説明

縮合環部分へ連結したN−ヘテロアリール部分を含有する、NAD(P)Hオキシダーゼ及び血小板活性化の阻害のための化合物

本発明は、酸素、イオウ又は窒素を介して、又はメチレン架橋と酸素、イオウ又は窒素を介して縮合環部分へ、特に1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル残基へ連結するN−ヘテロアリール部分を含有する化合物に関する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法と、NAD(P)Hオキシダーゼ関連の疾患及び障害の治療と血小板活性化の阻害のための薬物におけるその使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I):
(I) het−(CH−X−AB
[式中:
hetは、5員若しくは6員N−ヘテロアリール又は縮合5員若しくは6員N−ヘテロアリールであり;
nは、整数であり、0又は1であり;
Xは、O、S、NRであり、Rは、Rより選択され;
そしてここで、N−ヘテロアリール部分のN原子と−(CH−X基は、1つの炭素原子により分離され;
ABは、一般式(II):
【化1】

{式中、Rは、水素;アルキル:シクロアルキル;アリール;アラルキル;アルケニル;シクロアルケニル;アルキニル;O、S、N、ハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群より選択される1以上の元素を含有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり;そして
は、水素;ハロゲン(F、Cl、Br、I);OH;R−S;R−O;NR(ここでRとRは、互いから独立して、Rであるか、又はここでRとRは、一緒に環系を形成する);het−(CH−X(ここでhet、n及びXは、上記に定義される意味を有する)である}の1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル残基である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物
[但し、3−[(4−クロロフェニル)メチル]−7−[4−(2−プロペニル)−5−(4−ピリジニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(Caplus登録番号4999140−86−2)、3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン−3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−2−ピリジニル−(9CI)(Caplus登録番号255370−07−1)、及び3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン−3−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−2−ピリジニル−(9CI)(Caplus登録番号255369−94−9)は除外する]。
【請求項2】
5員N−ヘテロアリールが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキシジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキシトリアゾリル、チアトリアゾリルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
【請求項3】
6員N−ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
【請求項4】
N−ヘテロアリールが脂環式、芳香族、又は複素芳香族の系と縮合する、請求項1〜3のいずれか1項の化合物。
【請求項5】
5員若しくは6員N−ヘテロアリール又は縮合5員若しくは6員N−ヘテロアリールの1以上の水素原子が、互いに独立して、R及びRからなる残基より選択される1以上の残基によって置換される、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
【請求項6】
一般式(III)の化合物を一般式(IV)の化合物と反応させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造の方法:
(III) het−(CH−X−H
(IV) Y−AB
[式中、het−(CH−XとABは、請求項1に定義される意味を有し、Hは水素原子であり、Yは求核体(nucleofuge)である]。
【請求項7】
医薬品としての使用のための、一般式(V):
(V) het−(CH−X−AB
[式中:
hetは、5員若しくは6員N−ヘテロアリール又は縮合5員若しくは6員N−ヘテロアリールであり;
nは、整数であり、0又は1であり;
Xは、O、S、NRであり、Rは、Rより選択され;
そしてここで、N−ヘテロアリール部分のN原子と−(CH−X基は、1つの炭素原子により分離され;
は、水素;アルキル:シクロアルキル;アリール;アラルキル;アルケニル;シクロアルケニル;アルキニル;O、S、N、ハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群より選択される1以上の元素を含有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり;
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは、5員環を含有する部分であり、ここで前記環は、Aと縮合する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物。
【請求項8】
一般式(V):
(V) het−(CH−X−AB
[式中:
hetは、5員若しくは6員N−ヘテロアリール又は縮合5員若しくは6員N−ヘテロアリールであり;
nは、整数であり、0又は1であり;
Xは、O、S、NRであり、Rは、Rより選択され;
そしてここで、N−ヘテロアリール部分のN原子と−(CH−X基は、1つの炭素原子により分離され;
は、水素;アルキル:シクロアルキル;アリール;アラルキル;アルケニル;シクロアルケニル;アルキニル;O、S、N、ハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群より選択される1以上の元素を含有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり;
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは、5員環を含有する部分であり、ここで前記環は、Aと縮合する]の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物の、
NAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)及び血小板活性化、又はNAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)又は血小板活性化を阻害する医薬品の製造のための使用。
【請求項9】
ABが、一般式(II):
【化2】

