芳香族化合物の芳香環の位置選択的重水素化方法
【課題】芳香環を有する化合物が、ハロゲン原子又はその他の置換基を有している場合であっても、芳香環の特定の位置だけを水素化又は重水素化する方法を提供する。
【解決手段】芳香族ボロン酸を反応基質とし、水中又は重水中、アルカリ存在下で、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて水素又は重水素で置換された芳香族化合物を得ることができる。
【解決手段】芳香族ボロン酸を反応基質とし、水中又は重水中、アルカリ存在下で、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて水素又は重水素で置換された芳香族化合物を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重水素化された芳香族化合物の製造法に関するものであり、特に芳香環を位置選択的に重水素に置換する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重水素化された化合物は、医療、農薬品、有機ＥＬ材料などの機能性材料の原料として、あるいは、反応機構や物質代謝の解析に用いられる標識化合物として有用であるとされている。
従来、こうした重水素化された化合物の製造法、特に芳香環を重水素化する方法については課題が多く、様々な方法が提案されている。
【０００３】
たとえば、特許文献１では、反応基質にハロゲン化した芳香族化合物を用い、これを重水溶液中で、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩存在下に、ニッケル−アルミ合金触媒、銅−アルミ合金触媒、コバルト−アルミ合金触媒等のラネー合金触媒で処理することにより、重水素化芳香族化合物が純度良く得ることができるとしている。
しかしながら、特許文献１の方法では、ハロゲン原子が導入された部分のみが重水素化され、芳香環自体は重水素化されないというものであるが、ハロゲン原子が導入された部分は全て重水素化されてしまうため、芳香族環上の特定のハロゲンのみが重水素に置換された、ハロゲン化芳香族化合物を得ることは困難である。
【０００４】
また、特許文献２の方法は、特許文献１の方法では芳香環自体は重水素化されないという問題を解決するものであって、それぞれ芳香環を有する化合物、複素環を有する化合物等の反応基質を、水素ガス或いは重水素ガスと接触することにより活性化された、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、ニッケル触媒及びコバルト触媒から選ばれる触媒の共存下に、重水素源として重水素化された溶媒を用いて反応させることにより、従来高温条件或いは酸塩基条件下等の過酷な条件でしか行うことのできなかった重水素化を、比較的低温かつ中性条件で行うことができるとしている。
これらの方法によれば、芳香環を有する化合物が、ハロゲン原子、或いは二トロ基、シアノ基等を置換基として有している場合であっても、該ハロゲン原子或いはこれらの置換基は、水素原子或いは重水素原子に置換されることなく、芳香環のみの重水素化が行われるものであるが、芳香環の一部を選択的に重水素に置換することは考慮されていない。
【０００５】
また、非特許文献１には、ジハロベンゼン類を、乾燥テトラヒドロフラン中金属マグネシウムと反応させることによって生成した有機マグネシウム化合物を用いて、重水素化酢酸、重水素化メタノール等中で分解せしめることによる重水素化ハロベンゼンの合成法が報告されているが、合成実験操作上、反応溶媒、試薬、原料に充分な乾燥を必要とする禁水系の反応条件が必須であること、副生物の生成等により目的とするモノ重水素化ハロベンゼンの収率は低く、乾燥が不十分な場合には導入される重水素の含量が低下してしまうため実用的な方法ではなかった。
【０００６】
さらに、非特許文献２には、フェニルボロン酸が水中１５０℃で加熱することにより８４％の収率でベンゼンが得られることが報告されているが、４０時間の反応時間を有し、有効な方法ではなかった。
【０００７】
このように、標識体及びビルディングブロック等の種々の用途に有用であるとされている、重水素化された芳香族化合物は、その用途に応じて、芳香環にハロゲン原子やその他の置換基を有する様々な芳香族化合物が要求されるところ、従来技術においては、芳香環上のハロゲン原子やその他の置換基を維持したまま、特定の位置のみを触媒的に重水素化する方法については、未だ充分な方法がないのが現状である。
【特許文献１】特開平６−２２８０１４号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０１１４００号パンフレット
【非特許文献１】Journal of the American Chemical Society、７８巻、６０１頁、１９５６年
【非特許文献２】Journal of Chemical Society、２１７１頁、１９３０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであって、芳香環を有する化合物が、ハロゲン原子又はその他の置換基を有している場合であっても、芳香環の特定の位置だけを重水素化する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、芳香族ボロン酸を反応基質とし、重水中、アルカリ存在下で、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、ハロゲン原子又はその他の置換基を有している場合であっても、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させ、重水を用いた場合において高選択的に重水素を導入でき、しかも炭素−ホウ素結合以外は反応することなく芳香環上に維持されるうえ、短時間、且つ高効率で、水素又は重水素で置換された芳香族化合物を得ることができるという知見を得た。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて完成に至ったものであり、以下のとおりのものである。
（１）反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、該芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて芳香環に重水素を導入することを特徴とする、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物の製造方法。
（２）前記反応基質が、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸であって、一般式（II）
