１はＦであることが好適である。Ｒ^３はＥｔでもｎ−Ｐｒでもよく、好ましくはｎ−Ｐｒである。Ｒ^３がＨ又はＭｅである場合、Ｒ^２はＦでもよい。一実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。本発明の別の実施形態は、ピロリジノール類であり、即ち、式中、ＸはＯＨである。
【００８２】
本発明のＮ−オキシド類としては、
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン１−オキシド；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール１−オキシド；及び
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール１−オキシド
が挙げられる。
【００８３】
標識化合物
本発明の化合物は、その標識された、又は標識されていない形態で使用し得る。本発明の文脈において、標識化合物は、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換された１つ又は複数の原子を有する。標識化により、前記化合物の容易な定量的検出が可能になるであろう。
【００８４】
本発明の標識化合物は、診断ツール、放射性トレーサー、又は様々な診断方法における監視剤として、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体イメージングに有用であり得る。
【００８５】
本発明の標識異性体は、少なくとも１つの放射性核種を標識として含有することが好ましい。陽電子放出放射性核種は、すべて使用候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、^２Ｈ（ジュウテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、及び^１８Ｆから選択することが好ましい。
【００８６】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、位置放出断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はそれらの組合せから選択し得る。
【００８７】
生物活性
本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン及びある程度のセロトニン−調節特性を有し、該化合物とその医薬組成物の両方が、精神医学的障害を含めた多数の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、該化合物及びその医薬組成物は、直接又は間接的な原因のために皮質モノアミン作動系が機能不全となっているＣＮＳ障害の治療で使用される。
【００８８】
本発明の化合物及び組成物は、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドラトゥレット症候群、並びに統合失調症の中核症状の一部として発生する認知障害などの、神経変性（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）及び発達障害を含めた認知障害の治療に使用することができる。
【００８９】
本発明の化合物及び組成物は、鬱病及び双極性障害を含めた情動障害の治療に使用することができる。それらは、統合失調症及び統合失調様障害を治療するためにも使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物及び組成物は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症及びパニック障害（ＰＤ）を含めた不安障害の治療に使用することができる。それらは、睡眠障害の治療にも有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、大脳皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリン、及び場合によりセロトニンの細胞外レベルも増加させることが示されてきた。
【００９２】
しかし、本発明の化合物は、先行技術で記載された化合物の薬理作用に特徴的な、線条体におけるドーパミンの代謝に対する効果を有さない。したがって、本発明の化合物は、驚くべき及び明確な薬理を有する（表１参照）。
【００９３】
表１：試験化合物の全身投与（１００μｍｏｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．）後のラット線条体におけるＤＯＰＡＣレベル（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加。対照値からの％−増加で表現。方法に関しては、本明細書の説明を参照。
【表１】


