複素芳香族化合物のプロドラッグ
本発明は、複素芳香族性ＮＨ基を含有する親薬物化合物のプロドラッグに関する。本発明は、複素芳香族性ＮＨ基を含有する親薬物化合物が患者への投与後に放出され、吸収される期間を延長し、１用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供する。本発明の方法での使用に適した化合物は、ＮＨの窒素原子において、不安定なプロドラッグ部分で置換されている、複素芳香族性ＮＨ基を含有する親薬物の誘導体である。好ましい形態では、プロドラッグ部分は疎水性であり、親薬物と比較して、生理的ｐＨ（ｐＨ７．０）におけるプロドラッグの溶解性を低減する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１０年１月７日に出願された米国仮特許出願第６１／２９２，９９８号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／２９２，９９８号の教示全てが、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（ｉ）発明の分野
本発明は、複素芳香族薬物のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００３】
（ｉｉ）発明の背景
薬物送達系は、生物活性剤の安全かつ有効な投与にとって非常に重要であることが多い。これらの系の重要性は、患者の服薬遵守および一貫した投与を考慮に入れる場合に最も実感されよう。例えば、薬物の投与要件を１日４回投与から１日１回投与に低減することは、患者の服薬遵守および療法の最適化の確保に関して著しく大きな価値があるはずである。
【０００４】
薬物の生体利用能および作用期間の最適化は、多くの潜在的な利益を有する。患者の利便性および服薬遵守の強化のためには、投与頻度が少ない方が望ましいことが一般に認識されている。薬物が放出される期間を延長すると、１用量当たりの作用期間がより長くなると予想される。次にこれにより、既に１日４回の投与が必要であった場合に薬物を１日１回摂取することや、または既に１日１回の投与が必要であった場合に週１回もしくはさらに少ない頻度での投与などの、投与パラメータの全体的な改善が得られることになる。多くの薬物は、現在１日１回投与されているが、これらの薬物のすべてが、正確に２４時間の投与間隔で適切な薬物動態特性を有するとは限らない。これらの薬物が放出される期間の延長も、有益になるはずである。
【０００５】
薬物療法において基本的に考慮に入れることの１つには、血中濃度と治療活性との関係性が含まれる。ほとんどの薬物では、血清濃度が最小有効濃度と潜在的に毒性のある濃度との間に維持されることが最も重要である。薬物動態に関して、薬物の血中濃度のピークおよびトラフは、血清濃度の治療域に十分適合することが理想的である。いくつかの治療剤については、この治療域が非常に狭いので、投与製剤が非常に重要になる。
【０００６】
改善された生体利用能の必要性に対処するために、いくつかの薬物放出調節技術が開発されている。腸溶コーティングは、胃内の医薬品のプロテクターとして使用されており、タンパク性ミクロスフェア、リポソームまたは多糖を使用するマイクロカプセル化活性剤は、活性剤の酵素分解の減少に有効となっている。酵素分解を防ぐために、酵素を阻害するアジュバントも使用されている。
【０００７】
広範な医薬製剤によって、ジカルボン酸のアミド、修飾アミノ酸または熱的に縮合させたアミノ酸中での活性剤のマイクロカプセル化による持続放出が提供される。緩慢な放出をもたらす添加物を、錠剤製剤中で様々な活性剤と混ぜ合わせることもできる。
【０００８】
マイクロカプセル化および腸溶コーティング技術は、活性剤物質の安定性および時間放出特性を強化するが、これらの技術には、いくつかの欠点がある。活性剤の組込みは、マイクロカプセル化マトリックスへの拡散に依存することが多く、したがって定量的でなくなるおそれがあり、投与量の再現性を複雑にすることもある。さらに、カプセル化された薬物は、マトリックスからの拡散もしくはマトリックスの分解またはその両方に頼り、これは活性剤の化学特性および水溶性に非常に依存する。それとは逆に、水溶性ミクロスフェアは、無限に膨潤し、残念なことには活性剤が一気に放出され（過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ））、副作用が起こる可能性があり、持続放出に利用可能な活性剤が制限されることがある。さらに、いくつかの技術では、活性剤の放出に必要とされる分解過程の制御は信頼できない。例えば、腸溶コーティングされた活性剤がｐＨに応じて活性剤を放出し、ｐＨおよび滞留時間が変化するので、放出速度およびタイミングの制御は困難である。
【０００９】
いくつかの埋込み式の薬物送達系では、薬物へのポリペプチドの結合が利用されている。さらに、薬物の漸進的な放出のための移植片として、薬物をそれらのマトリックスに組み込む他の大型ポリマー性担体が使用される。さらに別の技術では、共有結合性薬物の結合の利点が、高度に秩序化された脂質フィルムに活性成分が結合しているリポソームの形成と組み合わせられている。
【００１０】
しかし、今まで製剤化されてこなかったか、または持続期間にわたって放出するための持続放出製剤への製剤化が困難であった特定の活性剤を送達することができ、患者が投与するのに好都合な活性剤送達系が、未だ必要とされている。
【００１１】
１日１回の投与要件を低減し、親薬物の制御された持続放出を可能にし、また典型的な溶解により制御される持続放出法で直面する放出の不規則さおよび厄介な製剤化を回避する、薬物の持続的送達の必要性は、一般に認識されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物が患者への投与後に放出され、吸収される期間を延長し、１用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供することによってこれを達成する。一実施形態では、本発明の方法における使用に適した化合物は、ＮＨの窒素原子において、不安定なプロドラッグ部分で置換されている、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物の誘導体である。好ましくは、プロドラッグ部分は疎水性であり、親薬物と比較してプロドラッグの生理的ｐＨ（ｐＨ７．０）における溶解性を低減し、極性および親油性パラメータをモジュレートする。好ましい実施形態では、プロドラッグ部分は、親薬物と比較して約１．２〜約７．５、約３〜約７．５、約４〜約７．５または約５〜約７．５のｐＨ範囲におけるプロドラッグの溶解性を低減する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉのプロドラッグ化合物
【００１４】
【化１】
または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲである。Ｒ基は、組み合わさって、５員の複素芳香環に加えてプロドラッグ化合物の一部を形成する。例えば、Ｒ基は、独立に、水素、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せであってよい。Ｒ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族である］。
【００１５】
一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、脂肪族、アリールまたは置換アリール基であり、好ましくはかかる基は、親薬物と比較して生理的条件下でのプロドラッグの溶解性を低減する。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよい。
【００１８】
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、ｎは２または３である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を持続的に送達する方法であって、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、プロドラッグ化合物は、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する。一実施形態では、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物は、式ＩＩによって表され、
【００２０】
【化２】
式中、Ｘ１〜Ｘ４は、上に定義した通りである。この実施形態では、プロドラッグは、上で定義した式Ｉによって表される。
【００２１】
【化３】
本発明はまた、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を投与する方法であって、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。この方法は、親薬物の最大血漿濃度を低減すると同時に、持続的な治療レベルを維持することによって、親薬物自体の投与時に見られる望ましくない副作用を実質的に排除する。特定の実施形態では、親薬物の副作用は鎮静である。好ましい一実施形態では、プロドラッグ化合物は式Ｉの化合物であり、親薬物は式ＩＩの化合物である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、該プロドラッグは、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する、方法を提供する。この方法は、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性プロドラッグ部分を置換することによって、親薬物を修飾するステップを含む。好ましくは、親薬物化合物は、式ＩＩによって表され、プロドラッグ部分は、前述の意味を有するＲ５によって表され、プロドラッグは、式Ｉによって表される。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、および療法において式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明のプロドラッグ化合物は、投与後の親化合物の治療レベルを持続させるか、または延長する。「持続放出」は一般に、吸収が、緩慢な一次動態に変化することを指す。「延長放出」は一般に、化合物の吸収にゼロ次動態をもたらすことを指す。時限放出の機構は、それに限定されるものではないが、親薬物に対するプロドラッグの溶解性の低さを含むいくつかの因子に起因して、血清酵素または化学的加水分解の作用による親薬物のより漸次的な溶解およびより緩慢な放出をもたらすことができる。用語「持続放出」は、本明細書で使用される場合、本発明のプロドラッグの投与が、親薬物自体の投与の結果得られる期間よりも長い期間にわたって、患者において親薬物の有効な全身、局所または血漿レベルをもたらすことを意味する。
【００２５】
複素芳香族性ＮＨを含有する薬物は、所望の局所または全身効果を誘発する複素芳香族性ＮＨを含有する任意の薬物であってよい。かかる薬物は、５員の窒素含有複素芳香族基、または５員の窒素含有複素芳香族基を含む縮合型多環式基などの、ＮＨ基を含む複素芳香環を含む。好ましくは、複素芳香族基は、ジメチルスルホキシドで測定して約２１以下のｐＫａを有する。
【００２６】
複素芳香族性ＮＨを含有する薬物には、広範なクラスの化合物が含まれる。一般にこれには、鎮痛剤；麻酔薬；抗関節炎薬；抗喘息薬を含む呼吸器のための薬物；抗新生物薬を含む抗癌剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；止瀉薬；駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ）；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧薬；抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染症薬；抗炎症薬；抗片頭痛用調製物；制嘔吐剤；抗パーキンソン薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のための薬物；カルシウムチャネル遮断薬、ＣＮＳ薬を含む心血管用調製物；ベータ遮断薬および抗不整脈薬；中枢神経系刺激物質；向知性薬；鬱血除去薬を含む咳および感冒のための調製物；利尿剤；遺伝子材料；薬草療法；抗ホルモン薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；血糖降下剤；免疫抑制剤；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩薬；麻薬拮抗薬；オピオイド作動薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸などの栄養剤；抗緑内障薬などの眼用薬物；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；ステロイド；交感神経模倣薬；トランキライザー；ならびに一般的な冠動脈の、末梢の、および大脳のを含む血管の拡張剤が含まれる。
【００２７】
複素芳香族性ＮＨを含有する具体的な親薬物は、様々な薬物のクラスを代表する。かかる薬物には、メピプラゾールおよびデクスメデトミジンなどのトランキライザーおよび鎮静剤；アルベンダゾール、カルベンダゾール、シクロベンダゾール、メベンダゾールおよびチアベンダゾールなどの駆虫剤；アルモトリプタン、ドラセトロン、エレトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタンおよびエルゴタミンなどの抗片頭痛剤；アロセトロンなどの過敏性腸症候群のための治療剤；デラビルジンおよびアテビルジンなどの抗ウイルス剤；ボピンドロール、ブシンドロール、カンデサルタン、デセルピジン、ミベフラジル、メシル酸エルゴロイド、インドラミン、イルベサルタン、メピンドロール、オルメサルタン、レセルピン、レシナミン、ロサルタン、タソサルタン、バルサルタン、ラウバシン、シロシンゴピン、カルモキシロールおよびレシメトールなどの降圧剤；カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチンおよびテルグリドなどの抗パーキンソン病薬；アンブフィリンなどの気管支拡張剤；シメチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール（ｐａｎｔａｐｒｏｚｏｌｅ）およびラベプラゾールなどの抗潰瘍薬；セファトリジンおよびダプトマイシンなどの抗菌剤；エルゴノビンおよびメチルエルゴノビンなどの分娩誘発剤；エトドラクなどの鎮痛剤；リアロゾール、ペメトレキセド、チアミプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボアカミンおよびビンフルニン（ｖｅｎｆｌｕｎｉｎｅ）などの抗新生物薬；オキシペルチン、インダルピンおよびロキシンドールなどの抗うつ剤；ペミロラスト、タザノラストおよびトラキサノクスなどの抗アレルギー薬；ピモベンダンおよびスルマゾールなどの強心剤；プランルカストなどの抗喘息薬；ラモセトロン、トロピセトロンおよびアリザプリドなどの制吐薬；ベンダゾールおよびタダラフィルなどの血管拡張剤；アロプリノールなどの抗痛風薬；アザチオプリンなどの抗リウマチ薬；ヨヒンビンなどの散瞳薬；コニバプタンなどのうっ血性心不全のための治療剤；ならびにアドレノグロメルロトロピン、オクトレオチド、ソマトスタチン、エキセナチド、テリパラチド、リュープロレリンおよびゴセレリンなどのホルモン剤が含まれる。
【００２８】
一実施形態では、親薬物は、少なくとも１つの複素芳香族性ＮＨ基を含むペプチドである。かかるペプチドには、トリプトファンおよびヒスチジンから選択される少なくとも１つの残基を含む、２〜約５０個、２〜約４０個、２〜約２０個または２〜約１２個のアミノ酸残基を含むペプチドが含まれる。適切なペプチドには、それに限定されるものではないが、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、エキセナチド、ダプトマイシン、オクトレオチド、ソマトスタチン、テリパラチド、リュープロレリンおよびゴセレリンが含まれる。
【００２９】
本発明のプロドラッグに誘導され得る複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物は数々あるが、本発明のプロドラッグの化学構造の多くは、特定の一般構造の種類によって特徴付けることができる。ある種類には、複素芳香族基がピロール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がイミダゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基が１，２，３−トリアゾール基または１，２，４−トリアゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がテトラゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がベンゾイミダゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がインドール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がピラゾール基である化合物が含まれる。
【００３０】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るベンゾイミダゾールを含有する親薬物には、アルベンダゾール（ａｌｂｅｎａｚｏｌｅ）、カルベンダゾール、シクロベンダゾール、ランソプラゾール、リアロゾール、メベンダゾール、ミゾラスチン、オメプラゾール、パントプラゾール（ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ）、ピモベンダン、ラベプラゾール、チアベンダゾール、ベンダゾールおよびミベフラジル（ｍｉｂｅｐｒａｄｉｌ）が含まれる。ベンゾイミダゾールを含有する好ましい薬物には、ランソプラゾール、ミベフラジルおよびピモベンダンが含まれる。
【００３１】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るイミダゾールを含有する親薬物には、アロセトロン、アンブフィリン、シメチジン、コニバプタン、デクスメデトミジン、ラモセトロン、チアミプリン、スルマゾール、アザチオプリン、エキセナチド、テリパラチド、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ゴセレリンおよびリュープロレリンが含まれる。イミダゾールを含有する好ましい薬物には、コニバプタン、スルマゾールおよびアザチオプリンが含まれる。
【００３２】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るインドールを含有する親薬物には、アルモトリプタン、アテビルジン、ボピンドロール、ブロモクリプチン、ブシンドロール、カベルゴリン、デラビルジン、デセルピジン、ドラセトロン、エレトリプタン、メシル酸エルゴロイド、エルゴノビン、エトドラク、フロバトリプタン、インドラミン、リスリド、メピンドロール（ｍｅｐｉｄｏｌｏｌ）、メチルエルゴノビン、ナラトリプタン、オキシペルチン、ペメトレキセド、ペルゴリド、レシナミン、レセルピン、リザトリプタン、スマトリプタン、タダラフィル、トロピセトロン、アドレノグロメルロトロピン（ａｄｒｅｎｏｇｌｏｍｅｒｕｌｏｔｒｉｐｔａｎ）、ブロモクリプチン、エルゴタミン、インダルピン、ラウバシン、レセルピリン、ロキシンドール、シロシンゴピン、テルグリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボアカミン、ビンフルニン アテビルジン、カルモキシロール、レシメトール、ヨヒンビン、ゾルミトリプタン、オクトレオチド、ソマトスタチン、エキセナチド、テリパラチド、ダプトマイシン、リュープロレリンおよびゴセレリンが含まれる。インドールを含有する好ましい薬物には、ボピンドロール、ブシンドロール、カベルゴリン、ドラセトロン、インドラミン、オキシペルチン、ペルゴリド、レシナミン、レセルピン、アテビルジン、カルモキシロールおよびレシメトールが含まれる。
【００３３】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るピラゾールを含有する親薬物には、メピプラゾールおよびアロプリノールが含まれる。
【００３４】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るテトラゾールを含有する親薬物には、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ペミロラスト、プランルカスト、タソサルタン、トラキサノクスおよびバルサルタンが含まれる。
【００３５】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るトリアゾールを含有する親薬物には、セファトリジンおよびアリザプリドが含まれる。
【００３６】
本発明に従って修飾され得る特に好ましい親薬物には、ボピンドロール、ブシンドロール、カベルゴリン、カンデサルタン、セファトリジン、コニバプタン、インドラミン、イルベサルタン、ランソプラゾール、ミベフラジル、オルメサルタン、オキシペルチン、ペミロラスト、ペルゴリド、ピモベンダン、レシナミン、レセルピン、バルサルタン、スルマゾール、アザチオプリン、アテビルジン、カルモキシロールおよびレシメトールが含まれる。
【００３７】
本発明の親薬物またはプロドラッグはいずれも、置換されている親薬物または親のプロドラッグが、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物部分を放出し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物がその所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能である限り、本明細書に用語が定義されている通り、さらに置換されていてよいことを理解されたい。置換されている親薬物または親薬物を含むプロドラッグの一例は、親薬物の薬学的に許容されるエステルである。親薬物または親のプロドラッグは、それに限定されるものではないが、プロドラッグの合成中の親の安定化および患者への投与のためのプロドラッグの安定化を含む任意の目的で、さらに置換されていてよい。
【００３８】
一実施形態では、親薬物は、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩの１つによって表される。
【００３９】
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、組み合わさって、５員の複素芳香環に加えて親薬物の一部を形成する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立に、水素、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せであってよい。Ｒ１〜Ｒ４のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００４０】
一実施形態では、親薬物は、式ＩＸによって表される。
【００４１】
【化５】
式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、Ｒ１およびＲ２は、前述のものと同一の特徴を有し、各Ｒ６は、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せである。Ｒ６、Ｒ１およびＲ２のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。一実施形態では、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択されるか、または２つの隣接するＲ６基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ｍは整数０〜４である。