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される芳香族化合物を製造する、（１）に記載の製造方法。
（３）前記後周期遷移金属が、パラジウム、白金、及びルテニウムから選ばれることを特徴とする（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）後周期遷移金属を活性炭素に担持させた後、アルカリ水溶液により処理して得られる触媒を用いることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）（１）〜（３）のいずれか１項に記載の、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物を製造するのに用いられる触媒であって、後周期遷移金属を活性炭素に担持した後、アルカリ水溶液により処理されていることを特徴とする触媒。
【発明の効果】
【００１１】
本発明において、重水を用いることにより、芳香環にハロゲン原子又はその他の置換基を有する芳香族化合物であっても、ハロゲン原子やその他の置換基を維持したまま、位置選択的に高純度で重水を導入することが可能となり、種々の重水化芳香族化合物を、短時間で、且つ高効率で製造することができ、それにより、薬剤の体内動態等を検査するために有用な重水素標識体及びビルディングブロック等への提供の幅を広げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、重水素で置換された芳香族化合物を製造するものである。
すなわち、例えば、下記の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸を、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけが選択的に開裂され、選択的に重水素を導入することができるとともに、炭素−ホウ素結合以外は反応することなく芳香環上に維持され、下記の一般式（II）
【００１４】
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される、重水素で置換された芳香族化合物を高効率で得ることができる。
【００１５】
本発明において、上記一般式（Ｉ）及び（II）中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルキルオキシ基、アシル基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
また、本発明において用いられるアルカリとしては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が用いられる。
また、本発明において用いられる水又は重水には、必要に応じてテトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒を混合させた溶液を用いることができる。
【００１６】
本発明において、前記炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させるのに用いられる触媒は、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒である。
該後周期遷移金属としては、鉄、コバルト、ニッケル、銅、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金が挙げられるが、好ましくは、パラジウム、白金、及びルテニウムが用いられる。
【００１７】
また、本発明では、これらの後周期遷移金属を担持させる担体として、活性炭素を用いるものであり、該活性炭素に担持される後周期遷移金属の量は、重量比で１から２０％、好ましくは１から５％である。
また、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒は、反応基質である芳香族ボロン酸に対して、反応基質に対して０．０１モル％から１０モル％であり好ましくは０．１から５モル％の量で用いられる。
【００１８】
本発明では、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いることにより、芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させることができるが、本発明においては、更に、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒をアルカリ水溶液で処理して、活性化することが特に好ましい。
該アルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等が用いられ、特に好ましくは、炭酸水素ナトリウムが用いられる。
該活性化処理は、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を、アルカリ水溶液に入れ、加熱することにより行われ、該活性化処理により、活性炭素に固定されている後周期遷移金属は還元される。このときの加熱温度は、４０℃から２００℃であり、より好ましくは１００℃から１５０℃である。
【００１９】
本発明において、前記炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させるのに必要な加熱は、５０〜２００℃であり、好ましくは１００〜１５０℃で１０分から３時間、好ましくは３０分〜１時間である。
また、加熱手段としては、オイルバスを用いた加熱方法或いはマイクロ波を用いた加熱方法が用いられる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実験装置）
市販の耐圧ガラスチューブ、テフロン（登録商標）製セプタ、アルミキャップシール、テフロン（登録商標）で被覆された撹拌子、オイルバス、マグネティックスターラー、CEM社製マイクロハフォーカスド化学合成装置を使用した。
【００２１】
（実施例、比較例で使用した原料、触媒等）
水（イオン交換処理したもの）
重水（大陽日酸株式会社製、重水素純度９９％）
活性炭素（クラレコール社製、GC、比表面積1000平米／ｇ、粒径６０メッシュ）
ビス（アセチルアセトナート）パラジウム（和光純薬工業（株）社製、純度９５％）
フェニルボロン酸他各種誘導体及び炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムは市販（和光純薬工業（株）社製、純度９５％以上、１級または特級）のものをそのまま使用し、再結晶等の前処理等は行わなかった。
【００２２】
（実施例、比較例で使用した分析装置）