【表２】


^１先行技術の比較例；Ｒｅｆ１：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５；Ｒｅｆ２：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７、７、２４１〜２４６。Ｒｅｆ．３；ＷＯ２００５／１２１０９２。^２Ｒｅｆ１の表２から取ったデータ。^３Ｒｅｆ２の表２から取ったデータ。この参考文献のデータは、ＤＯＰＡ蓄積であり、ＤＯＰＡＣではない。ＤＯＰＡＣ及びＤＯＰＡは、両方とも実験動物の脳におけるドーパミン濃度の間接的変化の尺度である。ＤＯＰＡＣ及びＤＯＰＡレベルの増加は、系中のドーパミンの合成及びターンオーバーの増加を示す。ＤＯＰＡ蓄積は、脳の線条体領域における３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの濃度増加の目安である。ＤＯＰＡＣは、脳の線条体領域における３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸の濃度増加の目安である。ＤＯＰＡとＤＯＰＡＣの間には強い関連がある。
【００９４】
投与時に、ＷＯ２００５／１２１０９２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２７３５及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７に記載のそれらの試験化合物が、線条体ＤＯＰＡＣレベルに顕著な増加をもたらすことが理解できる。対照的に、本発明の化合物は、驚いたことに、線条体ＤＯＰＡＣレベルに弱い効果をもたらすことが示された。他方、本発明の化合物の本質的特徴は、微小透析技法により評価されるドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外レベルとして測定される、カテコールアミン類の皮質レベルの増加をもたらし、一方で、皮質下カテコールアミン類に対する効果をまったく示さない、又はせいぜい弱く示すことである（図１〜１０）。
【００９５】
本発明で使用される動物モデルの説明
ＤＯＰＡＣの組織含量の測定法は、１９６０年代以降、研究分野で定着している。要約すると、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラットは、断頭の６０分前に該試験化合物を投与される。その脳は、迅速に取り出されて解剖される。その線条体は、迅速に凍結され、引き続き、ＨＰＬＣ及び電気化学検出により、そのＤＯＰＡＣの含量に関して定量的に分析される。各試験化合物／賦形剤について使用される動物の数は、４匹／１群である。
【００９６】
微小透析技法（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｍａｒｓｃｈｉｔｚら１９８２）は、神経伝達物質の細胞外レベルの測定用のよく定着した技法である（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ １９９１）。微小透析技法は、モノアミン伝達物質に対する薬物の効果を測定するため使用された。添付の図（図２０及び２１）は、１種の確立した抗鬱薬（ミルタザピン）の、線条体及び前頭皮質中のモノアミン類に対する、並びに本発明で特許請求する化合物（図１〜１０）に対する効果を示す。各試験化合物について使用される動物の数（ｎ）は、図の説明文に記載する。
【００９７】
皮質領域中のドーパミン及びノルエピネフリンに対する効果
認知
記憶、注意及び作業記憶を含めた認知機能の根底にある皮質回路は、上行性のドーパミン作動性及びノルエピネフリン作動性投射により神経支配される、グルタミン作動性及びＧＡＢＡ作動性ニューロンのネットワークを含む（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ２００５、Ａｒｎｓｔｅｎ ａｎｄ Ｌｉ ２００５）。ＤＡ Ｄ１受容体を介して作用するドーパミンは、認知機能を強化し、一方、皮質ＤＡ伝達の機能低下は、特定の認知障害をもたらす（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４で検討されている）。同様に、ノルエピネフリンは、おそらく前頭前皮質中のシナプス後α−２受容体の刺激に応じて、認知機能を強化することが見出された（Ａｒｎｓｔｅｎ、２００４）。皮質ＤＡ及びＮＥ不足の影響の臨床例は、統合失調症及びＡＤＨＤで見られる認知障害である。統合失調症では、皮質ＤＡ不足は、認知機能障害の根底にある重要な特徴であると考えられている（Ｐｅｒｌｍａｎら、２００４、Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４）。それによりそのような皮質ＤＡ機能低下が生じると考えられている１つの機構は、ＣＯＭＴの過度の活性、したがってＤＡの放出速度の増加、及び次いで起こる、特に皮質中のＤＡレベルの減少につながる、ＣＯＭＴコード化遺伝子に十分に記載された点突然変異である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ２００５、Ｐｅｒｌｍａｎら、２００４）。ＣＯＭＴのこの突然変異は、統合失調症と遺伝的に関係があり、並びに健常者の認知能力と相関がある。ＣＯＭＴ異常とは別に、様々な他の発症経路が、統合失調症の患者に見られる認知機能の特徴的異常により明らかになる、統合失調症における皮質機能障害と機能的に類似した状態をもたらすことが提唱されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ、２００５）。例えば、多数の感受性遺伝子が、ＮＭＤＡ受容体介在性グルタミン酸伝達に選択的に影響を及ぼすと考えられている。増強されたＤＡ Ｄ１受容体刺激による、認知機能に対する有益な作用のために、皮質ＤＡ伝達の強化により、皮質活性を標準化し、統合失調症並びに他の状態における認知機能を強化することができる（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４）。さらに、皮質微小回路における異常が、臨床的症候群の根底にある核となる特徴であると考えられているため、ＤＡ伝達の促進によるこの微小回路の回復は、統合失調症における認知機能を改善するだけでなく、精神病の症状も低下させるはずである。したがって、皮質ＤＡ伝達の標準化は、二次的効果として、皮質下ＤＡ伝達の標準化をもたらし、したがって、皮質下の高ドーパミン作動性に関連する症状の軽減をもたらすであろう（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４、Ｐｅｒｌｍａｎら、２００４）。さらに、他の抗精神病化合物と比較してその優れた効力及び少ない副作用の原因であると仮定された、非定型抗精神病薬の共通の特徴は、皮質ドーパミンを増加させるその能力である（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ ａｎｄ Ｂｕｎｎｅｙ、１９９０、Ｄｅｕｔｃｈら、１９９１）。認知強化及び抗精神病効果を実現するための本発明に記載の原則が、ＤＡ及びＮＥの領域選択的な皮質増加に依存し、一方、皮質下、例えば、線条体のＤＡ増加は求められていないことに留意することが重要である。結論として、皮質ＤＡは増加させるが、皮質下ＤＡ伝達は増加させない本発明の化合物は、認知機能を改善し、統合失調症における精神病性の症状を低下させるであろう。
【００９８】
認知機能におけるＤＡ及びＮＥの役割を示す他の臨床例は、その障害における症状の軽減に使用される化合物の作用の様式を含めた、ＡＤＨＤの臨床的特徴である。ＡＤＨＤの重要な特徴は、注意力の欠如、ある課題に長期間集中する能力の欠如、衝動性、及び多動である（Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ ２００５、Ａｒｎｓｔｅｎ ａｎｄ Ｌｉ ２００５）。神経心理学検査では、ＡＤＨＤ患者は、特に前頭前皮質機能を評価する検査で苦戦する（Ａｒｎｓｔｅｎ ａｎｄ Ｌｉ、２００５）。これらの機能の根底にある皮質回路の構造は、ＤＡ及びＮＥ伝達が不十分であると、ＡＤＨＤで見られる特定の神経心理学的障害につながると見込まれることを示唆する。ＡＤＨＤの病因に関する研究は、すべて、特に皮質領域におけるＤＡ及びＮＥの調節不全を示す。有効な薬理学的治療薬は、主に、大部分の脳領域においてＤＡ及びＮＥを増加させる、デキスアンフェタミン、及びメチルフェニデートを含めた精神刺激薬である。ＡＤＨＤの治療における最近の進歩は、皮質ＤＡ及びＮＥを領域選択的に増加させる化合物アトモキセチン（ＵＳ５６５８５９０）であり、中核症状を軽減し、一方で皮質下ＤＡ伝達の増加に関する副作用を回避し、したがって、カテコールアミン類に対する皮質下作用より皮質作用が、ＡＤＨＤ薬物療法の臨床効力にとって必須であることを裏付ける（Ｐｌｉｓｚｋａ、２００５）。
【００９９】
まとめると、強化された皮質ＤＡ及びＮＥ伝達が、認知の改善を含めた、ＡＤＨＤの症状を改善すると見込まれる確かな証拠がある。さらに、認知機能における皮質ＤＡ及びＮＥの役割は、皮質ＤＡ伝達の強化が、統合失調症又はＡＤＨＤ以外の原因から生じる認知障害における、並びに健常者における認知機能も改善することを暗示する。このことは、健常者におけるＣＯＭＴ活性と認知能力の間の相関により（Ｐｅｒｌｍａｎら、２００４）、並びに、健康な状態並びに様々な障害における認知機能に対する皮質ＤＡ及びＮＥの影響に関する、齧歯類、霊長類及びヒトにおける多数の研究（Ａｒｎｓｔｅｎ、２００４、Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４）により裏付けられる。結果的に、本発明の化合物は、ＡＤＨＤの症状、並びに、一般にその皮質ＤＡ及びＮＥを領域選択的に増加させる能力が原因の認知障害の治療に有用であろう。
【０１００】
抗不安薬及び抗鬱薬の効果
すべての臨床的に有効なクラスの抗鬱薬の共通の特色は、皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンレベルの上昇である（Ｔａｎｄａ、Ｃａｒｂｏｎｉら、１９９４；Ｍｉｌｌａｎ、Ｌｅｊｅｕｎｅら、２０００）。一例として、臨床的に有効な抗鬱薬ミルタザピン（レメロン）は、主に皮質中の細胞外のノルエピネフリン及びドーパミンを増加させることが示されてきた（図２１、及びＤｅｖｏｔｏ、Ｆｌｏｒｅら、２００４参照）。本発明で特許請求する化合物が皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンのレベルを上昇させるので、このことが、それらが抗鬱薬として機能するという本発明者らの主張を裏付ける（図１〜１０参照）。さらに、ノルエピネフリンは、恐怖及び不安を制御する、青斑核、扁桃核、及び大脳皮質を含むニューロン経路に強く関係し、したがって、皮質ノルエピネフリン伝達の調節は、不安の状態を調節する（Ｓｕｌｌｉｖａｎら、１９９９、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４６：１２０５〜１２１）。したがって、皮質ノルエピネフリン作動性伝達を変化させる化合物は、不安障害の治療において有効であると報告されている。より具体的には、ＮＥ再取込阻害以外の機構により皮質におけるＮＥレベルの顕著な増加をもたらすミルタザピン（レメロン）（図２１）、及びノルエピネフリン再取込の阻害により皮質ＮＥを増加させるベンラファキシンの様なＮＥ調節化合物は、両方とも臨床研究において抗不安性を有する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５^ｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００２、９６７〜９８０ページ）。不安の制御におけるノルエピネフリンの重大な役割を証明する神経生物学的背景と共に、不安障害に対する増強された皮質ノルエピネフリン伝達の有益な作用に関するこの証拠に基づいて、皮質ＮＥの顕著な増加をもたらす本発明の化合物が、不安障害の治療において有効であると見込まれることが結論づけられた。
【０１０１】
（参考文献）



