肥満およびＣＮＳ障害の処置のためのピペリジン系ＭＣＨアンタゴニスト
【課題】メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、および肥満、摂食障害および糖尿病の処置におけるこれらの使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を使用する処置方法を提供すること。
【解決手段】本明細書中に示される特定の式によって表される新規のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、および肥満、摂食障害および糖尿病の処置におけるこれらの使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を使用する処置方法。
【解決手段】本明細書中に示される特定の式によって表される新規のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、および肥満、摂食障害および糖尿病の処置におけるこれらの使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を使用する処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１１月２６日に出願された米国仮出願６０／３３３，３６７の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、および肥満、摂食障害および糖尿病の処置におけるこれらの使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、色変化を調節すると考えられる硬骨魚において１０年以上前に同定された。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の調節因子としてのその可能な役割についての研究の対象となっている。非特許文献１により報告されるように、ＭＣＨ欠乏マウスは、低摂食（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）に起因して、減少した体重および痩せ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。これらの知見に関して、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提唱された。特許文献１は、糖尿病または肥満の処置のための組合せ治療を開示し、これは、代謝速度増加剤および摂食挙動改変剤の投与を包含し、後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安の処置において有用であり得る。非特許文献２。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０−６７３
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，ｐｐ．８２５−８３０（２００２年８月１日）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式によって表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し：
【０００７】
【化２９】
ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ７が一緒になって、以下：
【０００８】
【化３０】
から選択されるアルキレンジオキシを形成し得るか、
あるいは、Ａｒ１が（Ｒ７）ｐ−置換アリールである場合、Ｒ７および式ＩにおいてこのＲ７が結合して示されるフェニル環は、以下により示されるように、架橋され得：
【０００９】
【化３１】
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、（スチレニル）メチル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり、ここで、このアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または１つ以上のＲ７部分によって必要に応じて置換され得、このＲ７部分は、同じかまたは異なり得、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ；アリールオキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ７が一緒になって、以下：
【００１０】
【化３２】
から選択されるアルキレンジオキシを形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、各々、同じかまたは異なり得、そして各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３が共にアルキレンであり、そしてこれらが結合している炭素と一緒になって、３〜７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｓ（Ｏ２）または
【００１１】
【化３３】
であり；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、または（Ｒ７）ｐ−置換アラルキルであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１０は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、ここでこのアルキレンまたはヘテロアルキレンは、ＮＲ１０のＮに結合して、以下：
【００１２】
【化３４】
からなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｘは、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、Ｓ、Ｓ→Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ６）またはＳであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または２であり；
そしてここで、このアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であり得るか、または１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得、このＲ７部分は、同じかまたは異なり得る。
【００１３】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
好ましい実施形態によれば、例えば、以下の化合物、薬学的組成物、方法などが提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じかまたは異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択されるか：ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５、または２つの隣接するＲ７が一緒に結合して、以下から選択されるアルキレンジオキシを形成し得るか：
【化２】
、またはＡｒ１が（Ｒ７）ｐ−置換アリールである場合、Ｒ７および式ＩにおいてＡｒ１が結合していることが示されているフェニル環が、
【化３】
により示されるようにＹにより架橋され得、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、（スチレニル）メチル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るかまたは１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得、該１つ以上のＲ７部分は、同じかまたは異なり得る、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり得、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じか異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択されるか：アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ；アリールオキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５、または２つの隣接するＲ７が一緒に結合して、以下から選択されるアルキレンジオキシを形成し得：
【化４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、各々、同じかもしくは異なり得、そして各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって、アルキレンであり、そしてそれらが結合している炭素と共に、３〜７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｓ（Ｏ２）または
【化５】
であり、；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、または（Ｒ７）ｐ−置換アラルキルであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じか異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択され：ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、およびＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各々のＲ７は、同じまたは異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ１０は、アルキレンもしくはヘテロアルキレンであり、ここで、該アルキレンもしくはヘテロアルキレンは、ＮＲ１０のＮに結合して、以下からなる群より選択される複素環式環を形成し：
【化６】
Ｘは、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、Ｓ、Ｓ→Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ６）またはＳであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または２であり；
そして
ここで、該アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るかまたは同じかもしくは異なり得る１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得る、化合物。
（項目２）
式Ｉａの項目１に記載の化合物：
【化７】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目３）
式Ｉｂの項目１に記載の化合物：
【化８】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目４）
式Ｉｃの項目１に記載の化合物：
【化９】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目５）
式Ｉｄの項目１に記載の化合物：
【化１０】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目６）
式Ｉｅの項目１に記載の化合物：
【化１１】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｚは、Ｃｌ、ＣＦ３およびＦからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目７）
式Ｉｆの項目１に記載の化合物：
【化１２】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ２）およびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、化合物。
（項目８）
以下：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０）
大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１３）
前記摂食障害が過食症である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記摂食障害が過食症である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記代謝障害が、糖尿病である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記代謝障害が、糖尿病である、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、
一定量の第一の化合物であって、該第一の化合物が、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）から選択される、追加の化合物、
を投与する工程を包含し；
ここで、（ａ）および（ｂ）の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目２２）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、
一定量の第一の化合物であって、該第一の化合物が、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）から選択される、追加の化合物、
を投与する工程を包含し；
ここで、（ａ）および（ｂ）の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目２３）
以下：
第一の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第一の化合物は、項目１に記載の化合物である、化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）からなる群より選択される、化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２４）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）からなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２５）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口でバイオアベイラブルであるインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロザグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口でバイオアベイラブルであるインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロザグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目２８）
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目２９）
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１つの項目１に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１５】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１６】
好ましい群の化合物は、式Ｉａの化合物：
【００１７】
【化３５】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００１８】
別の好ましい実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【００１９】
【化３６】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２０】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｃの化合物：
【００２１】
【化３７】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２２】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｄの化合物：
【００２３】
【化３８】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２４】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｅの化合物：
【００２５】
【化３９】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、Ｃｌ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２６】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｆの化合物：
【００２７】
【化４０】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ２）およびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
【００２８】
一連の好ましい化合物は、以下の表１に列挙される。
【００２９】
他に記載されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるか他の用語と共に使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３０】
上で、および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００３１】
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００３２】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３３】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）により置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に、約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に、約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００３６】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子に遊離原子価を共有して有するアルカンジイルを意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。「置換アルキレン」とは、アルキレン基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３７】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、非置換であり得るか、または環上で、１つ以上の置換基で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、その芳香族環上の２つの隣接する炭素原子を、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子の結合（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって置換され得る。
【００３８】
「アリーレン」とは、２つの環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族炭化水素から誘導される二価の基を意味する。非限定的な例としては、フェニレンなどが挙げられる。
