血小板減少症を治療する方法
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法が発明される。該方法は、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを、かかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、これらを含有する医薬組成物とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することによりヒトにおける血小板減少症を治療する方法に関する。適切には、本方法は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩に関し、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩（以下、ビス-（モノエタノールアミン）塩は化合物Ａであり、構造Ｉによって表され；
【化１】
および対応する無塩化合物は、化合物Ｂである）と、単一または複数の抗凝固剤とを投与することによって血小板減少症を治療する方法に関する。
【０００２】
適切には、本発明は、単一または複数の抗凝固剤との同時投与を含む、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する方法に関する。
【０００３】
適切には、本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【背景技術】
【０００４】
トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板減少症を含む病態において主要な体液性調節因子であることが示されている。たとえば、Ｍｅｔｃａｌｆ Ｎａｔｕｒｅ ３６９：５１９−５２０（１９９４）を参照されたい。いくつかの研究ではＴＰＯが血小板の数を増加させ、血小板の大きさを増大させ、かつレシピエント動物の血小板への同位体取り込みを増加させることを示している。血小板（トロンボサイト）は血液凝固に必要であり、血小板数が非常に低いと、患者は重篤な出血から死亡する危険があるので、ＴＰＯは診断と、種々の血液疾患、たとえば主に血小板欠損による疾患の治療とにおいて潜在的に有用な用途を有すると考えられている。加えて、血小板減少症の治療、特に、癌またはリンパ腫の治療としての化学療法、放射線療法、または骨髄移植に起因する血小板減少症の治療においてＴＰＯ療法の有効性の予測の根拠を研究は提供する。たとえば、ＭｃＤｏｎａｌｄ （１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｐｅｄ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １４： ８−２１（１９９２）を参照されたい。
【０００５】
血小板減少症を患っている患者において血小板レベルの回復が遅いことは、深刻な問題であるので、血小板再生を加速することができる小分子非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの探求に至った。（たとえば、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３号を参照されたい。該出願は、特に、実施例３において化合物Ｂと、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストをさらに活性成分と組み合わせての使用とを開示している）。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３は、以下に起因する血小板減少症の治療を特に含んでいる：骨髄抑制、臓器移植、骨髄移植、幹細胞移植、肝移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、再生不良性貧血、白血病、ウイルス感染症、真菌感染症、微生物感染症、寄生虫感染症、肝機能障害、外科的処置、抗ウイルス剤による治療、および抗生物質薬剤による治療。
【０００６】
化合物Ａは、国際出願日が２００３年５月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開日が２００３年１２月４日である国際公開第ＷＯ０３／０９８００２号に公開されている。
【０００７】
化合物Ａを含む非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、変性疾患／損傷の治療に関して国際出願日が２００４年４月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０１３４６８；国際公開日が２００４年１１月１１日である国際公開第ＷＯ０４／０９６１５４号に開示されている。
【０００８】
ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストは、血小板レベルを上昇させることに加えて、その他の点では破損してない／傷を負っていない静脈および動脈において血餅の形成を増強することができる。
【０００９】
血小板減少症を治療する改善された方法を提供することは、有利である。
【００１０】
ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する改善された方法を提供することは、有利である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１２】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトに投与することを含む。
【００１３】
本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００１４】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるものには、式（Ｉ）の化合物がある：
【化２】
（式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素（Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、
ｐは０〜６であり、
ｎは０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を表す］
で表される複素環メチレン置換基からそれぞれ独立して選択され；
ｍは０〜６であり；ならびに
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子含み、かつ任意に１個または複数のヘテロ原子を含む環式または多環式芳香環であり、ただし、炭素原子の数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、およびアルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基と任意に置換され、
ここでｎは０〜２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基と置換されたアルキルであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と共に一緒になって、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６の員飽和環を表し、
ここでＲ４は上述のとおりであり、ｎは０〜２であり；
またはその医薬上許容される塩であり；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、式（ＩＩＩ）に表される置換アリール基もしくは複素環メチレン置換である。）
本発明のペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、既知のタンパク質ＡＭＧ−５３１が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストは、その他の点では破損してないまたは傷を負っていない静脈および動脈において血餅の形成を増強することができるために、血小板減少症を治療するおよび／またはこのようなペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する改善された方法は、抗凝固剤との同時投与である。
【００１６】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量の式（Ｉ）の非ペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１７】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ−５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１８】
本発明は、治療を必要としているヒトに式（Ｉ）の非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する方法に関し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の非ペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトに同時投与することを含む。
【００１９】
本発明は、治療を必要としているヒトにペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ５３１を投与する方法に関し、この方法は、治療有効量のペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分のかかるヒトへのｉｎ ｖｉｖｏ投与を含む。適切には、本発明によりＡＭＧ−５３１が用いられるとき、ＡＭＧ−５３１は従来の量で従来法で投与される。ＡＭＧ−５３１を参照するとき、本発明は一般名ロミプロスチムとして知られおり、かつ商標名Ｎｐｌａｔｅ（商標名）のもとで市販されている化合物を意味する。ＡＭＧ−５３１は、米国特許第６，８３５，８０９号および第７，１８９，８２７号で権利を主張される。ＡＭＧ−５３１は、米国特許第６，８３５，８０９号および第７，１８９，８２７号に記述された既知の方法によって調製され、かつ使用されることができる。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２１】
本発明は、ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ−５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２２】
本発明は治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかる哺乳類にｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００２３】
本発明は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその医薬上許容される塩を治療を必要とするヒトに投与する方法に関し、この方法は、治療有効量の１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを含む。
【００２４】
本発明は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２５】
本発明で有用である、式（Ｉ）の化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものである：
【化４】
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選択され、
ここでｐは０〜６であり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と共に一緒に、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を表し；
Ｒ１５はアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜６であり；ならびに
Ｙは、アルキル、置換アルキルならびに３〜１４個の炭素原子と、任意に１〜３個のヘテロ原子とを含み（ただし、炭素原子の数が３の場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４の場合、芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み）、およびアルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基と任意に置換される環式芳香環もしくは多環式芳香環から選択され；
またはその医薬上許容される塩であり；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは置換アリール基である。
【００２６】
本発明で有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、該式中以下のいずれかは、
Ｒが置換アリールであり；かつＲ１は水素であるか；
または
Ｒが水素であり；かつＲ１は置換アリールであり;
ならびにいずれの場合も、
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５はアルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；ならびに
Ｙはフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１2アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明で有用な化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、ここで
Ｒは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり；
ならびに
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜２であり；ならびに
Ｙはフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明で有用な化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、ここで
Ｒは置換フェニル環またはピリジニル環であり；および
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０であり；ならびに
Ｙは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキルＣ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明に有用な非ペプチドＴＰＯアゴニストに含まれるのは以下のとおりである：
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸、および
またはその医薬上許容される塩。
【００３０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際公開第ＷＯ０２／５９０９９号；
国際公開第ＷＯ０２／５９１００号；
欧州特許第１２０７１５５号；