【０１０２】
調製方法
本発明の化合物は、以下のスキーム１で概要を述べるように調製し得る。しかし、本発明は、これらの方法に限定されない。該化合物は、構造的に関連した先行技術の化合物に関して記載したように調製することもできる。各反応は、標準的手順（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、２２ Ｏｃｔｏｂｅｒ、１９９９ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０４７１１９０３１４；又はＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版。Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊａｎｕａｒｙ １５、２００１ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０４７１５８５８９０）に従って、又は実施例で記載するように実施することができる。本出願に記載のプロセスのための出発物質は、知られている、又は従来の方法で市販の化学物質から容易に調製し得る。
【０１０３】
当業者は、代替の、及び場合によっては、より簡便な方法で本発明の化合物を得るために、上で述べた個々のプロセスステップを異なる順番で実施してもよい、及び／又は経路全体の異なる段階で個々の反応を実施してもよい（即ち、上で特定の反応に使用された様々な中間体を用いて化学変換を実施してもよい）ことを理解しよう。
【０１０４】
本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１で概要を述べる。
【化２１】

【０１０５】
スキーム１の置換基は、以下のとおりである。Ｚは脱離基であり、Ａはアルキル又は保護基であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記したとおりである。（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）の酸化は、標準的酸化手順及び試薬を使用して起こすことができる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ．Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ、ＲＬ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｊｏｈｎ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、１９９９、ＩＳＢＮ０−４７１−９７９２６−０）。
【０１０６】
本発明の化合物は、標準的方法により任意のレベルの純度で単離することができ、精製は、蒸留、再結晶及びクロマトグラフィーなどの、当業者に知られている従来の手段により達成することができる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明は、別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。有機及び無機酸の両方が、本発明の化合物の非毒性の医薬として許容できる酸付加塩の形成に使用することができる。本発明の化合物の好適な酸付加塩としては、上述したものなどの医薬として許容できる塩を用いて形成されたものが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、その医薬製剤の製造又は該製剤の投与の促進に使用される物質も含み得る。そのような物質は、当業者によく知られており、例えば、医薬として許容できる補助剤、担体及び保存剤でもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、臨床現場では、通常、遊離塩基として、或いは医薬として許容できる担体を伴う、塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩又はスルファミン酸塩などの医薬として許容できる非毒性の酸付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形態で、経口投与、直腸投与、経鼻投与、又は注射により投与されよう。担体は、固体、半固体又は液体製剤でもよい。通常、該活性物質は、該製剤の０．１と９９重量％の間、より具体的には注射用の調製に関しては０．５と２０重量％の間、及び経口投与に好適な製剤に関しては０．２と５０重量％の間を構成すると見込まれる。
【０１１１】
経口投与用の単位剤形の本発明の化合物を含有する医薬製剤を製造するために、選択された化合物は、固体賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニル−ピロリジンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス類、パラフィンなどの潤滑剤などと混合され、次いで錠剤に圧縮され得る。糖衣錠が必要とされるならば、コア（上記のように調製される）は、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタンなどを含有してもよい濃縮糖溶液を用いてコーティングしてもよい。代替として、該錠剤は、当業者に知られている、易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中に溶解したポリマーを用いてコーティングすることができる。異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【０１１２】
軟ゼラチンカプセル剤の調製のために、該活性物質は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセル剤は、述べた錠剤用の賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンを使用して、該活性物質の顆粒剤を含有してもよい。薬物の液体又は半固体も、硬ゼラチンカプセル剤に充填することができる。
【０１１３】
経口投与に好適な錠剤及びカプセル製剤の例を以下に示す。
錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物 １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤
化合物 １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
マグネシウム １．５
【０１１４】
直腸投与用の用量単位は、溶液又は懸濁液であることができ、或いは、中性脂肪基剤との混合物中に該活性物質を含む坐剤、又は植物油若しくはパラフィン油との混合物中に該活性物質を含むゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製することができる。経口投与用の液体製剤は、シロップ剤又は懸濁液の形態、例えば約０．２％〜約２０重量％の本明細書に記載の活性物質を含有し、その残りが糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液でもよい。場合により、そのような液体製剤は着色料、香味料、サッカリン及び増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者に知られている他の賦形剤を含有してもよい。
【０１１５】
注射による非経口投与用の溶液は、該活性物質の水溶性の医薬として許容できる塩の水溶液中で、好ましくは０．５％〜約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は、安定化剤及び／又は緩衝剤も含有してもよく、好都合なことに、様々な用量単位のアンプルで供給し得る。治療される患者に対する使用及び投与は、当業者には容易に明らかとなろう。
【０１１６】
鼻腔内投与又は吸入による投与に関しては、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末又は懸濁液の形態で送達し得る。投与は、患者により圧迫又はポンピングされるポンプスプレー容器を介して、或いは好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用と共に、加圧容器又は噴霧器からのエアゾールスプレー投与を通して実施し得る。本発明の化合物は、担体物質（例えばサッカリド）と共に微粉として、又は微粒子として、乾燥粉末吸入器を介して投与してもよい。吸入器、ポンプスプレー又はエアゾールスプレーは、単一用量でも多回用量でもよい。投薬量は、測定量の活性化合物を送達する弁を介して制御し得る。
【０１１７】
本発明の化合物は、徐放製剤でも投与し得る。該化合物は、一定の薬理学的活性を所望の期間維持するのに必要な速度で放出される。そのような剤形は、体への薬物の供給を所定の期間実現し、したがって、従来の非制御製剤より長期間、治療域の薬物レベルを維持する。該化合物は、該活性化合物の放出が標的とされている徐放製剤に配合してもよい。例えば、該化合物の放出は、該製剤のｐＨ感受性を介して消化器系の特定の領域に制限し得る。そのような製剤は、当業者によく知られている。
【０１１８】
製剤化及び投与技法のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版で見られる。
【０１１９】
治療される障害及び患者、並びに投与経路に応じて、該組成物は、様々な用量で投与し得る。投薬は、また、吸収性に対する効力の関係、並びに投与の頻度及び経路次第であろう。そのような用量は、１日に１回、２回、又は３回以上投与し得る。本発明の化合物は、治療される被検者の重量、性別及び容態、治療される疾患状態、並びに選択された特定の投与経路に応じて必然的に変動が生じるものであるが、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲の用量で被検者に投与することができる。しかし、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲の投薬レベルでは、疾患の治療のために、単回又は分割投与がヒトに用いられることが最も望ましい。代替として、投与量レベルは、該化合物の０．１ｎＭ〜１０μＭの間の血清濃度が得られるレベルである。
【０１２０】
本発明は、本発明の範囲の制限を意図するものでは決してない、以下の実施例でさらに例示する。
【０１２１】
（例１）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１）により精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２１．４°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化２２】

【０１２２】
（例２）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５分間、マイクロ波照射下で加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、２：１〜１：１）により精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝＋１８．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化２３】

【０１２３】
（例３）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例２による調製：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）。１００℃で２０分間のマイクロ波照射。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、５５：４５）による精製。収量：０．１９ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化２４】

【０１２４】
（例４）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例２による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）。１００℃で２０分間のマイクロ波照射。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、１：１）による精製。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化２５】

【０１２５】
（例５）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例８による調製：３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）。収量：０．１７ｇ。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化２６】

【０１２６】
（例６）
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例８による調製：３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）。１５分間加熱還流した。収量：０．２４ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、固体残留物になるまで蒸発させた。
【化２７】

