糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤としての縮合アミノピペリジン
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害剤であり、そしてジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患、例えば糖尿病及び特に２型糖尿病の治療又は予防において有用な構造式Ｉの新規な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患、例えば糖尿病及び特に２型糖尿病の治療又は予防において有用な新規な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、ジペプチジルペプチダーゼ−４が関与する疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因となる因子に由来する疾患過程であり、絶食時又は経口グルコース耐性試験中のグルコース投与後における、高血漿グルコース濃度、または高血糖を特徴とする。持続的な高血糖又は放置されている高血糖は、高い早期の罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、脂質、リポタンパク及びアポリポタンパクの代謝の変化、他の代謝病並びに血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクが特に高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療管理は、真性糖尿病の臨床管理及び治療にきわめて重要である。
【０００３】
一般に認められている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又はまったく産生しない。２型糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病性対象と同じか、又はむしろそれよりも高い血漿インスリン濃度を有する場合が多い。しかし、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織である、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に対する抵抗性を示し、血漿インスリン濃度が高くても、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分なものとなる。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、いまだ解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥によるものである。このインスリン応答性への抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂質分解及び肝におけるグルコースの産生並びに分泌のインスリンによる抑制が不適当なものとなる。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は、長年実質的に変わっておらず、限界のあることが認識されている。運動及び食餌カロリーの低減は糖尿病の症状を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、定着してしまった座りがちの生活習慣及び、特に多量の飽和脂肪酸を含有する食物の過剰消費に、極めて不良である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）又はメグリチニドを投与して、及び／又はスルホニル尿素又はメグリチニドが効果的でなくなった場合にインスリンを注射して、インスリンの血漿中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によって血漿グルコースが危険なほど低レベルになる恐れがあり、さらに高い血漿インスリン濃度のためにインスリン抵抗性の上昇が生じる恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増大させ、高血糖をある程度改善する。しかしながら、２種のビグアニド、すなわちフェンホルミン及びメトホルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を惹起する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、より最近になって報告されたクラスの化合物であり、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある。これらの薬剤は２型糖尿病の数種の動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こすことなく高い血漿グルコース濃度を部分的又は完全に是正する。現在販売されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニスト作用は一般的にグリタゾンで観察される改善されたインスリン感受性が原因であると考えられている。２型糖尿病の治療に関して試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ又はデルタサブタイプのアゴニスト又はそれらの組合せであり、多くの場合においてグリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、チアゾリジンジオンではない）。グリタゾンの一部、例えばトログリタゾンでは重篤な副作用（例えば肝臓毒性）が生じている。
【０００７】
この疾患を治療する別の方法がなお検討中である。最近導入された、又はいまだ開発中の新しい生化学的手法は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）及びタンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療などが挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であると考えられる薬剤として研究されている。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がｉｎ ｖｉｖｏで容易にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されると産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害によって、インクレチンの不活性化が低減し、そしてこれは膵臓によるインスリンの産生の刺激においてインクレチンの有効性を高める。従って、ＤＰＰ−４の阻害は、血清インスリン濃度の上昇をもたらす。有利なことに、インクレチンは食物が消費される場合のみに体によって産生されるため、ＤＰＰ−４の阻害は、食間などの不適当なときにインスリンレベルを上昇させて過度の低血糖（低血糖症）をもたらすことはないと予想される。従って、ＤＰＰ−４の阻害はインスリン分泌促進物質の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増大させることなくインスリンを上昇させると期待される。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書において考察するとおり、他の治療上の有用性も有している。ＤＰＰ−４阻害剤は特に糖尿病以外の有用性については、これまで十分研究されていなかった。糖尿病及び潜在的には他の疾患及び症状の治療に対して改善されたＤＰＰ−４阻害剤を発見することができるように、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療のためのＤＰＰ−４阻害剤の治療上の可能性は、Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）によって考察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、そしてジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患、例えば糖尿病及び特に２型糖尿病の治療又は予防において有用な新規な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤として有用な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明の化合物は下記構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
［式中、
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり、
Ａｒは、未置換であるか、又は１乃至５のＲ２置換基で置換されたフェニルであり、
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、及び、
Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立してＮ又はＣＲ１であり、ただし（ａ）ＸがＮである場合は、Ｗ、Ｙ又はＺの１つはＮでなければならず、そして（ｂ）ＹがＮである場合は、Ｗ、Ｘ又はＺの１つがＮでなければならず；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、及び、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
からなる群より独立して選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける任意の独立したメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される基１又は２置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
Ｃ１−６アルキル
からなる群より各々独立して選択され；
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
又は、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は水素又はＲ５である］及びその薬学的に許容される塩により記載される。
【００１３】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ２は独立してフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００１４】
本発明の化合物の第２の実施形態において、ＷはＮであり、Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲ１である。
【００１５】
本発明の化合物の第３の実施形態において、ＺはＮであり、Ｗ、Ｘ及びＹはＣＲ１である。
【００１６】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｗ及びＹはＮであり、Ｘ及びＺはＣＲ１である。
【００１７】
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｘ及びＺはＮであり、Ｗ及びＹはＣＲ１である。
【００１８】
本発明の化合物の第６の実施形態において、Ｗ及びＸはＮであり、Ｙ及びＺはＣＲ１である。
【００１９】
本発明の化合物の第７の実施形態において、Ｘ及びＹはＮであり、Ｗ及びＺはＣＲ１である。
【００２０】
本発明の化合物の第８の実施形態において、Ｙ及びＺはＮであり、Ｗ及びＸはＣＲ１である。
【００２１】
本発明の化合物の第９の実施形態において、Ｗ及びＺはＮであり、Ｘ及びＹはＣＲ１である。
【００２２】
本発明の化合物の第１０の実施形態において、＊を付した立体中心の炭素原子２個においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の立体化学配置を有する、下記構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００２３】
【化２】
［式中Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記した通りである］の化合物が提供される。
【００２４】
この第１０の実施形態のクラスにおいて、＊を付した立体中心の炭素原子２個においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の絶対立体化学配置を有する、下記構造式Ｉａ：
【００２５】
【化３】
［式中Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記した通りである］の化合物が提供される。
【００２６】
ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は、立体中心となる縮合ピペリジン炭素原子２個において示した絶対立体化学配置を有する以下の構造：
【００２７】
【化４】
及びその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本明細書においては、以下の定義を適用する。
【００２９】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分枝鎖であってよい炭素鎖及びその組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。指定炭素原子数が例えば、Ｃ３−１０である場合は、アルキルという用語はシクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖の組合せをも含む。炭素原子の数を特定しない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００３０】
「シクロアルキル」とはアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シクロアルキル基は一般的に、特段の記載が無い限り、単環である。シクロアルキル基は、特段の記載が無い限り飽和である。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルコキシドを指す［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００３２】
「アルキルチオ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドを指す［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００３３】
「アルキルアミノ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミンを指す［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００３４】
「アルキルスルホニル」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホンを指す［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００３５】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖のエステルを指す［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］。
【００３６】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環の芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環又は２環の６乃至１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含有する飽和又は不飽和の、非芳香族の環又は環系を指し、さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２をも含む。へテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子少なくとも１つを含有する芳香族又は部分芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールは又、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種の環に縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−α］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−α］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基に関しては、炭素原子３乃至１５個を含有し、１乃至３環を形成するような環及び環系も包含される。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換される場合にはフッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４０】
本発明の化合物は不斉中心１つ以上を含有し、従って、ラセメート、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は式Ｉａ及びＩｂにおいて＊を付した立体中心の炭素原子において不斉中心を有する。追加的な不斉中心は分子の種々の置換基の性質に応じて存在してよい。そのような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を形成し、そして混合物としての、及び純粋又は部分的に精製された状態の可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明の範囲に包含されることを意図している。本発明はこれらの化合物の全てのそのような異性体形態を包括するものとする。
【００４１】
本明細書に記載した化合物の一部はオレフィン性二重結合を含有し、特段の記載が無い限りＥ及びＺの幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００４２】
本明細書に記載した化合物の一部は互変異体として存在してよく、これは二重結合シフト１つ以上を伴う異なる水素結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト−エノール互変異体である。個々の互変異体並びにその混合物が本発明の化合物に包含される。
【００４３】
式Ｉは化合物のクラスの構造を示しており、好ましい立体化学は標記していない。式Ｉａ及びＩｂは、シクロヘキサン環上においてＮＨ２及びＡｒ基が結合している立体形成性炭素原子における好ましい立体化学を示している。
【００４４】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示した方法の適切な変更により当該分野で知られる通り行うことができる。その絶対的な立体化学は、既知絶対配置の不斉中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化した結晶性の生成物又は結晶性の中間体のＸ線結晶学的分析により調べることができる。
【００４５】
所望により、個々のエナンチオマーが単離されるように化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は当該分野で良く知られている方法、例えば、エナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングによりジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーの分離を行うことにより実施することができる。カップリング反応はエナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である場合が多い。次に、付加されたキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してよい。化合物のラセミ混合物はまた、当該分野で良く知られているキラル固定相を利用したクロマトグラフィー法により直接分離することもできる。
【００４６】
或いは、化合物の任意のエナンチオマーは、当該分野で良く知られている方法により光学的に純粋な出発物質又は既知配置の試薬を用いながら、立体選択的な合成により得ることができる。
【００４７】
本明細書においては、構造式Ｉの化合物に言及する場合は、薬学的に許容される塩、及び遊離の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の前駆体として、又は他の合成操作において使用される場合の薬学的に許容されない塩も包含するものとする。
【００４８】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で投与してよい。「薬学的に許容される塩」という用語は無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は適当な有機又は無機の酸に遊離の塩基を反応させることにより、一般的に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定しないが、以下のもの、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩を包含する。更にまた、本発明の化合物が酸性の部分を担持している場合は、その適当な薬学的に許容される塩は、限定しないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を包含する無機の塩基から誘導された塩を包含する。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導された塩は１級、２級及び３級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。
【００４９】
更にまた、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合は、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを使用することができる。包含されるものは、除放性又はプロドラッグの製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を変更するための当該分野で知られるエステル及びアシル基である。
【００５０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、及び特に水和物も本発明に包含される。
【００５１】
本発明を例示すれば、実施例及び本明細書に開示している化合物の使用が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物は、化合物の有効量の投与を含むジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害が必要な哺乳類のような患者における該阻害の方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示する化合物の使用に関する。
【００５３】
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ類の種を包含するが、これらに限定されない哺乳類を治療することができる。しかしながら、この方法はまた鳥類（例えばニワトリ）のような他の種においてもまた実施することができる。
【００５４】
本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と本発明の化合物を組み合わせることを含むヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性を阻害するための医薬の製造のための方法に関する。特に本発明は哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療における使用のための医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００５５】
本発明の方法により治療される対象は一般的に、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害が望まれる哺乳類、好ましくは人間の男性又は女性である。「治療有効量」という用語は研究者、獣医師、医師又は他の臨床担当者により探求されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００５６】
「組成物」という用語は本明細書においては、特定の量の特定の成分を含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。医薬組成物に関連したこのような用語は活性成分及び担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化若しくは凝集により、又は、成分１つ以上の解離により、又は、１つ以上の成分の他の型の反応又は相互作用により、直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を添加混合することにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００５７】