欧州特許第１２５３１４２Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０１／９２２１１Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０１／５３２６７−Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０３／６２２３３号；
国際公開第ＷＯ０２／２６７７５号；
欧州特許第１１０４６７４−Ａ１号；および
国際公開第ＷＯ０１／０７４２３−Ａ１号。
【００３１】
本発明に有用である上記出願の化合物に含まれるのは、以下のとおりである：
Ｎ−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；および
（２Ｅ）−３−［４−（｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペン酸；
またはその医薬上許容される塩。
【００３２】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際公開第ＷＯ９９／１１２６２号。
【００３３】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際出願日が２００５年５月２７日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０１８９２４；国際公開日が２００５年１２月１５日である国際公開第ＷＯ０５／１１８５５１号、
国際出願日が２００５年１０月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０３８０５５；国際公開日が２００６年５月４日である国際公開第ＷＯ０６／０４７３４４号、
国際出願日が２００６年１１月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／０４５１２９；国際公開日が２００７年５月３１日である国際公開第ＷＯ０７／０６２０７８号、および
国際出願日が２００７年３月１４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／００６５４７；国際公開日が２００７年９月２０日である国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号。
【００３４】
国際公開第ＷＯ０５／１１８５５１号、第ＷＯ０６／０４７３４４号、第ＷＯ０７／０６２０７８号および第ＷＯ０７／１０６５６４号での最終産物である化合物は、本発明で有用であり、これらの化合物は参照によって本明細書に含まれる。
【００３５】
国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号における実施例４の産物である化合物、３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、無塩化合物としてまたは医薬上許容される塩の形で、本発明において有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物である。
【００３６】
国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号における実施例６の産物である化合物、２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸は、無塩化合物としてまたは医薬上許容される塩の形で、本発明において有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物である。
【００３７】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストである：
国際出願日が２００３年９月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１２４１９；国際公開日が２００４年４月８日である国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号。
【００３８】
国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号における最終産物である、塩および非塩の双方の形での化合物は、本発明において有用であり、これらの化合物は参照によって本明細書に含まれる。
【００３９】
適切には、無塩化合物（以下、化合物Ｅという）として、またはその医薬上許容される塩の形で、国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号の最終産物である化合物は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸である。適切には、該塩はマレイン酸塩（以下、化合物Ｆという）である。化合物Ｆの構造を以下に示す。
【化５】
【００４０】
ペプチドおよび非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストは、本発明の医薬組成物に含まれ、かつ本発明の方法で用いられる。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」とは、たとえばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９８１， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「有機合成における保護基」”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記述されているように当技術分野での従来のブロック基によって保護されることができる、アルコール基またはカルボン酸−ＯＨ基を意味する。保護ヒドロキシ基を含む化合物は、本発明の医薬的に活性な化合物の調製での中間体としても有用になり得る。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」とは、別段の定義がない限り、１〜１４個の炭素原子を含み、かつ任意に１〜５個のヘテロ原子を含む環式芳香環または多環式芳香環を意味する。ただし、炭素原子の数が１の場合、該芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が２の場合、該芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含み、炭素の数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、および炭素原子の数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ１−Ｃ１２アリール」とは、別段の定義がない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００４４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「置換される」とは、別段の定義がない限り、対象の化学的部分が、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する：−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨおよび式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
【化６】
ここで、ここでｇは０〜６であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびフルオロメチルから選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１６からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され；ならびにｎは０〜である。
【００４５】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を参照するとき、本明細書で用いる場合、対象の化学的部分とは、別段の定義がない限り、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有することを意味する：−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨ、ここでｇは０〜６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、ならびにＲ２１およびＲ２２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、ならびにｎは０〜２である。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」とは−Ｏアルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述するように、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、別段の定義がない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルの置換基の例としては、以下が挙げられる：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチル。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述されるものである。本明細書で用いられるアシルオキシ置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「N-アシルアミン」によって、−N(H)C(O)アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述されるとおりである。本明細書で用いる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、以下が挙げられる：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏアリールを意味し、ここでアリールは、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換されるフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである：アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨ、ここでｇは０〜６、Ｒ８は水素またはアルキルであり、ならびにｎは０〜２である。本明細書で用いる場合、アリールオキシ置換基の例としては、以下が挙げられる：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシ。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」とは、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」およびその誘導体は、ならびにすべての炭素鎖において、直鎖または分鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、該炭素鎖は別段の定義がない限り、１〜１２個の炭素原子を含むことになる。本明細書で用いる場合、アルキル置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「抗凝固薬剤」とは、ヒトを含む哺乳類に投与されると、規定された期間にわたり血液凝固の発生を防止するまたは減少させることが知られているまたはわかっている化合物または他の治療薬であり、ヒトを含む哺乳類に、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと同時投与されると、規定された期間にわたり血液凝固の発生を防止するまたは減少させることを含む化合物または他の治療薬を意味する。本明細書で用いる場合、ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと共に「抗凝固剤」の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
抗凝固薬
ヘパリンまたはエノキサパリン（Ｃａｌｃｉｐａｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｑｕａｅｍｉｎｅ（登録商標））
ワーファリン（適切にはＣｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））
抗血小板薬
アスピリン
クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））
チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））
ジピリダモール
プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）
血栓溶解薬
組織プラスミノーゲンアクチベーター（Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標））
直接トロンビン阻害剤
ヒルジン
レピルジン
アルガトロバン
キシメラガトラン
ビバリルジン
ダビガトランエテキシラート
リバロキサバン（ＢＡＹ ５９−７９３９）、アピキサバン（ＢＭＳ）、ＹＭ１５０（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＤＵ−１７６ｂ（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＬＹ５１７７１７（Ｌｉｌｌｙ）、およびＰＲＴ０５４０２１（Ｐｏｒｔｏｌａ）。リバロキサバン（Ｂａｙ５９−７９３９）
直接Ｘａ因子阻害剤
フォンダパリヌクス−合成五糖
イドラパリヌクス
ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）
抗スタチン
ＤＸ９０６５ａ
Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ−合成ＰＳ（五糖）
第ＩＸａ因子阻害剤
活性部位ブロック第ＩＸａ因子
抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体
プロテインＣモジュレータ
プロテインＣ誘導体（組換えプロテインＣ）
組換えトロンボモジュリン
第ＶＩＩａ因子／組織因子経路阻害剤
組織因子阻害剤−変異組織因子
第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）
第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）
【００５６】