[式中、Rは、水素;アルキル:シクロアルキル;アリール;アラルキル;アルケニル;シクロアルケニル;アルキニル;O、S、N、ハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群より選択される1以上の元素を含有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルであり;そして
は、水素;ハロゲン(F、Cl、Br、I);OH;R−S;R−O;NR(ここでRとRは、互いから独立して、Rであるか、又はここでRとRは、一緒に環系を形成する);het−(CH−X(ここでhet、n及びXは、上記に定義される意味を有する)である]の1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル残基である、請求項8に記載の使用。
【請求項10】
式(I)[式中、het、n、X、ABは、請求項1に記載の意味を有する]又は式(V)[式中、het、n、X、ABは、請求項7に記載の意味を有する]の化合物の、高血圧、アテローム硬化症、心肥大、心不全、再狭窄、糖尿病、狭心症が含まれる、心臓血管系の疾患及び障害、並びに、関節炎、慢性炎症性腸疾患(IBD)、敗血症と他の炎症性障害、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、癌、自己免疫疾患、再灌流損傷、腎臓疾患、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病と他の神経変性疾患、嚢胞性線維症、臓器拒絶、及び肺高血圧が含まれる他の障害の治療、又は抗血栓療法における治療のための医薬品の製造のための使用。
【請求項11】
請求項1又は請求項7に記載の化合物の有効量をその必要な被検者へ投与することを含んでなる、ヒト又は動物の身体の治療のための方法。
【請求項12】
治療が、NAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)及び血小板活性化、又はNAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)又は血小板活性化の阻害をもたらす、請求項11の方法。
【請求項13】
治療が、高血圧、アテローム硬化症、心肥大、心不全、再狭窄、糖尿病、狭心症が含まれる、心臓血管系の疾患及び障害、並びに、関節炎、慢性炎症性腸疾患(IBD)、敗血症と他の炎症性障害、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、癌、自己免疫疾患、再灌流損傷、腎臓疾患、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病と他の神経変性疾患、嚢胞性線維症、臓器拒絶、及び肺高血圧が含まれる他の障害からなる群より選択される障害又は疾患、又は他のあらゆる生理学的障害の治療へ向けられるか、又は治療が、抗血栓療法における治療へ向けられる、請求項11又は12の方法。
【請求項14】
請求項1〜7に記載の化合物の:
(i)前記化合物のある量を試験動物と接触させる工程、
(ii)NAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)及び血小板活性化、又はNAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)又は血小板活性化の阻害を測定する工程、
(iii)達成効果を陰性対照と比較する工程、
(iv)前記化合物の変化濃度で工程(i)〜(iii)を随意に反復する工程、
(v)前記試験動物を随意に殺す工程を含んでなる、薬物スクリーニングのための使用。
【請求項15】
試験動物が齧歯動物である、請求項14に記載の使用。
【請求項16】
齧歯動物がラットである、請求項15に記載の使用。
【請求項17】
請求項1〜7に記載の化合物の:
(i)前記化合物のある量を細胞又は血小板と接触させる工程、
(ii)NAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)及び血小板活性化、又はNAD(P)Hオキシダーゼ(NOX)又は血小板活性化の阻害を測定する工程、
(iii)達成効果を陰性対照と比較する工程、
(iv)前記化合物の変化濃度で工程(i)〜(iii)を随意に反復する工程を含んでなる、薬物スクリーニングのための使用。

【公表番号】特表2007−538029(P2007−538029A)
【公表日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−517052(P2007−517052)
【出願日】平成17年5月13日(2005.5.13)
【国際出願番号】PCT/EP2005/005272
【国際公開番号】WO2005/111041
【国際公開日】平成17年11月24日(2005.11.24)
【出願人】(506387948)ヴァソファルム・ゲーエムベーハー (1)
【Fターム(参考)】