【００４２】
一実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、式Ｘ〜ＸＶの１つによって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【００４３】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである。Ｒ５は、好ましくは、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ８））−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−ＰＯ３ＭＹ、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、Ｒ８は、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族、置換されている脂肪族、アリールまたは置換アリールであるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは水素ではなく、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれは一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、ｎは２または３である。
【００４４】
一実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、式ＸＶＩによって表され、
【００４５】
【化７】
式中、Ｕ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、それぞれ前述のものと同一の特徴を有する。
【００４６】
本発明の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルまたはイソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。特に好ましい一実施形態では、Ｒ８およびＲ９の両方が水素である。
【００４７】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。
【００４８】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたは分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキニル、好ましくは分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４アルキル、分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたは分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４−アルキニルである。一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、１−メチル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、ヘプタ−２−イル、シクロペンチル、ネオペンチル、３−メチルペンタ−３−イル、３−エチルペンタ−３−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシルまたは以下の式（ｉ）〜（ｖ）の１つに相当する分枝鎖状アルキル基などの、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル基、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキニル基、第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル基、第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニル基または第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルキニル基である。
【００４９】
【化８】
これらの基において、ｒは０〜２１であり、ｓは０〜２０である。ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１である。ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０である。ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である。好ましくは、ｒは整数５〜２１であり、ｓは整数１〜２０であり、ｔおよびｕの合計は５〜２１であり、ｖ、ｗおよびｘの合計は４〜２０であり、ｙおよびｚの合計は５〜２１である。Ｒ１０は、１つまたは複数の炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えることによって式Ｉ〜ｖのアルキル基の１つに由来するアルケニル基またはアルキニル基であってもよい。
【００５０】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているβ−分岐のＣ４〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ４〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ４〜Ｃ２４−アルキニル、好ましくは必要に応じて置換されているβ−分岐のＣ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである。β−分岐のアルキル基の適切な例には、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルペンチルおよび２−エチル−２−メチルブチルを含む、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルおよび２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル基などの必要に応じて置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルキルアリール、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルケニルアリールまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルキニルアリールである。
【００５２】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍであり、ＭおよびＹは、それぞれ独立に、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｃｓ＋などの一価のカチオン、またはアルギニン、リシン、ジエチルアミン、エチレンジアミンもしくはピペラジンのプロトン化カチオンを含む、有機アンモニウムイオンもしくはグアニジウムイオンなどの有機カチオンである。ＭおよびＹは、一緒になって、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋などの二価のカチオンを表すこともできる。好ましくは、ＭおよびＹは、一緒になってＣａ２＋になる。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ５は、下記の構造の１つによって定義される基である。
【００５４】
【化９】
式中、ｎは１〜約１０００、好ましくは１〜約１００であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ８は、先に定義した通りであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれＣ１〜Ｃ２４−アルキルである。好ましくは、Ｒｄは、２０個の天然に存在するアミノ酸の１つの側鎖であり、より好ましくは水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、インドリルメチルおよびｓｅｃ−ブチルなどの中性または疎水性側鎖である。ＲｃおよびＲｄはまた、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基、好ましくはピロリジン基を形成することができる。
【００５５】
好ましい実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表１に示した群から選択される。
表１
【００５６】
【表１−１】
【００５７】
【表１−２】
【００５８】
【表１−３】
【００５９】
【表１−４】
【００６０】
【表１−５】
【００６１】
【表１−６】
【００６２】
【表１−７】
【００６３】
【表１−８】
【００６４】
【表１−９】
【００６５】
【表１−１０】
【００６６】
【表１−１１】
【００６７】
【表１−１２】
【００６８】
【表１−１３】
【００６９】
【表１−１４】
【００７０】
【表１−１５】
【００７１】
【表１−１６】
【００７２】
【表１−１７】
【００７３】
【表１−１８】
【００７４】
【表１−１９】
【００７５】
【表１−２０】
【００７６】
【表１−２１】
【００７７】
好ましい実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表２、３および４に示した群から選択される。
表２
【００７８】
【表２−１】
【００７９】
【表２−２】
【００８０】
【表２−３】
【００８１】
表３
【００８２】
【表３−１】
【００８３】
【表３−２】
【００８４】
表４
【００８５】
【表４−１】
【００８６】
【表４−２】
【００８７】
【表４−３】
【００８８】
特定の実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表５に示した群から選択される。
表５
【００８９】
【表５−１】
【００９０】
【表５−２】
【００９１】
【表５−３】
【００９２】
【表５−４】
【００９３】
【表５−５】
【００９４】
一実施形態では、本発明は、下記の式によって表されるプロドラッグ化合物を提供する。親薬物の名称を、各式の上に提示する。これらの式のそれぞれでは、Ｒ５は、先の表１〜５に記載のものと同一の特徴を含む前述の意味のいずれかを有することができる。
【００９５】
【化１０】
【００９６】
【化１１】
【００９７】
【化１２】
【００９８】
【化１３】
【００９９】
【化１４】
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、生理的ｐＨにおける水性溶媒への溶解性が親薬物よりも低い。一実施形態では、本発明の化合物は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、室温で約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．００５ｍｇ／ｍＬ、０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．０００５ｍｇ／ｍＬ、０．０００１ｍｇ／ｍＬ、０．００００５ｍｇ／ｍＬまたは０．００００１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。好ましい実施形態では、プロドラッグは、親薬物と比較して約１．２〜約７．５、約３〜約７．５、約４〜約７．５、または約５〜約７．５のｐＨ範囲における水溶液への溶解度が低い。好ましい実施形態では、プロドラッグは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でおよび／または先のｐＨ範囲の１つにおいて室温での溶解度が、親薬物の約１０分の１以下である。
【０１０３】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、例えば経口または非経口で被験体に投与される場合には、数時間、数日、数週間または数カ月にわたる親薬物の持続的送達を提供する。例えば、化合物は、最大１、７、１５、３０、６０、７５もしくは９０日間、またはそれ以上にわたる親薬物の持続的送達を提供することができる。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、非経口投与、例えば皮下、筋肉内または腹腔内注射される際には不溶性デポーを形成すると考えられる。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法を提供する。該方法は、親の複素芳香族性ＮＨ基を、不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分で置換することによって形成されるプロドラッグの有効量を被験体に投与するステップを含み、該プロドラッグは、親薬物と比較して、生理的条件下で溶解度が低く、親薬物の投与後に観測されるレベルよりも長時間、親薬物の持続的な治療レベルを投与後に提供する。一実施形態では、親薬物は、式ＩＩによって表され、
【０１０５】
【化１７】
プロドラッグ化合物は、式Ｉによって表される。
【０１０６】
【化１８】
本発明の化合物は、酸付加塩として調製することができる。好ましくは、酸は薬学的に許容される酸である。かかる酸は、Ｓｔａｈｌ、Ｐ．Ｈ． ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｃ．Ｇ．（ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ（２００８年）に記載されている。薬学的に許容される酸には、酢酸、ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、４−アセトアミド安息香酸、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、ホウ酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸が含まれる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体または添加剤」は、任意の種類の、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、賦形剤、カプセル化材料または製剤用助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリンおよびガンマ（γ）−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤および抗酸化剤であり、これらは薬剤師の判断に従って組成物中に存在することもできる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、頬側、膣内または移植片リザーバーによって投与することができる。好ましい一実施形態では、投与は、注射による非経口投与である。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を強化することができる。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１１１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、一般に当技術分野で使用される不活性賦形剤、例えば水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、ならびにその混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１２】
注射可能な調製物、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）もしくはＯｍｅｇａｖｅｎなどの注入可能な滅菌懸濁液もしくはエマルション、または例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中溶液であってもよい。ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）は、１０〜３０％の大豆油、１〜１０％の卵黄リン脂質、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する静脈内用の脂肪エマルションである。ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）は、２〜１５％のベニバナ油、２〜１５％の大豆油、０．５〜５％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する、やはり静脈内用の脂肪エマルションである。ＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標）は、約５〜２５％の魚油、０．５〜１０％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する注入用のエマルションである。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、ＵＳＰおよび等張食塩水が含まれる。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物に使用される。
【０１１３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１１４】
直腸または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤であることが好ましい。
【０１１５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸第二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤もしくは担体、ならびに／または：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１６】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、類似の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
【０１１７】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは必要に応じて乳白剤を含有することができ、腸管の特定部分だけで、またはそこで優先的に、活性成分（複数可）を必要に応じて遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳薬、眼科用軟膏、散剤および溶液剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１１９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの添加剤を含有することができる。
【０１２０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤を含有することができる。
【０１２１】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって生成され得る。吸収賦活薬を使用して、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１２２】
肺送達では、本発明の治療用組成物は、固体または液体微粒子の形態で製剤化され、直接投与によって、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体微粒子形態は、呼吸できるサイズ、すなわち吸入時に口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞に到達するのに十分小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療剤、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当技術分野で公知である（例えば、すべて参照によって本明細書に組み込まれる、ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒらの米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，５０８，２６９号およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙのＷＯ９８／４３６５０参照）。抗生物質の肺送達についての議論は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１４，９６９号にも見られる。
【０１２３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、または本発明の１つもしくは複数の化合物を含む医薬組成物は、例えば筋肉内、皮下または腹腔内注射によって非経口投与される。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、注射されたとき、プロドラッグ分子が経時的に放出される不溶性のまたはわずかに溶解性のデポーを形成すると考えられる。
【０１２４】
本発明のプロドラッグ化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的治療に適用できる妥当な受益性／危険性割合で、治療を受ける被験体に対して治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果の効用を示し、または感じる）であり得る。
【０１２５】
本発明によれば、本発明のプロドラッグの治療有効量は、一般に、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物の標的治療用量に基づく。投与および投与頻度に関する情報は、複素芳香族性ＮＨを含有する多くの親薬物に対して容易に利用可能であり、標的治療用量は、それぞれの本発明のプロドラッグに対して算出することができる。本発明によれば、同用量の本発明のプロドラッグは、親薬物と比較して、より長い治療効果期間を提供する。したがって、親薬物の単回用量が１２時間の治療有効性を提供する場合、１２時間を超えて治療有効性を提供する本発明の同じ親薬物のプロドラッグは、「持続放出」を達成するとみなされる。
【０１２６】
本発明のプロドラッグの正確な用量は、親薬物の性質および用量、ならびに親薬物に連結したプロドラッグ部分の化学的特徴を含むいくつかの因子に応じて決まる。最終的には、本発明のプロドラッグの有効用量および投与頻度は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルおよび投与頻度は、治療を受ける障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まることになる。
【０１２７】
本発明の好ましい化合物は、親薬物の投与と比較して、投与後に持続的な活性を示す。本発明の化合物は、例えば同じ経路によって同じ量（親薬物の当量によって測った場合に）で投与される場合、親薬物よりも著しく長い期間にわたって親薬物の持続的な治療上の血清レベルを提供する。かかる投与は経口投与であってよく、これには数時間にわたる持続的な送達、または数日、数週間もしくは数カ月にわたる持続的な送達が伴う。
【０１２８】