化合物の「投与」及び「投与すること」という用語は、治療を必要としている個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。
【００５８】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当該分野で知られた方法により証明することができる。阻害定数は以下の通り求められる。ＤＤＰ−４によって切断されて、蛍光ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続蛍光定量アッセイを使用する。この反応を説明する速度パラメーターは以下の通り、すなわち、Ｋｍ＝５０μＭ、ｋｃａｔ＝７５ｓ−１、ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を総反応容量１００μｌ中に含有する。ＡＭＣの放出は励起光波長３６０ｎｍ及び発射光波長４６０ｎｍを用いながら９６穴プレート蛍光計において連続的にモニタリングする。これらの条件下において、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃において３０分内に生成する。これらの試験で使用した酵素はバキュロウィルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）内で産生された可溶性（膜貫通領域、及び細胞質拡張は除外）ヒトタンパクであった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解に関する速度定数はネイティブの酵素に関する文献報告値に準じたものであることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を酵素及び基質を含有する反応物に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。全ての実験は上記した標準的な反応条件を用いながら室温において実施した。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、反応速度は、競合的阻害に関するＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎの式への非線形回帰によりフィットさせた。解離定数の再現性に関する誤差は典型的には二倍未満であった。
【００５９】
特に、以下の例の化合物は一般的に約１μＭ未満のＩＣ５０において、上記した試験におけるジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害における活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての使用における化合物の固有の活性を示している。
【００６０】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素（ＤＰＰ−４）は広範な生物学的機能に関与が示唆されている細胞表面タンパクである。これは広範な組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮細胞、リンパ様及び骨髄様細胞、血清）及び異なる組織及び細胞型の発現レベルを有する。ＤＰＰ−４はＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで分解することができる。これはヒト又は他の種における種々の疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００６１】
従って、本発明の化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法において有用である。
【００６２】
２型糖尿病：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｖｏで急速に不活性化されることは十分明らかにされている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた試験及び前臨床治験によれば、ＤＰＰ−４の阻害によりＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が上昇し、改善されたグルコース耐性がもたらされることを示している。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと類似して、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーのペプチドもＤＰＰ−４により不活性化されると考えられる（例えばＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化はまた、グルコースのホメオスタシスにおいても役割を果たしていると考えられる。従って本発明のＤＰＰ−４阻害剤は２型糖尿病の治療において、及び、２型糖尿病に伴う場合が多い多くの症状、例えばＸ症候群（メタボリック症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症の治療及び予防において有用性を有している。前記考察した肥満は本発明の化合物を用いた治療に応答すると考えられる２型糖尿病と共に頻見される別の症状である。
【００６３】
以下の疾患、障害及び症状、すなわち、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が要素となる他の障害が２型糖尿病に関連しており、従って、本発明の化合物の投与により治療、制御又は場合により予防される。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群においては、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧及び増大した心臓血管の危険性を誘発すると考えられている。従って、ＤＰＰ−４阻害剤はこの症状に関連する高血圧を治療するためにも有用である。
【００６４】
肥満：ＤＰＰ−４阻害剤は肥満の治療に有用である。これはＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃空虚化に対する抑制作用の観察に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は食物摂取を有意に低減させ、胃内容排出を遅延させている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与もまた食物摂取に対して顕著な作用を示している（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。このような摂餌抑制はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの作用が脳ＧＬＰ−１受容体により媒介されることを示している。ＧＬＰ−１との類似性から、ＧＬＰ−２もまた、ＤＰＰ−４により調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与もまた、ＧＬＰ−１で観察された作用と類似して食物摂取を抑制する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更にまた、ＤＰＰ−４欠損マウスを用いた試験によれば、これらの動物は食餌誘導肥満及び関連する病態（例えば高インスリン血症）に対して抵抗性であることを示唆している。
【００６５】
心臓血管疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後に患者に投与した場合に有益であり、血管系生後の改善された左心室機能及び一次血管形成後の低減された死亡率をもたらしている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与はまた拡張性心筋症及び虚血誘導性左心室機能不全を有するイヌにおいて左心室収縮期機能不全の治療のためにも有用であり、そのため、心疾患の患者の治療に有用であることがわかっている（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−４阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化させるそれらの能力を介して同様の作用を示すと期待される。
【００６６】
成長ホルモン不全：ＤＰＰ−４の阻害は、前下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）はｉｎ ｖｉｖｏでＤＰＰ−４酵素により分解されるという仮説に基づけば、成長ホルモン不全の治療に有用である（ＷＯ ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内因性の基質であるという証拠を与えるものである。（１）ＧＲＦはｉｎ ｖｉｔｒｏで効率的に切断されて不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））、（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ［３−４４］となるが、これはＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより予防される、及び（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に存在する（Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は成長ホルモン分泌促進物質に関して検討されていた適応症と同じ範囲に対して有用であろう。
【００６７】
腸傷害：腸傷害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を使用することに関する潜在性は、ＤＰＰ−４の推定内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対して栄養作用を示すと考えられることを示す試験の結果により示唆されている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸重量増大をもたらし、結腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸傷害を減衰させる。
【００６８】
免疫抑制：ＤＰＰ−４の阻害は、Ｔ細胞活性化及びケモカインプロセシングにおけるＤＰＰ−４酵素の関与を示唆する試験、及び、疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の薬効に基づけば、免疫応答のモジュレーションに有用であると考えられる。ＤＰＰ−４は活性化免疫細胞に関する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることがわかっている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化及び活性化の状態により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける同時刺激分子として機能することが一般的に受け入れられている。多くのケモカインは、恐らくは非特異的なアミノペプチダーゼによる分解から自身を保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含有している。これらの多くはＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏでプロセシングされることがわかっている。一部の場合においては（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、切断により化学走性及びシグナリング試験における活性が改変される。受容体選択性もまた一部の場合（ＲＡＮＴＥＳ）において変更されると考えられる。ＤＰＰ−４加水分解の推定産物を含む多くのケモカインの多重Ｎ末端トランケーション型がｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養系において発見されている。
【００６９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることがわかっている。ＤＰＰ−４の非可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニルホスホネート）は第７から第１４日まで、ラットにおける心臓自家移植片生存を倍増することがわかっている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤はラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘導の関節炎において試験されており、このモデルにおいて後肢浮腫の統計学的に有意な減衰をもたらしている［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病及びハシモト甲状腺炎を包含する多くの自己免疫疾患においてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００７０】
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４の阻害はＨＩＶ細胞進入を抑制するケモカインの多くがＤＰＰ−４に対する潜在的基質であることから、ＨＩＶ感染すなわちＡＩＤＳの治療又は予防に有用であると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合においては、分解により抗ウィルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。すなわち、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶ感染性を低減すると期待される。
【００７１】
造血：ＤＰＰ−４の阻害はＤＰＰ−４が造血に関与する可能性があるため造血の治療又は予防に有用であると考えられる。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミド誘導好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激している。
【００７２】
神経障害：種々の神経過程において関与が示唆されているペプチドの多くがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで分解されるため、ＤＰＰ−４の阻害は種々の神経又は精神の障害の治療又は予防に有用であると考えられる。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤は神経障害の治療において治療上の利益を有すると考えられる。エンドモルヒン−２、ベータ−カソモルヒン及びサブスタンスＰは全て、ＤＰＰ−４のｉｎ ｖｉｔｒｏ基質であることがわかっている。全ての場合において、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解は高度に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける痛覚消失の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は外因性エンドモルヒン−２の存在とは無関係な有意な作用を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経再生作用はまた、興奮毒性の細胞死から運動ニューロンを保護し、ＭＰＴＰと同時に投与された場合にドーパミン作用性のニューロンの線条体神経支配を保護し、ＭＰＴＰ投与後の治療的態様において投与された場合に線条体神経支配密度の回復を保護する阻害剤の能力によっても明らかにされた［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，” Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照］。
【００７３】
不安：ＤＰＰ−４を生来欠損しているラットは抗不安の表現型を有する（ＷＯ ０２／３４２４３、Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスはまた，Ｐｏｒｓｏｌｔ及び明／暗モデルを用いた場合に抗不安表現型を有する。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は不安及び関連の障害を治療するために有用であることがわかっている。
【００７４】
記憶及び認知：ＧＬＰ−１アゴニストはＤｕｒｉｎｇ等により明らかにされている通り、学習（受動的回避、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路）及びニューロン傷害（カイニン酸誘発ニューロンアポトーシス）のモデルにおいて活性化される（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））。結果は学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の作用を示すことが予測される。
【００７５】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有利であることがわかっている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化させるそれらの能力を介して同様の作用を示すと予測される。
【００７６】
腫瘍の侵襲及び転移：ＤＰＰ−４の阻害は、ＤＰＰ−４を包含する数種のエクトペプチダーゼの発現の増大又は低減が正常細胞から悪性表現型への変換の間に観察されていることから、腫瘍の侵襲及び転移の治療又は予防に有用であると考えられる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパクのアップ及びダウンレギュレーションは組織及び細胞の型に特異的であると考えられる。例えば、上昇したＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現はＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において観察されている。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤はそのような癌腫の治療において有用であると予測される。
【００７７】
良性前立腺肥大：ＤＰＰ−４の阻害は、増大したＤＰＰ−４活性が良性前立腺肥大患者由来の前立腺組織において観察されていることから、ＢＰＨの治療のために有用であると考えられる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７８】
精子運動性／男性避妊：精液中において、精子運動性に重要な前立腺由来小器官であるプロスタトソームが極めて高水準のＤＰＰ−４活性を保有しているため、ＤＰＰ−４の阻害は精子の運動性を改変するため、及び男性避妊のために有用であると考えられる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３− ３３８（１９９２））。
【００７９】
歯肉炎：ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液中、及び歯周病の重症度に相関する一部の試験において活性であることがわかっているため、ＤＰＰ−４の阻害は歯肉炎の治療に有用であると考えられる（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００８０】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するため、ＤＰＰ−４の阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であると考えられる。
【００８１】
幹細胞移植：ドナー幹細胞上のＤＰＰ−４の阻害はその骨髄のホーミング効率及び定着の増強及び生存率の上昇をマウスにおいてもたらすことがわかっている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤は骨髄移植において有用であると考えられる。
【００８２】
本発明の化合物は以下の症状又は疾患、すなわち、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン不全、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）卒中、（３９）アルツハイマー病、及びＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防される他の症状の１つ以上を治療又は予防する場合に有用性を有する。
【００８３】
本発明の化合物は更に、他の薬剤と組み合わせた上記した疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法において有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、抑制又は緩解における他の薬剤１つ以上と組み合わせて使用してよく、その場合薬剤の組合せは共に任意の薬剤単独の場合よりも更に安全で効果的となる。従って、そのような他の薬剤は一般的に使用されている経路及び量において、式Ｉの化合物と同時又は逐次的に投与してよい。式Ｉの化合物が他の薬剤１つ以上と同時に投与される場合は、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位剤型における医薬組成物が好ましい。しかしながら、複合療法はまた、式Ｉの化合物及び他の薬剤１つ以上が異なる重複スケジュールにおいて投与される治療も包含してよい。他の活性成分１つ以上と組み合わせて使用される場合に、本発明の化合物及び他の活性成分は各々が単独で使用される場合よりも低用量において使用してよいことも意図している。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて他の活性成分１つ以上を含有するものを包含する。
【００８５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与してよい、そして別個に、又は同じ医薬組成物において投与しうる他の活性成分の例は、これらに限定しないが、以下のものが含まれる：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、
（ｂ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、例えばＷＯ ０２／０６０３８８、ＷＯ ０２／０８１８８、ＷＯ ２００４／０１９８６９、ＷＯ ２００４／０２０４０９、ＷＯ ２００４／０２０４０８、及びＷＯ ２００４／０６６９６３に開示されているもの、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティック、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、例えばＷＯ ９７／１６４４２、ＷＯ ９８／０４５２８，ＷＯ ９８／２１９５７、ＷＯ ９８／２２１０８、ＷＯ ９８／２２１０９、ＷＯ ９９／０１４２３，ＷＯ ００／３９０８８，及びＷＯ ００／６９８１０、ＷＯ ２００４／０５００３９、及びＷＯ ２００４／０６９１５８に開示されているもの、
（ｇ）ＧＬＰ−１，ＧＬＰ−１類縁体又はミメティック、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１，ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ ００／４２０２６及びＷＯ ００／５９８８７に開示されているもの、
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰミメティック、例えばＷＯ ００／５８３６０に開示されているもの及びＧＩＰ受容体アゴニスト、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ ０１／２３４２０に開示されているもの、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）封鎖剤（コレスチルアミン、コレスチポール及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の抑制剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール、
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ ９７／２８１４９に開示されているもの、