特定の状態に関して、治療することとは以下を意味する：（１）その状態の生物学的徴候のうちの１つまたは複数の状態を寛解させるまたは予防すること、（２）（ａ）その状態をもたらすもしくは原因である生物学的カスケードにおける１つまたは複数の点、または（ｂ）その状態のうちの１つまたは複数の状態を妨げること、（３）その状態またはそれの治療に付随する症状、影響または副作用のうちの１つもしくは複数を寛解させること、または（４）その状態の進行またはその状態の生物学的徴候のうちの１つもしくは複数の進行を遅らせること。予防治療も、それによって考えられる。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識する。医学において、「予防」とは、ある状態またはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるための、またはかかる状態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防投与をいうと理解される。たとえば、患者が血液凝固を発症する危険性が高いとみなされるとき、または、患者に家族歴を含む血液凝固の病歴があるとき、予防療法は適切である。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「有効量」およびその誘導体とは、たとえば研究者または臨床医によって探究されている組織、系またはヒトの生物学的反応もしくは医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」およびその誘導体とは、そのような量を投与されなかった対応する患者と比較すると、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防もしくは寛解に改善をもたらす、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量を意味する。この用語は、その範囲内で、正常な生理機能を高めるために有効な量も含む。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「血栓症発症」およびその誘導体とは、血液凝固による動脈または静脈の閉塞を意味する。本明細書で用いる場合、血栓症発症の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ｉ）塞栓の形成、およびｉｉ）以下を含む血栓症のいずれの形態：心臓発作もしくは心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、またはアテローム性動脈硬化を引き起こす門脈血栓症、静脈または動脈のブロッキングもしくは部分的ブロッキング。本明細書で用いる場合、用語血栓症発症とは、門脈系におけるブロッキングまたは部分的ブロッキングを含み得る。
【００５９】
本明細書で用いる場合、語句「非ペプチド」とは、化合物、または天然アミノ酸が主要に含まれないタンパク質もしくはペプチドを意味する。適切には、「非ペプチド」は、１，５００ダルトン未満、適切には１，０００ダルトン未満の分子量を有する低分子化合物である。
【００６０】
上述の場合、用語「主要に」とは、天然に存在するアミノ酸残基の約６０重量％を意味する。
【００６１】
本明細書に記述した化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含むことがあり、さもなければ２つの鏡像異性体として存在することができ得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体ならびに精製鏡像異性体の混合物または鏡像異性的に強化した混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
【００６２】
本明細書で記述したいくつかの化合物は、溶質（たとえば、式Ｉの化合物またはその塩）および溶媒によって形成される種々の化学量の複合体であると理解される溶媒和化合物を形成することがある。本発明の目的でそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒であることが好ましい。医薬上許容される適切な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。用いられる溶媒は、水であることが最も好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、かつ本発明の方法で用いられる。−ＣＯＯＨ基または−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、たとえば、−ＣＯＯＨに対してはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチル等、および−ＯＨに対してはアセテートマレイン酸等、ならびに徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用する場合は、溶解性または加水分解の特性を修飾することが当技術分野で知られているエステル類が使用されることができる。
【００６４】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者によって、容易に調製される。
【００６５】
式Ｉの化合物は、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル類とともに、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に血小板産生を増強することにおいておよび特に血小板減少症の治療において有用であるとして、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３；国際公開日が２００１年１１月２９日である国際公開第ＷＯ０１／８９４５７号に開示され、かつ権利を主張されおり、その開示全体は参照によって本明細書で組み込まれる。式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル類は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記述されるように調製される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記述される化合物のビス−（モノエタノールアミン）塩は、国際出願日が２００３年５月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開日が２００３年１２月４日である国際公開第ＷＯ０３／０９８９９２号に記述されている。
【００６６】
血小板減少症の治療を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「同時投与すること」およびその誘導体とは、本明細書に記述したペプチドもしくは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、本明細書に記述した単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。
【００６７】
本明細書に記述した、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤とを投与する方法を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「同時投与すること」およびその誘導体とは、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。
【００６８】
本明細書で用いる場合、用語「組み合わせ」とは、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。本発明に関して、「組み合わせ」は、最低限、本明細書に記述した１種類のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを必要とする。また、この組み合わせとともに任意にさらに単一または複数の活性剤の同時投与も本発明の使用で考えられる。
【００６９】
ＴＰＯは、巨核球、血小板および幹細胞への抗アポトーシス効果／生存効果、ならびに幹細胞および巨核球細胞への増殖効果を含む種々の効果を有することが知られている（Ｋｕｔｅｒ Ｄ． Ｊ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２０００， ３７， ４１−９）。分化を誘導する別のサイトカインとＴＰＯとを組み合わせて用いると、これらのＴＰＯ活性は、幹細胞および前駆細胞の数を効果的に増加させるので、相乗効果がある。
【００７０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストも、生存および／または増殖のために細胞に作用することが知られている他の薬剤と組み合わせて、生存および／または増殖のために細胞に作用することにおいて有用である。ＴＰＯアゴニスト化合物を用いる投与を参照するとき、本明細書で用いる場合、かかる他の薬剤、または「さらなる活性成分」としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−β、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロゲニポエチン、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、またはＩＬ−５もしくは上述の薬剤のいずれかの生物学的に活性な誘導体、ＫＴ６３５２（Ｓｈｉｏｔｓｕ Ｙ．ら， Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔ． １９９８， ２６， １１９５−１２０１）、ウテロフェリン（Ｌａｕｒｅｎｚ ＪＣ．ら， Ｃｏｍｐ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ＆ Ｐｈｙｓ．， Ｐａｒｔ Ａ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．， １９９７， １１６， ３６９−７７）、ＦＫ２３（Ｈａｓｅｇａｗａ Ｔ．ら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．， １９９６， １８ １０３−１１２）、ならびにＴＰＯ受容体を発現する幹細胞、前駆細胞、または他の細胞のために抗アポトーシス、生存、もしくは増殖の特性を有すると確認される他の分子。
【００７１】
当業者は、ある化合物が非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストであり、したがって本発明の範囲内に含まれているかを既知の方法によって容易に決定することができる。一例として、以下のアッセイを用いることができる：
ルシフェラーゼアッセイ
化合物は、たとえば、Ｌａｍｂ，ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３： ３２８３−３２８９（１９９５）およびＳｅｉｄｅｌ，ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ ９２： ３０４１−３０４５ （１９９５）に記述されているルシフェラーゼアッセイでＴＰＯ反応性ＢａＦ３細胞系（Ｖｉｇｏｎ ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９２， ８９， ５６４０−５６４４）を該化合物で利用されているＨｅｐＧ２細胞と置換することによって該ＴＰＯ受容体アゴニストとしての効力に対してテストされる。マウスＢａＦ３細胞はＴＰＯ受容体を発現し、かつ初代マウスおよびヒトの骨髄細胞で観察されるＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）活性化のパターンに厳密に一致する。
【００７２】
増殖アッセイ
化合物は、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞系を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖アッセイでテストされる。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、その生存および増殖がＴＰＯの存在に依存するＴｐｏ−Ｒを発現するTヒト巨核芽球の細胞系である（Ｋｏｍａｔｓｕら，Ｂｌｏｏｄ １９９６， ８７，４５５２）。
【００７３】
分化アッセイ
化合物は、ヒト骨髄細胞に由来する骨髄巨核球の成熟を刺激するそれらの能力をテストされる。このアッセイでは、精製ヒトＣＤ３４＋前駆細胞は、テスト化合物と共に１０日間にわたり液体培地中でインキュベートされ、次いで膜貫通糖タンパク質ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）、すなわち巨核球の標識を発現している細胞の数をフローサイトメトリーによって測定される（Ｃｗｉｒｌａ， Ｓ． Ｅ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７， ２７６， １６９６を参照されたい）。
【００７４】
本発明のＴＰＯ受容体アゴニスト、すなわち（３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）またはエルトロンボパグは、特に門脈系において血栓症発症と関連すると、Ａｆｄｈａｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ （２０１０） Ｖｏｌ． ５２， Ｓ４５９〜Ｓ４７１−Ｓ４６０の＃１１８５に示されている。本発明の抗凝固剤、エノキサパリンは、門脈血栓症の発生を減少させると、Ｚｅｃｃｈｉｎｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ （２０１０） Ｖｏｌ． ５２， Ｓ４５９〜Ｓ４７１−Ｓ４６０の＃１１８６に示されている。
【００７５】
血小板減少症を治療するおよび／または血液凝固の発生を低下させる本発明の化合物の能力およびそれらの組み合わせ物は、たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ （２０１０） ２９： １５９−１６６に記述される既知の方法によって当業者が決定することができる。
【００７６】
本発明のＴＰＯ受容体アゴニストの組み合わせ物および抗凝固剤は、たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ （２０１０） ２９： １５９−１６６に記述される既知の方法によってテストされ、および／または最適化されることができる。
【００７７】
本発明の化合物またはそれらの組み合わせ物は、医薬組成物または製剤として通常投与される。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、治療を必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、非経口の投与を含むがこれらに限定されない従来のいずれかの投与経路で投与され得る。
【００７９】
本発明の化合物またはそれらの組み合わせ物は、たとえばカプセル、錠剤、または注射用製剤等の簡便な調剤に組み込まれる。固体または液体の医薬用担体が用いられる。固体担体としては、デンブン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナツオイル、オリーブオイル、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈液は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の任意の持続放出材を単独でもしくはワックスと共に含み得る。固体担体の量は広範に変化するが、好ましくは、一投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が用いられるとき、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌の注射用液体剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液剤の形状となる。
【００８０】
