速崩壊型製剤
本発明は、水不溶性であるかまたは水難溶性の神経薬を含有する速崩壊型経口医薬剤形に関し、および、患者の口腔内で溶解させることを目的とした速崩壊型製剤の調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口剤形の分野に関し、特に口腔の唾液中で迅速に崩壊して、飲料水の有無に関わらず容易に嚥下されることが可能な速崩壊型経口医薬剤形の分野に関する。本出願で使用されている「速崩壊型」という用語は、医薬剤形が水性媒体中で５分以内に、好ましくは２分未満で、最も好ましくは１分未満で溶解することを意味する。本発明の実施形態では、薬剤または剤形中の有効薬剤成分は、水難溶性かまたは水不溶性の、神経遮断薬または精神薬理作用薬などの神経薬である。
【背景技術】
【０００２】
速崩壊型経口医薬剤形は、当技術分野において知られている。いくつかの速崩壊型医薬剤形は、米国特許第４，３７１，５１６号、５，１７８，８７８号、５，２９８，２６１号、５，４６４，６３２号、５，５８７，１８０号、５，７２０，９７４号、５，８０７，５７６号、５，８６６，１６３号、５，８６９，０９８号、６，０２４，９８１号、６，０４８，５４１号、６，１４９，９３８号、および６，３１６，０２９号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。従来技術の速崩壊型製剤は、凍結乾燥や発泡技術、または発泡剤や高度に微粉化した薬剤などの特別な賦形剤といった複雑な加工技術をしばしば必要とした。これら従来技術の速崩壊錠は、一般に全重量が５００ｍｇ以上の大型の錠剤であるため、大きさが原因となりある程度の口内の不快感をもたらすことが多い。
【０００３】
上記従来技術の製剤のいくつかの中の１つは、Ｗｅｈｌｉｎｇらによる米国特許第５，１７８，８７８号に記載されており、迅速な口腔内崩壊を得るために錠剤基質に組み込まれた発泡剤と併せて、余分な顆粒の微粒子活性を必要とする速崩壊型経口製剤が開示されている。その実施例では、錠剤の全重量は５００ｍｇを超える結果となっている。Ｋｈａｎｋａｒｉらによる米国特許第６，０２４，９８１号には、最低でも滑沢剤および間接圧縮型充填剤からなる基質を必要とする速崩壊型経口錠が開示されており、参考文献として開示されている通り、少なくとも平均粒径の約８０％が１００ミクロンを超える市販のマンニトールなどの直接圧縮型充填剤に比べ、優位性が与えられている。その実施例では、錠剤の全重量は５００ｍｇを優に超える結果となっている。
【０００４】
水不溶性であるかまたは水難溶性の神経薬を含有する市販の速崩壊錠のなかには、薬剤のオランザピン、保存料のメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラビンナトリウムを含有する速崩壊錠であるＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）ＺＹＤＩＳ（登録商標）、薬剤のリスペリドンおよびキャリアレジンのＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）を含有する速崩壊錠であるＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）Ｍ−ＴＡＢ、薬剤のミルタザピンおよび発泡剤の重炭酸ナトリウムを含有する速崩壊錠であるＲＥＭＥＲＯＮ ＳＯＬＴＡＢ（登録商標）、カルビドパおよびレボドパの治療的併用薬を含有する速崩壊型経口錠であるＰＡＲＡＣＯＰＡ（登録商標）がある。市販の速崩壊型経口製剤の別の例としては、薬剤のロラタジンを含有する、よく知られたＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）ＲＥＤＩＴＡＢＳが挙げられる。
【特許文献１】米国特許第４，３７１，５１６号
【特許文献２】米国特許第５，１７８，８７８号
【特許文献３】米国特許第５，２９８，２６１号
【特許文献４】米国特許第５，４６４，６３２号
【特許文献５】米国特許第５，５８７，１８０号
【特許文献６】米国特許第５，７２０，９７４号
【特許文献７】米国特許第５，８０７，５７６号
【特許文献８】米国特許第５，８６６，１６３号
【特許文献９】米国特許第５，８６９，０９８号
【特許文献１０】米国特許第６，０２４，９８１号
【特許文献１１】米国特許第６，０４８，５４１号
【特許文献１２】米国特許第６，１４９，９３８号
【特許文献１３】米国特許第６，３１６，０２９号
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｔｏｎ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ ｅｄ．」
【特許文献１４】米国特許第６，０２７，７４６号
【非特許文献２】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、経済的に調製することのできる、安全で有効な速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、重量が５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である、速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、水難溶性かまたは水不溶性である有効薬剤成分に対し、速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、神経遮断薬、向精神薬、および抗うつ薬などの神経薬を含有する速崩壊型経口投与剤型を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、凍結乾燥などの特別な製造法、または添加レジン、保存料、もしくは発泡剤などの特別な賦形剤を必要としない直接圧縮法により製造できる速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前述およびその他の目的は、本発明により達成される。本発明は、水不溶性であるかまたは水難溶性の薬剤有効成分に対する、速崩壊型経口医薬固体剤形である。有効薬剤成分には、患者に対する治療効果を有する、１種または複数種の化学化合物（すなわち薬剤）がある。速崩壊型経口医薬固体剤形は、下記にさらに記載されている通り、患者の口腔内で唾液および他の何らかの液体と接触すると溶解する固形物として、当技術分野で典型的には定義することができる。水不溶性であるかまたは水難溶性の好ましい薬剤成分のいくつかは、神経遮断薬と、抗精神病薬や抗うつ薬などの向精神薬として知られる精神薬理作用薬の群とを含む神経薬であり、従来の製薬打錠法を用いて錠剤に圧縮し、錠剤の全重量が５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である錠剤を生産することができる。