過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）は、永続的な害、さらには死亡を含む、重篤な結果を患者にもたらすおそれがある。例えば過量放出によって治療上有益な用量を超えると致死的になり得る薬物の例には、オピオイドなどの鎮痛薬、ならびに中枢神経系において活性な他の薬剤が含まれる。過量放出が致死的になり得ない状況でも、過量放出は、親薬物単独（プロドラッグ形態ではない）の投与と比較して、少なくとも患者の鎮静の増大などの副作用の原因になり得る。
【０１２９】
本発明は、それに限定されるものではないが鎮静の増大を含む、持続放出製剤の過量放出およびその関連する副作用の問題を、プロドラッグが投与される環境のｐＨに依存しない方式で低い溶解性および持続放出作用を維持するプロドラッグを提供することによって解決する。経口投与の際中、本発明のプロドラッグは、胃内の非常に低いｐＨ（例えば、ｐＨ１〜２）から、その後腸管壁を横断して血流に入るときの高いｐＨを含む様々なｐＨ条件に曝露される。注射の際中、注射部位のｐＨが低下し得ることも観測されている（例えば、ｐＨ６．０未満）。ＣＲＳ ２００９ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ、ｐｏｓｔｅｒ ２４２；Ｓｔｅｅｎ， Ｋ．Ｈ．；Ｓｔｅｅｎ， Ａ．Ｅ．；Ｒｅｅｈ， Ｐ．Ｗ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）、１５巻：３９８２〜３９８９頁。注射部位のｐＨは、短時間（１〜２時間）低下することがあるが、摂動は、ｐＨ依存性の溶解性を有する塩基性薬物を実質的に溶解させるのに十分である。本発明によれば、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨのどんな変化にも影響を受けないままである。好ましい一実施形態では、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ４〜ｐＨ８のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。より好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ３〜ｐＨ９のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。最も好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ１．０〜１０のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。
【０１３０】
さらに、本発明のプロドラッグにおいて企図されるものなどのカルボキシルエステル結合の安定性は、ｐＨに依存し、最適な安定性はｐＨ約４〜５で生じることが公知である。注射部位のｐＨが、中性ｐＨの７．４よりも低い値に変化する場合、プロドラッグの安定性は、中性ｐＨにおける安定性と比較して高い。この安定性の増加は、化合物からの活性薬物の早期放出の危険性をさらに低減し、したがってプロドラッグの化学的切断の加速による過量放出を回避する。
【０１３１】
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、具体的な事例に制限されない限り個々にまたはより大きい基の一部として、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される通り、その用語に適用される。
【０１３２】
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和していてもよく（例えば、単結合）、または１つもしくは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含有していてもよい非芳香族部分を指す。脂肪族基は、直鎖、有枝鎖または環式であり、炭素、水素または必要に応じて１つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ、置換または非置換であってよい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの、例えばポリアルコキシアルキルが含まれる。かかる脂肪族基は、さらに置換されていてよい。脂肪族基には、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキル基が含まれ得ることを理解されたい。
【０１３３】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分的に飽和または完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和のまたは完全に飽和の複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されているカルボニルを指す。例えば、アシルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）などの基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載の基のいずれか１つであってよい。「必要に応じて置換されている」と示される場合、アシル基は、非置換であってよく、または「置換されている」に関する定義で以下に列挙されている置換基の群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基（一般に、１〜３個の置換基）で必要に応じて置換されていてよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ好ましい、およびより好ましい置換基の一覧で前述の通り置換されていてもよい。
【０１３４】
用語「アルキル」は、特定数の炭素を有する、分枝鎖状および直鎖の置換または非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル／基の両方を含むものとする。好ましいアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）または約１〜約３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）などの約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８」）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル基が含まれる。
【０１３５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルケニル基は、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどの２〜約１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）を有する「低級アルケニル」基である。好ましい低級アルケニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１３６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルキニル基は、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルなどの２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。好ましい低級アルキニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。
【０１３７】
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２」）を有する飽和炭素環式基を指す。用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【０１３８】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式基を指す。２つの二重結合（共役していても、共役していなくてもよい）を含有する部分的に不飽和の炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ぶことができる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１３９】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を指す。アルキレン基の例には、それに限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、ブチレン、３−メチル−ペンチレンおよび５−エチル−へキシレンが含まれる。
【０１４０】
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。アルケニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテン−１−イレン等が含まれる。
【０１４１】
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。代表的なアルキニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、プロピニレン、１−ブチニレン、２−メチル−３−ヘキシニレン等が含まれる。
【０１４２】
用語「アルコキシ」は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分枝鎖状のオキシ含有基を指す。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０１４３】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合している１つまたは複数のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を指す。
【０１４４】
用語「アリール」は、単独または組合せで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ペンダント（ｐｅｎｄｅｎｔ）方式で一緒になって結合していてよく、または縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【０１４５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和のヘテロ原子を含有する環形状基を指し、これらは対応してそれぞれ「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ぶこともでき、該ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、モルホリニル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、チアゾリジニル等）が含まれる。部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロシクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基に見られるような五価の窒素を含むことができる。用語「複素環」は、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合している基も包含する。かかる縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が含まれる。
【０１４６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピラニル、フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が含まれる。
【０１４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロで置換されたアルキル基を指す。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に１〜６個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【０１４８】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状アルキル基を含有する基を指す。好ましいアルキルチオ基は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基である。かかる低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【０１４９】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリールで置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアリール基を指す。
【０１５１】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を指す。
【０１５２】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。好ましいアミノアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。最も好ましいのは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基である。かかる基の例には、アミノメチル、アミノエチル等が含まれる。
【０１５３】
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノ基を示す。好ましいアルキルアミノ基は、約１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどの一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノであり得る。
【０１５４】
用語「置換（されている）」は、所与の構造における１つまたは複数の水素基を、それに限定されるものではないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族を含む特定の置換基の基で置き換えることを指す。置換基はさらに置換されていてよいことを理解されたい。
【０１５５】
簡潔にするために、定義されかつ本明細書を通して言及される化学的部分は、当業者に明らかな適切な構造的環境の下では、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）または多価の部分であり得る。例えば「アルキル」部分は、一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができ、または他の場合には、二価の連結部分が「アルキル」であってよく、この場合当業者は、アルキルが用語「アルキレン」に等しい二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解する。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」と記載される環境では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分を指すことを理解する。
【０１５６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１５７】
用語「化合物」、「薬物」および「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合はすべて、本明細書に記載の式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体等が含まれる。
【０１５８】
様々な結合点を介して結合しているものとして示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合することができる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、対象となる治療方法に関する用語「対象化合物の有効量」は、所望の用量レジメンの一部として送達される場合に、疾患または障害の管理を臨床的に許容される水準にする対象化合物の量を指す。
【０１６０】
「治療」または「治療する」は、患者において有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法を指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、それに限定されるものではないが以下の、症状の軽減、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の拡散（すなわち転移）の予防、疾患の発生または再発の予防、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和、および寛解（一部でも全部でも）の１つまたは複数が含まれる。
【０１６１】
用語「不安定な」は、本明細書で使用される場合、インビボで酵素的および／または化学的切断を受けることにより親薬物を形成する、本発明のプロドラッグの能力を指す。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物を形成し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物が、その所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能になる、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物の不安定な誘導体化合物である、本明細書に開示の化合物を意味する。
【０１６２】
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される酸の共役塩基を指す。かかるアニオンには、酢酸イオン、ジクロロ酢酸イオン、アジピン酸イオン、アルギン酸イオン、Ｌ−アスコルビン酸イオン、Ｌ−アスパラギン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、４−アセトアミド安息香酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸イオン、（＋）−ショウノウ酸イオン、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸イオン、カプリン酸イオン、カプロン酸イオン、カプリル酸イオン、炭酸イオン、ケイ皮酸イオン、シクラミン酸イオン、ドデシル硫酸イオン、エタン−１，２−ジスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、ホウ酸イオン、クエン酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、ガラクタル酸イオン、ゲンチジン酸イオン、Ｄ−グルコヘプタン酸イオン、Ｄ−グルコン酸イオン、Ｄ−グルクロン酸イオン、グルタミン酸イオン、グルタル酸イオン、２−オキソグルタル酸イオン、グリセロリン酸イオン、グリコール酸イオン、馬尿酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、イソ酪酸イオン、ＤＬ−乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、ラウリン酸イオン、マレイン酸イオン、（−）−Ｌ−リンゴ酸イオン、マロン酸イオン、ＤＬ−マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸イオン、ニコチン酸イオン、硝酸イオン、オレイン酸イオン、オロチン酸イオン、シュウ酸イオン、パルミチン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン、プロピオン酸イオン、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸イオン、サリチル酸イオン、４−アミノサリチル酸イオン、セバシン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、（＋）−Ｌ−酒石酸イオン、チオシアン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンおよびウンデシレン酸イオンが含まれる。薬学的に許容される好ましいアニオンには、酢酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、チオシアン酸イオンおよびトシル酸イオンが含まれる。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法を提供する。該方法は、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって親薬物を修飾するステップを含む。好ましくは、親薬物化合物は式ＩＩによって表され、プロドラッグ部分はＲ５によって表され、Ｒ５は前述の意味を有し、上記プロドラッグは式Ｉによって表される。
【０１６４】
一実施形態では、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって親薬物を修飾するステップは、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはリン酸などの酸の存在下で、親薬物をアルデヒドと反応させるステップを含む。この方法によるプロドラッグの生成を、以下のスキーム１に例示する。
スキーム１
【０１６５】
【化１９】
アルデヒドまたはケトンと式ＶＩＩＩの化合物との反応に加えて、複素芳香族性ＮＨ基における他の置換プロセスを使用することができる。例えば、不活性な溶媒中でのアルキル化、その後のナトリウムの添加を使用することができる。
【０１６６】
本発明のプロドラッグ化合物を調製するための一代替法を、以下のスキーム２に例示する。この方法では、式（ＩＩ）の親薬物の窒素原子は、塩基の存在下で、アルキル化剤Ｒ５Ａ（Ｒ５は前述の意味を有し、Ａは脱離基である）によりアルキル化される。適切な脱離基の例には、それに限定されるものではないが、トシレート、トリフレート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、塩化物、臭化物およびヨウ化物が含まれる。
スキーム２
【０１６７】
【化２０】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。
【実施例】
【０１６８】
（実施例）
（実施例１）
ペミロラストプロドラッグ
ペミロラストのプロドラッグを、下記の一般手順を使用して調製した（ｎは、１８（化合物１）、６（化合物２）または１４（化合物３）である）。
【０１６９】
【化２１】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルイコサノエート（化合物１）の合成
アラキドイルクロリドの合成
塩化オキサリル（２．６７ｍｌ、０．０１９１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアラキジン酸（６．０ｇ、０．０２１１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）の混合物に０℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で１時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６．３５ｇ、収率１００％）を固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７０】
クロロメチルアラキデートの合成