所望の経口もしくは非経口の製剤を得るために、医薬品は錠剤の場合、必要に応じて、成分を混合し、顆粒化して、圧縮するか、または混合し、充填して、溶解するか、どちらか適切な方法を含む従来の薬剤師の技法に従って作製される。
【００８１】
製薬投与単位での医薬的に活性な化合物の投与量は、上述のように、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される効果的な、無毒の量である。非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを必要とするヒトの患者を治療するとき、選択された投与量を毎日１〜６回、経口的に、または非経口的に投与することが好ましい。非経口投与の好ましい形態は、注射による局所投与、直腸投与、非経皮投与、および点滴による連続投与を含む。ヒトへの投与のための経口投与量単位は、適切には０．０５〜３５００ｍｇ、適切には０．１〜３０００ｍｇ、適切には１０〜２００ｍｇの活性化合物を含む。より低い投与量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全で好都合な場合、高投与量での非経口投与も、用いられることができる。
【００８２】
本明細書で用いる場合、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸および３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、同じ化合物を指す。
【００８３】
適切には、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、またはその塩、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩すなわち化合物Ａが本発明に従って用いられるとき、投与される化合物の量は、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、適切には２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、適切には２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、適切には化合物の量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇから選択されることとする。適切には、選択された投与量は、１日１〜３回、適切には１日１回投与される。投与のために示される化合物の量は、遊離化合物または無塩化合物の量で表される。
【００８４】
適切には、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、またはその塩、適切にはビス（モノエタノールアミン）塩すなわち化合物Ａが本明細書に従って用いられるとき、投与される化合物の量は１２．５ｍｇである。適切には、選択された投与量は、１日１〜３回、適切には１日１回投与される。投与のために示される化合物の量は、遊離化合物または無塩化合物の量で表される。
【００８５】
投与される本発明の化合物およびその組み合わせ物の最適投与量は、当業者によって容易に決定されることが可能であり、かつ使用する特定の化合物または組み合わせ物、製剤の強度、投与方法、および疾患の進行状態によって変化する。治療される特定の患者に応じてさらなる要因は、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含み、投与量を調節する必要性をもたらすことになる。
【００８６】
ヒトにおいて血小板減少症を治療する本発明の方法は、治療を必要とする患者に、本発明の医薬的に活性な組み合わせ物の治療有効量をｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００８７】
ヒトにおいて血小板減少症を治療する本発明の方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯアゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００８８】
本発明は、ヒトを含む哺乳類の血小板減少症の治療で、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯアゴニスト化合物と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを使用することに関する。
【００８９】
本発明は、ヒトにおける血小板減少症の治療で、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することに関する。
【００９０】
本発明はまた、ヒトにおける血小板減少症の治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（Ｉ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９１】
本発明はまた、治療で使用するための薬物の製造において、式（Ｉ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９２】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物と、抗凝固剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物またはその組み合わせ物を提供する。
【００９３】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（ＶＩ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９４】
本発明はまた、治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（ＶＩ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９５】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための、式（ＶＩ）の化合物と、抗凝固剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
さらに、本発明の医薬的に活性な化合物は、血小板減少症を治療するまたは血液凝固の発生を予防するもしくは減少させることが知られている他の化合物等のさらなる活性成分と同時投与されることができる.
考えられる同等物−式ＩおよびＶＩの化合物が互変異性型でも存在し得ることは、当業者には理解されるであろう。たとえば、式Ｉでは、２個の窒素原子の間で引き寄せられる二重結合が、より低い窒素原子とＡＲ置換基との間に存在する。式ＩおよびＶＩの化合物の互変異性型は、以下の式（Ｘ）によって例示される：
【化７】
ここで、「Ｒ」基は上述のように定義される。このような化合物のすべては本発明の範囲に含まれ、かつ式ＩおよびＶＩの化合物の定義に本質的に含まれる。
【００９７】
さらなる詳細なしで、当業者は前述の説明を用いて、本発明をその最大限まで完全に活用できると考えられる。したがって以下の実施例は、本発明の範囲を単に例示するだけであって、何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実験の詳細】
【００９８】
実施例１−カプセル組成物
本発明の化合物を投与するための経口剤形を、以下の表１に示す割合での成分を標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに充填することによって生成する。
【表１】
【００９９】
実施例２−注射用非経口組成物
本発明の化合物を投与するための注射用剤形は、１．５重量％の３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニルを水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって生成する。
【０１００】
実施例３−錠剤組成物
以下の表ＩＩに示すように、ショ糖、結晶セルロースおよび非ペプチドＴＰＯアゴニストを、表示した割合で１０％のゼラチン溶液と混合して、顆粒化する。湿潤顆粒剤をスクリーニングして、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いでスクリーニングして錠剤に圧縮する。
【表２】
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態を上記に例示するが、本発明が本明細書に開示される正確な指示に限定されることはなく、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内で生ずるすべての変更についての権利が留保されると理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、これらを含有する医薬組成物とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することによりヒトにおける血小板減少症を治療する方法に関する。適切には、本方法は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩に関し、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩（以下、ビス-（モノエタノールアミン）塩は化合物Ａであり、構造Ｉによって表され；
【化１】
および対応する無塩化合物は、化合物Ｂである）と、単一または複数の抗凝固剤とを投与することによって血小板減少症を治療する方法に関する。
【０００２】
適切には、本発明は、単一または複数の抗凝固剤との同時投与を含む、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する方法に関する。
【０００３】
適切には、本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【背景技術】
【０００４】
トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板減少症を含む病態において主要な体液性調節因子であることが示されている。たとえば、Ｍｅｔｃａｌｆ Ｎａｔｕｒｅ ３６９：５１９−５２０（１９９４）を参照されたい。いくつかの研究ではＴＰＯが血小板の数を増加させ、血小板の大きさを増大させ、かつレシピエント動物の血小板への同位体取り込みを増加させることを示している。血小板（トロンボサイト）は血液凝固に必要であり、血小板数が非常に低いと、患者は重篤な出血から死亡する危険があるので、ＴＰＯは診断と、種々の血液疾患、たとえば主に血小板欠損による疾患の治療とにおいて潜在的に有用な用途を有すると考えられている。加えて、血小板減少症の治療、特に、癌またはリンパ腫の治療としての化学療法、放射線療法、または骨髄移植に起因する血小板減少症の治療においてＴＰＯ療法の有効性の予測の根拠を研究は提供する。たとえば、ＭｃＤｏｎａｌｄ （１９９２） Ａｍ． Ｊ． Ｐｅｄ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １４： ８−２１（１９９２）を参照されたい。
【０００５】
血小板減少症を患っている患者において血小板レベルの回復が遅いことは、深刻な問題であるので、血小板再生を加速することができる小分子非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの探求に至った。（たとえば、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３号を参照されたい。該出願は、特に、実施例３において化合物Ｂと、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストをさらに活性成分と組み合わせての使用とを開示している）。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３は、以下に起因する血小板減少症の治療を特に含んでいる：骨髄抑制、臓器移植、骨髄移植、幹細胞移植、肝移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、再生不良性貧血、白血病、ウイルス感染症、真菌感染症、微生物感染症、寄生虫感染症、肝機能障害、外科的処置、抗ウイルス剤による治療、および抗生物質薬剤による治療。
【０００６】
化合物Ａは、国際出願日が２００３年５月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開日が２００３年１２月４日である国際公開第ＷＯ０３／０９８００２号に公開されている。
【０００７】
化合物Ａを含む非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、変性疾患／損傷の治療に関して国際出願日が２００４年４月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０１３４６８；国際公開日が２００４年１１月１１日である国際公開第ＷＯ０４／０９６１５４号に開示されている。
【０００８】
ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストは、血小板レベルを上昇させることに加えて、その他の点では破損してない／傷を負っていない静脈および動脈において血餅の形成を増強することができる。
【０００９】
血小板減少症を治療する改善された方法を提供することは、有利である。
【００１０】
ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する改善された方法を提供することは、有利である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１２】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトに投与することを含む。
【００１３】
本発明は、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００１４】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるものには、式（Ｉ）の化合物がある：
【化２】
（式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素（Ｃ１−６アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、
ｐは０〜６であり、
ｎは０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１６からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を表す］
で表される複素環メチレン置換基からそれぞれ独立して選択され；
ｍは０〜６であり；ならびに
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子含み、かつ任意に１個または複数のヘテロ原子を含む環式または多環式芳香環であり、ただし、炭素原子の数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、およびアルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基と任意に置換され、
