血管形成阻害の標的としての細胞表面トロポミオシン
本発明は、内皮細胞および／または腫瘍細胞上で発現されたトロポミオシン（Ｔｍｐ）を標的にすることによって、血管形成を阻害し、そして腫瘍および癌を処置するための新規な方法、血管形成のインヒビターを結合する、Ｔｐｍポリペプチドおよびペプチド、ならびにそれらの改変体および誘導体、そして血管形成をブロックまたは刺激する抗Ｔｐｍ抗体に関する。ＨＫａのＤ５サブユニットに結合し、血管形成を阻害する環状ペプチドもまた含まれる。Ｔｐｍに結合する候補抗血管形成分子として試験化合物をスクリーニングする方法が開示される。本発明のタンパク質、ペプチド、改変体および誘導体を含むアフィニティーリガンドもまた開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたトロポミオシン（Ｔｐｍ）関連抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドであって、
（ａ）内皮細胞の表面上で発現される全長のネイティブＴｐｍタンパク質のフラグメント、または該フラグメントの改変体である、
（ｂ）約１７ｋＤａの分子量を有し、かつその配列に対応するか、または抗血管形成ポリペプチド因子についての結合部位であるネイティブＴｐｍアイソフォームの内部フラグメントの改変体である、ならびに
（ｃ）該ネイティブＴｐｍ内部フラグメント結合部位に結合する該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する、
ポリペプチドまたはペプチドであり、
ここで
該ペプチドは、約４アミノ酸と約４０アミノ酸との間のアミノ酸を有し；そして
該ポリペプチドまたはペプチドの改変体は、ネイティブＴｐｍ配列の保存的置換改変体であり；そして
該単離された抗血管形成レセプターポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、該ネイティブＴｐｍ内部フラグメントと実質的に同じ該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する生化学的活性を有する、
ポリペプチドまたはペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍアイソフォームは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列絵番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、および配列番号１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項３】
請求項１に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍの内部フラグメントは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、および配列番号２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチドまたはペプチドまたは改変体。
【請求項４】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記Ｔｐｍアイソフォームは、ヒトＴｐｍアイソフォームである、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記単離されたポリペプチドまたはペプチドに結合する前記抗血管形成ポリペプチド因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインの、Ｔｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項６】
請求項５に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、該ポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、配列番号２１、２２、２３、２４、２５および２６のうちの１つ以上に結合する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたは改変体であって、該ペプチドまたは改変体は、そのＮ末端、そのＣ末端、またはそのＮ末端およびＣ末端の両方でキャップされる、ペプチドまたは改変体。
【請求項８】
活性化内皮細胞の表面に発現されるＴｐｍアイソフォームのエピトープに特異的な抗体またはその抗原結合フラグメント（ＡＢＦ）であって、該抗体またはＡＢＦは、
（ａ）該活性化内皮細胞に結合し、該細胞における抗血管形成シグナルの生成を引き起し、結果として、（ｉ）移動、浸潤、増殖もしくは血管形成の阻害、または（ｉｉ）アポトーシスを生じるという点での抗血管形成活性；あるいは
（ｂ）該内皮細胞上のＴｐｍに競合的に結合し、Ｔｐｍ結合抗血管形成因子の該細胞への結合を阻害し、それにより、他の方法で該抗血管形成因子によって阻害される移動、浸潤、増殖または血管形成を可能にするかまたは促進するという点での血管形成促進活性
を有する、抗体またはフラグメント。
【請求項９】
請求項８に記載の、抗血管形成抗体またはＡＢＦ。
【請求項１０】
請求項８に記載の血管形成促進抗体またはＡＢＦ。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦが特異的な前記エピトープは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０のポリペプチドもしくはペプチドに存在するか、またはこれらのポリペプチドによって形成される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１２】
請求項８、１０、または１１のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦであって、前記Ｔｐｍ結合抗血管形成因子は、
（ａ）ヒトＨＰＲＧ；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａの該Ｄ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１３】
モノクローナル抗体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１６】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１７】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用なすべての抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１８】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１９】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項２０】
請求項１５に記載の抗体であって、前記検出可能な標識は、放射性核種、ＰＥＴ画像化可能因子、ＭＲＩ画像化可能因子、蛍光分子、蛍光原、発色団、色素原、リン光分子、化学発光分子または生体発光分子である、抗体。
【請求項２１】
診断に有用なＴｐｍ結合抗体組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）検出可能に標識された、請求項１５または１６に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）診断的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、８９Ｚｒ、９７Ｒｕ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１６９Ｙｂおよび２０１Ｔｌからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、フルオレセイン誘導体、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄｏｌ ＧｒｅｅｎおよびＴｅｘａｓ Ｒｅｄからなる群より選択される蛍光分子または蛍光原である、組成物。
【請求項２４】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項８または９のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２５】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２６】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２７】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２８】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２９】
インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的抗血管形成薬学的組成物であって、該組成物は、
（ａ）有効量の、請求項２４に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、前記治療的に活性な部分は、前記抗体により結合されている、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の治療的薬学的組成物であって、前記治療的に活性な部分は、放射性核種、薬物または毒素である、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の治療的薬学的組成物であって、前記部分は、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１０９Ｐｄ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂおよび２１７Ｂｉからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項３３】