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗剤、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及び拮抗剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリン拮抗剤、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）炎症症状における使用を意図する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、
（ｏ）抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカー、
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）、例えばＷＯ ０３／０１５７７４、ＷＯ ０４／０７６４２０、及びＷＯ ０４／０８１００１に開示されているもの、
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号、ＷＯ ０３／１０４２０７、及びＷＯ ０４／０５８７４１に開示されているもの、
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び、
（ｓ）フラクトース１，６−ビスホスファターゼ、例えば米国特許第６，０５４，５８７号、第６，１１０，９０３号、第６，２８４，７４８号、第６，３９９，７８２号、及び第６，４８９，４７６号に開示されているもの、
を包含する。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は米国特許第６，６９９，８７１号、ＷＯ ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）、ＷＯ ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）、ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）、ＷＯ ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）、ＷＯ ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）、ＷＯ ０３／０００２５０（２００３年１月３日）、ＷＯ ０３／００２５３０（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５３１（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５５３（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５９３（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／０００１８０（２００３年１月３日）、ＷＯ ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）、ＷＯ ０３／０００１８１（２００３年１月３日）、ＷＯ ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）、ＷＯ ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）、ＷＯ ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）、及びＷＯ ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に、開示されているものを包含する。特定のＤＰＰ−４阻害剤化合物はイソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）を包含する。
【００８６】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリン拮抗剤、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤を包含する。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物に関しては、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）、Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）、及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，” Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照できる。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗剤は米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているもの、及びＧＷ ５９８８４Ａ、ＧＷ ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７、及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される特定の化合物を包含する。
【００８８】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤はＰＣＴ公開ＷＯ ０３／００７８８７、米国特許第５，６２４，９４１号、例えばリモナバント、ＰＣＴ公開ＷＯ ０２／０７６９４９、例えばＳＬＶ−３１９、米国特許第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ公開ＷＯ ９８／４１５１９、ＰＣＴ公開ＷＯ ００／１０９６８、ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／０２４９９、米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第５，２９２，７３６号、ＰＣＴ公開ＷＯ ０５／０００８０９、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０４８３１７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／００７８８７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０６３７８１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０７５６６０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０７７８４７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８２１９０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８２１９１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０１２６７１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０２９２０４、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０４００４０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３２、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３３、及びＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３４に開示されているものを包含する。
【００８９】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストは、参照により全体が本明細書に組み込まれるＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３、米国特許出願公開ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３、及びＷＯ ９９／６４００２、ＷＯ ００／７４６７９、ＷＯ ０２／１５９０９、ＷＯ ０１／７０７０８、ＷＯ ０１／７０３３７、ＷＯ ０１／９１７５２、ＷＯ ０２／０６８３８７、ＷＯ ０２／０６８３８８、ＷＯ ０２／０６７８６９、ＷＯ ０３／００７９４９、ＷＯ ２００４／０２４７２０、ＷＯ ２００４／０８９３０７、ＷＯ ２００４／０７８７１６、ＷＯ ２００４／０７８７１７、ＷＯ ２００４／０３７７９７、ＷＯ ０１／５８８９１、ＷＯ ０２／０７０５１１、ＷＯ ０２／０７９１４６、ＷＯ ０３／００９８４７、ＷＯ ０３／０５７６７１、ＷＯ ０３／０６８７３８、ＷＯ ０３／０９２６９０、ＷＯ ０２／０５９０９５、ＷＯ ０２／０５９１０７、ＷＯ ０２／０５９１０８、ＷＯ ０２／０５９１１７、ＷＯ ０２／０８５９２５、ＷＯ ０３／００４４８０、ＷＯ ０３／００９８５０、ＷＯ ０３／０１３５７１、ＷＯ ０３／０３１４１０、ＷＯ ０３／０５３９２７、ＷＯ ０３／０６１６６０、ＷＯ ０３／０６６５９７、ＷＯ ０３／０９４９１８、ＷＯ ０３／０９９８１８、ＷＯ ０４／０３７７９７、ＷＯ ０４／０４８３４５、ＷＯ ０２／０１８３２７、ＷＯ ０２／０８０８９６、ＷＯ ０２／０８１４４３、ＷＯ ０３／０６６５８７、ＷＯ ０３／０６６５９７、ＷＯ ０３／０９９８１８、ＷＯ ０２／０６２７６６、ＷＯ ０３／０００６６３、ＷＯ ０３／０００６６６、ＷＯ ０３／００３９７７、ＷＯ ０３／０４０１０７、ＷＯ ０３／０４０１１７、ＷＯ ０３／０４０１１８、ＷＯ ０３／０１３５０９、ＷＯ ０３／０５７６７１、ＷＯ ０２／０７９７５３、ＷＯ ０２／／０９２５６６、ＷＯ ０３／−０９３２３４、ＷＯ ０３／０９５４７４及びＷＯ ０３／１０４７６１に開示されているものを包含するがこれらに限定されない。
【００９０】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼの安全で効果的な活性化剤（ＧＫＡｓ）の潜在的有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において考察されている。
【００９１】
本発明の化合物を他の薬剤１つ以上と同時に使用する場合は、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて他の活性成分１つ以上も含有するものを包含する。
【００９２】
本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動してよく、各成分の有効用量に応じたものとなる。一般的に、各々の有効用量を使用する。すなわち、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他剤に対する重量比は一般的に約１０００：１乃至約１：１０００、好ましくは約２００：１乃至約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般的に上記した範囲となるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量を使用しなければならない。
【００９３】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性剤は別個に、又は一緒に投与してよい。更にまた、１つの要素の投与は他剤の投与の前、同時又は後であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢胞内の注射又は点滴、皮下注射又はインプラント）により、吸入スプレー、鼻内、膣内、直腸内、舌下又は局所の投与経路により投与してよく、そして、各投与経路に適する従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な単位剤型において単独又はともに製剤してよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用のためにも有効である。
【００９５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は適切に単位剤型で提供してよく、そして、薬学分野のよく知られた方法のいずれかにより製造することができる。全ての方法は付加的成分１つ以上を構成する担体に活性成分を混合させる工程を包含する。一般的に、医薬組成物は液体担体又は微細分割固体担体又は両方に活性成分を均一緊密に混合させること、そして次に、必要に応じて生成物を所望の製剤に成型することにより製造する。医薬組成物において、活性な対象化合物は疾患の過程又は症状に対して所望の作用をもたらすために十分な量で包含させる。本明細書においては、「組成物」という用語は特性の量において特性の成分を含む生成物、並びに特定の量における特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる生成物を包含することを意図している。
【００９６】
活性成分を含有する医薬組成物は経口用に適する形態において、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシルとして存在してよい。経口用を意図する組成物は医薬組成物の製造に関する当該分野で知られた何れかの方法に従って製造してよく、そして、そのような組成物は、薬品として優れた外観及び服用性を有する調製品とするために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤及び保存料からなる群より選択される物質１つ以上を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、顆粒化及び錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は未コーティングとするか、また、胃腸管内における崩壊及び吸収を遅延させるための知られた手法によりコーティングしてよく、これにより、長時間に渡る持続的作用を得てよい。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを使用してよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の手法によりコーティングすることにより、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００９７】
経口用製剤はまた、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合するハードゼラチンカプセル、又は、活性成分を水又は油性の媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【００９８】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色料、１種以上のフレーバー剤及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有してよい。
【００９９】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油中に、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。上記したもののような甘味剤及びフレーバー剤を添加することにより服用しやすい経口用調製品を得てよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存性を付与してよい。
【０１００】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との添加混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記した通り例示される。別の賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在してよい。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形体であってよい。油相は植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然のゴム類、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含有してよい。
【０１０２】
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。そのような製剤はまた粘滑剤、保存料及びフレーバー剤、及び着色剤を含有してよい。
【０１０３】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は上記した適当な分鎖剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌注射用調製品はまた、非毒性の非経口許容の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容される媒体（vehicles）及び溶媒に属するものは、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更にまた、滅菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。この目的のためには、合成のモノ又はジグリセリドを包含する任意の銘柄の固定油を使用してよい。更にまた、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の製造において使用する。
【０１０４】
本発明の化合物は薬剤の直腸内投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体となることにより直腸内で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤に薬剤を混合することにより製造できる。そのような物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０５】
局所用途のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。（この用途の目的のためには、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を包含する。）
【０１０６】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記した病理学的症状の治療に通常適用される本明細書に記載した別の治療活性化合物を更に含んでよい。
【０１０７】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害を要する症状の治療又は予防においては、適切な用量水準は一般的に一日当たり患者体重ｋｇ当たり、約０．０１乃至５００ｍｇとなり、これは単回又は複数回において投与できる。好ましくは、用量水準は一日当たり約０．１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは一日当たり約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な用量水準は一日当たり約０．０１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．０５乃至１００ｍｇ／ｋｇ、又は一日当たり約０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内において、用量は一日当たり０．０５乃至０．５、０．５乃至５又は５乃至５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与の場合、組成物は好ましくは活性成分１．０乃至１０００ｍｇ、特に治療すべき患者への用量の症状に応じた調節のためには、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０．４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供する。化合物は一日当たり１乃至４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の用法において投与してよい。
【０１０８】
真性糖尿病及び／又は高血糖症、又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物の適応症となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物を動物体重キログラム当たり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇの一日当たり用量において、好ましくは単回一日当たり用量として、又は、一日当たり２乃至６回の分割した用量において、又は除放性形態において投与すれば一般的に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳類に対しては、一日当たり総用量は約１．０ｍｇ／乃至約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ乃至約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日当たり総用量は一般的に約７ｍｇ乃至約３５０ｍｇとなる。この用量用法は、最適な治療応答が得られるように調節してよい。
【０１０９】
しかしながら、ある特定の患者に対する特定の用量水準及び投薬頻度は変動してよく、種々の要因、例えば使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度、及び、治療を受ける宿主に応じたものとなると理解される。
【０１１０】
本発明の化合物を製造するための合成方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は市販品とするか、又は、当該分野で知られた操作法に従って、又は本明細書に説明する通り、製造してよい。
【０１１１】
本発明の化合物は式ＩＩのような中間体及び式ＩＩＩのようなオルト−ハロアミノアレン又はオルト−ハロニトロアレンから、標準的なカップリング条件を用いながら、そしてその後の縮合及び脱保護により製造することができる。これらの中間体の製造は以下のスキームに記載されており、ここでＡｒは上記の通り定義され、Ｐは適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０１１２】
【化５】
【０１１３】
式ＩＩａの化合物は、スキーム１に記載した経路を用いて中間体６から製造してよい。式６の中間体は文献既知のものとするか、又は、当該分野で知られた種々の方法により好都合に製造してよい。Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：５０６４−５０７４（１９８１）に記載されている１つの経路をスキーム１に示す。置換ベンズアルデヒド１を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下にトリメチル又はトリエチルホスホノアセテート２で処理することによりアリールエノエート３が得られる。ナトリウムメトキシドの存在下にエチル又はメチルシアノアセテート４のエノエート３へのコンジュゲート付加により、各キラル中心における立体異性体の混合物として５が得られる。例えば、水素ガスと酸化白金（ＩＶ）触媒を用いた接触還元により５のニトリルを還元し、その後、生成アミンを塩基性メタノールで処理することにより、主にトランス立体異性体への立体異性体の環化及び平衡化を誘導する。その後、例えばトリメチルシリルジアゾメタンを用いた中間体の再エステル化により主にトランス異性体として化合物６を得る。文献記載の条件（Ｃ．Ｈｅｎｎｅｕｓｅ，ｅｔ．ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９５（１９９６））に従って４，４’−ジメトキシベンズヒドロールでラクタム６を保護することにより、対応するＮ−保護ラクタムを得る。次に、例えば水酸化リチウムを用いたメチルエステルの加水分解を行うことによりＰ＝（４−ＭｅＯＰｈ）２ＣＨである酸７が得られる。次に、文献記載の条件（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６４：６４１１−６４１７（１９９９））に従って酸７をＣｕｒｔｉｕｓ転移に付すことにより対応するベンジルカーバメートとし、これをジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下に水素化条件下で脱保護して中間体８が得られる。アセトニトリル及び水のような溶媒中の硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）のような酸化剤を用いた８のラクタムの脱保護によりＩＩａが得られる。
【０１１４】
【化６】
【０１１５】