ここでｎは０〜２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基と置換されたアルキルであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と共に一緒になって、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６の員飽和環を表し、
ここでＲ４は上述のとおりであり、ｎは０〜２であり；
またはその医薬上許容される塩であり；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、式（ＩＩＩ）に表される置換アリール基もしくは複素環メチレン置換である。）
本発明のペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、既知のタンパク質ＡＭＧ−５３１が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストは、その他の点では破損してないまたは傷を負っていない静脈および動脈において血餅の形成を増強することができるために、血小板減少症を治療するおよび／またはこのようなペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する改善された方法は、抗凝固剤との同時投与である。
【００１６】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量の式（Ｉ）の非ペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１７】
本発明は、治療を必要としているヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は治療有効量のペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ−５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００１８】
本発明は、治療を必要としているヒトに式（Ｉ）の非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストを投与する方法に関し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の非ペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかるヒトに同時投与することを含む。
【００１９】
本発明は、治療を必要としているヒトにペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ５３１を投与する方法に関し、この方法は、治療有効量のペプチドトロンポポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分のかかるヒトへのｉｎ ｖｉｖｏ投与を含む。適切には、本発明によりＡＭＧ−５３１が用いられるとき、ＡＭＧ−５３１は従来の量で従来法で投与される。ＡＭＧ−５３１を参照するとき、本発明は一般名ロミプロスチムとして知られおり、かつ商標名Ｎｐｌａｔｅ（商標名）のもとで市販されている化合物を意味する。ＡＭＧ−５３１は、米国特許第６，８３５，８０９号および第７，１８９，８２７号で権利を主張される。ＡＭＧ−５３１は、米国特許第６，８３５，８０９号および第７，１８９，８２７号に記述された既知の方法によって調製され、かつ使用されることができる。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２１】
本発明は、ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストＡＭＧ−５３１と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２２】
本発明は治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをかかる哺乳類にｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００２３】
本発明は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその医薬上許容される塩を治療を必要とするヒトに投与する方法に関し、この方法は、治療有効量の１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを含む。
【００２４】
本発明は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分との新規の組み合わせ物に関する。
【００２５】
本発明で有用である、式（Ｉ）の化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものである：
【化４】
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立して選択され、
ここでｐは０〜６であり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択され、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と共に一緒に、酸素および窒素から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を表し；
Ｒ１５はアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜６であり；ならびに
Ｙは、アルキル、置換アルキルならびに３〜１４個の炭素原子と、任意に１〜３個のヘテロ原子とを含み（ただし、炭素原子の数が３の場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４の場合、芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み）、およびアルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基と任意に置換される環式芳香環もしくは多環式芳香環から選択され；
またはその医薬上許容される塩であり；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは置換アリール基である。
【００２６】
本発明で有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、該式中以下のいずれかは、
Ｒが置換アリールであり；かつＲ１は水素であるか；
または
Ｒが水素であり；かつＲ１は置換アリールであり;
ならびにいずれの場合も、
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５はアルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；ならびに
Ｙはフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１2アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明で有用な化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、ここで
Ｒは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり；
ならびに
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０〜２であり；ならびに
Ｙはフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明で有用な化合物に含まれるのは、式（ＶＩ）を有するものであり、ここで
Ｒは置換フェニル環またはピリジニル環であり；および
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは０であり；ならびに
Ｙは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキルＣ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意に置換され；
あるいはその医薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明に有用な非ペプチドＴＰＯアゴニストに含まれるのは以下のとおりである：
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸、および
またはその医薬上許容される塩。
【００３０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際公開第ＷＯ０２／５９０９９号；
国際公開第ＷＯ０２／５９１００号；
欧州特許第１２０７１５５号；
欧州特許第１２５３１４２Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０１／９２２１１Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０１／５３２６７−Ａ１号；
国際公開第ＷＯ０３／６２２３３号；
国際公開第ＷＯ０２／２６７７５号；
欧州特許第１１０４６７４−Ａ１号；および
国際公開第ＷＯ０１／０７４２３−Ａ１号。
【００３１】
本発明に有用である上記出願の化合物に含まれるのは、以下のとおりである：
Ｎ−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；および
（２Ｅ）−３−［４−（｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペン酸；
またはその医薬上許容される塩。
【００３２】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際公開第ＷＯ９９／１１２６２号。
【００３３】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチド化合物である：
国際出願日が２００５年５月２７日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０１８９２４；国際公開日が２００５年１２月１５日である国際公開第ＷＯ０５／１１８５５１号、
国際出願日が２００５年１０月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０３８０５５；国際公開日が２００６年５月４日である国際公開第ＷＯ０６／０４７３４４号、
国際出願日が２００６年１１月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／０４５１２９；国際公開日が２００７年５月３１日である国際公開第ＷＯ０７／０６２０７８号、および
国際出願日が２００７年３月１４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／００６５４７；国際公開日が２００７年９月２０日である国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号。
【００３４】
国際公開第ＷＯ０５／１１８５５１号、第ＷＯ０６／０４７３４４号、第ＷＯ０７／０６２０７８号および第ＷＯ０７／１０６５６４号での最終産物である化合物は、本発明で有用であり、これらの化合物は参照によって本明細書に含まれる。
【００３５】
国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号における実施例４の産物である化合物、３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、無塩化合物としてまたは医薬上許容される塩の形で、本発明において有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物である。
【００３６】
国際公開第ＷＯ０７／１０６５６４号における実施例６の産物である化合物、２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸は、無塩化合物としてまたは医薬上許容される塩の形で、本発明において有用な非ペプチドＴＰＯアゴニスト化合物である。
【００３７】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストに含まれるのは、以下に記載の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストである：
国際出願日が２００３年９月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１２４１９；国際公開日が２００４年４月８日である国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号。
【００３８】
国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号における最終産物である、塩および非塩の双方の形での化合物は、本発明において有用であり、これらの化合物は参照によって本明細書に含まれる。
【００３９】
適切には、無塩化合物（以下、化合物Ｅという）として、またはその医薬上許容される塩の形で、国際公開第ＷＯ０４／０２９０４９号の最終産物である化合物は、１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸である。適切には、該塩はマレイン酸塩（以下、化合物Ｆという）である。化合物Ｆの構造を以下に示す。
【化５】
【００４０】
ペプチドおよび非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストは、本発明の医薬組成物に含まれ、かつ本発明の方法で用いられる。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」とは、たとえばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９８１， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「有機合成における保護基」”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記述されているように当技術分野での従来のブロック基によって保護されることができる、アルコール基またはカルボン酸−ＯＨ基を意味する。保護ヒドロキシ基を含む化合物は、本発明の医薬的に活性な化合物の調製での中間体としても有用になり得る。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」とは、別段の定義がない限り、１〜１４個の炭素原子を含み、かつ任意に１〜５個のヘテロ原子を含む環式芳香環または多環式芳香環を意味する。ただし、炭素原子の数が１の場合、該芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が２の場合、該芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含み、炭素の数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、および炭素原子の数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ１−Ｃ１２アリール」とは、別段の定義がない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００４４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「置換される」とは、別段の定義がない限り、対象の化学的部分が、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する：−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨおよび式（ＩＩＩ）によって表される複素環メチレン置換基、
