脱髄障害を処置するための方法
本発明は、神経学分野に属する。詳細には、本発明は、神経脱髄または再髄鞘形成で役割を果たす分子成分の発見および特徴付けに関する。さらに、本発明は、髄鞘低形成を示す動物モデルの生成に関する。本発明で具体化された組成物および方法は、特に、脱髄障害の薬物スクリーニングおよび／または治療に有用である。本発明は、神経脱髄を軽減する生物活性剤の開発方法を提供する。本方法は、（ａ）候補薬剤を髄鞘形成細胞と接触させる工程と、（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または前記遺伝子産物の活性の変化を検出する工程と、前記遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関することと、（ｃ）前記遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは前記遺伝子産物の活性レベルが前記コントロール細胞と比較して調整された場合、前記薬剤を候補として選択する工程とを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の神経脱髄を阻害する方法であって、該被験体に髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物活性剤が、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストであり、但し、神経脱髄の発症後に適用する場合、該インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗ＩＮＦ−γ抗体ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物活性剤が、予防効果を得るために神経脱髄の発症前に投与されるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）またはインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記髄鞘形成細胞が前記被験体の中枢神経系または末梢神経系中に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
神経脱髄の発生後に被験体の神経再髄鞘形成を促進する方法であって、該被験体に再髄鞘形成を生じているニューロン組織中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項９】
前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が脱髄障害を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体が多発性硬化症を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物活性剤がＩＮＦ−γアンタゴニストである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記生物活性剤が、細胞中に存在するｅＩＦ２αキナーゼ活性の増加またはリン酸化ｅＩＦ−２αレベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記生物活性剤が、細胞中に存在するＰＥＲＫキナーゼ活性の増加またはリン酸化ＰＥＲＫもしくはＰＥＲＫ二量体レベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記生物活性剤が、ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってＧＡＤＤ３４シグナル伝達が減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によって細胞中に存在するＰＰＩ（タンパク質ホスファターゼＩ）のホスファターゼ活性が減少するかＰＰＩレベルが減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とする被験体の脱髄障害の進行を改善する方法であって、該被験体における再髄鞘形成またはＩＮＦ−γシグナル伝達を生じている該被験体の神経組織中に存在するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）レベルを減少させる工程を含む、方法。
【請求項２３】
前記ＩＦＮ−γレベルの減少が、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストから構成される一定量の薬学的組成物を脱髄化病変に送達させることによってもたらされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が多発性硬化症を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＦＮ−γシグナル伝達の減少が、ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子またはその生物活性のレベルの減少によってもたらされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子がＳＯＣＳ１またはＳｔａｔ１を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経脱髄が炎症性因子によって負わされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経脱髄が炎症性因子によって負わされる、請求項８に記載の方法。
【請求項３２】
前記被験体が、炎症性因子によって負わされた神経脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
神経脱髄を減少させる生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補薬剤を髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項３４】
前記神経脱髄が、中枢神経系中の乏突起膠細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経脱髄が、神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経脱髄が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記髄鞘形成細胞が乏突起膠細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記髄鞘形成細胞がシュワン細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
神経再髄鞘形成を促進する生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補生物活性剤を被験体の脱髄病変由来の髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項４２】
前記ＥＲストレスに相関する遺伝子産物が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記検出工程が免疫アッセイを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記検出工程がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記髄鞘形成細胞が、前記被験体の中枢神経系中の脱髄病変に由来する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記乏突起膠細胞が髄鞘形成乏突起膠細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体がトランスジェニック動物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記トランスジェニック動物は、（ａ）該動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体が、（ａ）前記動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、（ａ）の安定に組み込まれたインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有するトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、前記動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
非ヒトトランスジェニック動物であって、
（ａ）該動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、
（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、
ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、工程（ａ）において見られるようなインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５５】
前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、該動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５６】
前記動物が、野生型動物と比較してＩＮＦ−γ媒介性神経脱髄に対する脆弱性が増大している、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５７】
前記動物が、野生型動物と比較して該動物の中枢神経系中の乏突起膠細胞が少ない、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５８】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が誘導性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５９】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が中枢神経系に異所的に限定される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６０】
前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてヘテロ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６１】
前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてホモ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６２】