式Ｉの化合物はＵがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである上記中間体ＩＩａ及び中間体ＩＩＩａからスキーム２に説明する通り製造してよい。中間体ＩＩＩａは市販品又は文献既知物質である。中間体９はＡ．Ｋｌａｐａｒｓ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：７４２１−７４２８（２００２）及びその引用文献に概説されている操作法に従って、トルエン又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、炭酸カリウム又はリン酸カリウムのような塩基の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下にＩＩａ及びＩＩＩａを共に加熱することにより製造してよい。次に、９のニトロ基を例えば、テトラヒドロフラン／水又はエタノールのような溶媒の存在下、ラニーニッケル及び水素ガスを用いて還元することにより、対応するアミノアレン１０を得る。次に、トルエンのような溶媒中酢酸のような酸の存在下に加熱することにより、アミノアレン１０を環化して縮合ベンズイミダゾール１１が得られる。次に、１１の保護基を例えば、トリフルオロ酢酸又はＢｏｃの場合はメタノール性塩化水素により除去し、所望のアミンＩが得られる。生成物は必要に応じて結晶化、磨砕、分取用薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇe（登録商標）装置を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより、精製される。逆相ＨＰＬＣにより精製された化合物は対応する塩として単離してよい。中間体の精製は同じ態様において達成される。
【０１１６】
【化７】
【０１１７】
或いは、中間体１１は、ＵがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである上記中間体ＩＩａ及びアミノアレンＩＩＩｂからスキーム３に説明する通り製造してよい。アミノアレンＩＩＩｂは市販品又は文献既知物質である。中間体１１はＡ．Ｋｌａｐａｒｓ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：７４２１−７４２８（２００２）及びその引用文献に概説されている操作法に従って、トルエン又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、炭酸カリウム又はリン酸カリウムのような塩基の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下にＩＩ及びＩＩＩｂを共に加熱することにより製造してよい。次に、中間体１１を上記スキーム２に記載した通り脱保護及び精製してよい。
【０１１８】
【化８】
【０１１９】
いくつかの場合において、上記スキームにおいて説明した生成物Ｉ又は合成中間体は更に、例えばＡｒ又はＲ１上の置換基を処理することにより修飾してよい。これらの処理は、限定しないが、当該分野で良く知られている還元、酸化、アルキル化、アリール化、アシル化及び加水分解反応を包含する。
【０１２０】
そのような例の１つをスキーム４に示す。中間体１２は、スキーム３に記載した条件を用いながらＩＩａ及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミンの反応により製造してよい。中間体１２を更に処理するには、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下に水素で処理して化合物１３としてよい。１３の脱保護は例えばジクロロメタン又はジオキサンのような溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理して化合物Ｉｃとすることにより行ってよい。
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
一部の場合において、上記した反応スキームを実施する順序は反応を促進するため、又は、望ましくない反応産物を回避するために変更してよい。以下の実施例は、本発明がより深く理解されるように提示する。これらの実施例は説明に過ぎず、本発明を如何なる面においても制限する意図はない。
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
工程Ａ：エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド１０ｇ（６２ミリモル）及びトリエチルホスホノアセテート１４ｍｌ（７０ミリモル）の溶液に、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１１ｍｌ（７５ミリモル）を添加した。溶液を４時間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１０：１溶液８００ｍＬに溶解した。得られた溶液を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粗製の油状物とした。次に、粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレートを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ７．７１（ｄ、J＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、９．８、２、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６(ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．３０(ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ)、１．３６(ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１２５】
工程Ｂ：ジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート
メタノール２００ｍｌ中のナトリウムメトキシド１５ｍｌ（６４ミリモル、メタノール中２５％）の溶液に、メチルシアノアセテート５．５ｍｌ（６２ミリモル）を添加し、３０分間室温で攪拌した。この溶液に、メタノール５０ｍｌ中の工程Ａの生成物１４ｇ（６２ミリモル）を添加し、得られた黄色混合物を６時間加熱還流した。次に、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）を用いて、混合物を室温において慎重にクエンチングし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、立体異性体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２３−３．９３（ｍのシリーズ、２Ｈ）、３．８１−３．６７（ｓのシリーズ、６Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０１２６】
工程Ｃ：メチル−トランス−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
０℃のメタノール４５０ｍｌに、アセチルクロリド３０ｍｌを慎重に添加し、そして得られた溶液を３０分間周囲温度において攪拌した。得られた溶液を工程Ｂのジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート２７ｇ（８６ミリモル）に添加し、次に、反応混合物を２０時間水素５０ｐｓｉで酸化白金（ＩＶ）５．０ｇと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、次に１：１メタノール／トルエン４００ｍｌ中の炭酸カリウム（２８ｇ、２００ミリモル）と共に溶解した。得られた混合物を４時間還流下に加熱し、次に０℃に冷却し、溶液がｐＨ試験紙で酸性となるまで１Ｎ塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた溶液を、次に３：１クロロホルム／イソプロピルアルコール各３００ｍｌで６回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色固体を得た。この粗製の物質を１：１ジエチルエーテル／メタノール５００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ）７５ｍｌ（１５０ミリモル）を少しずつ黄色が持続するまで添加した。室温に加温した後、溶液を更に２時間攪拌し、次に真空下濃縮した。無色結晶固体として得た表題化合物は更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ２８８．３(Ｍ＋１)。
【０１２７】
工程Ｄ：メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
酢酸１００ｍｌ中の工程Ｃの生成物６．６ｇ（２３ミリモル）の攪拌溶液に、４，４’−ジメトキシベンズヒドロール６．１１ｇ（２５ミリモル）、次いで濃硫酸５ｍｌを添加し、得られた溶液を１８時間室温で攪拌した。次に溶液を濃縮し、０℃に冷却した後氷水（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色固体としてメチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ５３６．２(Ｍ＋２３)。
【０１２８】
工程Ｅ：トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
３：１テトラヒドロフラン／メタノール１００ｍｌ中の工程Ｄの生成物５．９ｇ（１１．５ミリモル）の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム水溶液３０ｍｌ（３０ミリモル）を添加し、得られた混合物を２時間６０℃で攪拌した。溶液を濃縮し１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌで酸性化した。次に得られた混合物を酢酸エチル各２５０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色泡状固体として得られた表題化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ５２２．２(Ｍ＋２３)。
【０１２９】
工程Ｆ：ベンジル［トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
トルエン６０ｍｌ中の工程Ｅの生成物５．４ｇ（９．７ミリモル）にトリエチルアミン１．８ｍｌ（１２ミリモル）、次いでジフェニルホスホリルアジド２．８ｍｌ（１３ミリモル）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、反応混合物を３０分間７０℃に加温し、次に、更に２時間緩徐に還流温度まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール３．２ｇ（３０ミリモル）を添加し、反応混合物を５時間還流下に加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘稠で粗製の油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ６０５．６(Ｍ＋１)。
【０１３０】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
メタノール１５０ｍｌ中の工程Ｆの生成物８．５ｇ（１４ミリモル）にジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．４ｇ（２０ミリモル）を添加し、溶液を１２時間水素１気圧下に水酸化パラジウム（炭素上２０％）１．０ｇと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ カラム、２０％メタノール／二酸化炭素）により高移動性溶出化合物として３Ｓ，４ＳエナンチオマーＡ及び低移動性溶出化合物として３Ｒ，４ＲエナンチオマーＢを得た。
【０１３１】
０℃の５：１アセトニトリル／水溶液１５０ｍｌ中の上記３Ｒ，４Ｒエナンチオマー５．８ｇ（１０ミリモル）に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）１５ｇ（２８ミリモル）を添加し、反応混合物を６０分間０℃で攪拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を用いて室温でクエンチングした。得られた混合物を３：１クロロホルム／イソプロピルアルコール各２００ｍｌで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色固体を得た。この粗製の物質を次にＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３４５．２(Ｍ＋１)。
【０１３２】
【化１１】
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
表題化合物は２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを原料として中間体１に関して上記した通り製造した。ＬＣ／ＭＳ３２７．２(Ｍ＋１)。
【０１３４】
【化１２】
【０１３５】
（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−アミントリストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−イル］カーバメート
中間体１５０ｍｇ（０．１５ミリモル）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミン１，３９ｍｇ（０．２２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）２．５ｍｇ（０．０１３ミリモル）、炭酸カリウム３５ｍｇ（０．２５ミリモル）及び乾燥トルエン１．５ｍｌを含有するオーブン乾燥したフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．００３ｍｌ（０．０５ミリモル）を添加し、混合物を２４時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水の１：１混合物５ｍｌで洗浄した。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗製の油状物をＡｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１０００ミクロンプレートを用いた分取用薄層クロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、粘稠な油状物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６７．１(Ｍ＋１)、４６９．０(Ｍ＋２)。
【０１３６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−イル］カーバメート
メタノール４ｍｌ中の工程Ａの生成物１９ｍｇ（０．０４ミリモル）に炭素上２０％水酸化パラジウム１０ｍｇを添加した。反応混合物を水素ガスでパージし、１時間水素１気圧下に保持した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール各４ｍｌで３回連続して洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ４３３．１(Ｍ＋１)。
【０１３７】
工程Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’ ，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−アミントリストリフルオロ酢酸塩
工程Ｂの生成物に１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸４ｍｌを添加し、溶液を６０分間攪拌し、次に真空下に濃縮した。残存物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＰｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０％乃至６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色泡状物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３３３．１(Ｍ＋１)。
【０１３８】
【化１３】
【０１３９】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミン
表題化合物は３−ブロモピリジン−２−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３１９．１(Ｍ＋１)。
【０１４０】
【化１４】
【０１４１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ｅ］プリン−８−アミン
表題化合物は４−ヨードピリミジン−５−アミンを原料として、そして中間体２を使用して、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３０２．２(Ｍ＋１)。
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，１−ｆ］プリン−７−アミン
表題化合物は５−ブロモピリミジン−４−アミンを原料として、そして中間体２を使用して、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３０２．２(Ｍ＋１)。
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−アミン
表題化合物は３，５−ジクロロピリダジン−４−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−８−アミン
表題化合物は５−クロロピリダジン−４−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って、工程Ｂを省略して製造した。
【０１４８】
【化１８】
【０１４９】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−アミン
表題化合物は４−クロロピリダジン−３−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って、工程Ｂを省略して製造した。
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−８−アミン
表題化合物は３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。
（医薬品製剤の実施例）
【０１５２】
経口用医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇ力価の錠剤を実施例１乃至８の何れか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇより製造する。活性成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを先ず混合する。次に、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑性付与し、圧縮成型して錠剤が得られる。
【０１５３】
本発明はその特定の実施形態を参照しながら記載説明してきたが、当業者の知る通り、操作法及びプロトコルの種々の適合、変更、改変、置換、消去又は付加が本発明の精神及び範囲を外れることなく実施される。例えば、上記した本発明の化合物の適応症の何れかに治療される哺乳類の応答の変動の結果として、本明細書に記載した特定の用量以外の有効量が適用可能である場合がある。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は薬剤の担体が存在するか否か、又は、使用する製剤の種類及び投与様式に従って、及びそれらに相応して変動してよく、そして、そのような予測される結果の変動又は相違は、本発明の目的及び実施により意図されるものである。従って、本発明は添付する請求項の範囲により定義され、その請求項は合理的に広範に解釈されるべきであることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患、例えば糖尿病及び特に２型糖尿病の治療又は予防において有用な新規な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、ジペプチジルペプチダーゼ−４が関与する疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因となる因子に由来する疾患過程であり、絶食時又は経口グルコース耐性試験中のグルコース投与後における、高血漿グルコース濃度、または高血糖を特徴とする。持続的な高血糖又は放置されている高血糖は、高い早期の罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、脂質、リポタンパク及びアポリポタンパクの代謝の変化、他の代謝病並びに血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクが特に高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療管理は、真性糖尿病の臨床管理及び治療にきわめて重要である。
【０００３】
一般に認められている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又はまったく産生しない。２型糖尿病、すなわち非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病性対象と同じか、又はむしろそれよりも高い血漿インスリン濃度を有する場合が多い。しかし、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織である、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に対する抵抗性を示し、血漿インスリン濃度が高くても、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分なものとなる。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、いまだ解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥によるものである。このインスリン応答性への抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂質分解及び肝におけるグルコースの産生並びに分泌のインスリンによる抑制が不適当なものとなる。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は、長年実質的に変わっておらず、限界のあることが認識されている。運動及び食餌カロリーの低減は糖尿病の症状を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、定着してしまった座りがちの生活習慣及び、特に多量の飽和脂肪酸を含有する食物の過剰消費に、極めて不良である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）又はメグリチニドを投与して、及び／又はスルホニル尿素又はメグリチニドが効果的でなくなった場合にインスリンを注射して、インスリンの血漿中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によって血漿グルコースが危険なほど低レベルになる恐れがあり、さらに高い血漿インスリン濃度のためにインスリン抵抗性の上昇が生じる恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増大させ、高血糖をある程度改善する。しかしながら、２種のビグアニド、すなわちフェンホルミン及びメトホルミンは乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を惹起する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、より最近になって報告されたクラスの化合物であり、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある。これらの薬剤は２型糖尿病の数種の動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こすことなく高い血漿グルコース濃度を部分的又は完全に是正する。現在販売されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニスト作用は一般的にグリタゾンで観察される改善されたインスリン感受性が原因であると考えられている。２型糖尿病の治療に関して試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ又はデルタサブタイプのアゴニスト又はそれらの組合せであり、多くの場合においてグリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、チアゾリジンジオンではない）。グリタゾンの一部、例えばトログリタゾンでは重篤な副作用（例えば肝臓毒性）が生じている。