【００３９】
「アルキレンジオキシ」とは、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子との結合（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを含む、以下の非限定的な例）を意味する。
【００４０】
「ヘテロアルキル」とは、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、炭素原子の１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組合せで））である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の炭素原子を含む。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族単環式環系または多環式環系（結合によって縮合および連結される）を意味し、ここで、環原子の１つ以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組合せで））である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、環上で、その環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、この置換基は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロアリールの基名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドになり得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアルキレン」とは、上で定義されるヘテロアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアリーレン」とは、２つの環炭素原子から水素原子を除去することによって、複素環式芳香族化合物から誘導される二価の基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導される二価の基）を意味する。
【００４４】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基（ここで、アリールおよびアルキルは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフチレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。用語「置換アラルキル」とは、アラルキル基が、１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基（ここで、アルキルおよびアリールは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード記を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
【００４９】
「ハロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が、上で定義されるハロ基で置換されている、上で定義されるアルキルを意味する。
【００５０】
「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子の１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組み合わせて））である。この環系中には、隣接酸素原子および／または隣接硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドになる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００５２】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基（ここで、アリールおよびアルケニルが前で記載された通りである）を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは前で記載された通りである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。「ヘテロアラルキル」は、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は同じ合っても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００５４】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５５】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ−アルキル基（ここで、アルキルおよびアルコキシは前で定義された通りである）を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルが挙げられる。
【００５６】
「アリールオキシアルキル」とは、アリールオキシ−アルキル基（ここで、アルキルおよびアリールオキシは前で定義された通りである）を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシメチルおよびベンジルオキシメチルが挙げられる。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基（ここで、アルキルは前出定義された通りである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基が、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００６０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、以前に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテル酸素を解して隣接部分に連結される。用語「置換（された）アルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分が、同じかまたは異なり得る１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、以下からなる群より独立して選択される：ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル。適切なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで窒素上の１つ以上の水素原子は、上記で定義されるとおりのアルキル基で置換される。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル基を意味し、ここでこのシクロアルキル基およびアルキル基は、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００６４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアラルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６８】
「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）カルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７０】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７２】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７３】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、および特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の製品を含むことを意図する。
【００７５】
本発明の化合物の溶媒和物もまた本明細書中に企図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン性結合、共有結合を含み、水素結合を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれた場合に単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７６】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために有効な、従って所望の治療効果を生じる、本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００７７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。式Ｉの化合物に対する言及は、本明細書中において、他に示さなければその塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合の用語「塩（単数または複数）」内に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基（例えば、当量）と、媒体（例えば、その媒体中で塩が沈殿するもの、または水性媒体（次いで凍結乾燥する））中で反応させることにより形成され得る。
【００７８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、一般的に、薬学的に有用な塩を塩基性薬学的化合物から形成するのに適切と考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；により考察され、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（そのウェブサイトにおいてＦｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００７９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬を用いて４級化され得る。
【００８０】
このような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８１】
式Ｉの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本明細書中で本発明の一部として企図される。
【００８２】
本発明の化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体）としては、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられ、これは、本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、あるいは例えば、ラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告により定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物に等しく適用されることを意図される。
【００８３】
任意の可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）は、任意の構成中または式Ｉにおいて１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、それぞれ他の出現におけるその定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８４】
本明細書中ならびに本出願における詳細な説明、実施例およびスキームに添付される全ての表に対する一般的注記として、化学構造中の満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド（ｏｐｅｎ−ｅｎｄ）窒素原子は、本明細書においてＮＨを指すか、あるいは末端窒素の場合は、−ＮＨ２を指す。同様に、化学構造中の満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド酸素は、本明細書において−ＯＨを指し、そして満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド炭素は、適切には−Ｈで満たされる。
【００８５】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、高度に選択的で高度に親和性のメラニン濃縮ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８６】
本発明の別の局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、この哺乳動物に投与することにより処置する方法である。
【００８７】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
【００８８】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８９】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の別の局面は、セルライト（ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ）および脂肪蓄積を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９３】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少により利益を受ける疾患および状態が存在する（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）。
【００９４】
本発明の別の局面は、精神障害（例えば、大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害）を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００９７】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、以下の調製および実施例に示されるように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスにより製造され得る。
【００９８】
化合物の好ましい群は、以下の表１に列挙される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００９９】
本発明の別の局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を、その哺乳動物に投与することにより処置する方法である。
【０１００】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０１】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０２】
本発明の別の局面は、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０３】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０４】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０６】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少により利益を受ける疾患および状態が存在する（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）。
【０１０７】
本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１０８】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、以下の調製および実施例において示されるように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して当業者に公知のプロセスにより製造され得る。
【０１１０】
式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、スキーム１に記載される方法に従って調製される：
これらの新規化合物は、強力なＭＣＨアンタゴニストであり、そしてまた他のレセプター（例えば、Ｍ２レセプター、ｈ−ＨＴトランスポーター）に対して選択的である。
【０１１１】
これらの化合物の全ての立体異性体形態および互変異性体形態が企図される。式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジノールから調製され得る（スキーム１）。
【０１１２】
【化４１】
式Ｉｄの化合物は、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジノールから調製され得る（スキーム２）。
【０１１３】
【化４２】
Ｘがアルキレンである多数の化合物が、スキーム３および４に示されるように合成される。
【０１１４】
【化４３】
【０１１５】
【化４４】
他の関連する経路／化学もまた企図される。
【０１１６】
本発明のなお別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下に例示される化合物からの少なくとも１つの化合物との併用である。
【０１１７】
従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性ヒトまたは男性ヒト）に、以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第２の化合物、
を投与する工程を包含し、ここで第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果を生じる。
【０１１８】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この併用組成物は、以下：
少なくとも１つの第１の化合物を含む治療有効量の組成物であって、この第１の化合物が、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、組成物、
第２の化合物であって、抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第２の化合物；ならびに／または
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、または希釈剤、
を含む。
【０１１９】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態中の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ヒビクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態中の、ある量の抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を収容するための手段、
を備えるキットであり、ここでこの量の第１の化合物およびこの量の第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２０】
上記の併用方法、併用組成物および併用キットにおいて好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制薬（単一またはその任意の組み合わせで考慮される）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書以下においてＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン様作用薬（例えば、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下で「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、またはＧＩリパーゼインヒビターもしくは低下因子（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性ヒトまたは男性ヒト）に、