ガスクロマトグラフィー分析は、（株）島津社製ＧＣ−２０１４を用い、ＦＩＤディテクターにて検出し内部標準として用いたエチルベンゼンをもとに作成した検量線から定量を行った。
ガスクロマトグラフィー−質量分析は、日本電子（株）社製ＳＵＮ２００を用いた。イオン化法は電子衝撃法を使用しイオン化電圧は７０ｅＶであった。
【００２３】
（触媒調整）
減圧下充分に乾燥させた０．５グラムの活性炭素と、０．０７２ｇのビス（アセチルアセトナート）パラジウムをガラス容器中に入れ、容器内を窒素置換した後、これを予め１８０℃に加熱したオイルバスに１時間浸漬した。淡黄色のビス（アセチルアセトナート）パラジウムは消失し、活性炭素に担持されたことを確認し反応を終了した。得られた黒色物質の光電子分光分析によりパラジウムが活性炭素に固定化されていることを確認した。固定化されたパラジウムの重量は５ｗｔ％、原子価は２価であり、還元された０価のパラジウムは認められなかった。以下、本物質を「Ｐｄ（II）／Ｃ」とする。
【００２４】
（触媒活性化）
５０ｍｇのＰｄ（II）／Ｃと２ｍＬの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を耐圧ガラス容器に入れ、テフロン（登録商標）製セプタ、アルミキャップシールしたのち１５０℃にて１時間加熱した。得られた黒色固体を濾別、乾燥後、光電子分光分析から、活性炭素上に固定化されていたパラジウムは０価に還元され、パラジウム２価は観測されなかった。以下、本物質を「Ｐｄ（０）／Ｃ」とする。
【００２５】
（参考例１）
１２１．９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、５０ｍｇの５ｗｔ％Ｐｄ（０）／Ｃ、及び２ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を耐熱ガラスチューブに入れ、セプタムキャップを用いて密閉状態とした。この耐熱ガラスチューブを、１５０℃に設定しておいたオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応終了後、耐熱ガラスチューブが冷却してから、エチルベンゼン（ガスクロ分析用内部標準）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液をガスクロマトグラフィーを用いて分析し、９９％以上の収率でベンゼンが生成していることを確認した。
【００２６】
（参考例２）
マイクロ波加熱を用いて以外は実施例１と同様の反応を行い、９９％以上のベンゼンの生成を確認した。
【００２７】
（参考例３）
１Ｍの水酸化カリウム水溶液を使用した以外は実施例１と同様の操作を行い、９９％以上のベンゼンの生成を確認した。
これらの参考例１ないし３から、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させ、高選択的に水素を導入して、水素で置換された芳香族化合物を得ることができたことがわかる。
【００２８】
（実施例１）
１Ｍの炭酸水素ナトリウム重水溶液を使用した以外は参考例１と同様の操作を行い、９９％以上のモノ重水素化ベンゼンの生成を確認した。得られた重水素化ベンゼンの重水素化率をＧＣ−ＭＳから計算したところ重水素化率は９０％以上であった。
【００２９】
（実施例２）
２−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９１％の収率で２−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた２−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図１の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３０】
（実施例３）
１ＭのＫＯＨ重水溶液を用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、７３％の収率で２−重水素化クロロベンゼンを得た。
【００３１】
（実施例４）
３−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い７９％の収率で３−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた３−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図２の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３２】
（実施例５）
４−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い６７％の収率で４−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた４−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図３の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３３】
（実施例６）
３−フルオロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い８１％の収率で３−重水素化フルオロベンゼンを得た。
【００３４】
（実施例７）
４−フルオロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い８８％の収率で４−重水素化フルオロベンゼンを得た。
【００３５】
（実施例８）
２−メチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、ほぼ１００％の収率で２−重水素化トルエンを得た。
【００３６】
（実施例９）
４−メチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９５％の収率で４−重水素化トルエンを得た。
【００３７】
（実施例１０）
２−ホルミルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５１％の収率で２−重水素化ベンズアルデヒドを得た。
【００３８】
（実施例１１）
４−ホルミルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、３４％の収率で４−重水素化ベンズアルデヒドを得た。
【００３９】
（実施例１２）
２−アセチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５３％の収率で２−重水素化アセトフェノンを得た。