【０００７】
この疾患を治療する別の方法がなお検討中である。最近導入された、又はいまだ開発中の新しい生化学的手法は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）及びタンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療などが挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であると考えられる薬剤として研究されている。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がｉｎ ｖｉｖｏで容易にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されると産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害によって、インクレチンの不活性化が低減し、そしてこれは膵臓によるインスリンの産生の刺激においてインクレチンの有効性を高める。従って、ＤＰＰ−４の阻害は、血清インスリン濃度の上昇をもたらす。有利なことに、インクレチンは食物が消費される場合のみに体によって産生されるため、ＤＰＰ−４の阻害は、食間などの不適当なときにインスリンレベルを上昇させて過度の低血糖（低血糖症）をもたらすことはないと予想される。従って、ＤＰＰ−４の阻害はインスリン分泌促進物質の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増大させることなくインスリンを上昇させると期待される。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書において考察するとおり、他の治療上の有用性も有している。ＤＰＰ−４阻害剤は特に糖尿病以外の有用性については、これまで十分研究されていなかった。糖尿病及び潜在的には他の疾患及び症状の治療に対して改善されたＤＰＰ−４阻害剤を発見することができるように、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療のためのＤＰＰ−４阻害剤の治療上の可能性は、Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）によって考察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、そしてジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患、例えば糖尿病及び特に２型糖尿病の治療又は予防において有用な新規な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−４酵素が関与する疾患の治療又は予防におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤として有用な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明の化合物は下記構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
［式中、
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり、
Ａｒは、未置換であるか、又は１乃至５のＲ２置換基で置換されたフェニルであり、
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、及び、
Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立してＮ又はＣＲ１であり、ただし（ａ）ＸがＮである場合は、Ｗ、Ｙ又はＺの１つはＮでなければならず、そして（ｂ）ＹがＮである場合は、Ｗ、Ｘ又はＺの１つがＮでなければならず；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、及び、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
からなる群より独立して選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける任意の独立したメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される基１又は２置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
Ｃ１−６アルキル
からなる群より各々独立して選択され；
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
又は、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５の置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は水素又はＲ５である］及びその薬学的に許容される塩により記載される。
【００１３】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ２は独立してフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００１４】
本発明の化合物の第２の実施形態において、ＷはＮであり、Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲ１である。
【００１５】
本発明の化合物の第３の実施形態において、ＺはＮであり、Ｗ、Ｘ及びＹはＣＲ１である。
【００１６】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｗ及びＹはＮであり、Ｘ及びＺはＣＲ１である。
【００１７】
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｘ及びＺはＮであり、Ｗ及びＹはＣＲ１である。
【００１８】
本発明の化合物の第６の実施形態において、Ｗ及びＸはＮであり、Ｙ及びＺはＣＲ１である。
【００１９】
本発明の化合物の第７の実施形態において、Ｘ及びＹはＮであり、Ｗ及びＺはＣＲ１である。
【００２０】
本発明の化合物の第８の実施形態において、Ｙ及びＺはＮであり、Ｗ及びＸはＣＲ１である。
【００２１】
本発明の化合物の第９の実施形態において、Ｗ及びＺはＮであり、Ｘ及びＹはＣＲ１である。
【００２２】
本発明の化合物の第１０の実施形態において、＊を付した立体中心の炭素原子２個においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の立体化学配置を有する、下記構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００２３】
【化２】
［式中Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記した通りである］の化合物が提供される。
【００２４】
この第１０の実施形態のクラスにおいて、＊を付した立体中心の炭素原子２個においてＡｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の絶対立体化学配置を有する、下記構造式Ｉａ：
【００２５】
【化３】
［式中Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記した通りである］の化合物が提供される。
【００２６】
ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は、立体中心となる縮合ピペリジン炭素原子２個において示した絶対立体化学配置を有する以下の構造：
【００２７】
【化４】
及びその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本明細書においては、以下の定義を適用する。
【００２９】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分枝鎖であってよい炭素鎖及びその組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。指定炭素原子数が例えば、Ｃ３−１０である場合は、アルキルという用語はシクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖の組合せをも含む。炭素原子の数を特定しない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００３０】
「シクロアルキル」とはアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シクロアルキル基は一般的に、特段の記載が無い限り、単環である。シクロアルキル基は、特段の記載が無い限り飽和である。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルコキシドを指す［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００３２】
「アルキルチオ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドを指す［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００３３】
「アルキルアミノ」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミンを指す［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００３４】
「アルキルスルホニル」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホンを指す［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００３５】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖のエステルを指す［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］。
【００３６】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環の芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環又は２環の６乃至１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含有する飽和又は不飽和の、非芳香族の環又は環系を指し、さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２をも含む。へテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子少なくとも１つを含有する芳香族又は部分芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールは又、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種の環に縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−α］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−α］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基に関しては、炭素原子３乃至１５個を含有し、１乃至３環を形成するような環及び環系も包含される。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換される場合にはフッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４０】
本発明の化合物は不斉中心１つ以上を含有し、従って、ラセメート、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は式Ｉａ及びＩｂにおいて＊を付した立体中心の炭素原子において不斉中心を有する。追加的な不斉中心は分子の種々の置換基の性質に応じて存在してよい。そのような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を形成し、そして混合物としての、及び純粋又は部分的に精製された状態の可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明の範囲に包含されることを意図している。本発明はこれらの化合物の全てのそのような異性体形態を包括するものとする。
【００４１】
本明細書に記載した化合物の一部はオレフィン性二重結合を含有し、特段の記載が無い限りＥ及びＺの幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００４２】
本明細書に記載した化合物の一部は互変異体として存在してよく、これは二重結合シフト１つ以上を伴う異なる水素結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト−エノール互変異体である。個々の互変異体並びにその混合物が本発明の化合物に包含される。
【００４３】
式Ｉは化合物のクラスの構造を示しており、好ましい立体化学は標記していない。式Ｉａ及びＩｂは、シクロヘキサン環上においてＮＨ２及びＡｒ基が結合している立体形成性炭素原子における好ましい立体化学を示している。
【００４４】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示した方法の適切な変更により当該分野で知られる通り行うことができる。その絶対的な立体化学は、既知絶対配置の不斉中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化した結晶性の生成物又は結晶性の中間体のＸ線結晶学的分析により調べることができる。
【００４５】
所望により、個々のエナンチオマーが単離されるように化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は当該分野で良く知られている方法、例えば、エナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングによりジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーの分離を行うことにより実施することができる。カップリング反応はエナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である場合が多い。次に、付加されたキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してよい。化合物のラセミ混合物はまた、当該分野で良く知られているキラル固定相を利用したクロマトグラフィー法により直接分離することもできる。
【００４６】
或いは、化合物の任意のエナンチオマーは、当該分野で良く知られている方法により光学的に純粋な出発物質又は既知配置の試薬を用いながら、立体選択的な合成により得ることができる。
【００４７】
本明細書においては、構造式Ｉの化合物に言及する場合は、薬学的に許容される塩、及び遊離の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の前駆体として、又は他の合成操作において使用される場合の薬学的に許容されない塩も包含するものとする。
【００４８】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で投与してよい。「薬学的に許容される塩」という用語は無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は適当な有機又は無機の酸に遊離の塩基を反応させることにより、一般的に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定しないが、以下のもの、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩を包含する。更にまた、本発明の化合物が酸性の部分を担持している場合は、その適当な薬学的に許容される塩は、限定しないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を包含する無機の塩基から誘導された塩を包含する。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導された塩は１級、２級及び３級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。
【００４９】
更にまた、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合は、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを使用することができる。包含されるものは、除放性又はプロドラッグの製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を変更するための当該分野で知られるエステル及びアシル基である。
【００５０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、及び特に水和物も本発明に包含される。
【００５１】
本発明を例示すれば、実施例及び本明細書に開示している化合物の使用が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物は、化合物の有効量の投与を含むジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害が必要な哺乳類のような患者における該阻害の方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示する化合物の使用に関する。
【００５３】
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ類の種を包含するが、これらに限定されない哺乳類を治療することができる。しかしながら、この方法はまた鳥類（例えばニワトリ）のような他の種においてもまた実施することができる。
【００５４】
本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と本発明の化合物を組み合わせることを含むヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性を阻害するための医薬の製造のための方法に関する。特に本発明は哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療における使用のための医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００５５】
本発明の方法により治療される対象は一般的に、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害が望まれる哺乳類、好ましくは人間の男性又は女性である。「治療有効量」という用語は研究者、獣医師、医師又は他の臨床担当者により探求されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００５６】
「組成物」という用語は本明細書においては、特定の量の特定の成分を含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。医薬組成物に関連したこのような用語は活性成分及び担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化若しくは凝集により、又は、成分１つ以上の解離により、又は、１つ以上の成分の他の型の反応又は相互作用により、直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を添加混合することにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００５７】
化合物の「投与」及び「投与すること」という用語は、治療を必要としている個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。
【００５８】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当該分野で知られた方法により証明することができる。阻害定数は以下の通り求められる。ＤＤＰ−４によって切断されて、蛍光ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続蛍光定量アッセイを使用する。この反応を説明する速度パラメーターは以下の通り、すなわち、Ｋｍ＝５０μＭ、ｋｃａｔ＝７５ｓ−１、ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を総反応容量１００μｌ中に含有する。ＡＭＣの放出は励起光波長３６０ｎｍ及び発射光波長４６０ｎｍを用いながら９６穴プレート蛍光計において連続的にモニタリングする。これらの条件下において、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃において３０分内に生成する。これらの試験で使用した酵素はバキュロウィルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）内で産生された可溶性（膜貫通領域、及び細胞質拡張は除外）ヒトタンパクであった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解に関する速度定数はネイティブの酵素に関する文献報告値に準じたものであることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を酵素及び基質を含有する反応物に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。全ての実験は上記した標準的な反応条件を用いながら室温において実施した。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、反応速度は、競合的阻害に関するＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎの式への非線形回帰によりフィットさせた。解離定数の再現性に関する誤差は典型的には二倍未満であった。
【００５９】
特に、以下の例の化合物は一般的に約１μＭ未満のＩＣ５０において、上記した試験におけるジペプチジルペプチダーゼ−４酵素の阻害における活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害剤としての使用における化合物の固有の活性を示している。
【００６０】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素（ＤＰＰ−４）は広範な生物学的機能に関与が示唆されている細胞表面タンパクである。これは広範な組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮細胞、リンパ様及び骨髄様細胞、血清）及び異なる組織及び細胞型の発現レベルを有する。ＤＰＰ−４はＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで分解することができる。これはヒト又は他の種における種々の疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００６１】
従って、本発明の化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法において有用である。
【００６２】