注射に適切な形態である、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項３４】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項８または１０に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３５】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３６】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３７】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３８】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３９】
薬学的血管形成促進組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）有効量の、請求項３５に記載の抗体または抗体フラグメント；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項４０】
注射に適切な形態である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項４１】
ＨＫａのＤ５ドメインに結合し、血管形成のインビトロまたはインビボのアッセイにおいて血管形成を阻害する、約４と約２０との間のアミノ酸の環状ペプチド。
【請求項４２】
請求項４１に記載の環状ペプチドであって、以下：
【化１】
からなる群より選択される、環状ペプチド。
【請求項４３】
内皮細胞の移動、浸潤、増殖もしくは血管形成を阻害するため、または内皮細胞アポトーシスを誘導するための方法であって、内皮細胞と、有効量の、活性化内皮細胞の表面上で発現されたＴｐｍに結合する抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチドとを接触させ、それによって該阻害もしくは該アポトーシスを引き起こす工程を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記Ｔｐｍ結合ポリペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｇ）トロポニンＴ；
（ｈ）トロポモジュリン；
（ｉ）カルデスモン；
（ｊ）アクチン；
（ｋ）カルポニン；
（１）ｐＥＬ９８；
（ｍ）グルタミンデヒドロゲナーゼ；および
（ｎ）（ｇ）〜（ｍ）のいずれかのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項２９に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４６】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３０に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４７】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３１に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４８】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４９】
請求項４５に記載の方法であって、前記被験体は腫瘍を有し、前記血管形成阻害は、該腫瘍のサイズもしくは増殖速度の低下または該腫瘍の破壊を生じる、方法。
【請求項５０】
前記被験体はヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
増加した血管形成を必要とする被験体において血管形成を刺激するための方法であって、該方法は、以下の工程：
有効量の、請求項３９に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍのアイソフォームの存在を生物学的サンプル中で検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、請求項１５に記載の抗体またはＡＢＦとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
生物学的サンプル中のＴｐｍの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍに結合する、前記検出可能に標識された抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ） ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項５５】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記サンプルは、血漿、血清、細胞、組織、器官、または該細胞、組織、もしくは器官の抽出物である、方法。
【請求項５６】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程は、インビトロで行われる、方法。
【請求項５７】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５８】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５９】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程はインビボで行われる、方法。
【請求項６０】
Ｔｐｍに結合する候補抗血管形成分子として試験化合物を同定するスクリーニング試験であって、該試験は、以下の工程：
（ａ）該試験化合物を、Ｔｐｍの供給源とＴｐｍ結合抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチド因子または抗Ｔｐｍ抗体との混合物に添加する工程であって、ここで（ｉ）該Ｔｐｍまたは（ｉｉ）該因子または抗体のうちの少なくとも１つは検出可能に標識される、工程；
（ｂ）並行して、同様の量の該Ｔｐｍと該因子または抗体とを、該試験化合物の非存在下で混合する工程；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）における該Ｔｐｍを用いて、該因子の結合を測定する工程、
を包含し、ここで（ａ）における結合が（ｂ）における結合より小さい場合、その試験は、該結合のインヒビターである該試験化合物について陽性であるとみなされ、それによって、該試験化合物を候補抗血管形成分子として同定する、スクリーニング試験。
【請求項６１】
請求項６０に記載のスクリーニング試験であって、該試験は、候補抗血管形成分子として同定された試験化合物を、インビトロまたはインビボの血管形成アッセイにおける血管形成インヒビターとしてのその活性について試験する工程をさらに包含する、スクリーニング試験。
【請求項６２】
請求項６０または６１に記載のスクリーニング試験であって、前記因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン、および
（ｆ）該ＨＫａもしくは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、
スクリーニング試験。
【請求項６３】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項１〜４のいずれかに記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６４】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項５に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６５】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項６に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６６】
複合体混合物からＴｐｍ結合抗血管形成分子を単離するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該混合物と、請求項６２に記載のアフィニティーリガンドとを接触させる工程；
（ｂ）該混合物中に任意の材料を該リガンドに結合させる工程；
（ｃ）該リガンドから結合していない材料を除去する工程；および
（ｄ）該結合したＴｐｍ結合分子を溶出する工程、
を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドは、（ｉ）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０の配列を有するか；（ｉｉ）該配列のうちの１つのＴｐｍ結合ペプチドフラグメントであるか；または（ｉｉｉ）該ペプチドフラグメントの該配列のうちの１つのＴｐｍ結合保存的置換改変体である、ポリペプチドまたはペプチド。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたトロポミオシン（Ｔｐｍ）関連抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドであって、
（ａ）内皮細胞の表面上で発現される全長のネイティブＴｐｍタンパク質のフラグメント、または該フラグメントの改変体である、
（ｂ）約１７ｋＤａの分子量を有し、かつその配列に対応するか、または抗血管形成ポリペプチド因子についての結合部位であるネイティブＴｐｍアイソフォームの内部フラグメントの改変体である、ならびに