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；ならびに
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物、を投与する工程を包含し、ここでこの量の第１の化合物および第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２２】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この併用組成物は、以下を含む治療有効量の組成物を含む：
第１の化合物であって、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物；ならびに
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、または希釈剤。
【０１２３】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態中の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態中の、ある量の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を収容するための手段、
を含むキットであり、ここでこの量の第１の化合物およびこの量の第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切なサイズの単位用量に小分けされ、そしてこの単位用量は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する。
【０１２５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動され得るかまたは調節され得る。
【０１２６】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計日投薬量は分割され得、そして必要な場合その日の間に分けて投与され得る。
【０１２７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度を考慮して担当医の判断に従って調節される。代表的な経口投与のための推奨日投薬レジメンは、２〜４回に分けた用量で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０１２８】
本発明はまた、肥満症のような代謝障害、および過食症のような摂食障害を処置するための、薬学的組成物に関する。
【０１２９】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形体の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含有し得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であるであり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１３０】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水／プロピレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤、および乳剤のための、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻孔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０１３１】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含有し得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１３２】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的で当該分野において通常であるような、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１３５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３６】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替の機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１３７】
ＮＭＲが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、そしてＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として、プロトンの数、多重度、および挿入的に、ヘルツでの結合定数を用いて報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分光計、およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配フロー：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが与えられる。
【０１３８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のこれらの略号によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
炭酸ジ−ｔ−ブチル（ＢＯＣ２Ｏ）；
トリフルオロアセテート（ＴＦＡ）；
チタンテトライソプロポキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｓｉｃｅ）（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）；
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）；
ブトキシカルボニル（ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ）；
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；
酢酸（ＡｃＯＨ）；
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；
トリエチルアミン（ＴＥＡ）；
核磁気共鳴分光法（Ｈ ＮＭＲ）；
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）；
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）；
ヘキサン（ｈｅｘ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
ミリモル（ｍｍｏｌ）；
マイクロリットル（μｌ）；
グラム（ｇ）；
ミリグラム（ｍｇ）；
室温（周囲）約２５℃（ｒｔ）。
【実施例】
【０１３９】
本発明において有用な化合物は、以下の調製例によって例示され、これらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替の本発明の範囲内である、機械的経路および類所の構造は、当業者に明らかである。
【０１４０】
出発物質を、公知の方法および／または調製例に記載される方法によって、調製する。以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を記載し、そして本明細書中に開示される本発明を限定するとは解釈されない。
【０１４１】
【化４５】
化合物６Ａ〜６Ｅ（式Ｉｂ）および７Ａ〜７Ｇ（式Ｉｃ）を、以下に記載される実験手順に従って調製する。
【０１４２】
【化４６】
（手順Ａ：）
２．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール、０．９２５ｇ（１１ｍｍｏｌ）のシクロペンタノンおよび０．６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸の、３０ｍＬのジクロロメタン中の攪拌溶液に、２．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、室温で少しずつ添加した。攪拌を６５時間続けた。これを、１２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、２．３６ｇの化合物１Ａを得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝３２４；実測値ｍ／ｚ＝３２４。
【０１４３】
（手順Ｂ：）
０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物１Ａの、１ｍＬのアセトニトリル中の攪拌溶液に、０．３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４を０℃で添加した。この混合物を室温まで温め、そして４０時間攪拌した。これを、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、０．３３ｇの化合物２Ａを得た。Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝３６５；実測値ｍ／ｚ＝３６５。
【０１４４】
（手順Ｃ：）
０．３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の化合物２Ａの、１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ中の懸濁液を、１１０時間還流した。これを、４０ｍＬの希ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、０．２ｇの化合物３Ａを得た。Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ２についての計算値ｍ／ｚ＝３２３；実測値ｍ／ｚ＝３２３。
【０１４５】
（手順Ｄ：）
１．４６ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物３Ａ、０．８８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．４６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の、５ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３および２０ｍＬのトルエン−ＭｅＯＨ（１：１）溶液中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間還流した。これを室温まで冷却し、そしてセライトのパッドに通し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、１．３２ｇの化合物４Ａを得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３についての計算値ｍ／ｚ＝３４６；実測値ｍ／ｚ＝３４６。
【０１４６】
（手順Ｅ：）
１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロアニリンおよび２ｇのトリエチルアミンの、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、２−ブロモアセチルブロミドを０℃で添加した。この混合物を、０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を、５０ｍＬの希ＮａＯＨで洗浄した；その水層を、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮して、２．９５ｇの化合物５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。
【０１４７】
化合物５Ｂ、５Ｃ、５Ｄおよび５Ｅを、同様に調製し得る。
【０１４８】
（手順Ｆ：）
０．１７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物４Ａ、０．８５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物５Ａおよび０．０８３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の、３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。これを、２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０８９ｇの化合物６Ａを得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５４８；実測値ｍ／ｚ＝５４７。
【０１４９】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物６Ｂ：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６５；実測値ｍ／ｚ＝５６５。
化合物６Ｃ：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５３１；実測値ｍ／ｚ＝５３１。
化合物６Ｄ：Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５８１；実測値ｍ／ｚ＝５８１。
化合物６Ｅ：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５１５；実測値ｍ／ｚ＝５１５。
【０１５０】
（手順Ｇ：）
０．０２３ｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の化合物６Ａ、０．０１ｍＬの水性ＨＣＨＯ（３７％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を、室温で９０時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する直接分取ＴＬＣは、０．０２２ｇの化合物７Ａを与えた。Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６１；実測値ｍ／ｚ＝５６１。
【０１５１】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物７Ｂ：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５７９；実測値ｍ／ｚ＝５７９。
化合物７Ｃ：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５４５；実測値ｍ／ｚ＝５４５。
化合物７Ｄ：Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５９５；実測値ｍ／ｚ＝５９５。
化合物７Ｅ：Ｃ３６Ｈ３９ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝６３５；実測値ｍ／ｚ＝６３５。
化合物７Ｆ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５２９；実測値ｍ／ｚ＝５２９。
化合物７Ｇ：Ｃ３５Ｈ３９Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６９；実測値ｍ／ｚ＝５６９。
【０１５２】
化合物１３Ａ〜１３Ｄ（式Ｉｄ）を、以下に記載される実験手順に従って調製する。
【０１５３】
【化４７】
（手順Ａ：）
１５．４６ｇ（５９ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノールの、７５ｍＬのメタノール中の攪拌溶液に、１５．６５ｇ（７１ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを少しずつ添加した。攪拌を一晩続けた。これを濃縮し、そして２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３と５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、２０．８ｇの化合物８を得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ＝３５６；実測値ｍ／ｚ＝３５６。
【０１５４】
（手順Ｂ：）
９．７５ｇ（２７ｍｍｏｌ）の化合物８の、６０ｍＬのトルエン／水／エタノール（４：２：１）中の攪拌溶液に、４．９１ｇ（３２ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、１１．２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．５６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加した。この混合物を加熱還流し、そして一晩攪拌した。これを、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、そして２０ｍＬのＮａＨＣＯ３と２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、５．７ｇの化合物９を得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝３７９；実測値ｍ／ｚ＝３７９。
【０１５５】
（手順Ｃ：）
１５．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（３５％）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の攪拌溶液に、８．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）の化合物９の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０℃でゆっくりと添加した。１時間攪拌した後６．３ｇ（４４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、３０分間にわたって０℃で導入した。これを撹拌し、そして一晩室温に温め、次いで、２０ｍＬの水でクエンチした。これを濃縮し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％のＭｅＯＨおよび１％のＨＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、８．７ｇの化合物１０を得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ＝４３７；実測値ｍ／ｚ＝４３７。
【０１５６】
（手順Ｄ：）
０．５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の化合物１０、０．３６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、０．２３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロアニリンおよび０．０１３ｇのＤＭＡＰの、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、室温で７２時間攪拌した。これを濃縮し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を、１０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜３５％のＥｔＯＡｃおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムで分離し、０．４４ｇの化合物１１を得た。Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ＝５８０；実測値ｍ／ｚ＝５８０。