得られた２−重水素化アセトフェノンのプロトンＮＭＲの結果を図４の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたアセトフェノンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４０】
（実施例１３）
４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５７％の収率で４−重水素化トリフルオロメチルベンゼンを得た。
【００４１】
（実施例１４）
４−メトキシフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９０％の収率で４−重水素化アニソールを得た。
得られた４−重水素化アニソールのプロトンＮＭＲの結果を図５の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたアニソールのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４２】
（実施例１５）
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、１０％の収率で４−重水素化安息香酸メチルを得た。
【００４３】
（実施例１６）
３−ニトロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、４７％の収率で３−重水素化ニトロベンゼンを得た。
得られた３−重水素化ニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図４の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４４】
（比較例１）
１２１．９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、及び２ｍｌの純水を耐熱ガラスチューブに入れ、セプタムキャップを用いて密閉状態とした。この耐熱ガラスチューブを、１５０℃に設定しておいたオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応終了後、耐熱ガラスチューブが冷却してから、エチルベンゼン（ガスクロ分析用内部標準）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液のガスクロマトグラフィー分析からベンゼンの生成は認められず、水相から原料のフェニルボロン酸を回収するのみであった。
【００４５】
（比較例２）
純水の代わりに２ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウムを使用した以外は比較例１と同様の操作を行った。５％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【００４６】
（比較例３）
比較例１に、５０ｍｇのＰｄ（II）／Ｃを加えて操作を行ったところ２０％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【００４７】
（比較例４）
純水の代わりに重水を用いた以外は比較例３と同様の操作を行い、１５％の収率で重水素化ベンゼンを得たが、残る８５％は原料回収であった。
【００４８】
（比較例５）
比較例１に、５０ｍｇのＰｄ（０）／Ｃを加えて操作を行ったところ３２％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の製造方法で得られる重水素芳香族化合物は、薬剤の体内動態等を検査するために有用な重水素標識体及びビルディングブロック、或いは残留農薬検査、水質検査用サロゲートとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】実施例２で得られた２−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図２】実施例４で得られた３−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図３】実施例５で得られた４−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図４】実施例１２で得られた２−重水素化アセトフェノンとアセトフェノンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図５】実施例１４で得られた４−重水素化アニソールとアニソールのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図６】実施例１６で得られた３−重水素化ニトロベンゼンとニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重水素化された芳香族化合物の製造法に関するものであり、特に芳香環を位置選択的に重水素に置換する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重水素化された化合物は、医療、農薬品、有機ＥＬ材料などの機能性材料の原料として、あるいは、反応機構や物質代謝の解析に用いられる標識化合物として有用であるとされている。
従来、こうした重水素化された化合物の製造法、特に芳香環を重水素化する方法については課題が多く、様々な方法が提案されている。
【０００３】
たとえば、特許文献１では、反応基質にハロゲン化した芳香族化合物を用い、これを重水溶液中で、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩存在下に、ニッケル−アルミ合金触媒、銅−アルミ合金触媒、コバルト−アルミ合金触媒等のラネー合金触媒で処理することにより、重水素化芳香族化合物が純度良く得ることができるとしている。
しかしながら、特許文献１の方法では、ハロゲン原子が導入された部分のみが重水素化され、芳香環自体は重水素化されないというものであるが、ハロゲン原子が導入された部分は全て重水素化されてしまうため、芳香族環上の特定のハロゲンのみが重水素に置換された、ハロゲン化芳香族化合物を得ることは困難である。
【０００４】
また、特許文献２の方法は、特許文献１の方法では芳香環自体は重水素化されないという問題を解決するものであって、それぞれ芳香環を有する化合物、複素環を有する化合物等の反応基質を、水素ガス或いは重水素ガスと接触することにより活性化された、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、ニッケル触媒及びコバルト触媒から選ばれる触媒の共存下に、重水素源として重水素化された溶媒を用いて反応させることにより、従来高温条件或いは酸塩基条件下等の過酷な条件でしか行うことのできなかった重水素化を、比較的低温かつ中性条件で行うことができるとしている。