アラキドイルクロリド（６．３５ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）を、アルゴン下でパラホルムアルデヒド（２．５８ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．０５２３ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃にして１６時間加熱した。得られた固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、クロロメチルアラキデート（６．７ｇ、収率９７％）を得た。生成物を活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７１】
ヨードメチルアラキデートの合成
ヨウ化ナトリウム（８．３１ｇ、０．０５５５ｍｏｌ）を、クロロメチルアラキデート（６．７ｇ、０．０１８５ｍｏｌ）のアセトニトリル（６７ｍｌ）溶液に２５℃で添加した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．９ｇ、収率７１％）を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７２】
化合物１の合成
ペミロラスト（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の２５℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、０．００９４ｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を、ヨードメチルアラキデート（２．５７ｇ、０．００５６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．０２３ｇ、収率１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８１０−０．８４４ （ｔ， ３Ｈ），１．０８２−１．２０８ （ｍ， ３２Ｈ）， １．２６１−１．３１６ （ｔ， ２Ｈ） ， ２．２１４−２．２５１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１１−７．５４６ （ｔ， １Ｈ）， ８．１１２−８．１２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５１−９．０６８ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。
【０１７３】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルオクタノエート（化合物２）の合成
クロロメチルオクタノエートの合成
オクタノイルクロリド（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（８．０７ｇ、０．０６ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．１６３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の混合物に、０℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃にして１６時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．５ｇ、収率８４％）を得た。生成物を活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７４】
ヨードメチルオクタノエートの合成
クロロメチルオクタノエート（９．５ｇ、０．０４８３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（２１．７ｇ、０．１４４９ｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８．４ｇ、収率７１％）を黄色油として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７５】
化合物２の合成
乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を、ペミロラスト（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の２５℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。３０分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート（１．８４ｇ、０．００５６ｍｏｌ）で処理し、次に３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．１２ｇ、収率８．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８１３−０．８５６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１１９−１．２１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２２８−１．２３４ （ｔ， ２Ｈ）， １．３２７−１．３６３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２３９−２．２７５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５１４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３５−７．５７０ （ｔ， １Ｈ）， ８．１３２−８．１５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７２−９．０９１ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３８５。
【０１７６】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルパルミテート（化合物３）の合成
クロロメチルパルミテートの合成
パルミトイルクロリド（１０ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（４．９ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．９９ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の混合物に、０℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃で１６時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．２ｇ、収率８３％）を得た。クロロメチルパルミテートを活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７７】
ヨードメチルパルミテートの合成
クロロメチルパルミテート（９．２ｇ、０．０３０１ｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍｌ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（１３．５６ｇ、０．０９０５ｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光を排除し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物（１１ｇ、収率９１％）を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７８】
化合物３の合成
乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のペミロラスト（２．０ｇ、０．００７５ｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加した。３０分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート（２．９９ｇ、０．００７５ｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．２３ｇ、収率６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８０７−０．８４１ （ｔ， ３Ｈ），１．０６３−１．２３８ （ｍ， ２４Ｈ）， １．２９７−１．３３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０８−７．５４４ （ｔ， １Ｈ）， ８．１０８−８．１２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３０ （ｔ， １Ｈ）， ９．０４８−９．０６６ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４９７。
【０１７９】
（実施例２）
サイロトロピン放出ホルモンプロドラッグ
【０１８０】
【化２２】
サイロトロピン放出ホルモン（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。次にクロロメチルドデカノエート（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２０℃）で４８時間撹拌すると、約３０％が変換されて所望の生成物が得られた。粗反応混合物をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈すると、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ系（Ｐｕｍｐ３０６、Ｍａｎｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ ８０７、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍｉｘｅｒ ８１１Ｄ、Ｐｕｍｐ３０５、Ｐｕｍｐ３０６、ＵＶ／Ｖｉｓ−１５１、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ ５１００ｅ）、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ １００−３０ Ｃ１８ ｅｃバルクパッケージ、ならびにＡ（ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ）（５０分で５Ａ〜１００Ａ）の勾配を流速６０ｍｌ／分で使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、酢酸エチルで抽出して、所望の生成物の２つの異性体の１：４混合物を得た。
【０１８１】
反応生成物を、Ｍｅｒｃｋ ＨＰＬＣ系（ＬａＣｈｒｏｍ、ポンプタイプＬ−６２００、ＵＶ検出器Ｌ−７４００、インターフェイスＤ６０００、ＨＰＬＣマネージャＤ６０００）を使用して分析的ＨＰＬＣにかけた。Ｃ１８カラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ１８ ２５０／４ｍｍ）と共にＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｃ８−カラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ８ ２５０／４ｍｍ）、Ａ（ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ）（２５分で５Ａ〜１００Ａ）の勾配を流速１ｍｌ／分で使用した。測定保持時間：１６．３４分［異性体１］、保持時間１６．８８分［異性体２］；アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）系溶媒））。
【０１８２】
反応生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ四重極質量分析計で実施したＬＣ／ＭＳによって分析した。Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８−２５０：４ １００：５カラムでＨ２Ｏ中５〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ／分、Ｔ＝２５Ｃ、ＷＬ：２２０ｎｍ）の直線勾配を使用した。両方の生成物が、ＭＳ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０１８３】
異性体は、先のスキームに示したイミダゾール窒素原子のそれぞれのアルキル化から得られると考えられる。
主生成物：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ） δ ０．９０ （ｔ， ３Ｈ），１．２２−１．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．５７−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５０−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１８４】
（実施例３）
ラットにおけるプロドラッグの薬物動態評価
動物：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を得る。約２４匹のラットを、各研究で使用する。ラットは、到着時には約３５０〜３７５ｇである。ラットをケージ１つ当たり２匹収容し、食餌と水を自由に摂取させる。収容室の環境条件：６４〜６７°Ｆ、相対湿度３０％〜７０％、および明暗サイクル１２：１２時間。すべての実験は、実験動物委員会によって承認されている。
【０１８５】
試験化合物：本発明のプロドラッグ化合物、および試験されたプロドラッグの対応する親薬物。
【０１８６】
薬物動態研究：ラットに、２５ゲージ５／８インチ針と１ｃｃのシリンジを用いてＩＭ投与する。試験化合物を入れたバイアルから懸濁液０．３ｍＬを採取する。ラットに、イソフルランで麻酔した後、後肢筋肉に注射する。イソフルランで麻酔した後、外側尾静脈を通して血液試料を収集する。採血のために、２７１／２Ｇ針および１ｃｃのシリンジを、抗凝固剤なしに使用する。投与後、６時間、２４時間、および２、５、７、９、１２、１４、２１、２８、３５日目の各サンプリング時点で、全血約３５０μＬを収集する。収集したら、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた管に全血をすぐに移し、１０〜１５回反転させ、すぐに氷上に置く。管を、室温において＞１４，０００ｇで２分間、遠心分離機にかけて（１１５００ＲＰＭ、エッペンドルフ遠心分離機５４１７Ｃ、Ｆ４５−３０−１１ローターを使用）、血漿を分離する。血漿試料を、ラベルを付したプレーン管（Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）；ＭＦＧ＃ＢＤ５９６２）に移し、＜−７０℃で凍結保存する。
【０１８７】
データ分析：血漿試料中の薬物濃度を、各化合物について、液体クロマトグラフィー−質量分析法によって適切なパラメータを使用して分析する。半減期、分布体積、クリアランス、最大濃度およびＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン５．２ソフトウェアを使用することによって算出する。
【０１８８】
本発明を、特に、その好ましい実施形態に関して示し説明してきたが、本明細書では、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を加え得ることを当業者は理解する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１０年１月７日に出願された米国仮特許出願第６１／２９２，９９８号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／２９２，９９８号の教示全てが、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（ｉ）発明の分野
本発明は、複素芳香族薬物のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００３】
（ｉｉ）発明の背景
薬物送達系は、生物活性剤の安全かつ有効な投与にとって非常に重要であることが多い。これらの系の重要性は、患者の服薬遵守および一貫した投与を考慮に入れる場合に最も実感されよう。例えば、薬物の投与要件を１日４回投与から１日１回投与に低減することは、患者の服薬遵守および療法の最適化の確保に関して著しく大きな価値があるはずである。
【０００４】
薬物の生体利用能および作用期間の最適化は、多くの潜在的な利益を有する。患者の利便性および服薬遵守の強化のためには、投与頻度が少ない方が望ましいことが一般に認識されている。薬物が放出される期間を延長すると、１用量当たりの作用期間がより長くなると予想される。次にこれにより、既に１日４回の投与が必要であった場合に薬物を１日１回摂取することや、または既に１日１回の投与が必要であった場合に週１回もしくはさらに少ない頻度での投与などの、投与パラメータの全体的な改善が得られることになる。多くの薬物は、現在１日１回投与されているが、これらの薬物のすべてが、正確に２４時間の投与間隔で適切な薬物動態特性を有するとは限らない。これらの薬物が放出される期間の延長も、有益になるはずである。
【０００５】
薬物療法において基本的に考慮に入れることの１つには、血中濃度と治療活性との関係性が含まれる。ほとんどの薬物では、血清濃度が最小有効濃度と潜在的に毒性のある濃度との間に維持されることが最も重要である。薬物動態に関して、薬物の血中濃度のピークおよびトラフは、血清濃度の治療域に十分適合することが理想的である。いくつかの治療剤については、この治療域が非常に狭いので、投与製剤が非常に重要になる。
【０００６】
改善された生体利用能の必要性に対処するために、いくつかの薬物放出調節技術が開発されている。腸溶コーティングは、胃内の医薬品のプロテクターとして使用されており、タンパク性ミクロスフェア、リポソームまたは多糖を使用するマイクロカプセル化活性剤は、活性剤の酵素分解の減少に有効となっている。酵素分解を防ぐために、酵素を阻害するアジュバントも使用されている。
【０００７】
広範な医薬製剤によって、ジカルボン酸のアミド、修飾アミノ酸または熱的に縮合させたアミノ酸中での活性剤のマイクロカプセル化による持続放出が提供される。緩慢な放出をもたらす添加物を、錠剤製剤中で様々な活性剤と混ぜ合わせることもできる。
【０００８】
マイクロカプセル化および腸溶コーティング技術は、活性剤物質の安定性および時間放出特性を強化するが、これらの技術には、いくつかの欠点がある。活性剤の組込みは、マイクロカプセル化マトリックスへの拡散に依存することが多く、したがって定量的でなくなるおそれがあり、投与量の再現性を複雑にすることもある。さらに、カプセル化された薬物は、マトリックスからの拡散もしくはマトリックスの分解またはその両方に頼り、これは活性剤の化学特性および水溶性に非常に依存する。それとは逆に、水溶性ミクロスフェアは、無限に膨潤し、残念なことには活性剤が一気に放出され（過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ））、副作用が起こる可能性があり、持続放出に利用可能な活性剤が制限されることがある。さらに、いくつかの技術では、活性剤の放出に必要とされる分解過程の制御は信頼できない。例えば、腸溶コーティングされた活性剤がｐＨに応じて活性剤を放出し、ｐＨおよび滞留時間が変化するので、放出速度およびタイミングの制御は困難である。
【０００９】
いくつかの埋込み式の薬物送達系では、薬物へのポリペプチドの結合が利用されている。さらに、薬物の漸進的な放出のための移植片として、薬物をそれらのマトリックスに組み込む他の大型ポリマー性担体が使用される。さらに別の技術では、共有結合性薬物の結合の利点が、高度に秩序化された脂質フィルムに活性成分が結合しているリポソームの形成と組み合わせられている。
【００１０】
しかし、今まで製剤化されてこなかったか、または持続期間にわたって放出するための持続放出製剤への製剤化が困難であった特定の活性剤を送達することができ、患者が投与するのに好都合な活性剤送達系が、未だ必要とされている。
【００１１】
１日１回の投与要件を低減し、親薬物の制御された持続放出を可能にし、また典型的な溶解により制御される持続放出法で直面する放出の不規則さおよび厄介な製剤化を回避する、薬物の持続的送達の必要性は、一般に認識されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物が患者への投与後に放出され、吸収される期間を延長し、１用量につき現在予想される期間よりも長い作用期間を提供することによってこれを達成する。一実施形態では、本発明の方法における使用に適した化合物は、ＮＨの窒素原子において、不安定なプロドラッグ部分で置換されている、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物の誘導体である。好ましくは、プロドラッグ部分は疎水性であり、親薬物と比較してプロドラッグの生理的ｐＨ（ｐＨ７．０）における溶解性を低減し、極性および親油性パラメータをモジュレートする。好ましい実施形態では、プロドラッグ部分は、親薬物と比較して約１．２〜約７．５、約３〜約７．５、約４〜約７．５または約５〜約７．５のｐＨ範囲におけるプロドラッグの溶解性を低減する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉのプロドラッグ化合物
【００１４】
【化１】
または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲである。Ｒ基は、組み合わさって、５員の複素芳香環に加えてプロドラッグ化合物の一部を形成する。例えば、Ｒ基は、独立に、水素、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せであってよい。Ｒ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族である］。
【００１５】
一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、脂肪族、アリールまたは置換アリール基であり、好ましくはかかる基は、親薬物と比較して生理的条件下でのプロドラッグの溶解性を低減する。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールである。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよい。
【００１８】
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、ｎは２または３である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を持続的に送達する方法であって、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、プロドラッグ化合物は、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する。一実施形態では、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物は、式ＩＩによって表され、
【００２０】
【化２】
式中、Ｘ１〜Ｘ４は、上に定義した通りである。この実施形態では、プロドラッグは、上で定義した式Ｉによって表される。
【００２１】
【化３】