【０１５７】
（手順Ｅ：）
０．４４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の化合物１１の、２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出してシリカゲルで精製して、０．３１ｇの化合１３Ｄを得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４８０；実測値ｍ／ｚ＝４８０。
【０１５８】
（手順Ｆ：）
０．０３５ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の化合物１３Ｄ、０．０１２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の水性ＨＣＨＯ（３７％）および０．０４９ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０３ｇの化合物１３Ａを得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４９４；実測値ｍ／ｚ＝４９４。
【０１５９】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物１３Ｂ：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５３４；実測値ｍ／ｚ＝５３４。
化合物１３Ｃ：Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５４８；実測値ｍ／ｚ＝５４８。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト活性を示すように設計された試験手順において、薬理学的活性を示す。これらの化合物は、薬学的に治療的な用量において、非毒性である。
【０１６１】
（実験手順−−−スキーム３および４のＣ結合シリーズ）
（手順Ａ：）
２０．２０ｇ（９１ｍｍｏｌ）の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩および８．９４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のシクロペンタノンの、１２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液に、５．２５ｍＬ（９１ｍｍｏｌ）の酢酸、２６．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。この混合物を、室温で２日間攪拌した。これを、１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、２０．６ｇの化合物１４を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２についての計算値ｍ／ｚ＝２５５．１９；実測値ｍ／ｚ＝２５５．１。化合物２９Ｇを、同様に調製し得る。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５００．２；実測値ｍ／ｚ＝５００．１。
【０１６２】
（手順Ｂ：）
８．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジンの、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、トルエン中の３８ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬを添加した。この混合物を、一晩室温まで温めた。さらに５．５ｍＬ（５．５ｍＬ）のＤＩＢＡＬを、室温で添加した。１５分後、この溶液を−７８℃まで冷却した。これを、１５ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、そして室温まで温めた。これを、セライトのパッドに通して濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、３．９２ｇの化合物２１を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝２８０．１７；実測値ｍ／ｚ＝２８０．３。
化合物１５を、同様に調製し得る。Ｃ１７Ｈ２４ＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝２５８．１９；実測値ｍ／ｚ＝２５８．１．
（手順Ｃ：）
１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％）の、２５０ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液に、７．２８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のトリメチルホスホノアセテートを０℃で添加した。５０分間攪拌した後に、８．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物２１の、４０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０℃で導入した。これを、室温で１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残渣を、１５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして４部分の１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、６０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、８．７ｇの化合物２２を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３３６．２；実測値ｍ／ｚ＝３３６．１。
化合物１６を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３１４．２；実測値ｍ／ｚ＝３１４．１。
【０１６３】
（手順Ｄ：）
０．６７ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物２２、３．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＮＨ４の、３０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。この混合物を６０℃で２時間攪拌した。これを濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そして４部分の６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、０．４２ｇの化合物２３を得た。Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝２４８．１７；実測値ｍ／ｚ＝２４８．３。
化合物１７を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３１６．２；実測値ｍ／ｚ＝３１６．３。
【０１６４】
（手順Ｅ：）
５．４ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の化合物２３の、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、７．５ｇ（７８ｍｍｏｌ）のＭｅＳＯ３Ｈを０℃で添加した。１０分後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、そして２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。これを、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水層を、２部分の１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、３．８２ｇの化合物２４を得た。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３２６．１；実測値ｍ／ｚ＝３２６．１。
化合物１８を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値ｍ／ｚ＝３９４．１。
【０１６５】
（手順Ｆ：）
２．４ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の化合物１８、１．５ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、および０．６７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の、３０ｍＬのＭｅＯＨ−トルエン（１：１）中の溶液に、６ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。この混合物を還流下で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、そして３部分の８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、１．４２ｇの化合物１９を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４１７．３；実測値ｍ／ｚ＝４１７．４。
化合物２７を、同様に調製し得る。Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
【０１６６】
（手順Ｇ：）
０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１９の、２ｍＬのトルエン中の溶液に、０．１２ｇ（３ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％）を添加した。１０分間攪拌した後に、０．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンの、１ｍＬのトルエン中の溶液を添加した。この混合物を還流下で４時間攪拌し、そして室温に冷却した。これを、２０ｇの氷に注ぎ、そして２部分の３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製し、０．０１８ｇの化合物２０Ａを得た。ＣＨＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝；実測値ｍ／ｚ＝５８０．３。
【０１６７】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物２０Ｂ：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
化合物２０Ｃ：Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦＮ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値ｍ／ｚ＝５３０．１。
化合物２０Ｄ：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値ｍ／ｚ＝５１４．１。
化合物２０Ｅ：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
化合物２０Ｆ：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値ｍ／ｚ＝５１４．１。
【０１６８】
以下の化合物もまた、類似の化学によって調製し得る：
【０１６９】
【化４８】
（手順Ｈ：）
３．８ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の化合物２４、および３．０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏの、６０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を、室温で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、３．４５ｇの化合物２５を得た。Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮＯ４についての計算値ｍ／ｚ＝４２６．１；実測値ｍ／ｚ＝４２６．２。
【０１７０】
（手順Ｉ：）
０．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロアニリンの、３ｍＬのトルエン中の溶液に、１．６ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＡｌＭｅ３（トルエン中）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、１ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の化合物２５の、３ｍＬのトルエン中の溶液を導入した。この混合物を還流下で３０分間攪拌し、そして室温に冷却した。これを、１００ｍＬのエーテルで希釈し、５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製して、０．６４ｇの化合物２６を得た。Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５２３．１；実測値ｍ／ｚ＝５２３．１。
【０１７１】
（手順Ｊ：）
０．１７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物２７の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を室温で４０分間攪拌し、そして濃縮した。これを、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、および１５ｍＬのブラインで洗浄した。これを濃縮し、０．１２４ｇの粗製化合物２８を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝４４６．２；実測値ｍ／ｚ＝４４６．１。
【０１７２】
（手順Ｋ：）
０．０２ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の化合物２８の、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏを添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出する直接分取ＴＬＣ精製により、０．０２ｇの化合物２９Ａを得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４８８．２；実測値ｍ／ｚ＝４８８．１。
【０１７３】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物２９Ｂ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５２４．２；実測値ｍ／ｚ＝５２４．１。
化合物２９Ｃ：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５１８．２；実測値ｍ／ｚ＝５１８．１。
化合物２９Ｄ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５４５．２；実測値ｍ／ｚ＝５４５．１。
化合物２９Ｅ：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５５３．２；実測値ｍ／ｚ＝５５３．１。
化合物２９Ｆ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５５３．２；実測値ｍ／ｚ＝５５３．１。
【０１７４】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、５ｍＭ ＨＥＰＥＳを用いて１５分間４℃で細胞を溶解することによって、調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そしてペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳに再懸濁させた。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に５分間４℃で、１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）中でインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し、（１５００×ｇ、３．５分間）、その上清を吸引し、そしてペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁させた。次いで、遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（所望の最終濃度の４倍）を含む９６ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、１μＭのＭＣＨをこの結合反応物に含めることによって、決定した。この結合反応物を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、そしてＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１７５】
本発明の化合物について、ＭＣＨレセプター結合活性（Ｋｉ値）の、約３ｎＭ〜約１５００ｎＭの範囲が観察された。本発明の化合物は、約３ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１７６】
【化４９】
【０１７７】
【化５０】
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】
【化５２】
【０１８０】
【化５３】
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】
【化５５】
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】
【化５９】
【０１８７】
【化６０】
【０１８８】
【化６１】
【０１８９】
【化６２】
【０１９０】
【化６３】
本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に入ると意図される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１１月２６日に出願された米国仮出願６０／３３３，３６７の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、および肥満、摂食障害および糖尿病の処置におけるこれらの使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、色変化を調節すると考えられる硬骨魚において１０年以上前に同定された。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の調節因子としてのその可能な役割についての研究の対象となっている。非特許文献１により報告されるように、ＭＣＨ欠乏マウスは、低摂食（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）に起因して、減少した体重および痩せ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。これらの知見に関して、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提唱された。特許文献１は、糖尿病または肥満の処置のための組合せ治療を開示し、これは、代謝速度増加剤および摂食挙動改変剤の投与を包含し、後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安の処置において有用であり得る。非特許文献２。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０−６７３