（ｃ）該ネイティブＴｐｍ内部フラグメント結合部位に結合する該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する、
ポリペプチドまたはペプチドであり、
ここで
該ペプチドは、約４アミノ酸と約４０アミノ酸との間のアミノ酸を有し；そして
該ポリペプチドまたはペプチドの改変体は、ネイティブＴｐｍ配列の保存的置換改変体であり；そして
該単離された抗血管形成レセプターポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、該ネイティブＴｐｍ内部フラグメントと実質的に同じ該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する生化学的活性を有する、
ポリペプチドまたはペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍアイソフォームは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列絵番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、および配列番号１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項３】
請求項１に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍの内部フラグメントは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、および配列番号２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチドまたはペプチドまたは改変体。
【請求項４】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記Ｔｐｍアイソフォームは、ヒトＴｐｍアイソフォームである、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記単離されたポリペプチドまたはペプチドに結合する前記抗血管形成ポリペプチド因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインの、Ｔｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項６】
請求項５に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、該ポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、配列番号２１、２２、２３、２４、２５および２６のうちの１つ以上に結合する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたは改変体であって、該ペプチドまたは改変体は、そのＮ末端、そのＣ末端、またはそのＮ末端およびＣ末端の両方でキャップされる、ペプチドまたは改変体。
【請求項８】
活性化内皮細胞の表面に発現されるＴｐｍアイソフォームのエピトープに特異的な抗体またはその抗原結合フラグメント（ＡＢＦ）であって、該抗体またはＡＢＦは、
（ａ）該活性化内皮細胞に結合し、該細胞における抗血管形成シグナルの生成を引き起し、結果として、（ｉ）移動、浸潤、増殖もしくは血管形成の阻害、または（ｉｉ）アポトーシスを生じるという点での抗血管形成活性；あるいは
（ｂ）該内皮細胞上のＴｐｍに競合的に結合し、Ｔｐｍ結合抗血管形成因子の該細胞への結合を阻害し、それにより、他の方法で該抗血管形成因子によって阻害される移動、浸潤、増殖または血管形成を可能にするかまたは促進するという点での血管形成促進活性
を有する、抗体またはフラグメント。
【請求項９】
請求項８に記載の、抗血管形成抗体またはＡＢＦ。
【請求項１０】
請求項８に記載の血管形成促進抗体またはＡＢＦ。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦが特異的な前記エピトープは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０のポリペプチドもしくはペプチドに存在するか、またはこれらのポリペプチドによって形成される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１２】
請求項８、１０、または１１のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦであって、前記Ｔｐｍ結合抗血管形成因子は、
（ａ）ヒトＨＰＲＧ；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａの該Ｄ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１３】
モノクローナル抗体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１６】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１７】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用なすべての抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１８】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１９】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項２０】
請求項１５に記載の抗体であって、前記検出可能な標識は、放射性核種、ＰＥＴ画像化可能因子、ＭＲＩ画像化可能因子、蛍光分子、蛍光原、発色団、色素原、リン光分子、化学発光分子または生体発光分子である、抗体。
【請求項２１】
診断に有用なＴｐｍ結合抗体組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）検出可能に標識された、請求項１５または１６に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）診断的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、８９Ｚｒ、９７Ｒｕ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１６９Ｙｂおよび２０１Ｔｌからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、フルオレセイン誘導体、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈ
ｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄｏｌ ＧｒｅｅｎおよびＴｅｘａｓ Ｒｅｄからなる群より選択される蛍光分子または蛍光原である、組成物。
【請求項２４】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項８または９のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２５】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２６】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２７】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２８】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２９】
インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的抗血管形成薬学的組成物であって、該組成物は、
（ａ）有効量の、請求項２４に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、前記治療的に活性な部分は、前記抗体により結合されている、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の治療的薬学的組成物であって、前記治療的に活性な部分は、放射性核種、薬物または毒素である、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の治療的薬学的組成物であって、前記部分は、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１０９Ｐｄ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂおよび２１７Ｂｉからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項３３】
注射に適切な形態である、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項３４】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、
請求項８または１０に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３５】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３６】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３７】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３８】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３９】