【化６】
ここで、ここでｇは０〜６であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびフルオロメチルから選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１６からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され；ならびにｎは０〜である。
【００４５】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を参照するとき、本明細書で用いる場合、対象の化学的部分とは、別段の定義がない限り、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有することを意味する：−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨ、ここでｇは０〜６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、ならびにＲ２１およびＲ２２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、ならびにｎは０〜２である。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」とは−Ｏアルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述するように、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、別段の定義がない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルの置換基の例としては、以下が挙げられる：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチル。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述されるものである。本明細書で用いられるアシルオキシ置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「N-アシルアミン」によって、−N(H)C(O)アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書に記述されるとおりである。本明細書で用いる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、以下が挙げられる：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏアリールを意味し、ここでアリールは、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換されるフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである：アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨ、ここでｇは０〜６、Ｒ８は水素またはアルキルであり、ならびにｎは０〜２である。本明細書で用いる場合、アリールオキシ置換基の例としては、以下が挙げられる：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシ。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」とは、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」およびその誘導体は、ならびにすべての炭素鎖において、直鎖または分鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、該炭素鎖は別段の定義がない限り、１〜１２個の炭素原子を含むことになる。本明細書で用いる場合、アルキル置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「抗凝固薬剤」とは、ヒトを含む哺乳類に投与されると、規定された期間にわたり血液凝固の発生を防止するまたは減少させることが知られているまたはわかっている化合物または他の治療薬であり、ヒトを含む哺乳類に、ペプチドまたは非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと同時投与されると、規定された期間にわたり血液凝固の発生を防止するまたは減少させることを含む化合物または他の治療薬を意味する。本明細書で用いる場合、ペプチドおよび非ペプチドのトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストと共に「抗凝固剤」の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
抗凝固薬
ヘパリンまたはエノキサパリン（Ｃａｌｃｉｐａｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｑｕａｅｍｉｎｅ（登録商標））
ワーファリン（適切にはＣｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））
抗血小板薬
アスピリン
クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））
チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））
ジピリダモール
プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）
血栓溶解薬
組織プラスミノーゲンアクチベーター（Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標））
直接トロンビン阻害剤
ヒルジン
レピルジン
アルガトロバン
キシメラガトラン
ビバリルジン
ダビガトランエテキシラート
リバロキサバン（ＢＡＹ ５９−７９３９）、アピキサバン（ＢＭＳ）、ＹＭ１５０（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＤＵ−１７６ｂ（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＬＹ５１７７１７（Ｌｉｌｌｙ）、およびＰＲＴ０５４０２１（Ｐｏｒｔｏｌａ）。リバロキサバン（Ｂａｙ５９−７９３９）
直接Ｘａ因子阻害剤
フォンダパリヌクス−合成五糖
イドラパリヌクス
ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）
抗スタチン
ＤＸ９０６５ａ
Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ−合成ＰＳ（五糖）
第ＩＸａ因子阻害剤
活性部位ブロック第ＩＸａ因子
抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体
プロテインＣモジュレータ
プロテインＣ誘導体（組換えプロテインＣ）
組換えトロンボモジュリン
第ＶＩＩａ因子／組織因子経路阻害剤
組織因子阻害剤−変異組織因子
第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）
第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）
【００５６】
特定の状態に関して、治療することとは以下を意味する：（１）その状態の生物学的徴候のうちの１つまたは複数の状態を寛解させるまたは予防すること、（２）（ａ）その状態をもたらすもしくは原因である生物学的カスケードにおける１つまたは複数の点、または（ｂ）その状態のうちの１つまたは複数の状態を妨げること、（３）その状態またはそれの治療に付随する症状、影響または副作用のうちの１つもしくは複数を寛解させること、または（４）その状態の進行またはその状態の生物学的徴候のうちの１つもしくは複数の進行を遅らせること。予防治療も、それによって考えられる。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識する。医学において、「予防」とは、ある状態またはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるための、またはかかる状態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防投与をいうと理解される。たとえば、患者が血液凝固を発症する危険性が高いとみなされるとき、または、患者に家族歴を含む血液凝固の病歴があるとき、予防療法は適切である。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「有効量」およびその誘導体とは、たとえば研究者または臨床医によって探究されている組織、系またはヒトの生物学的反応もしくは医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」およびその誘導体とは、そのような量を投与されなかった対応する患者と比較すると、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防もしくは寛解に改善をもたらす、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量を意味する。この用語は、その範囲内で、正常な生理機能を高めるために有効な量も含む。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「血栓症発症」およびその誘導体とは、血液凝固による動脈または静脈の閉塞を意味する。本明細書で用いる場合、血栓症発症の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ｉ）塞栓の形成、およびｉｉ）以下を含む血栓症のいずれの形態：心臓発作もしくは心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、またはアテローム性動脈硬化を引き起こす門脈血栓症、静脈または動脈のブロッキングもしくは部分的ブロッキング。本明細書で用いる場合、用語血栓症発症とは、門脈系におけるブロッキングまたは部分的ブロッキングを含み得る。
【００５９】
本明細書で用いる場合、語句「非ペプチド」とは、化合物、または天然アミノ酸が主要に含まれないタンパク質もしくはペプチドを意味する。適切には、「非ペプチド」は、１，５００ダルトン未満、適切には１，０００ダルトン未満の分子量を有する低分子化合物である。
【００６０】
上述の場合、用語「主要に」とは、天然に存在するアミノ酸残基の約６０重量％を意味する。
【００６１】
本明細書に記述した化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含むことがあり、さもなければ２つの鏡像異性体として存在することができ得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体ならびに精製鏡像異性体の混合物または鏡像異性的に強化した混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
【００６２】
本明細書で記述したいくつかの化合物は、溶質（たとえば、式Ｉの化合物またはその塩）および溶媒によって形成される種々の化学量の複合体であると理解される溶媒和化合物を形成することがある。本発明の目的でそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒であることが好ましい。医薬上許容される適切な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。用いられる溶媒は、水であることが最も好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、かつ本発明の方法で用いられる。−ＣＯＯＨ基または−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、たとえば、−ＣＯＯＨに対してはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチル等、および−ＯＨに対してはアセテートマレイン酸等、ならびに徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用する場合は、溶解性または加水分解の特性を修飾することが当技術分野で知られているエステル類が使用されることができる。
【００６４】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者によって、容易に調製される。
【００６５】
式Ｉの化合物は、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル類とともに、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に血小板産生を増強することにおいておよび特に血小板減少症の治療において有用であるとして、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３；国際公開日が２００１年１１月２９日である国際公開第ＷＯ０１／８９４５７号に開示され、かつ権利を主張されおり、その開示全体は参照によって本明細書で組み込まれる。式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和化合物およびエステル類は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記述されるように調製される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記述される化合物のビス−（モノエタノールアミン）塩は、国際出願日が２００３年５月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開日が２００３年１２月４日である国際公開第ＷＯ０３／０９８９９２号に記述されている。
【００６６】
血小板減少症の治療を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「同時投与すること」およびその誘導体とは、本明細書に記述したペプチドもしくは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、本明細書に記述した単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。
【００６７】
本明細書に記述した、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤とを投与する方法を参照するとき、本明細書で用いる場合、用語「同時投与すること」およびその誘導体とは、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。