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，ｐｐ．８２５−８３０（２００２年８月１日）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式によって表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し：
【０００７】
【化２９】
ここで、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ７が一緒になって、以下：
【０００８】
【化３０】
から選択されるアルキレンジオキシを形成し得るか、
あるいは、Ａｒ１が（Ｒ７）ｐ−置換アリールである場合、Ｒ７および式ＩにおいてこのＲ７が結合して示されるフェニル環は、以下により示されるように、架橋され得：
【０００９】
【化３１】
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、（スチレニル）メチル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり、ここで、このアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または１つ以上のＲ７部分によって必要に応じて置換され得、このＲ７部分は、同じかまたは異なり得、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ；アリールオキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２つの隣接するＲ７が一緒になって、以下：
【００１０】
【化３２】
から選択されるアルキレンジオキシを形成し得；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、各々、同じかまたは異なり得、そして各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３が共にアルキレンであり、そしてこれらが結合している炭素と一緒になって、３〜７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｓ（Ｏ２）または
【００１１】
【化３３】
であり；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、または（Ｒ７）ｐ−置換アラルキルであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各Ｒ７は、同じかまたは異なり得、そして各Ｒ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１０は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、ここでこのアルキレンまたはヘテロアルキレンは、ＮＲ１０のＮに結合して、以下：
【００１２】
【化３４】
からなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｘは、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、Ｓ、Ｓ→Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ６）またはＳであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または２であり；
そしてここで、このアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であり得るか、または１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得、このＲ７部分は、同じかまたは異なり得る。
【００１３】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
好ましい実施形態によれば、例えば、以下の化合物、薬学的組成物、方法などが提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じかまたは異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択されるか：ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５、または２つの隣接するＲ７が一緒に結合して、以下から選択されるアルキレンジオキシを形成し得るか：
【化２】
、またはＡｒ１が（Ｒ７）ｐ−置換アリールである場合、Ｒ７および式ＩにおいてＡｒ１が結合していることが示されているフェニル環が、
【化３】
により示されるようにＹにより架橋され得、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、（スチレニル）メチル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るかまたは１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得、該１つ以上のＲ７部分は、同じかまたは異なり得る、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり得、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じか異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択されるか：アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ；アリールオキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣ（Ｏ）Ｒ５、または２つの隣接するＲ７が一緒に結合して、以下から選択されるアルキレンジオキシを形成し得：
【化４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、各々、同じかもしくは異なり得、そして各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって、アルキレンであり、そしてそれらが結合している炭素と共に、３〜７員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｓ（Ｏ２）または
【化５】
であり、；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、または（Ｒ７）ｐ−置換アラルキルであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各々のＲ７は同じか異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、もしくは以下からなる群より独立して選択され：ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、およびＣ（Ｏ）Ｒ５、
Ｒ１０は、アリール、ヘテロアリール、（Ｒ７）ｐ−置換アリールまたは（Ｒ７）ｐ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１〜５の数であり、ｐが１より大きい場合、各々のＲ７は、同じまたは異なり得、そして各々のＲ７は、水素であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ１０は、アルキレンもしくはヘテロアルキレンであり、ここで、該アルキレンもしくはヘテロアルキレンは、ＮＲ１０のＮに結合して、以下からなる群より選択される複素環式環を形成し：
【化６】
Ｘは、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、Ｓ、Ｓ→Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ６）またはＳであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または２であり；
そして
ここで、該アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るかまたは同じかもしくは異なり得る１つ以上のＲ７部分で必要に応じて置換され得る、化合物。
（項目２）
式Ｉａの項目１に記載の化合物：
【化７】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目３）
式Ｉｂの項目１に記載の化合物：
【化８】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目４）
式Ｉｃの項目１に記載の化合物：
【化９】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目５）
式Ｉｄの項目１に記載の化合物：
【化１０】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
そして
Ｚは、１つまたは２つの置換基であり、該置換基は、同じかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目６）
式Ｉｅの項目１に記載の化合物：
【化１１】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ｑは１または２であり；
Ｚは、Ｃｌ、ＣＦ３およびＦからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目７）
式Ｉｆの項目１に記載の化合物：
【化１２】
または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ２）およびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、化合物。
（項目８）
以下：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０）
大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１３）
前記摂食障害が過食症である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記摂食障害が過食症である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記代謝障害が、糖尿病である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記代謝障害が、糖尿病である、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、
一定量の第一の化合物であって、該第一の化合物が、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）から選択される、追加の化合物、
を投与する工程を包含し；
ここで、（ａ）および（ｂ）の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目２２）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、
一定量の第一の化合物であって、該第一の化合物が、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）から選択される、追加の化合物、
を投与する工程を包含し；
ここで、（ａ）および（ｂ）の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目２３）
以下：
第一の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第一の化合物は、項目１に記載の化合物である、化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）からなる群より選択される、化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２４）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
一定量の少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物（ｂ）は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）剤、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニスト）からなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２５）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口でバイオアベイラブルであるインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロザグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
以下：
第一の化合物であって、該第一の化合物は、項目８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩である、第一の化合物；
少なくとも１つの追加の化合物であって、該追加の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口でバイオアベイラブルであるインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロザグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、追加の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む治療有効量の組成物を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目２８）
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の少なくとも１つの項目８に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目２９）
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１つの項目１に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１５】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１６】
好ましい群の化合物は、式Ｉａの化合物：
【００１７】
【化３５】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００１８】
別の好ましい実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【００１９】
【化３６】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２０】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｃの化合物：
【００２１】
【化３７】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２２】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｄの化合物：
【００２３】
【化３８】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２４】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｅの化合物：
【００２５】
【化３９】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｑは、１または２であり；
Ｚは、１または２個の置換基であり、この置換基は、同じかまたは異なり得、そして、Ｃｌ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され得る。
【００２６】
さらに好ましい実施形態は、式Ｉｆの化合物：
【００２７】
【化４０】
またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ２）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ２）およびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
【００２８】
一連の好ましい化合物は、以下の表１に列挙される。
【００２９】
他に記載されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるか他の用語と共に使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３０】
上で、および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００３１】
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００３２】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３３】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）により置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に、約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に、約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００３６】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子に遊離原子価を共有して有するアルカンジイルを意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。「置換アルキレン」とは、アルキレン基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３７】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、非置換であり得るか、または環上で、１つ以上の置換基で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、その芳香族環上の２つの隣接する炭素原子を、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子の結合（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって置換され得る。
【００３８】
「アリーレン」とは、２つの環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族炭化水素から誘導される二価の基を意味する。非限定的な例としては、フェニレンなどが挙げられる。
【００３９】
「アルキレンジオキシ」とは、１つ以上の炭素原子と１つ以上の酸素原子との結合（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを含む、以下の非限定的な例）を意味する。
【００４０】