薬学的血管形成促進組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）有効量の、請求項３５に記載の抗体または抗体フラグメント；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項４０】
注射に適切な形態である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項４１】
ＨＫａのＤ５ドメインに結合し、血管形成のインビトロまたはインビボのアッセイにおいて血管形成を阻害する、約４と約２０との間のアミノ酸の環状ペプチド。
【請求項４２】
請求項４１に記載の環状ペプチドであって、以下：
【化１】
からなる群より選択される、環状ペプチド。
【請求項４３】
内皮細胞の移動、浸潤、増殖もしくは血管形成を阻害するため、または内皮細胞アポトーシスを誘導するための方法であって、内皮細胞と、有効量の、活性化内皮細胞の表面上で発現されたＴｐｍに結合する抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチドとを接触させ、それによって該阻害もしくは該アポトーシスを引き起こす工程を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記Ｔｐｍ結合ポリペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｇ）トロポニンＴ；
（ｈ）トロポモジュリン；
（ｉ）カルデスモン；
（ｊ）アクチン；
（ｋ）カルポニン；
（１）ｐＥＬ９８；
（ｍ）グルタミンデヒドロゲナーゼ；および
（ｎ）（ｇ）〜（ｍ）のいずれかのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項２９に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４６】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３０に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４７】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３１に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４８】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４９】
請求項４５に記載の方法であって、前記被験体は腫瘍を有し、前記血管形成阻害は、該腫瘍のサイズもしくは増殖速度の低下または該腫瘍の破壊を生じる、方法。
【請求項５０】
前記被験体はヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
増加した血管形成を必要とする被験体において血管形成を刺激するための方法であって、該方法は、以下の工程：
有効量の、請求項３９に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍのアイソフォームの存在を生物学的サンプル中で検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、請求項１５に記載の抗体またはＡＢＦとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
生物学的サンプル中のＴｐｍの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍに結合する、前記検出可能に標識された抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ） ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項５５】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記サンプルは、血漿、血清、細胞、組織、器官、または該細胞、組織、もしくは器官の抽出物である、方法。
【請求項５６】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程は、インビトロで行われる、方法。
【請求項５７】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５８】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５９】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程はインビボで行われる、方法。
【請求項６０】
Ｔｐｍに結合する候補抗血管形成分子として試験化合物を同定するスクリーニング試験であって、該試験は、以下の工程：
（ａ）該試験化合物を、Ｔｐｍの供給源とＴｐｍ結合抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチド因子または抗Ｔｐｍ抗体との混合物に添加する工程であって、ここで（ｉ）該Ｔｐｍまたは（ｉｉ）該因子または抗体のうちの少なくとも１つは検出可能に標識される、工程；
（ｂ）並行して、同様の量の該Ｔｐｍと該因子または抗体とを、該試験化合物の非存在下で混合する工程；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）における該Ｔｐｍを用いて、該因子の結合を測定する工程、を包含し、ここで（ａ）における結合が（ｂ）における結合より小さい場合、その試験は、該結合のインヒビターである該試験化合物について陽性であるとみなされ、それによって、該試験化合物を候補抗血管形成分子として同定する、スクリーニング試験。
【請求項６１】
請求項６０に記載のスクリーニング試験であって、該試験は、候補抗血管形成分子として
同定された試験化合物を、インビトロまたはインビボの血管形成アッセイにおける血管形成インヒビターとしてのその活性について試験する工程をさらに包含する、スクリーニング試験。
【請求項６２】
請求項６０または６１に記載のスクリーニング試験であって、前記因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン、および
（ｆ）該ＨＫａもしくは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、
スクリーニング試験。
【請求項６３】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項１〜４のいずれかに記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６４】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項５に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６５】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項６に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６６】
複合体混合物からＴｐｍ結合抗血管形成分子を単離するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該混合物と、請求項６２に記載のアフィニティーリガンドとを接触させる工程；
（ｂ）該混合物中に任意の材料を該リガンドに結合させる工程；
（ｃ）該リガンドから結合していない材料を除去する工程；および
（ｄ）該結合したＴｐｍ結合分子を溶出する工程、
を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドは、（ｉ）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０の配列を有するか；（ｉｉ）該配列のうちの１つのＴｐｍ結合ペプチドフラグメントであるか；または（ｉｉｉ）該ペプチドフラグメントの該配列のうちの１つのＴｐｍ結合保存的置換改変体である、ポリペプチドまたはペプチド。
【請求項１】
単離されたトロポミオシン（Ｔｐｍ）関連抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドであって、
（ａ）内皮細胞の表面上で発現される全長のネイティブＴｐｍタンパク質のフラグメント、または該フラグメントの改変体である、
（ｂ）約１７ｋＤａの分子量を有し、かつその配列に対応するか、または抗血管形成ポリペプチド因子についての結合部位であるネイティブＴｐｍアイソフォームの内部フラグメントの改変体である、ならびに
（ｃ）該ネイティブＴｐｍ内部フラグメント結合部位に結合する該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する、
ポリペプチドまたはペプチドであり、
ここで
該ペプチドは、約４アミノ酸と約４０アミノ酸との間のアミノ酸を有し；そして
該ポリペプチドまたはペプチドの改変体は、ネイティブＴｐｍ配列の保存的置換改変体であり；そして
該単離された抗血管形成レセプターポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、該ネイティブＴｐｍ内部フラグメントと実質的に同じ該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する生化学的活性を有する、
ポリペプチドまたはペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍアイソフォームは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列絵番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、および配列番号１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項３】
