細胞壊死インヒビター
【課題】化合物および薬学的調製物、ならびに細胞死と関連する外傷、虚血、発作および変性疾患を予防または処置する治療におけるそれらの使用を提供すること。
【解決手段】本発明の方法および組成物は、特に、細胞壊死と関連する神経系疾患の処置において有用である。本発明のさらなる局面は、外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染および敗血症を含む壊死細胞疾患を処置するための上記化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、壊死細胞疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ関連痴呆のような神経変性疾患である。
【解決手段】本発明の方法および組成物は、特に、細胞壊死と関連する神経系疾患の処置において有用である。本発明のさらなる局面は、外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染および敗血症を含む壊死細胞疾患を処置するための上記化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、壊死細胞疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ関連痴呆のような神経変性疾患である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物：
【化１】
、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩であって；ここで
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、またはアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアミンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ６は、低級アルキルを表し；
各Ｒ８は、独立してＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／またはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
【請求項２】
ＹがＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造
【化２】
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式：
【化３】
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化４】
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して０または１である、化合物。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’の各々がＨを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がメチルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、ｎ’が０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹおよびＧの各々がＮＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９およびＲ１０の各々がＨを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下式の化合物：
【化５】
、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＳまたはＯを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、ピペラジノ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表すが、メチルおよびメトキシを除く；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／またはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して０〜５の整数である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表し；
ｎは、１であり、
ｎ’は、０である、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、Ｏを表し；
ＹおよびＧは、各々ＮＨを表す、化合物。
【請求項１６】
Ｒ９およびＲ１０の各々がＨを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＣｌを表し、Ｒ６がメチルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々がＨを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体形態。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩。
【請求項２２】
薬学的調製物であって、
（ｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的調製物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、薬学的調製物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリド、およびポリカーボネートからなる群より選択される、薬学的調製物。
【請求項１】
下式の化合物：
【化１】
、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩であって；ここで
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、またはアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアミンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ６は、低級アルキルを表し；
各Ｒ８は、独立してＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／またはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
【請求項２】
ＹがＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造
【化２】
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式：
【化３】
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化４】
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して０または１である、化合物。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’の各々がＨを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がメチルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、ｎ’が０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹおよびＧの各々がＮＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９およびＲ１０の各々がＨを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下式の化合物：
【化５】
、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＳまたはＯを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、ピペラジノ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表すが、メチルおよびメトキシを除く；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、およびＲ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／またはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して０〜５の整数である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、または置換低級アルキルを表し；
ｎは、１であり、
ｎ’は、０である、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、Ｏを表し；
ＹおよびＧは、各々ＮＨを表す、化合物。
【請求項１６】
Ｒ９およびＲ１０の各々がＨを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＣｌを表し、Ｒ６がメチルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々がＨを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体形態。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩。
【請求項２２】
薬学的調製物であって、
（ｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的調製物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、薬学的調製物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリド、およびポリカーボネートからなる群より選択される、薬学的調製物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１１−１５７４０４（Ｐ２０１１−１５７４０４Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１１６３８３（Ｐ２０１１−１１６３８３）
【出願日】平成２３年５月２４日（２０１１．５．２４）
【分割の表示】特願２００６−５２４９５３（Ｐ２００６−５２４９５３）の分割
【原出願日】平成１６年８月３０日（２００４．８．３０）
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド (54)
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１６３８３（Ｐ２０１１−１１６３８３）
【出願日】平成２３年５月２４日（２０１１．５．２４）
【分割の表示】特願２００６−５２４９５３（Ｐ２００６−５２４９５３）の分割
【原出願日】平成１６年８月３０日（２００４．８．３０）
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド (54)
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
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