【００６８】
本明細書で用いる場合、用語「組み合わせ」とは、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性剤との同時投与または任意の方法での別々の連続投与のいずれかを意味する。投与が同時でない場合、化合物は時間の間隔をあけずにそれぞれ投与されることが好ましい。さらに、複数の化合物が同じ剤形で投与される場合、たとえば、１つの化合物は局所投与され、かつ別の化合物は経口投与されても構わない。本発明に関して、「組み合わせ」は、最低限、本明細書に記述した１種類のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを必要とする。また、この組み合わせとともに任意にさらに単一または複数の活性剤の同時投与も本発明の使用で考えられる。
【００６９】
ＴＰＯは、巨核球、血小板および幹細胞への抗アポトーシス効果／生存効果、ならびに幹細胞および巨核球細胞への増殖効果を含む種々の効果を有することが知られている（Ｋｕｔｅｒ Ｄ． Ｊ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２０００， ３７， ４１−９）。分化を誘導する別のサイトカインとＴＰＯとを組み合わせて用いると、これらのＴＰＯ活性は、幹細胞および前駆細胞の数を効果的に増加させるので、相乗効果がある。
【００７０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストも、生存および／または増殖のために細胞に作用することが知られている他の薬剤と組み合わせて、生存および／または増殖のために細胞に作用することにおいて有用である。ＴＰＯアゴニスト化合物を用いる投与を参照するとき、本明細書で用いる場合、かかる他の薬剤、または「さらなる活性成分」としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−β、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロゲニポエチン、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、またはＩＬ−５もしくは上述の薬剤のいずれかの生物学的に活性な誘導体、ＫＴ６３５２（Ｓｈｉｏｔｓｕ Ｙ．ら， Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔ． １９９８， ２６， １１９５−１２０１）、ウテロフェリン（Ｌａｕｒｅｎｚ ＪＣ．ら， Ｃｏｍｐ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ＆ Ｐｈｙｓ．， Ｐａｒｔ Ａ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．， １９９７， １１６， ３６９−７７）、ＦＫ２３（Ｈａｓｅｇａｗａ Ｔ．ら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．， １９９６， １８ １０３−１１２）、ならびにＴＰＯ受容体を発現する幹細胞、前駆細胞、または他の細胞のために抗アポトーシス、生存、もしくは増殖の特性を有すると確認される他の分子。
【００７１】
当業者は、ある化合物が非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストであり、したがって本発明の範囲内に含まれているかを既知の方法によって容易に決定することができる。一例として、以下のアッセイを用いることができる：
ルシフェラーゼアッセイ
化合物は、たとえば、Ｌａｍｂ，ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３： ３２８３−３２８９（１９９５）およびＳｅｉｄｅｌ，ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ ９２： ３０４１−３０４５ （１９９５）に記述されているルシフェラーゼアッセイでＴＰＯ反応性ＢａＦ３細胞系（Ｖｉｇｏｎ ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９２， ８９， ５６４０−５６４４）を該化合物で利用されているＨｅｐＧ２細胞と置換することによって該ＴＰＯ受容体アゴニストとしての効力に対してテストされる。マウスＢａＦ３細胞はＴＰＯ受容体を発現し、かつ初代マウスおよびヒトの骨髄細胞で観察されるＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）活性化のパターンに厳密に一致する。
【００７２】
増殖アッセイ
化合物は、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞系を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖アッセイでテストされる。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、その生存および増殖がＴＰＯの存在に依存するＴｐｏ−Ｒを発現するTヒト巨核芽球の細胞系である（Ｋｏｍａｔｓｕら，Ｂｌｏｏｄ １９９６， ８７，４５５２）。
【００７３】
分化アッセイ
化合物は、ヒト骨髄細胞に由来する骨髄巨核球の成熟を刺激するそれらの能力をテストされる。このアッセイでは、精製ヒトＣＤ３４＋前駆細胞は、テスト化合物と共に１０日間にわたり液体培地中でインキュベートされ、次いで膜貫通糖タンパク質ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）、すなわち巨核球の標識を発現している細胞の数をフローサイトメトリーによって測定される（Ｃｗｉｒｌａ， Ｓ． Ｅ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７， ２７６， １６９６を参照されたい）。
【００７４】
本発明のＴＰＯ受容体アゴニスト、すなわち（３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）またはエルトロンボパグは、特に門脈系において血栓症発症と関連すると、Ａｆｄｈａｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ （２０１０） Ｖｏｌ． ５２， Ｓ４５９〜Ｓ４７１−Ｓ４６０の＃１１８５に示されている。本発明の抗凝固剤、エノキサパリンは、門脈血栓症の発生を減少させると、Ｚｅｃｃｈｉｎｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ （２０１０） Ｖｏｌ． ５２， Ｓ４５９〜Ｓ４７１−Ｓ４６０の＃１１８６に示されている。
【００７５】
血小板減少症を治療するおよび／または血液凝固の発生を低下させる本発明の化合物の能力およびそれらの組み合わせ物は、たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ （２０１０） ２９： １５９−１６６に記述される既知の方法によって当業者が決定することができる。
【００７６】
本発明のＴＰＯ受容体アゴニストの組み合わせ物および抗凝固剤は、たとえば、Ｍａｙｎａｒｄら，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ （２０１０） ２９： １５９−１６６に記述される既知の方法によってテストされ、および／または最適化されることができる。
【００７７】
本発明の化合物またはそれらの組み合わせ物は、医薬組成物または製剤として通常投与される。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、治療を必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、非経口の投与を含むがこれらに限定されない従来のいずれかの投与経路で投与され得る。
【００７９】
本発明の化合物またはそれらの組み合わせ物は、たとえばカプセル、錠剤、または注射用製剤等の簡便な調剤に組み込まれる。固体または液体の医薬用担体が用いられる。固体担体としては、デンブン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナツオイル、オリーブオイル、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈液は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の任意の持続放出材を単独でもしくはワックスと共に含み得る。固体担体の量は広範に変化するが、好ましくは、一投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が用いられるとき、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌の注射用液体剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液剤の形状となる。
【００８０】
所望の経口もしくは非経口の製剤を得るために、医薬品は錠剤の場合、必要に応じて、成分を混合し、顆粒化して、圧縮するか、または混合し、充填して、溶解するか、どちらか適切な方法を含む従来の薬剤師の技法に従って作製される。
【００８１】
製薬投与単位での医薬的に活性な化合物の投与量は、上述のように、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される効果的な、無毒の量である。非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを必要とするヒトの患者を治療するとき、選択された投与量を毎日１〜６回、経口的に、または非経口的に投与することが好ましい。非経口投与の好ましい形態は、注射による局所投与、直腸投与、非経皮投与、および点滴による連続投与を含む。ヒトへの投与のための経口投与量単位は、適切には０．０５〜３５００ｍｇ、適切には０．１〜３０００ｍｇ、適切には１０〜２００ｍｇの活性化合物を含む。より低い投与量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全で好都合な場合、高投与量での非経口投与も、用いられることができる。
【００８２】
本明細書で用いる場合、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸および３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、同じ化合物を指す。
【００８３】
適切には、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、またはその塩、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩すなわち化合物Ａが本発明に従って用いられるとき、投与される化合物の量は、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、適切には２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、適切には２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、適切には化合物の量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇから選択されることとする。適切には、選択された投与量は、１日１〜３回、適切には１日１回投与される。投与のために示される化合物の量は、遊離化合物または無塩化合物の量で表される。
【００８４】
適切には、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、またはその塩、適切にはビス（モノエタノールアミン）塩すなわち化合物Ａが本明細書に従って用いられるとき、投与される化合物の量は１２．５ｍｇである。適切には、選択された投与量は、１日１〜３回、適切には１日１回投与される。投与のために示される化合物の量は、遊離化合物または無塩化合物の量で表される。
【００８５】
投与される本発明の化合物およびその組み合わせ物の最適投与量は、当業者によって容易に決定されることが可能であり、かつ使用する特定の化合物または組み合わせ物、製剤の強度、投与方法、および疾患の進行状態によって変化する。治療される特定の患者に応じてさらなる要因は、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含み、投与量を調節する必要性をもたらすことになる。
【００８６】
ヒトにおいて血小板減少症を治療する本発明の方法は、治療を必要とする患者に、本発明の医薬的に活性な組み合わせ物の治療有効量をｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００８７】
ヒトにおいて血小板減少症を治療する本発明の方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯアゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む。
【００８８】
本発明は、ヒトを含む哺乳類の血小板減少症の治療で、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯアゴニスト化合物と、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを使用することに関する。
【００８９】
本発明は、ヒトにおける血小板減少症の治療で、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤とをｉｎ ｖｉｖｏで投与することに関する。
【００９０】
本発明はまた、ヒトにおける血小板減少症の治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（Ｉ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９１】
本発明はまた、治療で使用するための薬物の製造において、式（Ｉ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９２】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物と、抗凝固剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物またはその組み合わせ物を提供する。
【００９３】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（ＶＩ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９４】
本発明はまた、治療で使用するための薬物またはその組み合わせ物の製造において、式（ＶＩ）の化合物および抗凝固剤の使用を提供する。
【００９５】
本発明はまた、血小板減少症の治療で使用するための、式（ＶＩ）の化合物と、抗凝固剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
さらに、本発明の医薬的に活性な化合物は、血小板減少症を治療するまたは血液凝固の発生を予防するもしくは減少させることが知られている他の化合物等のさらなる活性成分と同時投与されることができる.