２型糖尿病：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｖｏで急速に不活性化されることは十分明らかにされている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた試験及び前臨床治験によれば、ＤＰＰ−４の阻害によりＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が上昇し、改善されたグルコース耐性がもたらされることを示している。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと類似して、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーのペプチドもＤＰＰ−４により不活性化されると考えられる（例えばＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化はまた、グルコースのホメオスタシスにおいても役割を果たしていると考えられる。従って本発明のＤＰＰ−４阻害剤は２型糖尿病の治療において、及び、２型糖尿病に伴う場合が多い多くの症状、例えばＸ症候群（メタボリック症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症の治療及び予防において有用性を有している。前記考察した肥満は本発明の化合物を用いた治療に応答すると考えられる２型糖尿病と共に頻見される別の症状である。
【００６３】
以下の疾患、障害及び症状、すなわち、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が要素となる他の障害が２型糖尿病に関連しており、従って、本発明の化合物の投与により治療、制御又は場合により予防される。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群においては、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧及び増大した心臓血管の危険性を誘発すると考えられている。従って、ＤＰＰ−４阻害剤はこの症状に関連する高血圧を治療するためにも有用である。
【００６４】
肥満：ＤＰＰ−４阻害剤は肥満の治療に有用である。これはＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃空虚化に対する抑制作用の観察に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は食物摂取を有意に低減させ、胃内容排出を遅延させている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与もまた食物摂取に対して顕著な作用を示している（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。このような摂餌抑制はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの作用が脳ＧＬＰ−１受容体により媒介されることを示している。ＧＬＰ−１との類似性から、ＧＬＰ−２もまた、ＤＰＰ−４により調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与もまた、ＧＬＰ−１で観察された作用と類似して食物摂取を抑制する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更にまた、ＤＰＰ−４欠損マウスを用いた試験によれば、これらの動物は食餌誘導肥満及び関連する病態（例えば高インスリン血症）に対して抵抗性であることを示唆している。
【００６５】
心臓血管疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後に患者に投与した場合に有益であり、血管系生後の改善された左心室機能及び一次血管形成後の低減された死亡率をもたらしている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与はまた拡張性心筋症及び虚血誘導性左心室機能不全を有するイヌにおいて左心室収縮期機能不全の治療のためにも有用であり、そのため、心疾患の患者の治療に有用であることがわかっている（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−４阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化させるそれらの能力を介して同様の作用を示すと期待される。
【００６６】
成長ホルモン不全：ＤＰＰ−４の阻害は、前下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）はｉｎ ｖｉｖｏでＤＰＰ−４酵素により分解されるという仮説に基づけば、成長ホルモン不全の治療に有用である（ＷＯ ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内因性の基質であるという証拠を与えるものである。（１）ＧＲＦはｉｎ ｖｉｔｒｏで効率的に切断されて不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））、（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ［３−４４］となるが、これはＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより予防される、及び（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に存在する（Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は成長ホルモン分泌促進物質に関して検討されていた適応症と同じ範囲に対して有用であろう。
【００６７】
腸傷害：腸傷害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を使用することに関する潜在性は、ＤＰＰ−４の推定内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対して栄養作用を示すと考えられることを示す試験の結果により示唆されている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸重量増大をもたらし、結腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸傷害を減衰させる。
【００６８】
免疫抑制：ＤＰＰ−４の阻害は、Ｔ細胞活性化及びケモカインプロセシングにおけるＤＰＰ−４酵素の関与を示唆する試験、及び、疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の薬効に基づけば、免疫応答のモジュレーションに有用であると考えられる。ＤＰＰ−４は活性化免疫細胞に関する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることがわかっている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化及び活性化の状態により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける同時刺激分子として機能することが一般的に受け入れられている。多くのケモカインは、恐らくは非特異的なアミノペプチダーゼによる分解から自身を保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含有している。これらの多くはＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏでプロセシングされることがわかっている。一部の場合においては（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、切断により化学走性及びシグナリング試験における活性が改変される。受容体選択性もまた一部の場合（ＲＡＮＴＥＳ）において変更されると考えられる。ＤＰＰ−４加水分解の推定産物を含む多くのケモカインの多重Ｎ末端トランケーション型がｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養系において発見されている。
【００６９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることがわかっている。ＤＰＰ−４の非可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニルホスホネート）は第７から第１４日まで、ラットにおける心臓自家移植片生存を倍増することがわかっている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤はラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン誘導の関節炎において試験されており、このモデルにおいて後肢浮腫の統計学的に有意な減衰をもたらしている［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病及びハシモト甲状腺炎を包含する多くの自己免疫疾患においてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００７０】
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４の阻害はＨＩＶ細胞進入を抑制するケモカインの多くがＤＰＰ−４に対する潜在的基質であることから、ＨＩＶ感染すなわちＡＩＤＳの治療又は予防に有用であると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合においては、分解により抗ウィルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。すなわち、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶ感染性を低減すると期待される。
【００７１】
造血：ＤＰＰ−４の阻害はＤＰＰ−４が造血に関与する可能性があるため造血の治療又は予防に有用であると考えられる。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミド誘導好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激している。
【００７２】
神経障害：種々の神経過程において関与が示唆されているペプチドの多くがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで分解されるため、ＤＰＰ−４の阻害は種々の神経又は精神の障害の治療又は予防に有用であると考えられる。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤は神経障害の治療において治療上の利益を有すると考えられる。エンドモルヒン−２、ベータ−カソモルヒン及びサブスタンスＰは全て、ＤＰＰ−４のｉｎ ｖｉｔｒｏ基質であることがわかっている。全ての場合において、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解は高度に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける痛覚消失の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は外因性エンドモルヒン−２の存在とは無関係な有意な作用を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経再生作用はまた、興奮毒性の細胞死から運動ニューロンを保護し、ＭＰＴＰと同時に投与された場合にドーパミン作用性のニューロンの線条体神経支配を保護し、ＭＰＴＰ投与後の治療的態様において投与された場合に線条体神経支配密度の回復を保護する阻害剤の能力によっても明らかにされた［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，” Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照］。
【００７３】
不安：ＤＰＰ−４を生来欠損しているラットは抗不安の表現型を有する（ＷＯ ０２／３４２４３、Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスはまた，Ｐｏｒｓｏｌｔ及び明／暗モデルを用いた場合に抗不安表現型を有する。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は不安及び関連の障害を治療するために有用であることがわかっている。
【００７４】
記憶及び認知：ＧＬＰ−１アゴニストはＤｕｒｉｎｇ等により明らかにされている通り、学習（受動的回避、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路）及びニューロン傷害（カイニン酸誘発ニューロンアポトーシス）のモデルにおいて活性化される（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））。結果は学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の作用を示すことが予測される。
【００７５】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有利であることがわかっている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化させるそれらの能力を介して同様の作用を示すと予測される。
【００７６】
腫瘍の侵襲及び転移：ＤＰＰ−４の阻害は、ＤＰＰ−４を包含する数種のエクトペプチダーゼの発現の増大又は低減が正常細胞から悪性表現型への変換の間に観察されていることから、腫瘍の侵襲及び転移の治療又は予防に有用であると考えられる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパクのアップ及びダウンレギュレーションは組織及び細胞の型に特異的であると考えられる。例えば、上昇したＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現はＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において観察されている。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤はそのような癌腫の治療において有用であると予測される。
【００７７】
良性前立腺肥大：ＤＰＰ−４の阻害は、増大したＤＰＰ−４活性が良性前立腺肥大患者由来の前立腺組織において観察されていることから、ＢＰＨの治療のために有用であると考えられる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７８】
精子運動性／男性避妊：精液中において、精子運動性に重要な前立腺由来小器官であるプロスタトソームが極めて高水準のＤＰＰ−４活性を保有しているため、ＤＰＰ−４の阻害は精子の運動性を改変するため、及び男性避妊のために有用であると考えられる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３− ３３８（１９９２））。
【００７９】
歯肉炎：ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液中、及び歯周病の重症度に相関する一部の試験において活性であることがわかっているため、ＤＰＰ−４の阻害は歯肉炎の治療に有用であると考えられる（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００８０】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するため、ＤＰＰ−４の阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であると考えられる。
【００８１】
幹細胞移植：ドナー幹細胞上のＤＰＰ−４の阻害はその骨髄のホーミング効率及び定着の増強及び生存率の上昇をマウスにおいてもたらすことがわかっている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤は骨髄移植において有用であると考えられる。
【００８２】
本発明の化合物は以下の症状又は疾患、すなわち、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン不全、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）卒中、（３９）アルツハイマー病、及びＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防される他の症状の１つ以上を治療又は予防する場合に有用性を有する。
【００８３】
本発明の化合物は更に、他の薬剤と組み合わせた上記した疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法において有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、抑制又は緩解における他の薬剤１つ以上と組み合わせて使用してよく、その場合薬剤の組合せは共に任意の薬剤単独の場合よりも更に安全で効果的となる。従って、そのような他の薬剤は一般的に使用されている経路及び量において、式Ｉの化合物と同時又は逐次的に投与してよい。式Ｉの化合物が他の薬剤１つ以上と同時に投与される場合は、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位剤型における医薬組成物が好ましい。しかしながら、複合療法はまた、式Ｉの化合物及び他の薬剤１つ以上が異なる重複スケジュールにおいて投与される治療も包含してよい。他の活性成分１つ以上と組み合わせて使用される場合に、本発明の化合物及び他の活性成分は各々が単独で使用される場合よりも低用量において使用してよいことも意図している。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて他の活性成分１つ以上を含有するものを包含する。
【００８５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与してよい、そして別個に、又は同じ医薬組成物において投与しうる他の活性成分の例は、これらに限定しないが、以下のものが含まれる：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、
（ｂ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、例えばＷＯ ０２／０６０３８８、ＷＯ ０２／０８１８８、ＷＯ ２００４／０１９８６９、ＷＯ ２００４／０２０４０９、ＷＯ ２００４／０２０４０８、及びＷＯ ２００４／０６６９６３に開示されているもの、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティック、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗剤、例えばＷＯ ９７／１６４４２、ＷＯ ９８／０４５２８，ＷＯ ９８／２１９５７、ＷＯ ９８／２２１０８、ＷＯ ９８／２２１０９、ＷＯ ９９／０１４２３，ＷＯ ００／３９０８８，及びＷＯ ００／６９８１０、ＷＯ ２００４／０５００３９、及びＷＯ ２００４／０６９１５８に開示されているもの、
（ｇ）ＧＬＰ−１，ＧＬＰ−１類縁体又はミメティック、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１，ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ ００／４２０２６及びＷＯ ００／５９８８７に開示されているもの、
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰミメティック、例えばＷＯ ００／５８３６０に開示されているもの及びＧＩＰ受容体アゴニスト、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティック及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ ０１／２３４２０に開示されているもの、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）封鎖剤（コレスチルアミン、コレスチポール及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の抑制剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール、
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ ９７／２８１４９に開示されているもの、
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗剤、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及び拮抗剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリン拮抗剤、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）炎症症状における使用を意図する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、
（ｏ）抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカー、
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）、例えばＷＯ ０３／０１５７７４、ＷＯ ０４／０７６４２０、及びＷＯ ０４／０８１００１に開示されているもの、
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号、ＷＯ ０３／１０４２０７、及びＷＯ ０４／０５８７４１に開示されているもの、
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び、
（ｓ）フラクトース１，６−ビスホスファターゼ、例えば米国特許第６，０５４，５８７号、第６，１１０，９０３号、第６，２８４，７４８号、第６，３９９，７８２号、及び第６，４８９，４７６号に開示されているもの、
を包含する。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は米国特許第６，６９９，８７１号、ＷＯ ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）、ＷＯ ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）、ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）、ＷＯ ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）、ＷＯ ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）、ＷＯ ０３／０００２５０（２００３年１月３日）、ＷＯ ０３／００２５３０（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５３１（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５５３（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／００２５９３（２００３年１月９日）、ＷＯ ０３／０００１８０（２００３年１月３日）、ＷＯ ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）、ＷＯ ０３／０００１８１（２００３年１月３日）、ＷＯ ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）、ＷＯ ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）、ＷＯ ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）、及びＷＯ ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に、開示されているものを包含する。特定のＤＰＰ−４阻害剤化合物はイソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）を包含する。
【００８６】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリン拮抗剤、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤を包含する。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物に関しては、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）、Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）、及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，” Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照できる。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗剤は米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているもの、及びＧＷ ５９８８４Ａ、ＧＷ ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７、及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される特定の化合物を包含する。