本発明はまた、ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を投与する方法であって、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。この方法は、親薬物の最大血漿濃度を低減すると同時に、持続的な治療レベルを維持することによって、親薬物自体の投与時に見られる望ましくない副作用を実質的に排除する。特定の実施形態では、親薬物の副作用は鎮静である。好ましい一実施形態では、プロドラッグ化合物は式Ｉの化合物であり、親薬物は式ＩＩの化合物である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、該プロドラッグは、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する、方法を提供する。この方法は、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性プロドラッグ部分を置換することによって、親薬物を修飾するステップを含む。好ましくは、親薬物化合物は、式ＩＩによって表され、プロドラッグ部分は、前述の意味を有するＲ５によって表され、プロドラッグは、式Ｉによって表される。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、および療法において式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明のプロドラッグ化合物は、投与後の親化合物の治療レベルを持続させるか、または延長する。「持続放出」は一般に、吸収が、緩慢な一次動態に変化することを指す。「延長放出」は一般に、化合物の吸収にゼロ次動態をもたらすことを指す。時限放出の機構は、それに限定されるものではないが、親薬物に対するプロドラッグの溶解性の低さを含むいくつかの因子に起因して、血清酵素または化学的加水分解の作用による親薬物のより漸次的な溶解およびより緩慢な放出をもたらすことができる。用語「持続放出」は、本明細書で使用される場合、本発明のプロドラッグの投与が、親薬物自体の投与の結果得られる期間よりも長い期間にわたって、患者において親薬物の有効な全身、局所または血漿レベルをもたらすことを意味する。
【００２５】
複素芳香族性ＮＨを含有する薬物は、所望の局所または全身効果を誘発する複素芳香族性ＮＨを含有する任意の薬物であってよい。かかる薬物は、５員の窒素含有複素芳香族基、または５員の窒素含有複素芳香族基を含む縮合型多環式基などの、ＮＨ基を含む複素芳香環を含む。好ましくは、複素芳香族基は、ジメチルスルホキシドで測定して約２１以下のｐＫａを有する。
【００２６】
複素芳香族性ＮＨを含有する薬物には、広範なクラスの化合物が含まれる。一般にこれには、鎮痛剤；麻酔薬；抗関節炎薬；抗喘息薬を含む呼吸器のための薬物；抗新生物薬を含む抗癌剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；止瀉薬；駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ）；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧薬；抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染症薬；抗炎症薬；抗片頭痛用調製物；制嘔吐剤；抗パーキンソン薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のための薬物；カルシウムチャネル遮断薬、ＣＮＳ薬を含む心血管用調製物；ベータ遮断薬および抗不整脈薬；中枢神経系刺激物質；向知性薬；鬱血除去薬を含む咳および感冒のための調製物；利尿剤；遺伝子材料；薬草療法；抗ホルモン薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；血糖降下剤；免疫抑制剤；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩薬；麻薬拮抗薬；オピオイド作動薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸などの栄養剤；抗緑内障薬などの眼用薬物；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；ステロイド；交感神経模倣薬；トランキライザー；ならびに一般的な冠動脈の、末梢の、および大脳のを含む血管の拡張剤が含まれる。
【００２７】
複素芳香族性ＮＨを含有する具体的な親薬物は、様々な薬物のクラスを代表する。かかる薬物には、メピプラゾールおよびデクスメデトミジンなどのトランキライザーおよび鎮静剤；アルベンダゾール、カルベンダゾール、シクロベンダゾール、メベンダゾールおよびチアベンダゾールなどの駆虫剤；アルモトリプタン、ドラセトロン、エレトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタンおよびエルゴタミンなどの抗片頭痛剤；アロセトロンなどの過敏性腸症候群のための治療剤；デラビルジンおよびアテビルジンなどの抗ウイルス剤；ボピンドロール、ブシンドロール、カンデサルタン、デセルピジン、ミベフラジル、メシル酸エルゴロイド、インドラミン、イルベサルタン、メピンドロール、オルメサルタン、レセルピン、レシナミン、ロサルタン、タソサルタン、バルサルタン、ラウバシン、シロシンゴピン、カルモキシロールおよびレシメトールなどの降圧剤；カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチンおよびテルグリドなどの抗パーキンソン病薬；アンブフィリンなどの気管支拡張剤；シメチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール（ｐａｎｔａｐｒｏｚｏｌｅ）およびラベプラゾールなどの抗潰瘍薬；セファトリジンおよびダプトマイシンなどの抗菌剤；エルゴノビンおよびメチルエルゴノビンなどの分娩誘発剤；エトドラクなどの鎮痛剤；リアロゾール、ペメトレキセド、チアミプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボアカミンおよびビンフルニン（ｖｅｎｆｌｕｎｉｎｅ）などの抗新生物薬；オキシペルチン、インダルピンおよびロキシンドールなどの抗うつ剤；ペミロラスト、タザノラストおよびトラキサノクスなどの抗アレルギー薬；ピモベンダンおよびスルマゾールなどの強心剤；プランルカストなどの抗喘息薬；ラモセトロン、トロピセトロンおよびアリザプリドなどの制吐薬；ベンダゾールおよびタダラフィルなどの血管拡張剤；アロプリノールなどの抗痛風薬；アザチオプリンなどの抗リウマチ薬；ヨヒンビンなどの散瞳薬；コニバプタンなどのうっ血性心不全のための治療剤；ならびにアドレノグロメルロトロピン、オクトレオチド、ソマトスタチン、エキセナチド、テリパラチド、リュープロレリンおよびゴセレリンなどのホルモン剤が含まれる。
【００２８】
一実施形態では、親薬物は、少なくとも１つの複素芳香族性ＮＨ基を含むペプチドである。かかるペプチドには、トリプトファンおよびヒスチジンから選択される少なくとも１つの残基を含む、２〜約５０個、２〜約４０個、２〜約２０個または２〜約１２個のアミノ酸残基を含むペプチドが含まれる。適切なペプチドには、それに限定されるものではないが、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、エキセナチド、ダプトマイシン、オクトレオチド、ソマトスタチン、テリパラチド、リュープロレリンおよびゴセレリンが含まれる。
【００２９】
本発明のプロドラッグに誘導され得る複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物は数々あるが、本発明のプロドラッグの化学構造の多くは、特定の一般構造の種類によって特徴付けることができる。ある種類には、複素芳香族基がピロール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がイミダゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基が１，２，３−トリアゾール基または１，２，４−トリアゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がテトラゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がベンゾイミダゾール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がインドール基である化合物が含まれる。別の種類には、複素芳香族基がピラゾール基である化合物が含まれる。
【００３０】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るベンゾイミダゾールを含有する親薬物には、アルベンダゾール（ａｌｂｅｎａｚｏｌｅ）、カルベンダゾール、シクロベンダゾール、ランソプラゾール、リアロゾール、メベンダゾール、ミゾラスチン、オメプラゾール、パントプラゾール（ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ）、ピモベンダン、ラベプラゾール、チアベンダゾール、ベンダゾールおよびミベフラジル（ｍｉｂｅｐｒａｄｉｌ）が含まれる。ベンゾイミダゾールを含有する好ましい薬物には、ランソプラゾール、ミベフラジルおよびピモベンダンが含まれる。
【００３１】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るイミダゾールを含有する親薬物には、アロセトロン、アンブフィリン、シメチジン、コニバプタン、デクスメデトミジン、ラモセトロン、チアミプリン、スルマゾール、アザチオプリン、エキセナチド、テリパラチド、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ゴセレリンおよびリュープロレリンが含まれる。イミダゾールを含有する好ましい薬物には、コニバプタン、スルマゾールおよびアザチオプリンが含まれる。
【００３２】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るインドールを含有する親薬物には、アルモトリプタン、アテビルジン、ボピンドロール、ブロモクリプチン、ブシンドロール、カベルゴリン、デラビルジン、デセルピジン、ドラセトロン、エレトリプタン、メシル酸エルゴロイド、エルゴノビン、エトドラク、フロバトリプタン、インドラミン、リスリド、メピンドロール（ｍｅｐｉｄｏｌｏｌ）、メチルエルゴノビン、ナラトリプタン、オキシペルチン、ペメトレキセド、ペルゴリド、レシナミン、レセルピン、リザトリプタン、スマトリプタン、タダラフィル、トロピセトロン、アドレノグロメルロトロピン（ａｄｒｅｎｏｇｌｏｍｅｒｕｌｏｔｒｉｐｔａｎ）、ブロモクリプチン、エルゴタミン、インダルピン、ラウバシン、レセルピリン、ロキシンドール、シロシンゴピン、テルグリド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボアカミン、ビンフルニン アテビルジン、カルモキシロール、レシメトール、ヨヒンビン、ゾルミトリプタン、オクトレオチド、ソマトスタチン、エキセナチド、テリパラチド、ダプトマイシン、リュープロレリンおよびゴセレリンが含まれる。インドールを含有する好ましい薬物には、ボピンドロール、ブシンドロール、カベルゴリン、ドラセトロン、インドラミン、オキシペルチン、ペルゴリド、レシナミン、レセルピン、アテビルジン、カルモキシロールおよびレシメトールが含まれる。
【００３３】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るピラゾールを含有する親薬物には、メピプラゾールおよびアロプリノールが含まれる。
【００３４】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るテトラゾールを含有する親薬物には、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ペミロラスト、プランルカスト、タソサルタン、トラキサノクスおよびバルサルタンが含まれる。
【００３５】
本発明のプロドラッグを生成するために修飾され得るトリアゾールを含有する親薬物には、セファトリジンおよびアリザプリドが含まれる。
【００３６】
本発明に従って修飾され得る特に好ましい親薬物には、ボピンドロール、ブシンドロール、カベルゴリン、カンデサルタン、セファトリジン、コニバプタン、インドラミン、イルベサルタン、ランソプラゾール、ミベフラジル、オルメサルタン、オキシペルチン、ペミロラスト、ペルゴリド、ピモベンダン、レシナミン、レセルピン、バルサルタン、スルマゾール、アザチオプリン、アテビルジン、カルモキシロールおよびレシメトールが含まれる。
【００３７】
本発明の親薬物またはプロドラッグはいずれも、置換されている親薬物または親のプロドラッグが、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物部分を放出し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物がその所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能である限り、本明細書に用語が定義されている通り、さらに置換されていてよいことを理解されたい。置換されている親薬物または親薬物を含むプロドラッグの一例は、親薬物の薬学的に許容されるエステルである。親薬物または親のプロドラッグは、それに限定されるものではないが、プロドラッグの合成中の親の安定化および患者への投与のためのプロドラッグの安定化を含む任意の目的で、さらに置換されていてよい。
【００３８】
一実施形態では、親薬物は、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩの１つによって表される。
【００３９】
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、組み合わさって、５員の複素芳香環に加えて親薬物の一部を形成する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立に、水素、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せであってよい。Ｒ１〜Ｒ４のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００４０】
一実施形態では、親薬物は、式ＩＸによって表される。
【００４１】
【化５】
式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、Ｒ１およびＲ２は、前述のものと同一の特徴を有し、各Ｒ６は、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族、複素芳香族またはその組合せである。Ｒ６、Ｒ１およびＲ２のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたは複数の必要に応じて置換されている縮合環系を形成することもできる。一実施形態では、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択されるか、または２つの隣接するＲ６基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ｍは整数０〜４である。
【００４２】
一実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、式Ｘ〜ＸＶの１つによって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【００４３】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義した通りである。Ｒ５は、好ましくは、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ８））−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−ＰＯ３ＭＹ、−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［ＣＨ（Ｒ８）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、Ｒ８は、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族、置換されている脂肪族、アリールまたは置換アリールであるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは水素ではなく、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれは一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、ｎは２または３である。
【００４４】
一実施形態では、本発明のプロドラッグ化合物は、式ＸＶＩによって表され、
【００４５】
【化７】
式中、Ｕ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、それぞれ前述のものと同一の特徴を有する。
【００４６】
本発明の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルまたはイソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。特に好ましい一実施形態では、Ｒ８およびＲ９の両方が水素である。
【００４７】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。
【００４８】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたは分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキニル、好ましくは分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４アルキル、分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたは分枝鎖状Ｃ７〜Ｃ２４−アルキニルである。一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、１−メチル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、ヘプタ−２−イル、シクロペンチル、ネオペンチル、３−メチルペンタ−３−イル、３−エチルペンタ−３−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシルまたは以下の式（ｉ）〜（ｖ）の１つに相当する分枝鎖状アルキル基などの、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル基、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基、第二級もしくは第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキニル基、第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル基、第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニル基または第二級もしくは第三級Ｃ７〜Ｃ２４−アルキニル基である。
【００４９】
【化８】
これらの基において、ｒは０〜２１であり、ｓは０〜２０である。ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１である。ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０である。ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である。好ましくは、ｒは整数５〜２１であり、ｓは整数１〜２０であり、ｔおよびｕの合計は５〜２１であり、ｖ、ｗおよびｘの合計は４〜２０であり、ｙおよびｚの合計は５〜２１である。Ｒ１０は、１つまたは複数の炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えることによって式Ｉ〜ｖのアルキル基の１つに由来するアルケニル基またはアルキニル基であってもよい。
【００５０】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているβ−分岐のＣ４〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ４〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ４〜Ｃ２４−アルキニル、好ましくは必要に応じて置換されているβ−分岐のＣ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである。β−分岐のアルキル基の適切な例には、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルペンチルおよび２−エチル−２−メチルブチルを含む、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルおよび２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル基などの必要に応じて置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルキルアリール、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルケニルアリールまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４−アルキニルアリールである。
【００５２】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍであり、ＭおよびＹは、それぞれ独立に、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｃｓ＋などの一価のカチオン、またはアルギニン、リシン、ジエチルアミン、エチレンジアミンもしくはピペラジンのプロトン化カチオンを含む、有機アンモニウムイオンもしくはグアニジウムイオンなどの有機カチオンである。ＭおよびＹは、一緒になって、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋などの二価のカチオンを表すこともできる。好ましくは、ＭおよびＹは、一緒になってＣａ２＋になる。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ５は、下記の構造の１つによって定義される基である。
【００５４】
【化９】
式中、ｎは１〜約１０００、好ましくは１〜約１００であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ８は、先に定義した通りであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれＣ１〜Ｃ２４−アルキルである。好ましくは、Ｒｄは、２０個の天然に存在するアミノ酸の１つの側鎖であり、より好ましくは水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、インドリルメチルおよびｓｅｃ−ブチルなどの中性または疎水性側鎖である。ＲｃおよびＲｄはまた、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基、好ましくはピロリジン基を形成することができる。
【００５５】