【０１２７】
（例７）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）。周囲温度で３時間攪拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）。収量：０．１５ｇ。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化２８】

【０１２８】
（例８）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流させた。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１）により精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、水から凍結乾燥した。
【化２９】

【０１２９】
（例９）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例８による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．２６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）。収量：０．２２ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換した。
【化３０】

【０１３０】
（例１０）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例２による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、１滴のメタノール、炭酸ナトリウム（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）。収量：０．１８ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル中で再結晶化した。
【化３１】

【０１３１】
（例１１）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン
ギ酸（２．４５ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（４０％、２．２ｍＬ）の混合物を８５℃で１時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテルを添加し、各相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、２０ｍＬ）の添加により水相を塩基性化した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化３２】

【０１３２】
（例１２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例８による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）。２時間還流した。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、３５：６５〜５０：５０）による精製。収量：０．２６ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化３３】

【０１３３】
（例１３）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン
窒素を用いて、１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物をパージし、炭素上パラジウム（６５ｍｇ）を添加した。混合物を８時間還流し、４時間、６時間及び７時間で、それぞれ炭素上パラジウム（３０ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１〜０：１）により精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化３４】

【０１３４】
（例１４）
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフロオロ酢酸（２ｍＬ）。周囲温度で４時間攪拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）、その後のＷａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜６０：４０）及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）。収量：０．１５ｇ。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化３５】

【０１３５】
（例１５）
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例２６による調製：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピロリジン−３−オール（０．４４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ギ酸（６．４１ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、５．７５ｍＬ）。８５℃で３時間。収量：０．３９５ｇ。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化３６】

【０１３６】
（例１６）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例２６による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（１．３２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、ギ酸（１９．２ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、１７．２ｍＬ）。６０℃で２４時間。収量：０．８３ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化３７】

【０１３７】
（例１７）
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（２，３−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０１９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜攪拌し、追加のヨードエタン（０．０２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化３８】

【０１３８】
（例１８）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例１１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１２５ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．８２ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、１．６３ｍＬ）。６５℃、終夜。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した（０．１２６ｇ）。
【化３９】

【０１３９】
（例１９）
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例２６による調製：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ギ酸（８．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、７．２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、２：８〜３：８）及びＷａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜１００：０）による精製。収量：０．３ｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、固体残留物になるまで蒸発させた。
【化４０】

【０１４０】
（例２０）
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜５０：５０）により精製して、標記化合物を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した（０．２４９ｇ）。
【化４１】

【０１４１】
（例２１）
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例２２による調製：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．８３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１〜０：１）による精製。収量：５２０ｍｇ。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化４２】

【０１４２】
（例２２）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（１．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（１．１３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この期間の間に、温度を４０℃まで２回短時間上昇させた。水を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４３】

【０１４３】
（例２３）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン
窒素下の乾燥１．２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−クロロエチルクロロホルメート（６００μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で７時間攪拌し、その後、メタノールを添加し、混合物を蒸発させた。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２１４ｍｇ）を得た。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化４４】

【０１４４】
（例２４）
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２６９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２５分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、３５：６５〜５０：５０）により精製して、標記化合物（０．１１７ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝＋１９．４°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４５】

【０１４５】
（例２５）
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例２４による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．２７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２７９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．２１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、３５：６５〜５０：５０）による精製。収量０．１４ｇ。［α］_Ｄ＝−１８．８°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４６】

【０１４６】
（例２６）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
ギ酸（５．４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（４０％、４．８ｍＬ）の混合物を８５℃で２．５時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜１００：０）により精製して、標記化合物（０．１３１ｇ）を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４７】

【０１４７】
（例２７）
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例２４による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２６９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４５：５５〜６０：４０）による精製。収量：０．１５６ｇ。［α］_Ｄ＝＋１９．０°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４８】

【０１４８】
（例２８）
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例２４による調製：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．２７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２７９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（１３７μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４５：５５〜６０：４０）による精製。収量：０．１２５ｇ。［α］_Ｄ＝−２１．１°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化４９】

【０１４９】
（例２９）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例２４による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．５３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（２６０μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４０：６０〜６０：４０）による精製。収量：０．２７４ｇ。［α］_Ｄ＝＋２１．２°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化５０】

【０１５０】
（例３０）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例２４による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．５３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（２６０μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４０：６０〜６０：４０）による精製。収量：０．２９５ｇ。［α］_Ｄ＝−２２．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化５１】

【０１５１】
（例３１）
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．６６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（４ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。混合物を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。溶媒をデカンテーションにより除去し、モルホリン（５ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル、７：３〜３：７及びアイソクラチック１：１）により２回精製して、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２１．４°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５２】

【０１５２】
（例３２）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、（−）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル−３−オール−ピロリジン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を蒸発させ、Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜４５：５５）により精製して、標記化合物を得た。［α］_Ｄ＝−１８．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化５３】

【０１５３】
（例３３）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（−）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ヨードプロパン（１．３５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２ｍＬ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４０：６０〜６０：４０）による精製。収量：０．１７４ｇ。［α］_Ｄ＝−２２．１°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５４】

【０１５４】
（例３４）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール
封管中で、（＋）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びヨードプロパン（１．３５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４５分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン（２ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、ＬｉＣｌ（５％、５０ｍＬ）を用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、４０：６０〜６０：４０）により精製して、標記化合物（０．１１５ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝＋２２．８°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５５】

【０１５５】
（例３５）
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びヨードエタン（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２×１５分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン（２ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。ＬｉＣｌ水溶液（５％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出し（２×５０ｍＬ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．１３１ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝＋２７．２°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５６】

【０１５６】
（例３６）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ヨードエタン（１．１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２ｍＬ）。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜４５：５５）による精製。収量：０．１１ｇ。［α］_Ｄ＝＋１９．８°（メタノール）。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５７】

【０１５７】
（例３７）
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
封管中で、（−）−１−ベンジル−３−（２−フルオル−３−クロロフェニル−３−オール−ピロリジン（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びヨードエタン（１．３５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４５分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン（２ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。ＬｉＣｌ水溶液（５％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．１２８ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２７．８°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／−ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化５８】

【０１５８】
（例３８）
（−）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
封管中で、３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びｎ−臭化ブチル（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、その後、さらなる量のｎ−臭化ブチル（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１）により精製して、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２６°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化５９】

【０１５９】
（例３９）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール
例３８による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．３２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）。４時間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、２：１）による精製。収量：０．１６ｇ。［α］_Ｄ＝−１６．１°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化６０】

【０１６０】
（例４０）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例１１による調製：ギ酸（７．２ｍＬ）中の３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２及びホルムアルデヒド水溶液（４０％、６．５ｍＬ）。６５℃で５時間。水（５０ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテルを用いて混合物を洗浄した。ＮａＯＨ（５Ｍ）を用いて水相を塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。上記と同じ量のギ酸及びホルムアルデヒド水溶液を用いて、粗化合物を再び５時間処理した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、４：１〜２：１）による精製。収量：０．７ｇ。［α］_Ｄ＝−２１．５°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化６１】