請求項１に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍの内部フラグメントは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、および配列番号２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチドまたはペプチドまたは改変体。
【請求項４】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記Ｔｐｍアイソフォームは、ヒトＴｐｍアイソフォームである、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記単離されたポリペプチドまたはペプチドに結合する前記抗血管形成ポリペプチド因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインの、Ｔｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項６】
請求項５に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、該ポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、配列番号２１、２２、２３、２４、２５および２６のうちの１つ以上に結合する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたは改変体であって、該ペプチドまたは改変体は、そのＮ末端、そのＣ末端、またはそのＮ末端およびＣ末端の両方でキャップされる、ペプチドまたは改変体。
【請求項８】
活性化内皮細胞の表面に発現されるＴｐｍアイソフォームのエピトープに特異的な抗体またはその抗原結合フラグメント（ＡＢＦ）であって、該抗体またはＡＢＦは、
（ａ）該活性化内皮細胞に結合し、該細胞における抗血管形成シグナルの生成を引き起し、結果として、（ｉ）移動、浸潤、増殖もしくは血管形成の阻害、または（ｉｉ）アポトーシスを生じるという点での抗血管形成活性；あるいは
（ｂ）該内皮細胞上のＴｐｍに競合的に結合し、Ｔｐｍ結合抗血管形成因子の該細胞への結合を阻害し、それにより、他の方法で該抗血管形成因子によって阻害される移動、浸潤、増殖または血管形成を可能にするかまたは促進するという点での血管形成促進活性
を有する、抗体またはフラグメント。
【請求項９】
請求項８に記載の、抗血管形成抗体またはＡＢＦ。
【請求項１０】
請求項８に記載の血管形成促進抗体またはＡＢＦ。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦが特異的な前記エピトープは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０のポリペプチドもしくはペプチドに存在するか、またはこれらのポリペプチドによって形成される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１２】
請求項８、１０、または１１のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦであって、前記Ｔｐｍ結合抗血管形成因子は、
（ａ）ヒトＨＰＲＧ；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａの該Ｄ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１３】
モノクローナル抗体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１６】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１７】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用なすべての抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１８】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１９】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項２０】
請求項１５に記載の抗体であって、前記検出可能な標識は、放射性核種、ＰＥＴ画像化可能因子、ＭＲＩ画像化可能因子、蛍光分子、蛍光原、発色団、色素原、リン光分子、化学発光分子または生体発光分子である、抗体。
【請求項２１】
診断に有用なＴｐｍ結合抗体組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）検出可能に標識された、請求項１５または１６に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）診断的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、８９Ｚｒ、９７Ｒｕ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１６９Ｙｂおよび２０１Ｔｌからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、フルオレセイン誘導体、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄｏｌ ＧｒｅｅｎおよびＴｅｘａｓ Ｒｅｄからなる群より選択される蛍光分子または蛍光原である、組成物。
【請求項２４】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項８または９のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２５】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２６】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２７】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２８】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２９】
インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的抗血管形成薬学的組成物であって、該組成物は、
（ａ）有効量の、請求項２４に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、前記治療的に活性な部分は、前記抗体により結合されている、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の治療的薬学的組成物であって、前記治療的に活性な部分は、放射性核種、薬物または毒素である、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の治療的薬学的組成物であって、前記部分は、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１０９Ｐｄ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂおよび２１７Ｂｉからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項３３】
注射に適切な形態である、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項３４】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項８または１０に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３５】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３６】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３７】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３８】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３９】
薬学的血管形成促進組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）有効量の、請求項３５に記載の抗体または抗体フラグメント；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項４０】
注射に適切な形態である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項４１】
ＨＫａのＤ５ドメインに結合し、血管形成のインビトロまたはインビボのアッセイにおいて血管形成を阻害する、約４と約２０との間のアミノ酸の環状ペプチド。
【請求項４２】
請求項４１に記載の環状ペプチドであって、以下：
【化１】
からなる群より選択される、環状ペプチド。
【請求項４３】
内皮細胞の移動、浸潤、増殖もしくは血管形成を阻害するため、または内皮細胞アポトーシスを誘導するための方法であって、内皮細胞と、有効量の、活性化内皮細胞の表面上で発現されたＴｐｍに結合する抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチドとを接触させ、それによって該阻害もしくは該アポトーシスを引き起こす工程を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記Ｔｐｍ結合ポリペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｇ）トロポニンＴ；