「ヘテロアルキル」とは、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、炭素原子の１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組合せで））である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の炭素原子を含む。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族単環式環系または多環式環系（結合によって縮合および連結される）を意味し、ここで、環原子の１つ以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組合せで））である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、環上で、その環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、この置換基は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロアリールの基名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドになり得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアルキレン」とは、上で定義されるヘテロアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアリーレン」とは、２つの環炭素原子から水素原子を除去することによって、複素環式芳香族化合物から誘導される二価の基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導される二価の基）を意味する。
【００４４】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基（ここで、アリールおよびアルキルは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフチレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。用語「置換アラルキル」とは、アラルキル基が、１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基（ここで、アルキルおよびアリールは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード記を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
【００４９】
「ハロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が、上で定義されるハロ基で置換されている、上で定義されるアルキルを意味する。
【００５０】
「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子の１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組み合わせて））である。この環系中には、隣接酸素原子および／または隣接硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドになる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００５２】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基（ここで、アリールおよびアルケニルが前で記載された通りである）を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは前で記載された通りである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。「ヘテロアラルキル」は、環の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって、環上で必要に応じて置換され得、この置換基は同じ合っても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００５４】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基（ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、前で記載された通りである）を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５５】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ−アルキル基（ここで、アルキルおよびアルコキシは前で定義された通りである）を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルが挙げられる。
【００５６】
「アリールオキシアルキル」とは、アリールオキシ−アルキル基（ここで、アルキルおよびアリールオキシは前で定義された通りである）を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシメチルおよびベンジルオキシメチルが挙げられる。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基（ここで、アルキルは前出定義された通りである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基が、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００６０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、以前に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテル酸素を解して隣接部分に連結される。用語「置換（された）アルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分が、同じかまたは異なり得る１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、以下からなる群より独立して選択される：ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル。適切なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで窒素上の１つ以上の水素原子は、上記で定義されるとおりのアルキル基で置換される。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル基を意味し、ここでこのシクロアルキル基およびアルキル基は、以前に記載されたとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００６４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでこのアリール基は、以前に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアラルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６７】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６８】
「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）カルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７０】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７２】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７３】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、および特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の製品を含むことを意図する。
【００７５】
本発明の化合物の溶媒和物もまた本明細書中に企図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン性結合、共有結合を含み、水素結合を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれた場合に単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７６】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために有効な、従って所望の治療効果を生じる、本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００７７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。式Ｉの化合物に対する言及は、本明細書中において、他に示さなければその塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合の用語「塩（単数または複数）」内に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基（例えば、当量）と、媒体（例えば、その媒体中で塩が沈殿するもの、または水性媒体（次いで凍結乾燥する））中で反応させることにより形成され得る。
【００７８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、一般的に、薬学的に有用な塩を塩基性薬学的化合物から形成するのに適切と考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；により考察され、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（そのウェブサイトにおいてＦｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００７９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬を用いて４級化され得る。
【００８０】
このような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８１】
式Ｉの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本明細書中で本発明の一部として企図される。
【００８２】
本発明の化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体）としては、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられ、これは、本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、あるいは例えば、ラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告により定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩および溶媒和物に等しく適用されることを意図される。
【００８３】
任意の可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）は、任意の構成中または式Ｉにおいて１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、それぞれ他の出現におけるその定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８４】
本明細書中ならびに本出願における詳細な説明、実施例およびスキームに添付される全ての表に対する一般的注記として、化学構造中の満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド（ｏｐｅｎ−ｅｎｄ）窒素原子は、本明細書においてＮＨを指すか、あるいは末端窒素の場合は、−ＮＨ２を指す。同様に、化学構造中の満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド酸素は、本明細書において−ＯＨを指し、そして満たされていない原子価を有する任意のオープンエンド炭素は、適切には−Ｈで満たされる。
【００８５】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、高度に選択的で高度に親和性のメラニン濃縮ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８６】
本発明の別の局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、この哺乳動物に投与することにより処置する方法である。
【００８７】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
【００８８】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８９】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の別の局面は、セルライト（ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ）および脂肪蓄積を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９３】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少により利益を受ける疾患および状態が存在する（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）。
【００９４】
本発明の別の局面は、精神障害（例えば、大うつ病、躁うつ病、不安、精神分裂病および睡眠障害）を処置する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００９７】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、以下の調製および実施例に示されるように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスにより製造され得る。
【００９８】
化合物の好ましい群は、以下の表１に列挙される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００９９】
本発明の別の局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を、その哺乳動物に投与することにより処置する方法である。
【０１００】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０１】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０２】
本発明の別の局面は、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０３】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０４】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０１０６】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少により利益を受ける疾患および状態が存在する（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）。
【０１０７】
本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１０８】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム、以下の調製および実施例において示されるように、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して当業者に公知のプロセスにより製造され得る。
【０１１０】
式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、スキーム１に記載される方法に従って調製される：
これらの新規化合物は、強力なＭＣＨアンタゴニストであり、そしてまた他のレセプター（例えば、Ｍ２レセプター、ｈ−ＨＴトランスポーター）に対して選択的である。
【０１１１】
これらの化合物の全ての立体異性体形態および互変異性体形態が企図される。式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジノールから調製され得る（スキーム１）。
【０１１２】
【化４１】
式Ｉｄの化合物は、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジノールから調製され得る（スキーム２）。
【０１１３】
【化４２】
Ｘがアルキレンである多数の化合物が、スキーム３および４に示されるように合成される。
【０１１４】
【化４３】
【０１１５】
【化４４】
他の関連する経路／化学もまた企図される。
【０１１６】
本発明のなお別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下に例示される化合物からの少なくとも１つの化合物との併用である。
【０１１７】
従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性ヒトまたは男性ヒト）に、以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第２の化合物、
を投与する工程を包含し、ここで第１の化合物および第２の化合物の量は、治療的効果を生じる。
【０１１８】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この併用組成物は、以下：
少なくとも１つの第１の化合物を含む治療有効量の組成物であって、この第１の化合物が、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、組成物、
第２の化合物であって、抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）である、第２の化合物；ならびに／または
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、または希釈剤、
を含む。
【０１１９】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態中の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ヒビクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態中の、ある量の抗肥満薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬、食欲抑制薬、またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を収容するための手段、
を備えるキットであり、ここでこの量の第１の化合物およびこの量の第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２０】
上記の併用方法、併用組成物および併用キットにおいて好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制薬（単一またはその任意の組み合わせで考慮される）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書以下においてＣＣＫ−Ａと呼ぶ）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン様作用薬（例えば、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下で「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、またはＧＩリパーゼインヒビターもしくは低下因子（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性ヒトまたは男性ヒト）に、