【０１６１】
（例４１）
（−）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例８による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロペン（０．２３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）。２時間還流した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、５：１）による精製。収量：０．３３ｇ。［α］_Ｄ＝−２６．６°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６２】

【０１６２】
（例４２）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール
例４３による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２５５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）。周囲温度で１時間攪拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の添加、４０℃で２分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／−メタノール、４：１）による精製。収量：０．３２ｇ。［α］_Ｄ＝−２０．８°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６３】

【０１６３】
（例４３）
（−）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びｎ−臭化ブチル（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で５時間、次いで、６０℃で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、７：１）により精製して、標記化合物（０．１７５ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−１９．８°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６４】

【０１６４】
（例４４）
（−）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．１３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、７：１）により精製して、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２０．３°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６５】

【０１６５】
（例４５）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１４５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４時間、次いで８０℃で１時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）により精製して、標記化合物（０．１５７ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−１８．９°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６６】

【０１６６】
（例４６）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で５時間、次いで６０℃で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）により精製して、標記化合物（０．１９３ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝−２２．９°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６７】

【０１６７】
（例４７）
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例１１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、ギ酸（３．８ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％，３．４ｍＬ）。６５℃で５時間。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）による精製。収量：０．１９ｇ。［α］_Ｄ＝−２２．８°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化６８】

【０１６８】
（例４８）
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフロオロプロピル）ピロリジン−３−オール
例４３による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．３２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）。周囲温度で２時間、及び４０℃で２×５分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、４：１）による精製。収量：０．２ｇ。［α］_Ｄ＝−１４．６°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化６９】

【０１６９】
（例４９）
（−）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例４３による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．５８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、アセトニトリル（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロミド（０．３０８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）。周囲温度で２時間、及び４０℃で２×５分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、４：１）による精製。収量：０．２８ｇ。［α］_Ｄ＝−１４．３°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化７０】

【０１７０】
（例５０）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１９２ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１３３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルブロミド（０．１１８ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２５分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、４：１〜１：１）及びＷａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜５５：４５）により精製して、標記化合物（０．０９２ｇ）を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７１】

【０１７１】
（例５１）
（＋）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
封管中で、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びｎ−臭化ブチル（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４５分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、７：１）により、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。［α］_Ｄ＝＋２１．９°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７２】

【０１７２】
（例５２）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例１１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、ギ酸（２．６ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、２．４５ｍＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量：０．１２５ｇ。［α］_Ｄ＝＋１９．８°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７３】

【０１７３】
（例５３）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、９：１）。収量：０．１８ｇ。［α］_Ｄ＝＋２２．６°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７４】

【０１７４】
（例５４）
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量：０．１１８ｇ。［α］_Ｄ＝＋２２．３°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７５】

【０１７５】
（例５５）
（＋）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．０７７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量：０．１ｇ。［α］_Ｄ＝＋２２．４°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７６】

【０１７６】
（例５６）
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．９３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）による精製。収量：０．２８９ｇ。［α］_Ｄ＝＋２５．９°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７７】

【０１７７】
（例５７）
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．７４８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／−メタノール、１：０〜１：１）による精製。収量：０．１９３ｇ。［α］_Ｄ＝−２５．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７８】

【０１７８】
（例５８）
（＋）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルブロミド（０．０８ｍＬ、０．７７）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、７：１）。収量：０．０８５ｇ。［α］_Ｄ＝＋２４．８°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化７９】

【０１７９】
（例５９）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例１１による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、ギ酸（１．９５ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、２．１７ｍＬ）。混合物を５時間攪拌し、その後、追加のホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を終夜還流した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）による精製。収量：０．０９ｇ。［α］_Ｄ＝＋１９．１°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８０】

【０１８０】
（例６０）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量：０．０７ｇ。［α］_Ｄ＝＋２２．５°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８１】

【０１８１】
（例６１）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、９：１）。収量：０．０９ｇ。［α］_Ｄ＝＋１７．９°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８２】

【０１８２】
（例６２）
（＋）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）臭化アリル（０．０６５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量０．１ｇ。［α］_Ｄ＝＋２３．４°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８３】

【０１８３】
（例６３）
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフロオロプロピル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）１，１，１−トリフロオロ−３−ヨードプロパン（０．０９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：１〜１：２）。収量０．１ｇ。［α］_Ｄ＝＋１６．５°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８４】

【０１８４】
（例６４）
（＋）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
例５１による調製。３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１ｍｍｏｌ）シクロプロピルメチルブロミド（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１０：１）。収量：０．０４５ｇ。［α］_Ｄ＝＋１２．５°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８５】

【０１８５】
（例６５）
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．１１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）による精製。収量：０．１ｇ。［α］_Ｄ＝−２１．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８６】

【０１８６】
（例６６）
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）による精製。収量：０．０５ｇ。［α］_Ｄ＝＋２１°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８７】

【０１８７】
（例６７）
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール
例３４による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−オール（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）ヨードエタン（１ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜１：１）による精製。収量：０．０５ｇ。［α］_Ｄ＝＋１６．７°（メタノール）。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
【化８８】

【０１８８】
（例６８）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール１−オキシド
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール（０．６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、ｍ−クロロ安息香酸（１．３８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、その後、溶媒の約７５％を蒸発させた。メタノールを用いて溶出した塩基性Ａｌ２Ｏ３のフラッシュクロマトグラフィーを用いて、得られたスラリーを精製した。メタノールを蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。
【化８９】

【０１８９】
（例６９）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール１−オキシド
例６８による調製：（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍｌ）、ｍ−クロロ安息香酸（２．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）。収量：１．１５ｇ。
【化９０】

【０１９０】
以下の調製は、上記実施例の合成で使用する。
【０１９１】
調製１：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（３．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、マグネシウム屑（０．３９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、周囲温度まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間還流し、周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３．３８ｇ）を得た。
【化９１】

【０１９２】
調製２：
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．３８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムで精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）して、標記化合物（１．０４ｇ）を得た。
【化９２】

【０１９３】
調製３：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製１による調製：１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、マグネシウム屑（０．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピロリジン−３−オン（１．６５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：４〜１：１）を使用した精製。収量：０．８１ｇ。
【化９３】


Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９９：１：０．１）により各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（０．２３ｇ）。［α］_Ｄ＝＋２８．３°（メタノール）。
【化９４】


（−）−エナンチオマー（０．３５ｇ）。［α］_Ｄ＝−２８．１°（メタノール）。
【化９５】

【０１９４】
調製４：
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
エタノール（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．３６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、炭素上パラジウム（０．１１ｇ）を添加し、混合物を１時間還流させ、周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
【化９６】

【０１９５】
調製５：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、マグネシウム屑（０．４７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素の小片を添加した。ヒートガンを用いて、色が消滅するまで混合物を加熱し、次いで周囲温度で０．５時間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（２．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で０．５時間攪拌し、次いで水（７０ｍＬ）を用いてクエンチした。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：１）により精製して、標記化合物（２．４３ｇ）を得た。
【化９７】

【０１９６】
調製６：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製５による調製：４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、マグネシウム屑（０．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（３．８９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）。収量：１．６５ｇ。
【化９８】