（ｈ）トロポモジュリン；
（ｉ）カルデスモン；
（ｊ）アクチン；
（ｋ）カルポニン；
（１）ｐＥＬ９８；
（ｍ）グルタミンデヒドロゲナーゼ；および
（ｎ）（ｇ）〜（ｍ）のいずれかのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項２９に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４６】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３０に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４７】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３１に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４８】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４９】
請求項４５に記載の方法であって、前記被験体は腫瘍を有し、前記血管形成阻害は、該腫瘍のサイズもしくは増殖速度の低下または該腫瘍の破壊を生じる、方法。
【請求項５０】
前記被験体はヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
増加した血管形成を必要とする被験体において血管形成を刺激するための方法であって、該方法は、以下の工程：
有効量の、請求項３９に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍのアイソフォームの存在を生物学的サンプル中で検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、請求項１５に記載の抗体またはＡＢＦとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
生物学的サンプル中のＴｐｍの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍに結合する、前記検出可能に標識された抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ） ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項５５】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記サンプルは、血漿、血清、細胞、組織、器官、または該細胞、組織、もしくは器官の抽出物である、方法。
【請求項５６】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程は、インビトロで行われる、方法。
【請求項５７】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５８】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５９】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程はインビボで行われる、方法。
【請求項６０】
Ｔｐｍに結合する候補抗血管形成分子として試験化合物を同定するスクリーニング試験であって、該試験は、以下の工程：
（ａ）該試験化合物を、Ｔｐｍの供給源とＴｐｍ結合抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチド因子または抗Ｔｐｍ抗体との混合物に添加する工程であって、ここで（ｉ）該Ｔｐｍまたは（ｉｉ）該因子または抗体のうちの少なくとも１つは検出可能に標識される、工程；
（ｂ）並行して、同様の量の該Ｔｐｍと該因子または抗体とを、該試験化合物の非存在下で混合する工程；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）における該Ｔｐｍを用いて、該因子の結合を測定する工程、
を包含し、ここで（ａ）における結合が（ｂ）における結合より小さい場合、その試験は、該結合のインヒビターである該試験化合物について陽性であるとみなされ、それによって、該試験化合物を候補抗血管形成分子として同定する、スクリーニング試験。
【請求項６１】
請求項６０に記載のスクリーニング試験であって、該試験は、候補抗血管形成分子として同定された試験化合物を、インビトロまたはインビボの血管形成アッセイにおける血管形成インヒビターとしてのその活性について試験する工程をさらに包含する、スクリーニング試験。
【請求項６２】
請求項６０または６１に記載のスクリーニング試験であって、前記因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン、および
（ｆ）該ＨＫａもしくは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、
スクリーニング試験。
【請求項６３】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項１〜４のいずれかに記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６４】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項５に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６５】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項６に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６６】
複合体混合物からＴｐｍ結合抗血管形成分子を単離するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該混合物と、請求項６２に記載のアフィニティーリガンドとを接触させる工程；
（ｂ）該混合物中に任意の材料を該リガンドに結合させる工程；
（ｃ）該リガンドから結合していない材料を除去する工程；および
（ｄ）該結合したＴｐｍ結合分子を溶出する工程、
を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドは、（ｉ）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０の配列を有するか；（ｉｉ）該配列のうちの１つのＴｐｍ結合ペプチドフラグメントであるか；または（ｉｉｉ）該ペプチドフラグメントの該配列のうちの１つのＴｐｍ結合保存的置換改変体である、ポリペプチドまたはペプチド。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたトロポミオシン（Ｔｐｍ）関連抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドであって、
（ａ）内皮細胞の表面上で発現される全長のネイティブＴｐｍタンパク質のフラグメント、または該フラグメントの改変体である、
（ｂ）約１７ｋＤａの分子量を有し、かつその配列に対応するか、または抗血管形成ポリペプチド因子についての結合部位であるネイティブＴｐｍアイソフォームの内部フラグメントの改変体である、ならびに
（ｃ）該ネイティブＴｐｍ内部フラグメント結合部位に結合する該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する、
ポリペプチドまたはペプチドであり、
ここで
該ペプチドは、約４アミノ酸と約４０アミノ酸との間のアミノ酸を有し；そして
該ポリペプチドまたはペプチドの改変体は、ネイティブＴｐｍ配列の保存的置換改変体であり；そして
該単離された抗血管形成レセプターポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、該ネイティブＴｐｍ内部フラグメントと実質的に同じ該抗血管形成ポリペプチド因子に結合する生化学的活性を有する、
ポリペプチドまたはペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍアイソフォームは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列絵番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、および配列番号１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項３】
請求項１に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドまたは改変体であって、前記ネイティブＴｐｍの内部フラグメントは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、および配列番号２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチドまたはペプチドまたは改変体。
【請求項４】
請求項１に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記Ｔｐｍアイソフォームは、ヒトＴｐｍアイソフォームである、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、前記単離されたポリペプチドまたはペプチドに結合する前記抗血管形成ポリペプチド因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインの、Ｔｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項６】