好ましい実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表１に示した群から選択される。
表１
【００５６】
【表１−１】
【００５７】
【表１−２】
【００５８】
【表１−３】
【００５９】
【表１−４】
【００６０】
【表１−５】
【００６１】
【表１−６】
【００６２】
【表１−７】
【００６３】
【表１−８】
【００６４】
【表１−９】
【００６５】
【表１−１０】
【００６６】
【表１−１１】
【００６７】
【表１−１２】
【００６８】
【表１−１３】
【００６９】
【表１−１４】
【００７０】
【表１−１５】
【００７１】
【表１−１６】
【００７２】
【表１−１７】
【００７３】
【表１−１８】
【００７４】
【表１−１９】
【００７５】
【表１−２０】
【００７６】
【表１−２１】
【００７７】
好ましい実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表２、３および４に示した群から選択される。
表２
【００７８】
【表２−１】
【００７９】
【表２−２】
【００８０】
【表２−３】
【００８１】
表３
【００８２】
【表３−１】
【００８３】
【表３−２】
【００８４】
表４
【００８５】
【表４−１】
【００８６】
【表４−２】
【００８７】
【表４−３】
【００８８】
特定の実施形態では、式Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのいずれかの可変基Ｒ５は、以下の表５に示した群から選択される。
表５
【００８９】
【表５−１】
【００９０】
【表５−２】
【００９１】
【表５−３】
【００９２】
【表５−４】
【００９３】
【表５−５】
【００９４】
一実施形態では、本発明は、下記の式によって表されるプロドラッグ化合物を提供する。親薬物の名称を、各式の上に提示する。これらの式のそれぞれでは、Ｒ５は、先の表１〜５に記載のものと同一の特徴を含む前述の意味のいずれかを有することができる。
【００９５】
【化１０】
【００９６】
【化１１】
【００９７】
【化１２】
【００９８】
【化１３】
【００９９】
【化１４】
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、生理的ｐＨにおける水性溶媒への溶解性が親薬物よりも低い。一実施形態では、本発明の化合物は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、室温で約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．００５ｍｇ／ｍＬ、０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．０００５ｍｇ／ｍＬ、０．０００１ｍｇ／ｍＬ、０．００００５ｍｇ／ｍＬまたは０．００００１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。好ましい実施形態では、プロドラッグは、親薬物と比較して約１．２〜約７．５、約３〜約７．５、約４〜約７．５、または約５〜約７．５のｐＨ範囲における水溶液への溶解度が低い。好ましい実施形態では、プロドラッグは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でおよび／または先のｐＨ範囲の１つにおいて室温での溶解度が、親薬物の約１０分の１以下である。
【０１０３】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、例えば経口または非経口で被験体に投与される場合には、数時間、数日、数週間または数カ月にわたる親薬物の持続的送達を提供する。例えば、化合物は、最大１、７、１５、３０、６０、７５もしくは９０日間、またはそれ以上にわたる親薬物の持続的送達を提供することができる。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、非経口投与、例えば皮下、筋肉内または腹腔内注射される際には不溶性デポーを形成すると考えられる。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法を提供する。該方法は、親の複素芳香族性ＮＨ基を、不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分で置換することによって形成されるプロドラッグの有効量を被験体に投与するステップを含み、該プロドラッグは、親薬物と比較して、生理的条件下で溶解度が低く、親薬物の投与後に観測されるレベルよりも長時間、親薬物の持続的な治療レベルを投与後に提供する。一実施形態では、親薬物は、式ＩＩによって表され、
【０１０５】
【化１７】
プロドラッグ化合物は、式Ｉによって表される。
【０１０６】
【化１８】
本発明の化合物は、酸付加塩として調製することができる。好ましくは、酸は薬学的に許容される酸である。かかる酸は、Ｓｔａｈｌ、Ｐ．Ｈ． ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｃ．Ｇ．（ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ（２００８年）に記載されている。薬学的に許容される酸には、酢酸、ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、４−アセトアミド安息香酸、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、ホウ酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸が含まれる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体または添加剤」は、任意の種類の、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、賦形剤、カプセル化材料または製剤用助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリンおよびガンマ（γ）−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤および抗酸化剤であり、これらは薬剤師の判断に従って組成物中に存在することもできる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、頬側、膣内または移植片リザーバーによって投与することができる。好ましい一実施形態では、投与は、注射による非経口投与である。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を強化することができる。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１１１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、一般に当技術分野で使用される不活性賦形剤、例えば水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、ならびにその混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１２】
注射可能な調製物、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）もしくはＯｍｅｇａｖｅｎなどの注入可能な滅菌懸濁液もしくはエマルション、または例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中溶液であってもよい。ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）は、１０〜３０％の大豆油、１〜１０％の卵黄リン脂質、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する静脈内用の脂肪エマルションである。ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）は、２〜１５％のベニバナ油、２〜１５％の大豆油、０．５〜５％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する、やはり静脈内用の脂肪エマルションである。ＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標）は、約５〜２５％の魚油、０．５〜１０％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する注入用のエマルションである。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、ＵＳＰおよび等張食塩水が含まれる。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物に使用される。
【０１１３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１１４】
直腸または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤であることが好ましい。
【０１１５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸第二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤もしくは担体、ならびに／または：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１１６】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、類似の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
【０１１７】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは必要に応じて乳白剤を含有することができ、腸管の特定部分だけで、またはそこで優先的に、活性成分（複数可）を必要に応じて遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳薬、眼科用軟膏、散剤および溶液剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１１９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの添加剤を含有することができる。
【０１２０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤を含有することができる。
【０１２１】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって生成され得る。吸収賦活薬を使用して、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１２２】
肺送達では、本発明の治療用組成物は、固体または液体微粒子の形態で製剤化され、直接投与によって、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体微粒子形態は、呼吸できるサイズ、すなわち吸入時に口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞に到達するのに十分小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療剤、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当技術分野で公知である（例えば、すべて参照によって本明細書に組み込まれる、ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒらの米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，５０８，２６９号およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙのＷＯ９８／４３６５０参照）。抗生物質の肺送達についての議論は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１４，９６９号にも見られる。
【０１２３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、または本発明の１つもしくは複数の化合物を含む医薬組成物は、例えば筋肉内、皮下または腹腔内注射によって非経口投与される。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、注射されたとき、プロドラッグ分子が経時的に放出される不溶性のまたはわずかに溶解性のデポーを形成すると考えられる。
【０１２４】
本発明のプロドラッグ化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的治療に適用できる妥当な受益性／危険性割合で、治療を受ける被験体に対して治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果の効用を示し、または感じる）であり得る。
【０１２５】
本発明によれば、本発明のプロドラッグの治療有効量は、一般に、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物の標的治療用量に基づく。投与および投与頻度に関する情報は、複素芳香族性ＮＨを含有する多くの親薬物に対して容易に利用可能であり、標的治療用量は、それぞれの本発明のプロドラッグに対して算出することができる。本発明によれば、同用量の本発明のプロドラッグは、親薬物と比較して、より長い治療効果期間を提供する。したがって、親薬物の単回用量が１２時間の治療有効性を提供する場合、１２時間を超えて治療有効性を提供する本発明の同じ親薬物のプロドラッグは、「持続放出」を達成するとみなされる。
【０１２６】
本発明のプロドラッグの正確な用量は、親薬物の性質および用量、ならびに親薬物に連結したプロドラッグ部分の化学的特徴を含むいくつかの因子に応じて決まる。最終的には、本発明のプロドラッグの有効用量および投与頻度は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルおよび投与頻度は、治療を受ける障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まることになる。
【０１２７】
本発明の好ましい化合物は、親薬物の投与と比較して、投与後に持続的な活性を示す。本発明の化合物は、例えば同じ経路によって同じ量（親薬物の当量によって測った場合に）で投与される場合、親薬物よりも著しく長い期間にわたって親薬物の持続的な治療上の血清レベルを提供する。かかる投与は経口投与であってよく、これには数時間にわたる持続的な送達、または数日、数週間もしくは数カ月にわたる持続的な送達が伴う。
【０１２８】
過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）は、永続的な害、さらには死亡を含む、重篤な結果を患者にもたらすおそれがある。例えば過量放出によって治療上有益な用量を超えると致死的になり得る薬物の例には、オピオイドなどの鎮痛薬、ならびに中枢神経系において活性な他の薬剤が含まれる。過量放出が致死的になり得ない状況でも、過量放出は、親薬物単独（プロドラッグ形態ではない）の投与と比較して、少なくとも患者の鎮静の増大などの副作用の原因になり得る。
【０１２９】
本発明は、それに限定されるものではないが鎮静の増大を含む、持続放出製剤の過量放出およびその関連する副作用の問題を、プロドラッグが投与される環境のｐＨに依存しない方式で低い溶解性および持続放出作用を維持するプロドラッグを提供することによって解決する。経口投与の際中、本発明のプロドラッグは、胃内の非常に低いｐＨ（例えば、ｐＨ１〜２）から、その後腸管壁を横断して血流に入るときの高いｐＨを含む様々なｐＨ条件に曝露される。注射の際中、注射部位のｐＨが低下し得ることも観測されている（例えば、ｐＨ６．０未満）。ＣＲＳ ２００９ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ、ｐｏｓｔｅｒ ２４２；Ｓｔｅｅｎ， Ｋ．Ｈ．；Ｓｔｅｅｎ， Ａ．Ｅ．；Ｒｅｅｈ， Ｐ．Ｗ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）、１５巻：３９８２〜３９８９頁。注射部位のｐＨは、短時間（１〜２時間）低下することがあるが、摂動は、ｐＨ依存性の溶解性を有する塩基性薬物を実質的に溶解させるのに十分である。本発明によれば、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨのどんな変化にも影響を受けないままである。好ましい一実施形態では、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ４〜ｐＨ８のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。より好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ３〜ｐＨ９のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。最も好ましくは、本発明のプロドラッグの低い溶解性は、ｐＨ１．０〜１０のｐＨ範囲にわたって影響を受けないままである。
【０１３０】
さらに、本発明のプロドラッグにおいて企図されるものなどのカルボキシルエステル結合の安定性は、ｐＨに依存し、最適な安定性はｐＨ約４〜５で生じることが公知である。注射部位のｐＨが、中性ｐＨの７．４よりも低い値に変化する場合、プロドラッグの安定性は、中性ｐＨにおける安定性と比較して高い。この安定性の増加は、化合物からの活性薬物の早期放出の危険性をさらに低減し、したがってプロドラッグの化学的切断の加速による過量放出を回避する。
【０１３１】
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、具体的な事例に制限されない限り個々にまたはより大きい基の一部として、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される通り、その用語に適用される。
【０１３２】
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和していてもよく（例えば、単結合）、または１つもしくは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含有していてもよい非芳香族部分を指す。脂肪族基は、直鎖、有枝鎖または環式であり、炭素、水素または必要に応じて１つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ、置換または非置換であってよい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの、例えばポリアルコキシアルキルが含まれる。かかる脂肪族基は、さらに置換されていてよい。脂肪族基には、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキル基が含まれ得ることを理解されたい。
【０１３３】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分的に飽和または完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和のまたは完全に飽和の複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されているカルボニルを指す。例えば、アシルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）などの基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載の基のいずれか１つであってよい。「必要に応じて置換されている」と示される場合、アシル基は、非置換であってよく、または「置換されている」に関する定義で以下に列挙されている置換基の群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基（一般に、１〜３個の置換基）で必要に応じて置換されていてよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ好ましい、およびより好ましい置換基の一覧で前述の通り置換されていてもよい。
【０１３４】
用語「アルキル」は、特定数の炭素を有する、分枝鎖状および直鎖の置換または非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル／基の両方を含むものとする。好ましいアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）または約１〜約３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３」）などの約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８」）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル基が含まれる。
【０１３５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルケニル基は、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどの２〜約１０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１０」）を有する「低級アルケニル」基である。好ましい低級アルケニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１３６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状基を指す。かかる基は、好ましくは約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２４」）、好ましくは約７〜約２４個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ２４」）、好ましくは約８〜約２４個の炭素原子（「Ｃ８〜Ｃ２４」）、好ましくは約９〜約２４個の炭素原子（「Ｃ９〜Ｃ２４」）を含有する。他の好ましいアルキニル基は、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルなどの２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。好ましい低級アルキニル基は、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６」）を含む。
【０１３７】
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２」）を有する飽和炭素環式基を指す。用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【０１３８】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式基を指す。２つの二重結合（共役していても、共役していなくてもよい）を含有する部分的に不飽和の炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ぶことができる。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１３９】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を指す。アルキレン基の例には、それに限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、ブチレン、３−メチル−ペンチレンおよび５−エチル−へキシレンが含まれる。