【０１９７】
調製７：
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。５時間攪拌した。収量：０．３１ｇ。
【化９９】

【０１９８】
調製８：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製２３による調製：１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（３．１２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍＬ）、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）。１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノンの添加前に−７８℃で２時間、及び添加後に周囲温度で１時間攪拌した。収量：１．７２ｇ。
【化１００】

【０１９９】
調製９：
３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。３時間攪拌した。収量：０．３１ｇ。
【化１０１】

【０２００】
調製１０：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製５による調製：１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、マグネシウム屑（０．５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及び１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（３．２５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）。収量：２．１ｇ。
【化１０２】

【０２０１】
調製１１：
３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。１時間攪拌した。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜４０：６０）による精製。収量：０．５７ｇ。
【化１０３】

【０２０２】
調製１２：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
調製１による調製：４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）、マグネシウム屑（０．２１ｇ、８，８５ｍｍｏｌ）及び１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（１．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）。１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノンの添加前に１時間、及び添加後に２時間還流した。収量：１．０ｇ。
【化１０４】

【０２０３】
調製１３：
３−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（１ｍＬ）。１２時間攪拌した。収量：０．３４ｇ。
【化１０５】

【０２０４】
調製１４：
１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解したジエチルアミノ硫黄三フッ化物（１．０５ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。追加のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、各相を分離した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、プールした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
【化１０６】

【０２０５】
調製１５：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液へ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解したジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．３５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で２０分間、及び周囲温度で１０分間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、各相を分離した。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
【化１０７】

【０２０６】
調製１６：
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピロリジン−３−オール
窒素を用いて、１−ベンジル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピロリジン−３−オール（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（３．２６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物をパージし、炭素上パラジウム（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を１時間還流させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（０．７４０ｇ）を得た。
【化１０８】

【０２０７】
調製１７：
１−ベンジル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピロリジン−３−オール
窒素下で、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（７．４９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で２．３Ｍ、１６．７７ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を１分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（４．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：１）により精製して、標記化合物（５．７ｇ）を得た。
【化１０９】

【０２０８】
調製１８：
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ１
窒素を用いて、１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．８１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ１、メタノール（１５ｍＬ）及び炭素上パラジウム（１６０ｍｇ）の混合物をパージした。トリエチルシラン（６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。メタノール（１５ｍＬ）及び炭素上パラジウム（１６０ｍｇ）を添加し、窒素を用いて混合物をパージした。トリエチルシラン（６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって等量で５回添加し、得られた混合物を周囲温度で１１．５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムで精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）して、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
【化１１０】

【０２０９】
調製１９：
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ２
調製１８による調製：１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．８３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＥ２、メタノール（１５ｍＬ）、炭素上パラジウム（１６５ｍｇ）、トリエチルシラン（６．７ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）。反応再開：メタノール（１５ｍＬ）、炭素上パラジウム（１６５ｍｇ）、トリエチルシラン（６．７ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン ４：１を用いて溶出した）。収量：０．５４ｇ。
【化１１１】

【０２１０】
調製２０：
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ１
窒素を用いて、（＋）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．８５３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）及び炭素上パラジウム（１７０ｍｇ）の混合物をパージした。トリエチルシラン（３．４２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を３．５時間にわたって等量で７回添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムで精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）して、標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
【化１１２】

【０２１１】
調製２１：
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ２
例１８による調製：（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．８１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、炭素上パラジウム（１６５ｍｇ）及びトリエチルシラン（３．２５ｇ、２８ｍｍｏｌ）。収量０．５３ｇ。
【化１１３】

【０２１２】
調製２２：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、マグネシウム屑（０．８２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間還流し、周囲温度まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を５５℃で３時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：１）による精製。収量：０．９ｇ。Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９９：１：０．１）により各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（０．３１５ｇ）。［α］_Ｄ＝＋５９．３°（メタノール）。
【化１１４】


（−）−エナンチオマー（０．３３ｇ）。［α］_Ｄ＝−６０．４°（メタノール）。
【化１１５】

【０２１３】
各エナンチオマーは、以下の方法により分離することもできる：１．０当量の（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール及び２．０当量の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を温メタノール（２Ｌ／モル）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。形成した塩は、高エナンチオマー過剰率の（＋）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オールを含有していた。
【０２１４】
調製２３：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（５．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、１３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（５．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間、及び周囲温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン／トリエチルアミン、１０：８５：５）による精製。収量：３．７ｇ。Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９９：１：０．１）により各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（１．６９ｇ）。［α］_Ｄ＝＋４７．０°（メタノール）。
【化１１６】


（−）−エナンチオマー（１．５４ｇ）。［α］_Ｄ＝−４６．２°（メタノール）。
【化１１７】

【０２１５】
調製２４：
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．４３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を１．５時間攪拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を用いて混合物を塩基性化し、蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、ブラインを用いて混合物を洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭＳＯ４）、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミンを用いて溶出し、４：１）、及びＷａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜０：１００）により、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
【化１１８】

【０２１６】
調製２５：
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフロオロ酢酸（１０ｍＬ）。１時間攪拌した。収量：２．２４ｇ。
【０２１７】
調製２６：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中で２．５Ｍ、９．５ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（４．３７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、４：１〜１：１）により精製して、標記化合物（４．４２ｇ）を得た。
【化１１９】

【０２１８】
調製２７：
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。０．５時間攪拌した。Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜０：１００）による精製。収量：０．３５ｇ。
【化１２０】

【０２１９】
調製２８：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
例２３による調製：乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（２．１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中で２．５Ｍ、３．７ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（１．１３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、４：１〜１：１）により精製した。収量：１．２３ｇ。
【化１２１】

【０２２０】
調製２９：
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。４時間攪拌した。収量：１．３２ｇ。
【化１２２】

【０２２１】
調製３０：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（３．５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、７．２５ｍＬ、１８．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（３．３５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで２時間にわたって周囲温度にした。炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、４：１〜１：１）により精製して、標記化合物（２．６ｇ）を得た。
【化１２３】

【０２２２】
調製３１：
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ２
窒素を用いて、（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（２．７３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及び炭素上パラジウム（５００ｍｇ）の混合物をパージした。トリエチルシラン（１５．０９ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ）を３時間にわたって滴下し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／−トリエチルアミン、１：０〜０：４：１）により精製して、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
【化１２４】

【０２２３】
調製３２：
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ１
調製１８による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（２．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、炭素上パラジウム（５００ｍｇ）、トリエチルシラン（１５．９７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）。収量０．９２ｇ。
【化１２５】

【０２２４】
調製３３：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
Ｋｒｏｍａｓｉｌ １０−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９７．５：２．５：０．１）により１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（７．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（２．８９ｇ）。［α］_Ｄ＝＋２８．３°（メタノール）。
【化１２６】


（−）−エナンチオマー（２．８９ｇ）。［α］_Ｄ＝−２８．１°（メタノール）。
【化１２７】

【０２２５】
調製３４：
１−ベンジル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、マグネシウム屑（１．３７ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ素の結晶を１つ添加した。混合物が自然に還流し始め、すべてのマグネシウムが消費されると、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（１０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を６０℃まで２時間加熱し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：１及び６：４）により２回精製して、標記化合物（５．５ｇ）を得た。
【化１２８】