これらの方法によれば、芳香環を有する化合物が、ハロゲン原子、或いは二トロ基、シアノ基等を置換基として有している場合であっても、該ハロゲン原子或いはこれらの置換基は、水素原子或いは重水素原子に置換されることなく、芳香環のみの重水素化が行われるものであるが、芳香環の一部を選択的に重水素に置換することは考慮されていない。
【０００５】
また、非特許文献１には、ジハロベンゼン類を、乾燥テトラヒドロフラン中金属マグネシウムと反応させることによって生成した有機マグネシウム化合物を用いて、重水素化酢酸、重水素化メタノール等中で分解せしめることによる重水素化ハロベンゼンの合成法が報告されているが、合成実験操作上、反応溶媒、試薬、原料に充分な乾燥を必要とする禁水系の反応条件が必須であること、副生物の生成等により目的とするモノ重水素化ハロベンゼンの収率は低く、乾燥が不十分な場合には導入される重水素の含量が低下してしまうため実用的な方法ではなかった。
【０００６】
さらに、非特許文献２には、フェニルボロン酸が水中１５０℃で加熱することにより８４％の収率でベンゼンが得られることが報告されているが、４０時間の反応時間を有し、有効な方法ではなかった。
【０００７】
このように、標識体及びビルディングブロック等の種々の用途に有用であるとされている、重水素化された芳香族化合物は、その用途に応じて、芳香環にハロゲン原子やその他の置換基を有する様々な芳香族化合物が要求されるところ、従来技術においては、芳香環上のハロゲン原子やその他の置換基を維持したまま、特定の位置のみを触媒的に重水素化する方法については、未だ充分な方法がないのが現状である。
【特許文献１】特開平６−２２８０１４号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０１１４００号パンフレット
【非特許文献１】Journal of the American Chemical Society、７８巻、６０１頁、１９５６年
【非特許文献２】Journal of Chemical Society、２１７１頁、１９３０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであって、芳香環を有する化合物が、ハロゲン原子又はその他の置換基を有している場合であっても、芳香環の特定の位置だけを重水素化する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、芳香族ボロン酸を反応基質とし、重水中、アルカリ存在下で、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、ハロゲン原子又はその他の置換基を有している場合であっても、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させ、重水を用いた場合において高選択的に重水素を導入でき、しかも炭素−ホウ素結合以外は反応することなく芳香環上に維持されるうえ、短時間、且つ高効率で、水素又は重水素で置換された芳香族化合物を得ることができるという知見を得た。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて完成に至ったものであり、以下のとおりのものである。
（１）反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、該芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて芳香環に重水素を導入することを特徴とする、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物の製造方法。
（２）前記反応基質が、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸であって、一般式（II）
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される芳香族化合物を製造する、（１）に記載の製造方法。
（３）前記後周期遷移金属が、パラジウム、白金、及びルテニウムから選ばれることを特徴とする（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）後周期遷移金属を活性炭素に担持させた後、アルカリ水溶液により処理して得られる触媒を用いることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）（１）〜（３）のいずれか１項に記載の、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物を製造するのに用いられる触媒であって、後周期遷移金属を活性炭素に担持した後、アルカリ水溶液により処理されていることを特徴とする触媒。
【発明の効果】
【００１１】
本発明において、重水を用いることにより、芳香環にハロゲン原子又はその他の置換基を有する芳香族化合物であっても、ハロゲン原子やその他の置換基を維持したまま、位置選択的に高純度で重水を導入することが可能となり、種々の重水化芳香族化合物を、短時間で、且つ高効率で製造することができ、それにより、薬剤の体内動態等を検査するために有用な重水素標識体及びビルディングブロック等への提供の幅を広げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、重水素で置換された芳香族化合物を製造するものである。
すなわち、例えば、下記の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸を、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけが選択的に開裂され、選択的に重水素を導入することができるとともに、炭素−ホウ素結合以外は反応することなく芳香環上に維持され、下記の一般式（II）
【００１４】
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される、重水素で置換された芳香族化合物を高効率で得ることができる。
【００１５】
本発明において、上記一般式（Ｉ）及び（II）中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルキルオキシ基、アシル基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
また、本発明において用いられるアルカリとしては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が用いられる。
また、本発明において用いられる水又は重水には、必要に応じてテトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒を混合させた溶液を用いることができる。