前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子が、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求５３（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、サイトカインシグナル伝達のサプレッサー１（ＳＯＣＳ１）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６３】
前記１つの他の遺伝子が内因性遺伝子である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６４】
前記１つの他の遺伝子が外因性遺伝子である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６５】
前記動物が、哺乳動物、霊長類、およびげっ歯類からなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６６】
前記動物が、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、チンパンジー、およびサルからなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６７】
前記少なくとも１つの他の遺伝子の変化は、該１つの他の遺伝子の破壊に起因する、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６８】
請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物の細胞であって、該細胞は、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）をコードする導入遺伝子が該細胞のゲノムに安定に組み込まれ、ＥＲストレスに相関するタンパク質をコードする少なくとも１つの他の遺伝子が変化している、細胞。
【請求項６９】
前記細胞が前記動物の神経系に由来する、請求項６８に記載の細胞。
【請求項７０】
前記細胞が乏突起膠細胞またはシュワン細胞である、請求項６８に記載の細胞。
【請求項７１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１に記載の非ヒトトランスジェニック動物に投与する工程であって、ＩＦＮ−γ発現の際に該動物において脱髄が起こる、工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項７２】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記脱髄障害が、病原体または物理的損傷によって負わされる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１に記載の非ヒトトランスジェニック動物由来の細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、脱髄障害に関連する現象を調整するのに有効であるとして該薬剤を選択する工程と
を含む、方法。
【請求項８２】
前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の中枢神経系または末梢神経中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によってそれぞれ特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記神経脱髄に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項９１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）（ｉ）試験動物の神経脱髄の誘導、および（ｉｉ）該試験動物を脱髄病変の再髄鞘形成が示されるのに十分な時間脱髄誘導から回復させることを含む方法によって得られた該試験動物に候補生物活性剤を投与する工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項９２】
前記試験動物がトランスジェニック動物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記試験動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が該動物のゲノムに安定に組み込まれており、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化している、トランスジェニック動物であり、ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、該動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、Ｘボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項１００】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされる、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記生物活性剤が、脱髄病変の再髄鞘形成の促進に有効である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記生物活性剤が、髄鞘を再形成する乏突起膠細胞における小胞体ストレスに特徴的なタンパク質レベルの調整で有効である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１】
被験体の神経脱髄を阻害する方法であって、該被験体に髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物活性剤が、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストであり、但し、神経脱髄の発症後に適用する場合、該インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗ＩＮＦ−γ抗体ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物活性剤が、予防効果を得るために神経脱髄の発症前に投与されるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）またはインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記髄鞘形成細胞が前記被験体の中枢神経系または末梢神経系中に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
神経脱髄の発生後に被験体の神経再髄鞘形成を促進する方法であって、該被験体に再髄鞘形成を生じているニューロン組織中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項９】
前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が脱髄障害を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体が多発性硬化症を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄を罹患している、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物活性剤がＩＮＦ−γアンタゴニストである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記生物活性剤が、細胞中に存在するｅＩＦ２αキナーゼ活性の増加またはリン酸化ｅＩＦ−２αレベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記生物活性剤が、細胞中に存在するＰＥＲＫキナーゼ活性の増加またはリン酸化ＰＥＲＫもしくはＰＥＲＫ二量体レベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記生物活性剤が、ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってＧＡＤＤ３４シグナル伝達が減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によって細胞中に存在するＰＰＩ（タンパク質ホスファターゼＩ）のホスファターゼ活性が減少するかＰＰＩレベルが減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とする被験体の脱髄障害の進行を改善する方法であって、該被験体における再髄鞘形成またはＩＮＦ−γシグナル伝達を生じている該被験体の神経組織中に存在するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）レベルを減少させる工程を含む、方法。
【請求項２３】
前記ＩＦＮ−γレベルの減少が、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストから構成される一定量の薬学的組成物を脱髄化病変に送達させることによってもたらされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が多発性硬化症を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＦＮ−γシグナル伝達の減少が、ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子またはその生物活性のレベルの減少によってもたらされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子がＳＯＣＳ１またはＳｔａｔ１を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経脱髄が炎症性因子によって負わされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経脱髄が炎症性因子によって負わされる、請求項８に記載の方法。
【請求項３２】
前記被験体が、炎症性因子によって負わされた神経脱髄障害を罹患している、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
神経脱髄を減少させる生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補薬剤を髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項３４】
前記神経脱髄が、中枢神経系中の乏突起膠細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経脱髄が、神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経脱髄が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記髄鞘形成細胞が乏突起膠細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記髄鞘形成細胞がシュワン細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