請求項５に記載の単離されたポリペプチド、ペプチドまたは改変体であって、該ポリペプチド、ペプチドまたは改変体は、配列番号２１、２２、２３、２４、２５および２６のうちの１つ以上に結合する、ポリペプチド、ペプチドまたは改変体。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたは改変体であって、該ペプチドまたは改変体は、そのＮ末端、そのＣ末端、またはそのＮ末端およびＣ末端の両方でキャップされる、ペプチドまたは改変体。
【請求項８】
活性化内皮細胞の表面に発現されるＴｐｍアイソフォームのエピトープに特異的な抗体またはその抗原結合フラグメント（ＡＢＦ）であって、該抗体またはＡＢＦは、
（ａ）該活性化内皮細胞に結合し、該細胞における抗血管形成シグナルの生成を引き起し、結果として、（ｉ）移動、浸潤、増殖もしくは血管形成の阻害、または（ｉｉ）アポトーシスを生じるという点での抗血管形成活性；あるいは
（ｂ）該内皮細胞上のＴｐｍに競合的に結合し、Ｔｐｍ結合抗血管形成因子の該細胞への結合を阻害し、それにより、他の方法で該抗血管形成因子によって阻害される移動、浸潤、増殖または血管形成を可能にするかまたは促進するという点での血管形成促進活性
を有する、抗体またはフラグメント。
【請求項９】
請求項８に記載の、抗血管形成抗体またはＡＢＦ。
【請求項１０】
請求項８に記載の血管形成促進抗体またはＡＢＦ。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦが特異的な前記エピトープは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０のポリペプチドもしくはペプチドに存在するか、またはこれらのポリペプチドによって形成される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１２】
請求項８、１０、または１１のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦであって、前記Ｔｐｍ結合抗血管形成因子は、
（ａ）ヒトＨＰＲＧ；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ） ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａの該Ｄ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント
からなる群より選択される、抗体またはＡＢＦ。
【請求項１３】
モノクローナル抗体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１６】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、該抗体は、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１７】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用なすべての抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１８】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項１９】
内皮細胞上で抗血管形成レセプターとして働くＴｐｍポリペプチドまたはペプチドを検出するために有用な抗体であって、検出可能な標識で検出可能に標識された、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体。
【請求項２０】
請求項１５に記載の抗体であって、前記検出可能な標識は、放射性核種、ＰＥＴ画像化可能因子、ＭＲＩ画像化可能因子、蛍光分子、蛍光原、発色団、色素原、リン光分子、化学発光分子または生体発光分子である、抗体。
【請求項２１】
診断に有用なＴｐｍ結合抗体組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）検出可能に標識された、請求項１５または１６に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）診断的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、８９Ｚｒ、９７Ｒｕ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１６９Ｙｂおよび２０１Ｔｌからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物であって、前記検出可能な標識は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、フルオレセイン誘導体、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈ
ｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄｏｌ ＧｒｅｅｎおよびＴｅｘａｓ Ｒｅｄからなる群より選択される蛍光分子または蛍光原である、組成物。
【請求項２４】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項８または９のいずれかに記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２５】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２６】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２７】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２８】
Ｔｐｍまたはそのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的に有用な抗血管形成抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、必要に応じて、治療的に活性な部分と直接的または間接的に結合した、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項２９】
インビトロまたはインビボで血管形成を阻害する治療的抗血管形成薬学的組成物であって、該組成物は、
（ａ）有効量の、請求項２４に記載の抗体またはＡＢＦ；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、前記治療的に活性な部分は、前記抗体により結合されている、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の治療的薬学的組成物であって、前記治療的に活性な部分は、放射性核種、薬物または毒素である、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の治療的薬学的組成物であって、前記部分は、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１０９Ｐｄ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂおよび２１７Ｂｉからなる群より選択される、放射性核種である、組成物。
【請求項３３】
注射に適切な形態である、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項３４】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、
請求項８または１０に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３５】
ＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とし、インビトロまたはインビボで血管形成を刺激する治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１１に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３６】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１２に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３７】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１３に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３８】
インビトロまたはインビボで血管形成を刺激するＴｐｍまたはＴｐｍのエピトープを標的とする治療的に有用な血管形成促進抗体またはＡＢＦであって、該抗体またはＡＢＦは、請求項１４に記載の抗体またはＡＢＦを含む、抗体またはＡＢＦ。
【請求項３９】
薬学的血管形成促進組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）有効量の、請求項３５に記載の抗体または抗体フラグメント；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項４０】
注射に適切な形態である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の治療的抗体または薬学的組成物。
【請求項４１】
ＨＫａのＤ５ドメインに結合し、血管形成のインビトロまたはインビボのアッセイにおいて血管形成を阻害する、約４と約２０との間のアミノ酸の環状ペプチド。
【請求項４２】
請求項４１に記載の環状ペプチドであって、以下：
【化１】
からなる群より選択される、環状ペプチド。
【請求項４３】