【００１６】
本発明において、前記炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させるのに用いられる触媒は、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒である。
該後周期遷移金属としては、鉄、コバルト、ニッケル、銅、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金が挙げられるが、好ましくは、パラジウム、白金、及びルテニウムが用いられる。
【００１７】
また、本発明では、これらの後周期遷移金属を担持させる担体として、活性炭素を用いるものであり、該活性炭素に担持される後周期遷移金属の量は、重量比で１から２０％、好ましくは１から５％である。
また、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒は、反応基質である芳香族ボロン酸に対して、反応基質に対して０．０１モル％から１０モル％であり好ましくは０．１から５モル％の量で用いられる。
【００１８】
本発明では、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いることにより、芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させることができるが、本発明においては、更に、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒をアルカリ水溶液で処理して、活性化することが特に好ましい。
該アルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等が用いられ、特に好ましくは、炭酸水素ナトリウムが用いられる。
該活性化処理は、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を、アルカリ水溶液に入れ、加熱することにより行われ、該活性化処理により、活性炭素に固定されている後周期遷移金属は還元される。このときの加熱温度は、４０℃から２００℃であり、より好ましくは１００℃から１５０℃である。
【００１９】
本発明において、前記炭素−ホウ素結合を選択的に開裂させるのに必要な加熱は、５０〜２００℃であり、好ましくは１００〜１５０℃で１０分から３時間、好ましくは３０分〜１時間である。
また、加熱手段としては、オイルバスを用いた加熱方法或いはマイクロ波を用いた加熱方法が用いられる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実験装置）
市販の耐圧ガラスチューブ、テフロン（登録商標）製セプタ、アルミキャップシール、テフロン（登録商標）で被覆された撹拌子、オイルバス、マグネティックスターラー、CEM社製マイクロハフォーカスド化学合成装置を使用した。
【００２１】
（実施例、比較例で使用した原料、触媒等）
水（イオン交換処理したもの）
重水（大陽日酸株式会社製、重水素純度９９％）
活性炭素（クラレコール社製、GC、比表面積1000平米／ｇ、粒径６０メッシュ）
ビス（アセチルアセトナート）パラジウム（和光純薬工業（株）社製、純度９５％）
フェニルボロン酸他各種誘導体及び炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムは市販（和光純薬工業（株）社製、純度９５％以上、１級または特級）のものをそのまま使用し、再結晶等の前処理等は行わなかった。
【００２２】
（実施例、比較例で使用した分析装置）
ガスクロマトグラフィー分析は、（株）島津社製ＧＣ−２０１４を用い、ＦＩＤディテクターにて検出し内部標準として用いたエチルベンゼンをもとに作成した検量線から定量を行った。
ガスクロマトグラフィー−質量分析は、日本電子（株）社製ＳＵＮ２００を用いた。イオン化法は電子衝撃法を使用しイオン化電圧は７０ｅＶであった。
【００２３】
（触媒調整）
減圧下充分に乾燥させた０．５グラムの活性炭素と、０．０７２ｇのビス（アセチルアセトナート）パラジウムをガラス容器中に入れ、容器内を窒素置換した後、これを予め１８０℃に加熱したオイルバスに１時間浸漬した。淡黄色のビス（アセチルアセトナート）パラジウムは消失し、活性炭素に担持されたことを確認し反応を終了した。得られた黒色物質の光電子分光分析によりパラジウムが活性炭素に固定化されていることを確認した。固定化されたパラジウムの重量は５ｗｔ％、原子価は２価であり、還元された０価のパラジウムは認められなかった。以下、本物質を「Ｐｄ（II）／Ｃ」とする。
【００２４】
（触媒活性化）
５０ｍｇのＰｄ（II）／Ｃと２ｍＬの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を耐圧ガラス容器に入れ、テフロン（登録商標）製セプタ、アルミキャップシールしたのち１５０℃にて１時間加熱した。得られた黒色固体を濾別、乾燥後、光電子分光分析から、活性炭素上に固定化されていたパラジウムは０価に還元され、パラジウム２価は観測されなかった。以下、本物質を「Ｐｄ（０）／Ｃ」とする。
【００２５】
（参考例１）
１２１．９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、５０ｍｇの５ｗｔ％Ｐｄ（０）／Ｃ、及び２ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を耐熱ガラスチューブに入れ、セプタムキャップを用いて密閉状態とした。この耐熱ガラスチューブを、１５０℃に設定しておいたオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応終了後、耐熱ガラスチューブが冷却してから、エチルベンゼン（ガスクロ分析用内部標準）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液をガスクロマトグラフィーを用いて分析し、９９％以上の収率でベンゼンが生成していることを確認した。
【００２６】
（参考例２）
マイクロ波加熱を用いて以外は実施例１と同様の反応を行い、９９％以上のベンゼンの生成を確認した。
【００２７】
（参考例３）
１Ｍの水酸化カリウム水溶液を使用した以外は実施例１と同様の操作を行い、９９％以上のベンゼンの生成を確認した。
これらの参考例１ないし３から、芳香環上の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させ、高選択的に水素を導入して、水素で置換された芳香族化合物を得ることができたことがわかる。
【００２８】
（実施例１）