【０１４０】
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。アルケニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテン−１−イレン等が含まれる。
【０１４１】
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素部分に由来する二価の基を示す。代表的なアルキニレン基には、それに限定されるものではないが、例えば、プロピニレン、１−ブチニレン、２−メチル−３−ヘキシニレン等が含まれる。
【０１４２】
用語「アルコキシ」は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分枝鎖状のオキシ含有基を指す。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０１４３】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合している１つまたは複数のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を指す。
【０１４４】
用語「アリール」は、単独または組合せで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ペンダント（ｐｅｎｄｅｎｔ）方式で一緒になって結合していてよく、または縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【０１４５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和のヘテロ原子を含有する環形状基を指し、これらは対応してそれぞれ「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ぶこともでき、該ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、モルホリニル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜６員の単環複素環基（例えば、チアゾリジニル等）が含まれる。部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロシクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基に見られるような五価の窒素を含むことができる。用語「複素環」は、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合している基も包含する。かかる縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が含まれる。
【０１４６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基の例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、ピラニル、フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員の単環複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が含まれる。
【０１４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロで置換されたアルキル基を指す。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に１〜６個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【０１４８】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状アルキル基を含有する基を指す。好ましいアルキルチオ基は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基である。かかる低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【０１４９】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリールで置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアリール基を指す。
【０１５１】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を指す。
【０１５２】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。好ましいアミノアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。最も好ましいのは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基である。かかる基の例には、アミノメチル、アミノエチル等が含まれる。
【０１５３】
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノ基を示す。好ましいアルキルアミノ基は、約１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。最も好ましいのは、１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどの一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノであり得る。
【０１５４】
用語「置換（されている）」は、所与の構造における１つまたは複数の水素基を、それに限定されるものではないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族を含む特定の置換基の基で置き換えることを指す。置換基はさらに置換されていてよいことを理解されたい。
【０１５５】
簡潔にするために、定義されかつ本明細書を通して言及される化学的部分は、当業者に明らかな適切な構造的環境の下では、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）または多価の部分であり得る。例えば「アルキル」部分は、一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができ、または他の場合には、二価の連結部分が「アルキル」であってよく、この場合当業者は、アルキルが用語「アルキレン」に等しい二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解する。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」と記載される環境では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分を指すことを理解する。
【０１５６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１５７】
用語「化合物」、「薬物」および「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合はすべて、本明細書に記載の式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体等が含まれる。
【０１５８】
様々な結合点を介して結合しているものとして示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合することができる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、対象となる治療方法に関する用語「対象化合物の有効量」は、所望の用量レジメンの一部として送達される場合に、疾患または障害の管理を臨床的に許容される水準にする対象化合物の量を指す。
【０１６０】
「治療」または「治療する」は、患者において有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法を指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、それに限定されるものではないが以下の、症状の軽減、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の拡散（すなわち転移）の予防、疾患の発生または再発の予防、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和、および寛解（一部でも全部でも）の１つまたは複数が含まれる。
【０１６１】
用語「不安定な」は、本明細書で使用される場合、インビボで酵素的および／または化学的切断を受けることにより親薬物を形成する、本発明のプロドラッグの能力を指す。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、患者に投与される場合に、インビボで化学的および／または酵素的加水分解によって切断されることにより親薬物を形成し、その結果、患者への送達を企図された十分な量の化合物が、その所期の治療上の使用に対して持続放出方式で利用可能になる、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物の不安定な誘導体化合物である、本明細書に開示の化合物を意味する。
【０１６２】
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される酸の共役塩基を指す。かかるアニオンには、酢酸イオン、ジクロロ酢酸イオン、アジピン酸イオン、アルギン酸イオン、Ｌ−アスコルビン酸イオン、Ｌ−アスパラギン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、４−アセトアミド安息香酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸イオン、（＋）−ショウノウ酸イオン、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸イオン、カプリン酸イオン、カプロン酸イオン、カプリル酸イオン、炭酸イオン、ケイ皮酸イオン、シクラミン酸イオン、ドデシル硫酸イオン、エタン−１，２−ジスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、ホウ酸イオン、クエン酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、ガラクタル酸イオン、ゲンチジン酸イオン、Ｄ−グルコヘプタン酸イオン、Ｄ−グルコン酸イオン、Ｄ−グルクロン酸イオン、グルタミン酸イオン、グルタル酸イオン、２−オキソグルタル酸イオン、グリセロリン酸イオン、グリコール酸イオン、馬尿酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、イソ酪酸イオン、ＤＬ−乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、ラウリン酸イオン、マレイン酸イオン、（−）−Ｌ−リンゴ酸イオン、マロン酸イオン、ＤＬ−マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸イオン、ニコチン酸イオン、硝酸イオン、オレイン酸イオン、オロチン酸イオン、シュウ酸イオン、パルミチン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン、プロピオン酸イオン、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸イオン、サリチル酸イオン、４−アミノサリチル酸イオン、セバシン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、（＋）−Ｌ−酒石酸イオン、チオシアン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンおよびウンデシレン酸イオンが含まれる。薬学的に許容される好ましいアニオンには、酢酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、チオシアン酸イオンおよびトシル酸イオンが含まれる。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されたとき活性が持続する、複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法を提供する。該方法は、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性のアルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって親薬物を修飾するステップを含む。好ましくは、親薬物化合物は式ＩＩによって表され、プロドラッグ部分はＲ５によって表され、Ｒ５は前述の意味を有し、上記プロドラッグは式Ｉによって表される。
【０１６４】
一実施形態では、複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって親薬物を修飾するステップは、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはリン酸などの酸の存在下で、親薬物をアルデヒドと反応させるステップを含む。この方法によるプロドラッグの生成を、以下のスキーム１に例示する。
スキーム１
【０１６５】
【化１９】
アルデヒドまたはケトンと式ＶＩＩＩの化合物との反応に加えて、複素芳香族性ＮＨ基における他の置換プロセスを使用することができる。例えば、不活性な溶媒中でのアルキル化、その後のナトリウムの添加を使用することができる。
【０１６６】
本発明のプロドラッグ化合物を調製するための一代替法を、以下のスキーム２に例示する。この方法では、式（ＩＩ）の親薬物の窒素原子は、塩基の存在下で、アルキル化剤Ｒ５Ａ（Ｒ５は前述の意味を有し、Ａは脱離基である）によりアルキル化される。適切な脱離基の例には、それに限定されるものではないが、トシレート、トリフレート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、塩化物、臭化物およびヨウ化物が含まれる。
スキーム２
【０１６７】
【化２０】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。
【実施例】
【０１６８】
（実施例）
（実施例１）
ペミロラストプロドラッグ
ペミロラストのプロドラッグを、下記の一般手順を使用して調製した（ｎは、１８（化合物１）、６（化合物２）または１４（化合物３）である）。
【０１６９】
【化２１】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルイコサノエート（化合物１）の合成
アラキドイルクロリドの合成
塩化オキサリル（２．６７ｍｌ、０．０１９１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアラキジン酸（６．０ｇ、０．０２１１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）の混合物に０℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で１時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６．３５ｇ、収率１００％）を固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７０】
クロロメチルアラキデートの合成
アラキドイルクロリド（６．３５ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）を、アルゴン下でパラホルムアルデヒド（２．５８ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．０５２３ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃にして１６時間加熱した。得られた固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、クロロメチルアラキデート（６．７ｇ、収率９７％）を得た。生成物を活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７１】
ヨードメチルアラキデートの合成
ヨウ化ナトリウム（８．３１ｇ、０．０５５５ｍｏｌ）を、クロロメチルアラキデート（６．７ｇ、０．０１８５ｍｏｌ）のアセトニトリル（６７ｍｌ）溶液に２５℃で添加した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．９ｇ、収率７１％）を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７２】
化合物１の合成
ペミロラスト（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の２５℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、０．００９４ｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を、ヨードメチルアラキデート（２．５７ｇ、０．００５６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．０２３ｇ、収率１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８１０−０．８４４ （ｔ， ３Ｈ），１．０８２−１．２０８ （ｍ， ３２Ｈ）， １．２６１−１．３１６ （ｔ， ２Ｈ） ， ２．２１４−２．２５１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１１−７．５４６ （ｔ， １Ｈ）， ８．１１２−８．１２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５１−９．０６８ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。
【０１７３】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルオクタノエート（化合物２）の合成
クロロメチルオクタノエートの合成
オクタノイルクロリド（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（８．０７ｇ、０．０６ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．１６３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の混合物に、０℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃にして１６時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．５ｇ、収率８４％）を得た。生成物を活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７４】
ヨードメチルオクタノエートの合成
クロロメチルオクタノエート（９．５ｇ、０．０４８３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（２１．７ｇ、０．１４４９ｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光から保護し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８．４ｇ、収率７１％）を黄色油として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７５】
化合物２の合成
乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を、ペミロラスト（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の２５℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。３０分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート（１．８４ｇ、０．００５６ｍｏｌ）で処理し、次に３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．１２ｇ、収率８．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８１３−０．８５６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１１９−１．２１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２２８−１．２３４ （ｔ， ２Ｈ）， １．３２７−１．３６３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２３９−２．２７５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５１４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３５−７．５７０ （ｔ， １Ｈ）， ８．１３２−８．１５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７２−９．０９１ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３８５。
【０１７６】
（５−（９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチルパルミテート（化合物３）の合成
クロロメチルパルミテートの合成
パルミトイルクロリド（１０ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（４．９ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．９９ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の混合物に、０℃においてアルゴン下で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に９０℃で１６時間加熱した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を３７℃において減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．２ｇ、収率８３％）を得た。クロロメチルパルミテートを活性化分子ふるい（４Å）上で保存し、次のステップで直接使用した（精製なし）。
【０１７７】
ヨードメチルパルミテートの合成