【０２２６】
調製３５：
１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（２５ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、５１．８ｍＬ、１２９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（２０．４ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間、周囲温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、７５：２０：５）により精製して、標記化合物（１９．５ｇ）を得た。
【化１２９】

【０２２７】
調製３６：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−チエン−２−イルピロリジン−３−オール
Ｋｒｏｍａｓｉｌ １０−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９２．５：７．５：０．１）により１−ベンジル−３−チエン−２−イルピロリジン−３−オール（２．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（０．１３７ｇ）。［α］_Ｄ＝＋２６．３°（メタノール）。
【化１３０】


（−）−エナンチオマー（０．１０２ｇ）。［α］_Ｄ＝−２５．０°（メタノール）。
【化１３１】

【０２２８】
調製３７：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
Ｋｒｏｍａｓｉｌ １０−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５：５：０．１）により１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（０．９２ｇ、３ｍｍｏｌ）の各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（０．２ｇ）。［α］_Ｄ＝＋３１．９°（メタノール）。
【化１３２】


（−）−エナンチオマー（２．８９ｇ）。［α］_Ｄ＝−３０．２°（メタノール）。
【化１３３】

【０２２９】
調製３８：
１−ベンジル−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、マグネシウム屑（０．５８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素の結晶を１つ添加した。混合物を自律的還流が始まるまで加熱した。還流が終わると、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−Ｎ−ベンジル−３−ピロリドン（４．１７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度で１５分攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出し、ＨＣｌ水溶液（１０％、２００ｍＬ）を用いて合わせた有機相を抽出し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）を用いて水相を塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルで精製（イソオクタン／酢酸エチル、１：１〜０：１）して、標記化合物（０．９２ｇ）を得た。
【０２３０】
調製３９：
（＋）及び（−）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
Ｋｒｏｍａｓｉｌ １０−ＣｅｌｌｕｃｏａｔでのＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９５：５：０．１）により１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の各エナンチオマーを分離した。（＋）−エナンチオマー（１．６３ｇ）。［α］_Ｄ＝＋５９．３°（メタノール）。
【化１３４】


（−）−エナンチオマー（１．４８ｇ）。［α］_Ｄ＝−６０．４°（メタノール）。
【化１３５】

【０２３１】
調製４０：
１−ベンジル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（１１．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（１０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、塩化アンモニウム水溶液（５０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：１）により精製して、標記化合物（１６ｇ）を得た。
【化１３６】

【０２３２】
調製４１：
１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ１及びＥ２
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、８．３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（３．６２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間、及び周囲温度で１時間を攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、４：１〜１：１及びアイソクラチック３：２）により２回精製して、標記化合物（２．３２ｇ）を得た。
【化１３７】


キラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９９：１：０．１）により各エナンチオマーを分離した。収量：エナンチオマーＥ１、０．８１ｇ、エナンチオマーＥ２ ０．８３５ｇ。
【０２３３】
調製４２：
１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（５．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２．９３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。冷却を解除し、混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後、さらなる量のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２ｇ）を得た。
【化１３８】

【０２３４】
調製４３：
ＴＥＲＴ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素下で、マグネシウム屑（０．３８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素の小さい結晶及び乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の数滴のジブロモエタンのスラリーへ、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間還流し、次いで周囲温度まで冷却し、その後、少量の乾燥テトラヒドロフラン中の１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（２．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
【化１３９】

【０２３５】
調製４４：
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
調製２による調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフロオロ酢酸（３ｍＬ）。４時間攪拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムでの精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）及びＷａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍでのＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭ ＮＨ３、２０：８０〜１００：０）による精製。収量：１．１ｇ。
【化１４０】

【０２３６】
調製４５：
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−３ ＳＰＥカラムで精製（メタノールを用いて洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１を用いて溶出した）して、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
【化１４１】

【０２３７】
調製４６：
ＴＥＲＴ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（２．８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ポリメチルヒドロシロキサン（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１００ｍＬ）中の炭素上水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）の混合物へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、セライトで濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：２）により精製して、標記化合物（２．７９ｇ）を得た。
【化１４２】

【０２３８】
調製４７：
１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール
窒素下−７８℃で、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、１０．３６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（３．６３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度にした。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：１）により精製して、標記化合物を得た（３．６ｇ）。
【化１４３】

【０２３９】
調製４８：
３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ１
調製４による調製：（＋）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（２．８６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．２５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）及び炭素上パラジウム（１３０ｍｇ）。９０分間還流した。ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１、５０ｍＬ）を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン／メタノール、０：１〜１：４）により精製して、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
【化１４４】

【０２４０】
調製４９：
３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オールのエナンチオマーＥ２
調製４による調製：（−）−１−ベンジル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）及び炭素上パラジウム（３００ｍｇ）。３５分間還流した。ジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１、１００ｍＬ）を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標記化合物（４．５ｇ）を得た。
【化１４５】