考えられる同等物−式ＩおよびＶＩの化合物が互変異性型でも存在し得ることは、当業者には理解されるであろう。たとえば、式Ｉでは、２個の窒素原子の間で引き寄せられる二重結合が、より低い窒素原子とＡＲ置換基との間に存在する。式ＩおよびＶＩの化合物の互変異性型は、以下の式（Ｘ）によって例示される：
【化７】
ここで、「Ｒ」基は上述のように定義される。このような化合物のすべては本発明の範囲に含まれ、かつ式ＩおよびＶＩの化合物の定義に本質的に含まれる。
【００９７】
さらなる詳細なしで、当業者は前述の説明を用いて、本発明をその最大限まで完全に活用できると考えられる。したがって以下の実施例は、本発明の範囲を単に例示するだけであって、何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実験の詳細】
【００９８】
実施例１−カプセル組成物
本発明の化合物を投与するための経口剤形を、以下の表１に示す割合での成分を標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに充填することによって生成する。
【表１】
【００９９】
実施例２−注射用非経口組成物
本発明の化合物を投与するための注射用剤形は、１．５重量％の３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニルを水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって生成する。
【０１００】
実施例３−錠剤組成物
以下の表ＩＩに示すように、ショ糖、結晶セルロースおよび非ペプチドＴＰＯアゴニストを、表示した割合で１０％のゼラチン溶液と混合して、顆粒化する。湿潤顆粒剤をスクリーニングして、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いでスクリーニングして錠剤に圧縮する。
【表２】
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態を上記に例示するが、本発明が本明細書に開示される正確な指示に限定されることはなく、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内で生ずるすべての変更についての権利が留保されると理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が経口投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
療法で用いるための、請求項４に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項８】
血小板減少症の治療に有用な薬物または組み合わせ物の調製のための、請求項４に記載の医薬組み合わせ物の使用。
【請求項９】
投与を必要とするヒトにペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストを投与する方法であって、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項１０】
投与を必要とするヒトにペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストを投与する方法であって、治療有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が経口投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤の組み合わせ物であって、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを含む、組み合わせ物。
【請求項１６】
薬剤の組み合わせ物であって、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと抗凝固剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項１７】
前記ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
化合物が経口投与される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）であり、２４時間の間に投与される前記化合物の量が、遊離化合物または無塩化合物の量に基づき２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量のＡＭＧ−５３１と、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２３】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）であり、２４時間の間に投与される前記化合物の量が、遊離化合物または無塩化合物の量に基づき１２．５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療されているヒトにおいて血栓症発症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２６】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療されているヒトにおいて門脈血栓症の発生を減少させることを減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＡＭＧ−５３１を用いて治療されているヒトにおいて血栓症発症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３６】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＡＭＧ−５３１を用いて治療されているヒトにおいて門脈血栓症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３８】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項１】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が経口投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口的に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
療法で用いるための、請求項４に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項８】
血小板減少症の治療に有用な薬物または組み合わせ物の調製のための、請求項４に記載の医薬組み合わせ物の使用。
【請求項９】
投与を必要とするヒトにペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストを投与する方法であって、治療有効量のペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項１０】
投与を必要とするヒトにペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストを投与する方法であって、治療有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が経口投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤の組み合わせ物であって、ペプチドまたは非ペプチドのＴＰＯ受容体アゴニストと、単一または複数の抗凝固剤と、任意にさらに活性成分とを含む、組み合わせ物。
【請求項１６】
薬剤の組み合わせ物であって、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと抗凝固剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項１７】
前記ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
化合物が経口投与される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）であり、２４時間の間に投与される前記化合物の量が、遊離化合物または無塩化合物の量に基づき２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、治療有効量のＡＭＧ−５３１と、抗凝固剤とを前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２３】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、化合物３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）であり、２４時間の間に投与される前記化合物の量が、遊離化合物または無塩化合物の量に基づき１２．５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療されているヒトにおいて血栓症発症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項２６】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療されているヒトにおいて門脈血栓症の発生を減少させることを減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸から選択されるか、
またはその医薬上許容される塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
１種類の化合物が経口投与され、かつ１種類の化合物が非経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＡＭＧ−５３１を用いて治療されているヒトにおいて血栓症発症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３６】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＡＭＧ−５３１を用いて治療されているヒトにおいて門脈血栓症の発生を減少させる方法であって、治療有効量の抗凝固剤を前記ヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、方法。
【請求項３８】
抗凝固剤が、ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒルジン、レピルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、ビバリルジン、ダビガトランエテキシラート、リバロキサバン、アピキサバン、ＹＭ１５０、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＰＲＴ０５４０２１、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダニ抗凝固ペプチド、抗スタチン、ＤＸ９０６５ａ、Ｏｒｇ３１５４０／ＳＲ９０１０７Ａ、活性部位ブロック第ＩＸａ因子、抗ＩＸａ因子モノクローナル抗体、プロテインＣ誘導体、組換えトロンボモジュリン、組織因子阻害剤、変異組織因子、第ＶＩＩａ因子阻害剤（第ＶＩＩａｉ因子）、および第ＶＩＩａ因子／組織因子遮断剤（ＴＦＰＩ、ＮＡＰｃ２）から選択される、請求項３５に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２６１３７（Ｐ２０１２−５２６１３７Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９９６２（Ｐ２０１２−５０９９６２）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３８２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９７３８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３８２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９７３８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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