１Ｍの炭酸水素ナトリウム重水溶液を使用した以外は参考例１と同様の操作を行い、９９％以上のモノ重水素化ベンゼンの生成を確認した。得られた重水素化ベンゼンの重水素化率をＧＣ−ＭＳから計算したところ重水素化率は９０％以上であった。
【００２９】
（実施例２）
２−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９１％の収率で２−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた２−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図１の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３０】
（実施例３）
１ＭのＫＯＨ重水溶液を用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、７３％の収率で２−重水素化クロロベンゼンを得た。
【００３１】
（実施例４）
３−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い７９％の収率で３−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた３−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図２の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３２】
（実施例５）
４−クロロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い６７％の収率で４−重水素化クロロベンゼンを得た。
得られた４−重水素化クロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図３の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００３３】
（実施例６）
３−フルオロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い８１％の収率で３−重水素化フルオロベンゼンを得た。
【００３４】
（実施例７）
４−フルオロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い８８％の収率で４−重水素化フルオロベンゼンを得た。
【００３５】
（実施例８）
２−メチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、ほぼ１００％の収率で２−重水素化トルエンを得た。
【００３６】
（実施例９）
４−メチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９５％の収率で４−重水素化トルエンを得た。
【００３７】
（実施例１０）
２−ホルミルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５１％の収率で２−重水素化ベンズアルデヒドを得た。
【００３８】
（実施例１１）
４−ホルミルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、３４％の収率で４−重水素化ベンズアルデヒドを得た。
【００３９】
（実施例１２）
２−アセチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５３％の収率で２−重水素化アセトフェノンを得た。
得られた２−重水素化アセトフェノンのプロトンＮＭＲの結果を図４の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたアセトフェノンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４０】
（実施例１３）
４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、５７％の収率で４−重水素化トリフルオロメチルベンゼンを得た。
【００４１】
（実施例１４）
４−メトキシフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、９０％の収率で４−重水素化アニソールを得た。
得られた４−重水素化アニソールのプロトンＮＭＲの結果を図５の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたアニソールのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４２】
（実施例１５）
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、１０％の収率で４−重水素化安息香酸メチルを得た。
【００４３】
（実施例１６）
３−ニトロフェニルボロン酸を原料に用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、４７％の収率で３−重水素化ニトロベンゼンを得た。
得られた３−重水素化ニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果を図４の下段に示す。図の上段は、比較用に用いたニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの結果である。
【００４４】
（比較例１）
１２１．９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、及び２ｍｌの純水を耐熱ガラスチューブに入れ、セプタムキャップを用いて密閉状態とした。この耐熱ガラスチューブを、１５０℃に設定しておいたオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応終了後、耐熱ガラスチューブが冷却してから、エチルベンゼン（ガスクロ分析用内部標準）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液のガスクロマトグラフィー分析からベンゼンの生成は認められず、水相から原料のフェニルボロン酸を回収するのみであった。
【００４５】
（比較例２）
純水の代わりに２ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウムを使用した以外は比較例１と同様の操作を行った。５％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【００４６】
（比較例３）