内皮細胞の移動、浸潤、増殖もしくは血管形成を阻害するため、または内皮細胞アポトーシスを誘導するための方法であって、内皮細胞と、有効量の、活性化内皮細胞の表面上で発現されたＴｐｍに結合する抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチドとを接触させ、それによって該阻害もしくは該アポトーシスを引き起こす工程を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記Ｔｐｍ結合ポリペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトもしくはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｇ）トロポニンＴ；
（ｈ）トロポモジュリン；
（ｉ）カルデスモン；
（ｊ）アクチン；
（ｋ）カルポニン；
（１）ｐＥＬ９８；
（ｍ）グルタミンデヒドロゲナーゼ；および
（ｎ）（ｇ）〜（ｍ）のいずれかのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項２９に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４６】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３０に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４７】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３１に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４８】
所望でない細胞の移動、浸潤、増殖、または血管形成と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
血管形成阻害有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項４９】
請求項４５に記載の方法であって、前記被験体は腫瘍を有し、前記血管形成阻害は、該腫瘍のサイズもしくは増殖速度の低下または該腫瘍の破壊を生じる、方法。
【請求項５０】
前記被験体はヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
増加した血管形成を必要とする被験体において血管形成を刺激するための方法であって、該方法は、以下の工程：
有効量の、請求項３９に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍのアイソフォームの存在を生物学的サンプル中で検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、請求項１５に記載の抗体またはＡＢＦとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
生物学的サンプル中のＴｐｍの存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該サンプルと、活性化内皮細胞の表面上で発現されるＴｐｍに結合する、前記検出可能に標識された抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドとを接触させる工程；および
（ｂ）該サンプルと関連した標識の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記抗血管形成ポリペプチドまたはペプチドは、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ） ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン；および
（ｆ）該ＨＫａまたは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
【請求項５５】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記サンプルは、血漿、血清、細胞、組織、器官、または該細胞、組織、もしくは器官の抽出物である、方法。
【請求項５６】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程は、インビトロで行われる、方法。
【請求項５７】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５８】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程はインビボで行われ、前記検出する工程はインビトロで行われる、方法。
【請求項５９】
請求項５２〜５３のいずれかに記載の方法であって、前記接触させる工程および検出する工程はインビボで行われる、方法。
【請求項６０】
Ｔｐｍに結合する候補抗血管形成分子として試験化合物を同定するスクリーニング試験であって、該試験は、以下の工程：
（ａ）該試験化合物を、Ｔｐｍの供給源とＴｐｍ結合抗血管形成ポリペプチドもしくはペプチド因子または抗Ｔｐｍ抗体との混合物に添加する工程であって、ここで（ｉ）該Ｔｐｍまたは（ｉｉ）該因子または抗体のうちの少なくとも１つは検出可能に標識される、工程；
（ｂ）並行して、同様の量の該Ｔｐｍと該因子または抗体とを、該試験化合物の非存在下で混合する工程；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）における該Ｔｐｍを用いて、該因子の結合を測定する工程、を包含し、ここで（ａ）における結合が（ｂ）における結合より小さい場合、その試験は、該結合のインヒビターである該試験化合物について陽性であるとみなされ、それによって、該試験化合物を候補抗血管形成分子として同定する、スクリーニング試験。
【請求項６１】
請求項６０に記載のスクリーニング試験であって、該試験は、候補抗血管形成分子として
同定された試験化合物を、インビトロまたはインビボの血管形成アッセイにおける血管形成インヒビターとしてのその活性について試験する工程をさらに包含する、スクリーニング試験。
【請求項６２】
請求項６０または６１に記載のスクリーニング試験であって、前記因子は、以下：
（ａ）ヒトヒスチジン−プロリンリッチ糖タンパク質（ＨＰＲＧ）；
（ｂ）ウサギＨＰＲＧ；
（ｃ）ヒトまたはウサギＨＰＲＧのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント；
（ｄ）２つの鎖のヒトキニノゲンヒトキニノゲン（ＨＫａ）；
（ｅ）ＨＫａのＤ５ドメイン、および
（ｆ）該ＨＫａもしくは該ＨＫａのＤ５ドメインのＴｐｍ結合抗血管形成ホモログ、改変体、ドメインまたはフラグメント、
からなる群より選択される、
スクリーニング試験。
【請求項６３】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項１〜４のいずれかに記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６４】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項５に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６５】
Ｔｐｍ結合抗血管形成分子または結合分子を発現する細胞に結合するかまたは該分子または細胞を単離するために有用なアフィニティーリガンドであって、固体支持体またはキャリアに固定化された、請求項６に記載の単離されたポリペプチドまたはペプチドを含む、アフィニティーリガンド。
【請求項６６】
複合体混合物からＴｐｍ結合抗血管形成分子を単離するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）該混合物と、請求項６２に記載のアフィニティーリガンドとを接触させる工程；
（ｂ）該混合物中に任意の材料を該リガンドに結合させる工程；
（ｃ）該リガンドから結合していない材料を除去する工程；および
（ｄ）該結合したＴｐｍ結合分子を溶出する工程、
を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記抗血管形成レセプターポリペプチドまたはペプチドは、（ｉ）配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、または配列番号２０の配列を有するか；（ｉｉ）該配列のうちの１つのＴｐｍ結合ペプチドフラグメントであるか；または（ｉｉｉ）該ペプチドフラグメントの該配列のうちの１つのＴｐｍ結合保存的置換改変体である、ポリペプチドまたはペプチド。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２００６−５０１１３９（Ｐ２００６−５０１１３９Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５７５９２６（Ｐ２００３−５７５９２６）
【出願日】平成１５年３月１７日（２００３．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００８０６０
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０７７８７２
【国際公開日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【出願人】（５０３０３３８８４）アテニュオン， エルエルシー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年３月１７日（２００３．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００８０６０
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０７７８７２
【国際公開日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【出願人】（５０３０３３８８４）アテニュオン， エルエルシー (3)
【Ｆターム（参考）】
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