神経再髄鞘形成を促進する生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補生物活性剤を被験体の脱髄病変由来の髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項４２】
前記ＥＲストレスに相関する遺伝子産物が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記検出工程が免疫アッセイを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記検出工程がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記髄鞘形成細胞が、前記被験体の中枢神経系中の脱髄病変に由来する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記乏突起膠細胞が髄鞘形成乏突起膠細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体がトランスジェニック動物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記トランスジェニック動物は、（ａ）該動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体が、（ａ）前記動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、（ａ）の安定に組み込まれたインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有するトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、前記動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
非ヒトトランスジェニック動物であって、
（ａ）該動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、
（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、
ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、工程（ａ）において見られるようなインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５５】
前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、該動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５６】
前記動物が、野生型動物と比較してＩＮＦ−γ媒介性神経脱髄に対する脆弱性が増大している、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５７】
前記動物が、野生型動物と比較して該動物の中枢神経系中の乏突起膠細胞が少ない、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５８】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が誘導性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項５９】
前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が中枢神経系に異所的に限定される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６０】
前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてヘテロ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６１】
前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてホモ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６２】
前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子が、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求５３（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、サイトカインシグナル伝達のサプレッサー１（ＳＯＣＳ１）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６３】
前記１つの他の遺伝子が内因性遺伝子である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６４】
前記１つの他の遺伝子が外因性遺伝子である、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６５】
前記動物が、哺乳動物、霊長類、およびげっ歯類からなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６６】
前記動物が、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、チンパンジー、およびサルからなる群から選択される、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６７】
前記少なくとも１つの他の遺伝子の変化は、該１つの他の遺伝子の破壊に起因する、請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項６８】
請求項５３に記載の非ヒトトランスジェニック動物の細胞であって、該細胞は、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）をコードする導入遺伝子が該細胞のゲノムに安定に組み込まれ、ＥＲストレスに相関するタンパク質をコードする少なくとも１つの他の遺伝子が変化している、細胞。
【請求項６９】
前記細胞が前記動物の神経系に由来する、請求項６８に記載の細胞。
【請求項７０】
前記細胞が乏突起膠細胞またはシュワン細胞である、請求項６８に記載の細胞。
【請求項７１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１に記載の非ヒトトランスジェニック動物に投与する工程であって、ＩＦＮ−γ発現の際に該動物において脱髄が起こる、工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項７２】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記脱髄障害が、病原体または物理的損傷によって負わされる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１に記載の非ヒトトランスジェニック動物由来の細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、脱髄障害に関連する現象を調整するのに有効であるとして該薬剤を選択する工程と
を含む、方法。
【請求項８２】
前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の中枢神経系または末梢神経中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によってそれぞれ特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記神経脱髄に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項９１】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）（ｉ）試験動物の神経脱髄の誘導、および（ｉｉ）該試験動物を脱髄病変の再髄鞘形成が示されるのに十分な時間脱髄誘導から回復させることを含む方法によって得られた該試験動物に候補生物活性剤を投与する工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項９２】
前記試験動物がトランスジェニック動物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記試験動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が該動物のゲノムに安定に組み込まれており、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化している、トランスジェニック動物であり、ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、該動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、Ｘボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項１００】
前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記脱髄障害が多発性硬化症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされる、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記生物活性剤が、脱髄病変の再髄鞘形成の促進に有効である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記生物活性剤が、髄鞘を再形成する乏突起膠細胞における小胞体ストレスに特徴的なタンパク質レベルの調整で有効である、請求項９１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【公表番号】特表２００８−５４６７０４（Ｐ２００８−５４６７０４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７０８０（Ｐ２００８−５１７０８０）
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８４１２
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０３２９４７７３）ユニバーシティ オブ シカゴ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８４１２
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０３２９４７７３）ユニバーシティ オブ シカゴ (11)
【Ｆターム（参考）】
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