比較例１に、５０ｍｇのＰｄ（II）／Ｃを加えて操作を行ったところ２０％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【００４７】
（比較例４）
純水の代わりに重水を用いた以外は比較例３と同様の操作を行い、１５％の収率で重水素化ベンゼンを得たが、残る８５％は原料回収であった。
【００４８】
（比較例５）
比較例１に、５０ｍｇのＰｄ（０）／Ｃを加えて操作を行ったところ３２％のベンゼンの生成が認められたが残りの部分は原料回収であった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の製造方法で得られる重水素芳香族化合物は、薬剤の体内動態等を検査するために有用な重水素標識体及びビルディングブロック、或いは残留農薬検査、水質検査用サロゲートとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】実施例２で得られた２−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図２】実施例４で得られた３−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図３】実施例５で得られた４−重水素化クロロベンゼンとクロロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図４】実施例１２で得られた２−重水素化アセトフェノンとアセトフェノンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図５】実施例１４で得られた４−重水素化アニソールとアニソールのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【図６】実施例１６で得られた３−重水素化ニトロベンゼンとニトロベンゼンのプロトンＮＭＲの比較結果を示す図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、該芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて芳香環に重水素を導入することを特徴とする、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物の製造方法。
【請求項２】
前記反応基質が、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸であって、一般式（II）
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される芳香族化合物を製造する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記後周期遷移金属が、パラジウム、白金、及びルテニウムから選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
後周期遷移金属を活性炭素に担持させた後、アルカリ水溶液により処理して得られる触媒を用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか1項に記載の、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物を製造するのに用いられる触媒であって、後周期遷移金属を活性炭素に担持した後、アルカリ水溶液により処理されていることを特徴とする触媒。
【請求項１】
反応基質として芳香族ボロン酸を用い、重水中で、アルカリ存在下、後周期遷移金属を活性炭素に担持させた触媒を用いて加熱することにより、該芳香族ボロン酸の炭素−ホウ素結合だけを選択的に開裂させて芳香環に重水素を導入することを特徴とする、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物の製造方法。
【請求項２】
前記反応基質が、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ｎは、０〜５の整数を表わし、Ｒは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びニトロ基からなる群から選ばれる原子又は基を表わす。）で表される芳香族ボロン酸であって、一般式（II）
【化２】
（式中、ｎ及びＲは、一般式（Ｉ）中と同じものを表わす。）で表される芳香族化合物を製造する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記後周期遷移金属が、パラジウム、白金、及びルテニウムから選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
後周期遷移金属を活性炭素に担持させた後、アルカリ水溶液により処理して得られる触媒を用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか1項に記載の、重水素で位置選択的に置換された芳香族化合物を製造するのに用いられる触媒であって、後周期遷移金属を活性炭素に担持した後、アルカリ水溶液により処理されていることを特徴とする触媒。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００９−１３７９１１（Ｐ２００９−１３７９１１Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３１８２９２（Ｐ２００７−３１８２９２）
【出願日】平成１９年１２月１０日（２００７．１２．１０）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成１９年度独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構委託研究「革新的部材産業創出プログラム／新産業創造高度部材基盤技術開発・省エネルギー技術開発プログラム／革新的マイクロ反応場利用部材技術開発」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１０日（２００７．１２．１０）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成１９年度独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構委託研究「革新的部材産業創出プログラム／新産業創造高度部材基盤技術開発・省エネルギー技術開発プログラム／革新的マイクロ反応場利用部材技術開発」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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