クロロメチルパルミテート（９．２ｇ、０．０３０１ｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍｌ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（１３．５６ｇ、０．０９０５ｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルミニウム箔で被覆して光を排除し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物（１１ｇ、収率９１％）を白色固体として得たが、それ以上精製しなかった。
【０１７８】
化合物３の合成
乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のペミロラスト（２．０ｇ、０．００７５ｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加した。３０分後、反応混合物をヨードメチルオクタノエート（２．９９ｇ、０．００７５ｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物（０．２３ｇ、収率６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ） δ ０．８０７−０．８４１ （ｔ， ３Ｈ），１．０６３−１．２３８ （ｍ， ２４Ｈ）， １．２９７−１．３３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０８−７．５４４ （ｔ， １Ｈ）， ８．１０８−８．１２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３０ （ｔ， １Ｈ）， ９．０４８−９．０６６ （ｄ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４９７。
【０１７９】
（実施例２）
サイロトロピン放出ホルモンプロドラッグ
【０１８０】
【化２２】
サイロトロピン放出ホルモン（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。次にクロロメチルドデカノエート（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２０℃）で４８時間撹拌すると、約３０％が変換されて所望の生成物が得られた。粗反応混合物をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈すると、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ系（Ｐｕｍｐ３０６、Ｍａｎｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ ８０７、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍｉｘｅｒ ８１１Ｄ、Ｐｕｍｐ３０５、Ｐｕｍｐ３０６、ＵＶ／Ｖｉｓ−１５１、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ ５１００ｅ）、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ １００−３０ Ｃ１８ ｅｃバルクパッケージ、ならびにＡ（ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ）（５０分で５Ａ〜１００Ａ）の勾配を流速６０ｍｌ／分で使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、酢酸エチルで抽出して、所望の生成物の２つの異性体の１：４混合物を得た。
【０１８１】
反応生成物を、Ｍｅｒｃｋ ＨＰＬＣ系（ＬａＣｈｒｏｍ、ポンプタイプＬ−６２００、ＵＶ検出器Ｌ−７４００、インターフェイスＤ６０００、ＨＰＬＣマネージャＤ６０００）を使用して分析的ＨＰＬＣにかけた。Ｃ１８カラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ１８ ２５０／４ｍｍ）と共にＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｃ８−カラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ８ ２５０／４ｍｍ）、Ａ（ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）およびＢ（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ）（２５分で５Ａ〜１００Ａ）の勾配を流速１ｍｌ／分で使用した。測定保持時間：１６．３４分［異性体１］、保持時間１６．８８分［異性体２］；アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）系溶媒））。
【０１８２】
反応生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ四重極質量分析計で実施したＬＣ／ＭＳによって分析した。Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８−２５０：４ １００：５カラムでＨ２Ｏ中５〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ／分、Ｔ＝２５Ｃ、ＷＬ：２２０ｎｍ）の直線勾配を使用した。両方の生成物が、ＭＳ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）を示した。
【０１８３】
異性体は、先のスキームに示したイミダゾール窒素原子のそれぞれのアルキル化から得られると考えられる。
主生成物：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ） δ ０．９０ （ｔ， ３Ｈ），１．２２−１．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．５７−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５０−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１８４】
（実施例３）
ラットにおけるプロドラッグの薬物動態評価
動物：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を得る。約２４匹のラットを、各研究で使用する。ラットは、到着時には約３５０〜３７５ｇである。ラットをケージ１つ当たり２匹収容し、食餌と水を自由に摂取させる。収容室の環境条件：６４〜６７°Ｆ、相対湿度３０％〜７０％、および明暗サイクル１２：１２時間。すべての実験は、実験動物委員会によって承認されている。
【０１８５】
試験化合物：本発明のプロドラッグ化合物、および試験されたプロドラッグの対応する親薬物。
【０１８６】
薬物動態研究：ラットに、２５ゲージ５／８インチ針と１ｃｃのシリンジを用いてＩＭ投与する。試験化合物を入れたバイアルから懸濁液０．３ｍＬを採取する。ラットに、イソフルランで麻酔した後、後肢筋肉に注射する。イソフルランで麻酔した後、外側尾静脈を通して血液試料を収集する。採血のために、２７１／２Ｇ針および１ｃｃのシリンジを、抗凝固剤なしに使用する。投与後、６時間、２４時間、および２、５、７、９、１２、１４、２１、２８、３５日目の各サンプリング時点で、全血約３５０μＬを収集する。収集したら、Ｋ２ＥＤＴＡを入れた管に全血をすぐに移し、１０〜１５回反転させ、すぐに氷上に置く。管を、室温において＞１４，０００ｇで２分間、遠心分離機にかけて（１１５００ＲＰＭ、エッペンドルフ遠心分離機５４１７Ｃ、Ｆ４５−３０−１１ローターを使用）、血漿を分離する。血漿試料を、ラベルを付したプレーン管（Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）；ＭＦＧ＃ＢＤ５９６２）に移し、＜−７０℃で凍結保存する。
【０１８７】
データ分析：血漿試料中の薬物濃度を、各化合物について、液体クロマトグラフィー−質量分析法によって適切なパラメータを使用して分析する。半減期、分布体積、クリアランス、最大濃度およびＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン５．２ソフトウェアを使用することによって算出する。
【０１８８】
本発明を、特に、その好ましい実施形態に関して示し説明してきたが、本明細書では、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を加え得ることを当業者は理解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのプロドラッグ化合物
【化２３】
または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項２】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項８に記載の化合物：
【化２４】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項１１】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２５】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｍは、１〜約１０００である］。
【請求項１２】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法であって、前記ヘテロアリールＮＨの窒素原子上の、ＮＨのＨと置き換わる不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記プロドラッグ化合物が、前記親薬物と比較して生理的条件下で溶解性が低い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物が、式ＩＩによって表され、
【化２６】
前記プロドラッグが、式Ｉ
【化２７】
によって表されるものであるかまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１３に記載の方法：
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ８が水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状のＣ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項２２に記載の方法：
【化２８】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項２５】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項１５に記載の方法：
【化２９】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、１〜約１０００である］。
【請求項２７】
前記複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、１，２，３−トリアゾール基もしくは１，２，４−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、前記プロドラッグは、前記親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されると活性が持続し、前記方法は、前記複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップを含む、方法。
【請求項２９】
複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物が、式ＩＩによって表され、
【化３０】
前記プロドラッグが、式Ｉ
【化３１】
によって表されるものかまたは薬学的に許容されるその塩であり、
前記プロドラッグ部分がＲ５である、請求項２８に記載の方法：
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項３０】
前記複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップが、前記親薬物を式ＨＣＲ８のアルデヒドおよび式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と反応させるステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ８が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状のＣ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項３７に記載の方法：
【化３２】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項４０】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項２９に記載の方法：
【化３３】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項４１】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、１，２，３−トリアゾール基もしくは１，２，４−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉのプロドラッグ化合物
【化２３】
または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項２】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級Ｃ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項８に記載の化合物：
【化２４】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項１１】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２５】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｍは、１〜約１０００である］。
【請求項１２】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物を、それを必要としている被験体に持続的に送達する方法であって、前記ヘテロアリールＮＨの窒素原子上の、ＮＨのＨと置き換わる不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって生成されたプロドラッグ化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記プロドラッグ化合物が、前記親薬物と比較して生理的条件下で溶解性が低い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヘテロアリールＮＨを含有する親薬物が、式ＩＩによって表され、
【化２６】
前記プロドラッグが、式Ｉ
【化２７】
によって表されるものであるかまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１３に記載の方法：
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ８が水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状のＣ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項２２に記載の方法：
【化２８】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項２５】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項１５に記載の方法：
【化２９】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、１〜約１０００である］。
【請求項２７】
前記複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、１，２，３−トリアゾール基もしくは１，２，４−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物のプロドラッグを生成する方法であって、前記プロドラッグは、前記親薬物化合物と比較して、生理的条件下で溶解性が低く、投与されると活性が持続し、前記方法は、前記複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップを含む、方法。
【請求項２９】
複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物化合物が、式ＩＩによって表され、
【化３０】
前記プロドラッグが、式Ｉ
【化３１】
によって表されるものかまたは薬学的に許容されるその塩であり、
前記プロドラッグ部分がＲ５である、請求項２８に記載の方法：
［式中、Ｘ１〜Ｘ４のそれぞれは、独立にＮまたはＣＲであるが、ただしＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つはＣＲであり、
各Ｒは、独立に、必要に応じて置換されている脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族であるか、または任意の２個のＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合環を形成することもでき、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰＯ３ＭＹ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−ＯＰＯ３ＭＹ、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ］ｎ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、脂肪族または置換脂肪族であるが、ただしＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって置換もしくは非置換アルキレン基または置換もしくは非置換アルケニレン基を形成し、これらの基は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される最大３個のヘテロ原子によって必要に応じて分断されていてよく、
ＹおよびＭは、同じかもしくは異なっており、それぞれ一価のカチオンであるか、またはＭおよびＹは、一緒になって二価のカチオンになり、
ｎは２または３である］。
【請求項３０】
前記複素芳香族性ＮＨの窒素原子上の不安定な疎水性の、アルデヒドで連結されたプロドラッグ部分を置換することによって前記親薬物を修飾するステップが、前記親薬物を式ＨＣＲ８のアルデヒドおよび式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と反応させるステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９が水素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ８が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ５が、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰＯ３ＭＹ、−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）２（ＯＲ１１）Ｍおよび−ＣＨ（Ｒ８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、必要に応じて置換されているアリール、Ｃ７〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ７〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、分枝鎖状のＣ３〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ２４−アルキニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、第二級または第三級のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１０、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも１つが、β−分岐のＣ３〜Ｃ２４−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２４−アルケニル基またはＣ３〜Ｃ２４−アルキニル基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１０が、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルまたは次式の１つによって表される基である、請求項３７に記載の方法：
【化３２】
［式中、ｒは、０〜２１であり、ｓは、０〜２０であり、
ｔおよびｕのそれぞれは、独立に０〜２１であるが、ただしｔおよびｕの合計は０〜２１であり、
ｖ、ｗおよびｘのそれぞれは、独立に０〜２０であるが、ただしｖ、ｗおよびｘの合計は０〜２０であり、
ｚは整数１〜１０であり、ｙは整数０〜２０であるが、ただしｚおよびｙの合計は１〜２１である］。
【請求項４０】
Ｒ５が、下記の群から選択される、請求項２９に記載の方法：
【化３３】
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、置換Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項４１】
Ｒ１０が、２−メチル−Ｃ３〜Ｃ２３−アルキルまたは２，２−ジメチル−Ｃ３〜Ｃ２２−アルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記複素芳香族性ＮＨを含有する親薬物が、ピロール基、イミダゾール基、１，２，３−トリアゾール基もしくは１，２，４−トリアゾール基、テトラゾール基、ベンゾイミダゾール基、インドール基またはピラゾール基を含む、請求項２９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１６４６６（Ｐ２０１３−５１６４６６Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８０４０（Ｐ２０１２−５４８０４０）
【出願日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２０８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４８４８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１２１７７２６３）アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２０８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４８４８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１２１７７２６３）アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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