【００８８】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤はＰＣＴ公開ＷＯ ０３／００７８８７、米国特許第５，６２４，９４１号、例えばリモナバント、ＰＣＴ公開ＷＯ ０２／０７６９４９、例えばＳＬＶ−３１９、米国特許第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ公開ＷＯ ９８／４１５１９、ＰＣＴ公開ＷＯ ００／１０９６８、ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／０２４９９、米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第５，２９２，７３６号、ＰＣＴ公開ＷＯ ０５／０００８０９、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０４８３１７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／００７８８７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０６３７８１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０７５６６０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０７７８４７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８２１９０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８２１９１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０１２６７１、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０２９２０４、ＰＣＴ公開ＷＯ ０４／０４００４０、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３２、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３３、及びＰＣＴ公開ＷＯ ０１／６４６３４に開示されているものを包含する。
【００８９】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストは、参照により全体が本明細書に組み込まれるＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３、米国特許出願公開ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３、及びＷＯ ９９／６４００２、ＷＯ ００／７４６７９、ＷＯ ０２／１５９０９、ＷＯ ０１／７０７０８、ＷＯ ０１／７０３３７、ＷＯ ０１／９１７５２、ＷＯ ０２／０６８３８７、ＷＯ ０２／０６８３８８、ＷＯ ０２／０６７８６９、ＷＯ ０３／００７９４９、ＷＯ ２００４／０２４７２０、ＷＯ ２００４／０８９３０７、ＷＯ ２００４／０７８７１６、ＷＯ ２００４／０７８７１７、ＷＯ ２００４／０３７７９７、ＷＯ ０１／５８８９１、ＷＯ ０２／０７０５１１、ＷＯ ０２／０７９１４６、ＷＯ ０３／００９８４７、ＷＯ ０３／０５７６７１、ＷＯ ０３／０６８７３８、ＷＯ ０３／０９２６９０、ＷＯ ０２／０５９０９５、ＷＯ ０２／０５９１０７、ＷＯ ０２／０５９１０８、ＷＯ ０２／０５９１１７、ＷＯ ０２／０８５９２５、ＷＯ ０３／００４４８０、ＷＯ ０３／００９８５０、ＷＯ ０３／０１３５７１、ＷＯ ０３／０３１４１０、ＷＯ ０３／０５３９２７、ＷＯ ０３／０６１６６０、ＷＯ ０３／０６６５９７、ＷＯ ０３／０９４９１８、ＷＯ ０３／０９９８１８、ＷＯ ０４／０３７７９７、ＷＯ ０４／０４８３４５、ＷＯ ０２／０１８３２７、ＷＯ ０２／０８０８９６、ＷＯ ０２／０８１４４３、ＷＯ ０３／０６６５８７、ＷＯ ０３／０６６５９７、ＷＯ ０３／０９９８１８、ＷＯ ０２／０６２７６６、ＷＯ ０３／０００６６３、ＷＯ ０３／０００６６６、ＷＯ ０３／００３９７７、ＷＯ ０３／０４０１０７、ＷＯ ０３／０４０１１７、ＷＯ ０３／０４０１１８、ＷＯ ０３／０１３５０９、ＷＯ ０３／０５７６７１、ＷＯ ０２／０７９７５３、ＷＯ ０２／／０９２５６６、ＷＯ ０３／−０９３２３４、ＷＯ ０３／０９５４７４及びＷＯ ０３／１０４７６１に開示されているものを包含するがこれらに限定されない。
【００９０】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼの安全で効果的な活性化剤（ＧＫＡｓ）の潜在的有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において考察されている。
【００９１】
本発明の化合物を他の薬剤１つ以上と同時に使用する場合は、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて他の活性成分１つ以上も含有するものを包含する。
【００９２】
本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動してよく、各成分の有効用量に応じたものとなる。一般的に、各々の有効用量を使用する。すなわち、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他剤に対する重量比は一般的に約１０００：１乃至約１：１０００、好ましくは約２００：１乃至約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般的に上記した範囲となるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量を使用しなければならない。
【００９３】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性剤は別個に、又は一緒に投与してよい。更にまた、１つの要素の投与は他剤の投与の前、同時又は後であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢胞内の注射又は点滴、皮下注射又はインプラント）により、吸入スプレー、鼻内、膣内、直腸内、舌下又は局所の投与経路により投与してよく、そして、各投与経路に適する従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な単位剤型において単独又はともに製剤してよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用のためにも有効である。
【００９５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は適切に単位剤型で提供してよく、そして、薬学分野のよく知られた方法のいずれかにより製造することができる。全ての方法は付加的成分１つ以上を構成する担体に活性成分を混合させる工程を包含する。一般的に、医薬組成物は液体担体又は微細分割固体担体又は両方に活性成分を均一緊密に混合させること、そして次に、必要に応じて生成物を所望の製剤に成型することにより製造する。医薬組成物において、活性な対象化合物は疾患の過程又は症状に対して所望の作用をもたらすために十分な量で包含させる。本明細書においては、「組成物」という用語は特性の量において特性の成分を含む生成物、並びに特定の量における特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる生成物を包含することを意図している。
【００９６】
活性成分を含有する医薬組成物は経口用に適する形態において、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシルとして存在してよい。経口用を意図する組成物は医薬組成物の製造に関する当該分野で知られた何れかの方法に従って製造してよく、そして、そのような組成物は、薬品として優れた外観及び服用性を有する調製品とするために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤及び保存料からなる群より選択される物質１つ以上を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、顆粒化及び錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は未コーティングとするか、また、胃腸管内における崩壊及び吸収を遅延させるための知られた手法によりコーティングしてよく、これにより、長時間に渡る持続的作用を得てよい。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを使用してよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の手法によりコーティングすることにより、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００９７】
経口用製剤はまた、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合するハードゼラチンカプセル、又は、活性成分を水又は油性の媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【００９８】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色料、１種以上のフレーバー剤及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有してよい。
【００９９】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油中に、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。上記したもののような甘味剤及びフレーバー剤を添加することにより服用しやすい経口用調製品を得てよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存性を付与してよい。
【０１００】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との添加混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記した通り例示される。別の賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在してよい。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形体であってよい。油相は植物油、例えばオリーブ油又はピーナツ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然のゴム類、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含有してよい。
【０１０２】
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。そのような製剤はまた粘滑剤、保存料及びフレーバー剤、及び着色剤を含有してよい。
【０１０３】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は上記した適当な分鎖剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌注射用調製品はまた、非毒性の非経口許容の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容される媒体（vehicles）及び溶媒に属するものは、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更にまた、滅菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。この目的のためには、合成のモノ又はジグリセリドを包含する任意の銘柄の固定油を使用してよい。更にまた、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の製造において使用する。
【０１０４】
本発明の化合物は薬剤の直腸内投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体となることにより直腸内で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤に薬剤を混合することにより製造できる。そのような物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０５】
局所用途のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。（この用途の目的のためには、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を包含する。）
【０１０６】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記した病理学的症状の治療に通常適用される本明細書に記載した別の治療活性化合物を更に含んでよい。
【０１０７】
ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素活性の阻害を要する症状の治療又は予防においては、適切な用量水準は一般的に一日当たり患者体重ｋｇ当たり、約０．０１乃至５００ｍｇとなり、これは単回又は複数回において投与できる。好ましくは、用量水準は一日当たり約０．１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは一日当たり約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な用量水準は一日当たり約０．０１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．０５乃至１００ｍｇ／ｋｇ、又は一日当たり約０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内において、用量は一日当たり０．０５乃至０．５、０．５乃至５又は５乃至５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与の場合、組成物は好ましくは活性成分１．０乃至１０００ｍｇ、特に治療すべき患者への用量の症状に応じた調節のためには、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０．４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供する。化合物は一日当たり１乃至４回、好ましくは一日当たり１回又は２回の用法において投与してよい。
【０１０８】
真性糖尿病及び／又は高血糖症、又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物の適応症となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物を動物体重キログラム当たり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇの一日当たり用量において、好ましくは単回一日当たり用量として、又は、一日当たり２乃至６回の分割した用量において、又は除放性形態において投与すれば一般的に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳類に対しては、一日当たり総用量は約１．０ｍｇ／乃至約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ乃至約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日当たり総用量は一般的に約７ｍｇ乃至約３５０ｍｇとなる。この用量用法は、最適な治療応答が得られるように調節してよい。
【０１０９】
しかしながら、ある特定の患者に対する特定の用量水準及び投薬頻度は変動してよく、種々の要因、例えば使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度、及び、治療を受ける宿主に応じたものとなると理解される。
【０１１０】
本発明の化合物を製造するための合成方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は市販品とするか、又は、当該分野で知られた操作法に従って、又は本明細書に説明する通り、製造してよい。
【０１１１】
本発明の化合物は式ＩＩのような中間体及び式ＩＩＩのようなオルト−ハロアミノアレン又はオルト−ハロニトロアレンから、標準的なカップリング条件を用いながら、そしてその後の縮合及び脱保護により製造することができる。これらの中間体の製造は以下のスキームに記載されており、ここでＡｒは上記の通り定義され、Ｐは適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０１１２】
【化５】
【０１１３】
式ＩＩａの化合物は、スキーム１に記載した経路を用いて中間体６から製造してよい。式６の中間体は文献既知のものとするか、又は、当該分野で知られた種々の方法により好都合に製造してよい。Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：５０６４−５０７４（１９８１）に記載されている１つの経路をスキーム１に示す。置換ベンズアルデヒド１を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下にトリメチル又はトリエチルホスホノアセテート２で処理することによりアリールエノエート３が得られる。ナトリウムメトキシドの存在下にエチル又はメチルシアノアセテート４のエノエート３へのコンジュゲート付加により、各キラル中心における立体異性体の混合物として５が得られる。例えば、水素ガスと酸化白金（ＩＶ）触媒を用いた接触還元により５のニトリルを還元し、その後、生成アミンを塩基性メタノールで処理することにより、主にトランス立体異性体への立体異性体の環化及び平衡化を誘導する。その後、例えばトリメチルシリルジアゾメタンを用いた中間体の再エステル化により主にトランス異性体として化合物６を得る。文献記載の条件（Ｃ．Ｈｅｎｎｅｕｓｅ，ｅｔ．ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９５（１９９６））に従って４，４’−ジメトキシベンズヒドロールでラクタム６を保護することにより、対応するＮ−保護ラクタムを得る。次に、例えば水酸化リチウムを用いたメチルエステルの加水分解を行うことによりＰ＝（４−ＭｅＯＰｈ）２ＣＨである酸７が得られる。次に、文献記載の条件（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６４：６４１１−６４１７（１９９９））に従って酸７をＣｕｒｔｉｕｓ転移に付すことにより対応するベンジルカーバメートとし、これをジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下に水素化条件下で脱保護して中間体８が得られる。アセトニトリル及び水のような溶媒中の硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）のような酸化剤を用いた８のラクタムの脱保護によりＩＩａが得られる。
【０１１４】
【化６】
【０１１５】
式Ｉの化合物はＵがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである上記中間体ＩＩａ及び中間体ＩＩＩａからスキーム２に説明する通り製造してよい。中間体ＩＩＩａは市販品又は文献既知物質である。中間体９はＡ．Ｋｌａｐａｒｓ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：７４２１−７４２８（２００２）及びその引用文献に概説されている操作法に従って、トルエン又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、炭酸カリウム又はリン酸カリウムのような塩基の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下にＩＩａ及びＩＩＩａを共に加熱することにより製造してよい。次に、９のニトロ基を例えば、テトラヒドロフラン／水又はエタノールのような溶媒の存在下、ラニーニッケル及び水素ガスを用いて還元することにより、対応するアミノアレン１０を得る。次に、トルエンのような溶媒中酢酸のような酸の存在下に加熱することにより、アミノアレン１０を環化して縮合ベンズイミダゾール１１が得られる。次に、１１の保護基を例えば、トリフルオロ酢酸又はＢｏｃの場合はメタノール性塩化水素により除去し、所望のアミンＩが得られる。生成物は必要に応じて結晶化、磨砕、分取用薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇe（登録商標）装置を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより、精製される。逆相ＨＰＬＣにより精製された化合物は対応する塩として単離してよい。中間体の精製は同じ態様において達成される。
【０１１６】
【化７】
【０１１７】
或いは、中間体１１は、ＵがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである上記中間体ＩＩａ及びアミノアレンＩＩＩｂからスキーム３に説明する通り製造してよい。アミノアレンＩＩＩｂは市販品又は文献既知物質である。中間体１１はＡ．Ｋｌａｐａｒｓ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：７４２１−７４２８（２００２）及びその引用文献に概説されている操作法に従って、トルエン又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、炭酸カリウム又はリン酸カリウムのような塩基の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下にＩＩ及びＩＩＩｂを共に加熱することにより製造してよい。次に、中間体１１を上記スキーム２に記載した通り脱保護及び精製してよい。
【０１１８】
【化８】
【０１１９】
いくつかの場合において、上記スキームにおいて説明した生成物Ｉ又は合成中間体は更に、例えばＡｒ又はＲ１上の置換基を処理することにより修飾してよい。これらの処理は、限定しないが、当該分野で良く知られている還元、酸化、アルキル化、アリール化、アシル化及び加水分解反応を包含する。
【０１２０】
そのような例の１つをスキーム４に示す。中間体１２は、スキーム３に記載した条件を用いながらＩＩａ及び２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミンの反応により製造してよい。中間体１２を更に処理するには、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下に水素で処理して化合物１３としてよい。１３の脱保護は例えばジクロロメタン又はジオキサンのような溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理して化合物Ｉｃとすることにより行ってよい。
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
一部の場合において、上記した反応スキームを実施する順序は反応を促進するため、又は、望ましくない反応産物を回避するために変更してよい。以下の実施例は、本発明がより深く理解されるように提示する。これらの実施例は説明に過ぎず、本発明を如何なる面においても制限する意図はない。
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