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；ならびに
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物、を投与する工程を包含し、ここでこの量の第１の化合物および第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２２】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この併用組成物は、以下を含む治療有効量の組成物を含む：
第１の化合物であって、式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物；ならびに
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、または希釈剤。
【０１２３】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態中の、ある量の式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態中の、ある量の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口で生物学的に利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を収容するための手段、
を含むキットであり、ここでこの量の第１の化合物およびこの量の第２の化合物が、治療効果を生じる。
【０１２４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切なサイズの単位用量に小分けされ、そしてこの単位用量は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する。
【０１２５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動され得るかまたは調節され得る。
【０１２６】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計日投薬量は分割され得、そして必要な場合その日の間に分けて投与され得る。
【０１２７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度を考慮して担当医の判断に従って調節される。代表的な経口投与のための推奨日投薬レジメンは、２〜４回に分けた用量で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０１２８】
本発明はまた、肥満症のような代謝障害、および過食症のような摂食障害を処置するための、薬学的組成物に関する。
【０１２９】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形体の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含有し得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であるであり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１３０】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水／プロピレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤、および乳剤のための、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻孔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０１３１】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含有し得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１３２】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的で当該分野において通常であるような、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１３５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３６】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替の機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１３７】
ＮＭＲが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、そしてＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として、プロトンの数、多重度、および挿入的に、ヘルツでの結合定数を用いて報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分光計、およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配フロー：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが与えられる。
【０１３８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のこれらの略号によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
炭酸ジ−ｔ−ブチル（ＢＯＣ２Ｏ）；
トリフルオロアセテート（ＴＦＡ）；
チタンテトライソプロポキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｓｉｃｅ）（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）；
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）；
ブトキシカルボニル（ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ）；
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；
酢酸（ＡｃＯＨ）；
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；
トリエチルアミン（ＴＥＡ）；
核磁気共鳴分光法（Ｈ ＮＭＲ）；
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）；
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）；
ヘキサン（ｈｅｘ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
ミリモル（ｍｍｏｌ）；
マイクロリットル（μｌ）；
グラム（ｇ）；
ミリグラム（ｍｇ）；
室温（周囲）約２５℃（ｒｔ）。
【実施例】
【０１３９】
本発明において有用な化合物は、以下の調製例によって例示され、これらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替の本発明の範囲内である、機械的経路および類所の構造は、当業者に明らかである。
【０１４０】
出発物質を、公知の方法および／または調製例に記載される方法によって、調製する。以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を記載し、そして本明細書中に開示される本発明を限定するとは解釈されない。
【０１４１】
【化４５】
化合物６Ａ〜６Ｅ（式Ｉｂ）および７Ａ〜７Ｇ（式Ｉｃ）を、以下に記載される実験手順に従って調製する。
【０１４２】
【化４６】
（手順Ａ：）
２．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール、０．９２５ｇ（１１ｍｍｏｌ）のシクロペンタノンおよび０．６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸の、３０ｍＬのジクロロメタン中の攪拌溶液に、２．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、室温で少しずつ添加した。攪拌を６５時間続けた。これを、１２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、２．３６ｇの化合物１Ａを得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝３２４；実測値ｍ／ｚ＝３２４。
【０１４３】
（手順Ｂ：）
０．３２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物１Ａの、１ｍＬのアセトニトリル中の攪拌溶液に、０．３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４を０℃で添加した。この混合物を室温まで温め、そして４０時間攪拌した。これを、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、０．３３ｇの化合物２Ａを得た。Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝３６５；実測値ｍ／ｚ＝３６５。
【０１４４】
（手順Ｃ：）
０．３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の化合物２Ａの、１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ中の懸濁液を、１１０時間還流した。これを、４０ｍＬの希ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、０．２ｇの化合物３Ａを得た。Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ２についての計算値ｍ／ｚ＝３２３；実測値ｍ／ｚ＝３２３。
【０１４５】
（手順Ｄ：）
１．４６ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物３Ａ、０．８８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．４６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の、５ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３および２０ｍＬのトルエン−ＭｅＯＨ（１：１）溶液中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間還流した。これを室温まで冷却し、そしてセライトのパッドに通し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、１．３２ｇの化合物４Ａを得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３についての計算値ｍ／ｚ＝３４６；実測値ｍ／ｚ＝３４６。
【０１４６】
（手順Ｅ：）
１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロアニリンおよび２ｇのトリエチルアミンの、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、２−ブロモアセチルブロミドを０℃で添加した。この混合物を、０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を、５０ｍＬの希ＮａＯＨで洗浄した；その水層を、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮して、２．９５ｇの化合物５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。
【０１４７】
化合物５Ｂ、５Ｃ、５Ｄおよび５Ｅを、同様に調製し得る。
【０１４８】
（手順Ｆ：）
０．１７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物４Ａ、０．８５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物５Ａおよび０．０８３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の、３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。これを、２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０８９ｇの化合物６Ａを得た。Ｃ３１Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５４８；実測値ｍ／ｚ＝５４７。
【０１４９】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物６Ｂ：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６５；実測値ｍ／ｚ＝５６５。
化合物６Ｃ：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５３１；実測値ｍ／ｚ＝５３１。
化合物６Ｄ：Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５８１；実測値ｍ／ｚ＝５８１。
化合物６Ｅ：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５１５；実測値ｍ／ｚ＝５１５。
【０１５０】
（手順Ｇ：）
０．０２３ｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の化合物６Ａ、０．０１ｍＬの水性ＨＣＨＯ（３７％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を、室温で９０時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する直接分取ＴＬＣは、０．０２２ｇの化合物７Ａを与えた。Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６１；実測値ｍ／ｚ＝５６１。
【０１５１】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物７Ｂ：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５７９；実測値ｍ／ｚ＝５７９。
化合物７Ｃ：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５４５；実測値ｍ／ｚ＝５４５。
化合物７Ｄ：Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５９５；実測値ｍ／ｚ＝５９５。
化合物７Ｅ：Ｃ３６Ｈ３９ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝６３５；実測値ｍ／ｚ＝６３５。
化合物７Ｆ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５２９；実測値ｍ／ｚ＝５２９。
化合物７Ｇ：Ｃ３５Ｈ３９Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５６９；実測値ｍ／ｚ＝５６９。
【０１５２】
化合物１３Ａ〜１３Ｄ（式Ｉｄ）を、以下に記載される実験手順に従って調製する。
【０１５３】
【化４７】
（手順Ａ：）
１５．４６ｇ（５９ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノールの、７５ｍＬのメタノール中の攪拌溶液に、１５．６５ｇ（７１ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを少しずつ添加した。攪拌を一晩続けた。これを濃縮し、そして２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３と５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、２０．８ｇの化合物８を得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ＝３５６；実測値ｍ／ｚ＝３５６。
【０１５４】
（手順Ｂ：）
９．７５ｇ（２７ｍｍｏｌ）の化合物８の、６０ｍＬのトルエン／水／エタノール（４：２：１）中の攪拌溶液に、４．９１ｇ（３２ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、１１．２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．５６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加した。この混合物を加熱還流し、そして一晩攪拌した。これを、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、そして２０ｍＬのＮａＨＣＯ３と２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、５．７ｇの化合物９を得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝３７９；実測値ｍ／ｚ＝３７９。
【０１５５】
（手順Ｃ：）
１５．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（３５％）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の攪拌溶液に、８．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）の化合物９の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０℃でゆっくりと添加した。１時間攪拌した後６．３ｇ（４４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、３０分間にわたって０℃で導入した。これを撹拌し、そして一晩室温に温め、次いで、２０ｍＬの水でクエンチした。これを濃縮し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％のＭｅＯＨおよび１％のＨＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、８．７ｇの化合物１０を得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ＝４３７；実測値ｍ／ｚ＝４３７。
【０１５６】
（手順Ｄ：）
０．５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の化合物１０、０．３６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、０．２３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロアニリンおよび０．０１３ｇのＤＭＡＰの、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、室温で７２時間攪拌した。これを濃縮し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を、１０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜３５％のＥｔＯＡｃおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムで分離し、０．４４ｇの化合物１１を得た。Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ＝５８０；実測値ｍ／ｚ＝５８０。