【０２４１】
以下の各試験は、本発明の化合物の評価のために使用した。
【０２４２】
ｉｎ ｖｉｖｏ試験：神経化学
秤量値２２０〜３２０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを実験中使用する。試験物質の投与の６０分後、各ラットを断頭する。断頭の直後、頭蓋骨から脳を取り出し、氷で満たしたガラスペトリ皿上に置く。２つの細い、角度のついたピンセットを使用して、辺縁系（側坐核−コア及びシェルの両方、嗅結節及び腹側淡蒼球の大部分を含有する）を解剖し、ドライアイス（−７８℃の二酸化炭素）上の箔の上に直接置く。次いで、線条体及び皮質を解剖し、やはりドライアイス上に置く。断頭から最後の組織を解剖するまでの時間は、４〜６分と変動する。コンピュータに接続し、標識したスズ箔で包んだＳａｒｔｏｒｉｕｓ ＢＰ３１０５を使用して組織を秤量し、次いで、−８０℃のフリーザーで保存する。神経化学分析を実施するときまで組織を凍結したままにするために、細心の注意を払う。モノアミン類及びその代謝産物の含量に関して、脳の各部分を引き続き分析する。
【０２４３】
ＨＰＬＣ分離及び電気化学検出により、脳組織ホモジネート中で、モノアミン伝達物質（ＮＥ（ノルエピネフリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物を定量化する。
【０２４４】
分析手法は、アミン類又は酸類専用の２種のクロマトグラフィー分離法に基づく。２種のクロマトグラフィー系は、１０ポート弁、及びその２つの系への同時注入用の２つの試料ループを有する共通の自動注入装置を共有する。両方の系は、逆相カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ｄｐ ３μｍ、５０^＊２ｍｍ ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備え、電気化学検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上の２つの電位で達成される。カラム溶出物は、Ｔ接続を介して検出セル又は廃棄物排出口へ進む。このことは、廃棄物又は検出器排出口をブロックする２つのソレノイド弁により達成される。クロマトグラフィー前端が検出器に達することを予防することにより、より良好な検出条件が実現する。酸系用の水性移動相（０．４ｍＬ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は、０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系用の水性イオン対移動相（０．５ｍＬ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％（ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は、０．４５及び０．６５Ｖである。
【０２４５】
Ｉｎ ｖｉｖｏ試験：微小透析
秤量値２２０〜３２０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを実験中使用する。実験の前に、各ケージに５匹の動物、水及び飼料を自由に摂取できる状態で、該動物を群飼した。手術及び実験での使用の前に、到着後少なくとも５日間、該動物を飼育した。各ラットを微小透析に１回のみ使用した。
【０２４６】
本発明者らは、Ｉ字型プローブ（Ｓａｎｔｉａｇｏ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ １９９０）の変形版（Ｗａｔｅｒｓ、Ｌｏｆｂｅｒｇら、１９９４）を使用する。本発明者らが使用する透析膜は、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／メタリルスルホン酸ナトリウムコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：Ｇａｍｂｒｏ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）である。本発明者らは、背側線条体では、透析膜の露出部分の長さが３ｍｍであり、前頭前皮質における対応する長さが２．５ｍｍであるプローブを使用する。各ラットをＫｏｐｆ定位固定装置に乗せながら、イソフルラン吸入麻酔下で手術した。（Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ １９８６）に従って、ブレグマに関連して座標を算出した。背側線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．２；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０。定位的な誘導の下で透析プローブを穿頭孔中に置き、ホスファチン歯科用セメントを用いて接着した。
【０２４７】
透析実験の前に、各ラットをケージで個別に４０時間飼育し、手術から回復させ、以下の実験の間の麻酔薬との薬物相互作用の危険性を最小限にした。この期間の間、各ラットに飼料及び水を自由に摂取させた。実験の日に、スイベルを介して各ラットに微小灌流ポンプを接続し、その制限内で自由に移動できるケージ内に再び入れる。灌流培地は、（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ ａｎｄ Ｂｕｎｎｅｙ １９８９）に従って、ｍｍｏｌ／ｌで、ＮａＣｌ、１４０、ＣａＣｌ２、１．２、ＫＣｌ、３．０、ＭｇＣｌ２、１．０及びアスコルビン酸、０．０４を含有するＲｉｎｇｅｒの溶液であった。該ポンプを２μｌ／分の灌流速度に設定し、２０分毎に４０μｌの試料を回収した。
【０２４８】
ＨＰＬＣ分離及び電気化学検出により、脳組織ホモジネート中で、モノアミン伝達物質（ＮＥ（ノルエピネフリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物を定量化する。
【０２４９】
ＨＰＬＣ分離及び電気化学検出により、微小透析試料中で、モノアミン伝達物質（ＮＡ、ＤＡ、５−ＨＴ）並びにそのアミン（ＮＭ、３−ＭＴ）及び酸（ＤＯＰＡＣ、５−ＨＩＡＡ、ＨＶＡ）代謝産物を定量化する。
【０２５０】
分析手法は、アミン類又は酸類専用の２種のクロマトグラフィー分離法に基づく。２種のクロマトグラフィー系は、１０ポート弁、及びその２つの系への同時注入用の２つの試料ループ（酸のために５μｌ、アミン類のために２０μｌ）を有する共通の自動注入装置を共有する。各酸は、逆相クロマトグラフィーにより分離し、一方、アミン類は、カラムスイッチング構成での逆相分離の後に逆相イオン対形成により分離する。
【０２５１】
様々な長さの３つの分離カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ｄｐ ３μｍ、２ｍｍ ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用する。電気化学検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上で達成される。
【０２５２】
酸系用の水性移動相（０．６ｍＬ／分）は、クエン酸４０ｍＭ、リン酸水素二カリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ８％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。カラムの長さは３０ｍｍである。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は、０．７０Ｖである。
【０２５３】
アミン系用の水性イオン対移動相（０．４ｍＬ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＣＮ１０％（ｖ／ｖ）、ＴＨＦ４％（ｖ／ｖ）、ドデカンスルホン酸０．０５ｍＭ、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。カラムの長さは、５０ｍｍである。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は、０．４５及び０．６５Ｖである。
【０２５４】
合わせた逆相分離用の水性移動相（０．４ｍＬ／分）は、イオン対移動相と同一であるが、ドデカンスルホン酸は除く。カラムの長さは、２０ｍｍである。最適化のために、時間と共に分析条件の若干の修正が発生し得る。
【０２５５】
実験後、灌流ポンプから各ラットを離し、断頭した。その脳を迅速に取り出し、後のプローブ局在化の検査のために、Ａｃｃｕｓｔａｉｎ溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中に固定した。Ｇｏｔｅｂｏｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎの動物倫理委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）が、これらの実験に適用した手順を承認した。
【０２５６】
参考文献１の比較例１６に関しては、より初期の分析手順が使用された。この手順では、アミン類は、カラムスイッチングなしで分離され、イオン対形成条件は、多少異なって最適化される。参考文献１の比較例１６に関しては、麻酔は、ケタミン及びキシラジンの注入により行われ、脳は、後のプローブ局在化の検査のために、Ｎｅｏ−ｆｉｘ溶液（Ｋｅｂｏｌａｂ、Ｓｗｅｄｅｎ）中に固定される。
【０２５７】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】


（式中、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、フラニル、２−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピルメチル、ＣＦＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_２ＨＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、アリル及びＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｘは、Ｆ又はＯＨからなる群から選択され、但し、ＸがＯＨである場合、Ｒ^３はＨではない）
の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（３）、
【化２】


又は式（４）、
【化３】


又は式（５）、
【化４】


又は式（６）、
【化５】


（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の、請求項１又は２に記載の化合物、並びに医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ^１がＦである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^２がＦであり、Ｒ^３がＨ又はＭｅである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^３がＥｔ又はｎ−Ｐｒである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^３がＭｅである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（＋）−エナンチオマー形態である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
（−）−エナンチオマー形態である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン；
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
（−）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−オール；
（−）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−ブチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−１−アリル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−ブチル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−イソブチルピロリジン−３−オール；
（＋）−１−アリル−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−オール；
（＋）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−オール；
（−）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−オール；
（＋）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−オール；
である、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を、１つ又は複数の医薬として許容できる担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬物の製造のための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は中枢神経系障害の治療、予防又は軽減用の医薬組成物の製造のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記中枢神経系障害が、認知障害、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、発達障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドラトゥレット症候群、統合失調症の中核症状の一部として発生する認知障害、統合失調症、統合失調様障害、情動障害、鬱病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症、パニック障害（ＰＤ）、又は睡眠障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ヒトを含む動物生体の中枢神経系障害の治療、予防又は軽減の方法であって、治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を、必要とするそのような動物生体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１６】
薬物として使用するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１７】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に使用するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【公表番号】特表２０１０−５２９０８１（Ｐ２０１０−５２９０８１Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０７８３（Ｐ２０１０−５１０７８３）
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６９１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８８０１
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０８３５６４４５）エヌエスエイビー、フィリアル　アヴ　ノイロサーチ　スウェーデン　エービー、スヴェーリエ (10)
【Ｆターム（参考）】