工程Ａ：エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド１０ｇ（６２ミリモル）及びトリエチルホスホノアセテート１４ｍｌ（７０ミリモル）の溶液に、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１１ｍｌ（７５ミリモル）を添加した。溶液を４時間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１０：１溶液８００ｍＬに溶解した。得られた溶液を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粗製の油状物とした。次に、粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレートを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ７．７１（ｄ、J＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ)、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ)、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、９．８、２、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６(ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ)、４．３０(ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ)、１．３６(ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１２５】
工程Ｂ：ジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート
メタノール２００ｍｌ中のナトリウムメトキシド１５ｍｌ（６４ミリモル、メタノール中２５％）の溶液に、メチルシアノアセテート５．５ｍｌ（６２ミリモル）を添加し、３０分間室温で攪拌した。この溶液に、メタノール５０ｍｌ中の工程Ａの生成物１４ｇ（６２ミリモル）を添加し、得られた黄色混合物を６時間加熱還流した。次に、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）を用いて、混合物を室温において慎重にクエンチングし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、立体異性体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２３−３．９３（ｍのシリーズ、２Ｈ）、３．８１−３．６７（ｓのシリーズ、６Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０１２６】
工程Ｃ：メチル−トランス−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
０℃のメタノール４５０ｍｌに、アセチルクロリド３０ｍｌを慎重に添加し、そして得られた溶液を３０分間周囲温度において攪拌した。得られた溶液を工程Ｂのジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート２７ｇ（８６ミリモル）に添加し、次に、反応混合物を２０時間水素５０ｐｓｉで酸化白金（ＩＶ）５．０ｇと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、次に１：１メタノール／トルエン４００ｍｌ中の炭酸カリウム（２８ｇ、２００ミリモル）と共に溶解した。得られた混合物を４時間還流下に加熱し、次に０℃に冷却し、溶液がｐＨ試験紙で酸性となるまで１Ｎ塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた溶液を、次に３：１クロロホルム／イソプロピルアルコール各３００ｍｌで６回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色固体を得た。この粗製の物質を１：１ジエチルエーテル／メタノール５００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ）７５ｍｌ（１５０ミリモル）を少しずつ黄色が持続するまで添加した。室温に加温した後、溶液を更に２時間攪拌し、次に真空下濃縮した。無色結晶固体として得た表題化合物は更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ２８８．３(Ｍ＋１)。
【０１２７】
工程Ｄ：メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
酢酸１００ｍｌ中の工程Ｃの生成物６．６ｇ（２３ミリモル）の攪拌溶液に、４，４’−ジメトキシベンズヒドロール６．１１ｇ（２５ミリモル）、次いで濃硫酸５ｍｌを添加し、得られた溶液を１８時間室温で攪拌した。次に溶液を濃縮し、０℃に冷却した後氷水（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色固体としてメチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ５３６．２(Ｍ＋２３)。
【０１２８】
工程Ｅ：トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
３：１テトラヒドロフラン／メタノール１００ｍｌ中の工程Ｄの生成物５．９ｇ（１１．５ミリモル）の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム水溶液３０ｍｌ（３０ミリモル）を添加し、得られた混合物を２時間６０℃で攪拌した。溶液を濃縮し１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌで酸性化した。次に得られた混合物を酢酸エチル各２５０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色泡状固体として得られた表題化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ５２２．２(Ｍ＋２３)。
【０１２９】
工程Ｆ：ベンジル［トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
トルエン６０ｍｌ中の工程Ｅの生成物５．４ｇ（９．７ミリモル）にトリエチルアミン１．８ｍｌ（１２ミリモル）、次いでジフェニルホスホリルアジド２．８ｍｌ（１３ミリモル）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、反応混合物を３０分間７０℃に加温し、次に、更に２時間緩徐に還流温度まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール３．２ｇ（３０ミリモル）を添加し、反応混合物を５時間還流下に加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘稠で粗製の油状物を得た。粗製の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ６０５．６(Ｍ＋１)。
【０１３０】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
メタノール１５０ｍｌ中の工程Ｆの生成物８．５ｇ（１４ミリモル）にジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．４ｇ（２０ミリモル）を添加し、溶液を１２時間水素１気圧下に水酸化パラジウム（炭素上２０％）１．０ｇと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ カラム、２０％メタノール／二酸化炭素）により高移動性溶出化合物として３Ｓ，４ＳエナンチオマーＡ及び低移動性溶出化合物として３Ｒ，４ＲエナンチオマーＢを得た。
【０１３１】
０℃の５：１アセトニトリル／水溶液１５０ｍｌ中の上記３Ｒ，４Ｒエナンチオマー５．８ｇ（１０ミリモル）に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）１５ｇ（２８ミリモル）を添加し、反応混合物を６０分間０℃で攪拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を用いて室温でクエンチングした。得られた混合物を３：１クロロホルム／イソプロピルアルコール各２００ｍｌで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色固体を得た。この粗製の物質を次にＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０乃至１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３４５．２(Ｍ＋１)。
【０１３２】
【化１１】
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
表題化合物は２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを原料として中間体１に関して上記した通り製造した。ＬＣ／ＭＳ３２７．２(Ｍ＋１)。
【０１３４】
【化１２】
【０１３５】
（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−アミントリストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−イル］カーバメート
中間体１５０ｍｇ（０．１５ミリモル）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミン１，３９ｍｇ（０．２２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）２．５ｍｇ（０．０１３ミリモル）、炭酸カリウム３５ｍｇ（０．２５ミリモル）及び乾燥トルエン１．５ｍｌを含有するオーブン乾燥したフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．００３ｍｌ（０．０５ミリモル）を添加し、混合物を２４時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水の１：１混合物５ｍｌで洗浄した。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗製の油状物をＡｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１０００ミクロンプレートを用いた分取用薄層クロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、粘稠な油状物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６７．１(Ｍ＋１)、４６９．０(Ｍ＋２)。
【０１３６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−イル］カーバメート
メタノール４ｍｌ中の工程Ａの生成物１９ｍｇ（０．０４ミリモル）に炭素上２０％水酸化パラジウム１０ｍｇを添加した。反応混合物を水素ガスでパージし、１時間水素１気圧下に保持した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール各４ｍｌで３回連続して洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ４３３．１(Ｍ＋１)。
【０１３７】
工程Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−２−メチル−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’ ，２’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−アミントリストリフルオロ酢酸塩
工程Ｂの生成物に１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸４ｍｌを添加し、溶液を６０分間攪拌し、次に真空下に濃縮した。残存物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＰｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０％乃至６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色泡状物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３３３．１(Ｍ＋１)。
【０１３８】
【化１３】
【０１３９】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミン
表題化合物は３−ブロモピリジン−２−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３１９．１(Ｍ＋１)。
【０１４０】
【化１４】
【０１４１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ｅ］プリン−８−アミン
表題化合物は４−ヨードピリミジン−５−アミンを原料として、そして中間体２を使用して、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３０２．２(Ｍ＋１)。
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，１−ｆ］プリン−７−アミン
表題化合物は５−ブロモピリミジン−４−アミンを原料として、そして中間体２を使用して、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ３０２．２(Ｍ＋１)。
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−アミン
表題化合物は３，５−ジクロロピリダジン−４−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−８−アミン
表題化合物は５−クロロピリダジン−４−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って、工程Ｂを省略して製造した。
【０１４８】
【化１８】
【０１４９】
（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−アミン
表題化合物は４−クロロピリダジン−３−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って、工程Ｂを省略して製造した。
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−８−アミン
表題化合物は３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを原料として、実施例１の操作法に本質的に従って製造した。
（医薬品製剤の実施例）
【０１５２】
経口用医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇ力価の錠剤を実施例１乃至８の何れか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇより製造する。活性成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを先ず混合する。次に、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑性付与し、圧縮成型して錠剤が得られる。
【０１５３】
本発明はその特定の実施形態を参照しながら記載説明してきたが、当業者の知る通り、操作法及びプロトコルの種々の適合、変更、改変、置換、消去又は付加が本発明の精神及び範囲を外れることなく実施される。例えば、上記した本発明の化合物の適応症の何れかに治療される哺乳類の応答の変動の結果として、本明細書に記載した特定の用量以外の有効量が適用可能である場合がある。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は薬剤の担体が存在するか否か、又は、使用する製剤の種類及び投与様式に従って、及びそれらに相応して変動してよく、そして、そのような予測される結果の変動又は相違は、本発明の目的及び実施により意図されるものである。従って、本発明は添付する請求項の範囲により定義され、その請求項は合理的に広範に解釈されるべきであることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
Ａｒは、未置換であるか、又は１乃至５のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、及び、
Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立してＮ又はＣＲ１であり、ただし（ａ）ＸがＮである場合は、Ｗ、Ｙ又はＺの１つはＮでなければならず、そして（ｂ）ＹがＮである場合は、Ｗ、Ｘ又はＺの１つがＮでなければならず；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、及び、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける任意の独立したメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される基で１又は２置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
Ｃ１−６アルキル
からなる群より各々独立して選択され；
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲンで１乃至５置換されている）、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）であり；
Ｒ６は水素又はＲ５である］である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ２がフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮであり；Ｘ、Ｙ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＮであり；Ｗ、Ｘ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ及びＹがＮであり；Ｘ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＺがＮであり；Ｗ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ及びＸがＮであり；Ｙ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹがＮであり；Ｗ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＺがＮであり；Ｗ及びＸがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＺがＮであり；Ｘ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
＊を付した立体中心となる炭素原子２個において標記した立体化学的配置を有する下記構造式Ｉａ及びＩｂ：
【化２】
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
＊を付した立体中心となる炭素原子２個において標記した絶対的立体化学的配置を有する下記構造式Ｉａ：
【化３】
である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
からなる群より選択される請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類における高血糖、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療における使用のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
メトホルミンをさらに含む請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
Ａｒは、未置換であるか、又は１乃至５のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、及び、
Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立してＮ又はＣＲ１であり、ただし（ａ）ＸがＮである場合は、Ｗ、Ｙ又はＺの１つはＮでなければならず、そして（ｂ）ＹがＮである場合は、Ｗ、Ｘ又はＺの１つがＮでなければならず；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲン置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、及び、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける任意の独立したメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される基で１又は２置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
Ｃ１−６アルキル
からなる群より各々独立して選択され；
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲンで１乃至５置換されている）、
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で１乃至３置換されており（該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は１乃至５のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル（該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される置換基で１乃至５置換されている）であり；
Ｒ６は水素又はＲ５である］である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ２がフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮであり；Ｘ、Ｙ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＮであり；Ｗ、Ｘ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ及びＹがＮであり；Ｘ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＺがＮであり；Ｗ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ及びＸがＮであり；Ｙ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹがＮであり；Ｗ及びＺがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＺがＮであり；Ｗ及びＸがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＺがＮであり；Ｘ及びＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
＊を付した立体中心となる炭素原子２個において標記した立体化学的配置を有する下記構造式Ｉａ及びＩｂ：
【化２】
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
＊を付した立体中心となる炭素原子２個において標記した絶対的立体化学的配置を有する下記構造式Ｉａ：
【化３】
である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
からなる群より選択される請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類における高血糖、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療における使用のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
メトホルミンをさらに含む請求項１４記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５１９９３２（Ｐ２００９−５１９９３２Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５６９９（Ｐ２００８−５４５６９９）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０４３４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０４３４
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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