【０１５７】
（手順Ｅ：）
０．４４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の化合物１１の、２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出してシリカゲルで精製して、０．３１ｇの化合１３Ｄを得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４８０；実測値ｍ／ｚ＝４８０。
【０１５８】
（手順Ｆ：）
０．０３５ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の化合物１３Ｄ、０．０１２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の水性ＨＣＨＯ（３７％）および０．０４９ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、０．０３ｇの化合物１３Ａを得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４９４；実測値ｍ／ｚ＝４９４。
【０１５９】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物１３Ｂ：Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５３４；実測値ｍ／ｚ＝５３４。
化合物１３Ｃ：Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５４８；実測値ｍ／ｚ＝５４８。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト活性を示すように設計された試験手順において、薬理学的活性を示す。これらの化合物は、薬学的に治療的な用量において、非毒性である。
【０１６１】
（実験手順−−−スキーム３および４のＣ結合シリーズ）
（手順Ａ：）
２０．２０ｇ（９１ｍｍｏｌ）の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩および８．９４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のシクロペンタノンの、１２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液に、５．２５ｍＬ（９１ｍｍｏｌ）の酢酸、２６．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。この混合物を、室温で２日間攪拌した。これを、１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、２０．６ｇの化合物１４を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２についての計算値ｍ／ｚ＝２５５．１９；実測値ｍ／ｚ＝２５５．１。化合物２９Ｇを、同様に調製し得る。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝５００．２；実測値ｍ／ｚ＝５００．１。
【０１６２】
（手順Ｂ：）
８．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジンの、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、トルエン中の３８ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬを添加した。この混合物を、一晩室温まで温めた。さらに５．５ｍＬ（５．５ｍＬ）のＤＩＢＡＬを、室温で添加した。１５分後、この溶液を−７８℃まで冷却した。これを、１５ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、そして室温まで温めた。これを、セライトのパッドに通して濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、３．９２ｇの化合物２１を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝２８０．１７；実測値ｍ／ｚ＝２８０．３。
化合物１５を、同様に調製し得る。Ｃ１７Ｈ２４ＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝２５８．１９；実測値ｍ／ｚ＝２５８．１．
（手順Ｃ：）
１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％）の、２５０ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液に、７．２８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のトリメチルホスホノアセテートを０℃で添加した。５０分間攪拌した後に、８．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物２１の、４０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、０℃で導入した。これを、室温で１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残渣を、１５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして４部分の１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、６０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、８．７ｇの化合物２２を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３３６．２；実測値ｍ／ｚ＝３３６．１。
化合物１６を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３１４．２；実測値ｍ／ｚ＝３１４．１。
【０１６３】
（手順Ｄ：）
０．６７ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物２２、３．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＮＨ４の、３０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。この混合物を６０℃で２時間攪拌した。これを濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そして４部分の６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、０．４２ｇの化合物２３を得た。Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝２４８．１７；実測値ｍ／ｚ＝２４８．３。
化合物１７を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３１６．２；実測値ｍ／ｚ＝３１６．３。
【０１６４】
（手順Ｅ：）
５．４ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の化合物２３の、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、７．５ｇ（７８ｍｍｏｌ）のＭｅＳＯ３Ｈを０℃で添加した。１０分後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、そして２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。これを、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水層を、２部分の１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、３．８２ｇの化合物２４を得た。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３２６．１；実測値ｍ／ｚ＝３２６．１。
化合物１８を、同様に調製し得る。Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値ｍ／ｚ＝３９４．１。
【０１６５】
（手順Ｆ：）
２．４ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の化合物１８、１．５ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、および０．６７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の、３０ｍＬのＭｅＯＨ−トルエン（１：１）中の溶液に、６ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。この混合物を還流下で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、そして３部分の８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、１．４２ｇの化合物１９を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４１７．３；実測値ｍ／ｚ＝４１７．４。
化合物２７を、同様に調製し得る。Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
【０１６６】
（手順Ｇ：）
０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１９の、２ｍＬのトルエン中の溶液に、０．１２ｇ（３ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％）を添加した。１０分間攪拌した後に、０．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンの、１ｍＬのトルエン中の溶液を添加した。この混合物を還流下で４時間攪拌し、そして室温に冷却した。これを、２０ｇの氷に注ぎ、そして２部分の３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製し、０．０１８ｇの化合物２０Ａを得た。ＣＨＮＯについての計算値ｍ／ｚ＝；実測値ｍ／ｚ＝５８０．３。
【０１６７】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物２０Ｂ：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
化合物２０Ｃ：Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦＮ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値ｍ／ｚ＝５３０．１。
化合物２０Ｄ：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値ｍ／ｚ＝５１４．１。
化合物２０Ｅ：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値ｍ／ｚ＝５４６．１。
化合物２０Ｆ：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋についての計算値ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値ｍ／ｚ＝５１４．１。
【０１６８】
以下の化合物もまた、類似の化学によって調製し得る：
【０１６９】
【化４８】
（手順Ｈ：）
３．８ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の化合物２４、および３．０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏの、６０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を、室温で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、３．４５ｇの化合物２５を得た。Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮＯ４についての計算値ｍ／ｚ＝４２６．１；実測値ｍ／ｚ＝４２６．２。
【０１７０】
（手順Ｉ：）
０．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロアニリンの、３ｍＬのトルエン中の溶液に、１．６ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＡｌＭｅ３（トルエン中）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、１ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の化合物２５の、３ｍＬのトルエン中の溶液を導入した。この混合物を還流下で３０分間攪拌し、そして室温に冷却した。これを、１００ｍＬのエーテルで希釈し、５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルおよび１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルで精製して、０．６４ｇの化合物２６を得た。Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５２３．１；実測値ｍ／ｚ＝５２３．１。
【０１７１】
（手順Ｊ：）
０．１７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物２７の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を室温で４０分間攪拌し、そして濃縮した。これを、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、および１５ｍＬのブラインで洗浄した。これを濃縮し、０．１２４ｇの粗製化合物２８を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ＝４４６．２；実測値ｍ／ｚ＝４４６．１。
【０１７２】
（手順Ｋ：）
０．０２ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の化合物２８の、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏを添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出する直接分取ＴＬＣ精製により、０．０２ｇの化合物２９Ａを得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝４８８．２；実測値ｍ／ｚ＝４８８．１。
【０１７３】
以下の化合物を、同様に調製し得る。
化合物２９Ｂ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５２４．２；実測値ｍ／ｚ＝５２４．１。
化合物２９Ｃ：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝５１８．２；実測値ｍ／ｚ＝５１８．１。
化合物２９Ｄ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ＝５４５．２；実測値ｍ／ｚ＝５４５．１。
化合物２９Ｅ：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５５３．２；実測値ｍ／ｚ＝５５３．１。
化合物２９Ｆ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値ｍ／ｚ＝５５３．２；実測値ｍ／ｚ＝５５３．１。
【０１７４】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、５ｍＭ ＨＥＰＥＳを用いて１５分間４℃で細胞を溶解することによって、調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そしてペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳに再懸濁させた。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に５分間４℃で、１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）中でインキュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し、（１５００×ｇ、３．５分間）、その上清を吸引し、そしてペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁させた。次いで、遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（所望の最終濃度の４倍）を含む９６ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、１μＭのＭＣＨをこの結合反応物に含めることによって、決定した。この結合反応物を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、そしてＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１７５】
本発明の化合物について、ＭＣＨレセプター結合活性（Ｋｉ値）の、約３ｎＭ〜約１５００ｎＭの範囲が観察された。本発明の化合物は、約３ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１７６】
【化４９】
【０１７７】
【化５０】
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】
【化５２】
【０１８０】
【化５３】
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】
【化５５】
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】
【化５９】
【０１８７】
【化６０】
【０１８８】
【化６１】
【０１８９】
【化６２】
【０１９０】
【化６３】
本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に入ると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２００９−２５６３９０（Ｐ２００９−２５６３９０Ａ）
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８７５６５（Ｐ２００９−１８７５６５）
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【分割の表示】特願２００３−５４７３７０（Ｐ２００３−５４７３７０）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２５日（２００２．１１．２５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【分割の表示】特願２００３−５４７３７０（Ｐ２００３−５４７３７０）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２５日（２００２．１１．２５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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