【００１１】
水不溶性であるかまたは水難溶性の薬剤有効成分は、充填剤、好ましくは直接圧縮型充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および安定剤など従来の製薬賦形剤と併用して、従来の製薬打錠剤法を用いて錠剤に圧縮する。有効成分は、ポリマーの存在下で粒状化され、顆粒の全重量に対するポリマーの重量パーセントは３０未満であることが好ましい。より好ましい実施形態では、ポリマーは、当技術分野でよく知られた水溶性、または水分散性ポリマーのいずれか１つから選択される。本発明の最終錠剤の全重量は、５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である。
【００１２】
本発明の速崩壊型経口医薬剤形は、溶解剤や流動促進剤、滑沢剤、色素、および顔料など従来の加工助剤を含有してもよい。これら従来の加工助剤は当業者によく知られており、医薬剤形の最終的な性質に著しい影響を与えない量で使用されている。
【００１３】
しかし、本発明の速崩壊型経口医薬剤形は、当技術分野で知られた従来の加工法のいずれか１つにより調製することができるが、好ましい方法は、有効成分を用いた造粒と、その後の前記顆粒の打錠とを含む。最も好ましい方法は、ａ）薬剤、結合剤、好ましくは水溶性の高分子結合剤、直接圧縮型充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤の湿式造粒を行うステップと、ｂ）ステップａ）の顆粒を追加の充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤と混合するステップと、ｃ）ステップｂ）の混合物を錠剤に圧縮するステップとを含む。好ましくは、本発明で用いられる結合剤、充填剤、および崩壊剤はすべて、水溶性であり、水不溶性の原料の使用に伴うことがある不快なざらつき感を減らすためである。また、本発明でマンニトールを使用する場合、マンニトール量の合計は、錠剤の全重量の５０重量パーセント未満であることが好ましく、顆粒にマンニトールを使用しないことが最も好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明の速崩壊型経口固形医薬剤形は以下の成分範囲を含む。
【００１５】
成分 好ましい 最も好ましい
有効成分 ０．１〜２０％ ０．２５〜１０％
充填剤 ４０〜９５％ ６０〜９０％
結合剤 ０．５〜２０％ １．０〜１０％
風味増強剤 ０．５〜１５％ １．０〜１０％
崩壊剤 ０．５〜２０％ １．０〜１５％
安定剤 ０〜１５％ ０．５〜１０％
【００１６】
上記の表のパーセントはすべて、最終医薬剤形の全重量に対するものである。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は顆粒と打錠用賦形剤との混合物が含まれる。顆粒には以下の成分が含まれる。
【００１８】
成分 好ましい 最も好ましい
有効成分 １．０〜４５％ ２．５〜３５％
充填剤 ３０〜８０％ ４０〜７５％
結合剤 ０．１〜３０％ ０．５〜２５％
風味増強剤 ０．５〜２０％ １．０〜１５％
崩壊剤 ０．１〜１５％ ０．５〜１０％
安定剤 ０〜２５％ １．０〜１５％
【００１９】
上記の表のパーセントはすべて、顆粒の全重量に対するものである。
【００２０】
打錠用賦形剤には以下の成分が含まれる。
【００２１】
成分 好ましい 最も好ましい
充填剤 ５０〜９８％ ６５〜９５％
結合剤 ０．１〜２０％ ０．５〜１５％
風味増強剤 ０．５〜１５％ １．０〜１０％
崩壊剤 ０．５〜２５％ １．０〜２０％
安定剤 ０〜１５％ ０．５〜１０％
滑沢剤／流動促進剤 ０．２５〜１０％ ０．５〜５％
【００２２】
上記の表のパーセントは、打錠用賦形剤の全重量に対するものである。
【００２３】
本明細書で使用されている「難溶性」という用語は、薬剤１を溶解させるために１００〜１０００倍の分量の水が必要であることを意味し、「不溶性」という用語は、薬剤１以下を溶解させるために１０００倍を超える分量の水が必要であることを意味する。
【００２４】
好ましくは、水不溶性であるかまたは難溶性の薬剤は、神経遮断薬と抗精神病薬や抗うつ薬などの精神薬理作用薬とを含む神経薬剤である。いくつかの一般的な精神薬理作用薬は、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ ｅｄ．」に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。向精神薬は、抗不安薬、抗うつ薬、抗そう薬、抗パニック薬、抗精神病薬、もしくはフェノチアジン系薬剤、またはその組合せを含むと考えられる。本発明に有用な抗精神病薬の例のなかには、フルフェナジン、デカン酸塩、ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン、チオチキセン、クロラザピン、オランザピン、およびリスペリドンがある。本発明に有用な抗うつ薬の例のなかには、アモキサピン、マレイン酸フルボキサミン、イミプラミンパモエート、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、およびマレイン酸トリミプラミンがある。本発明に好適な神経遮断薬の例には、カルビドパおよびレボドパなどのデアカルボキシラーゼ阻害剤のほか、エンタカポンなどのカテコールメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。さらに、予想される通り、本発明には、製剤的に許容できるすべての塩類、異性体、代謝産物、および前述の物質の多形相が水難溶性または不溶性であるならば、それらが含まれるであろう。
【００２５】
製剤に用いる充填剤は、任意の薬剤として許容される充填剤または希釈剤であってよい。好ましい充填剤のいくつかは、乳糖、スターチ、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、カオリン、微結晶セルロース、粉末セルロース、または前述のいずれかの組合せである。本発明の好ましい実施形態では、患者の口腔内で錠剤が溶解する際の不快なざらつき感を減らすため、充填剤は水溶性の充填剤の混合物からなる。最も好ましくは、充填剤は、菓子用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ソルビトール、または他の糖類および糖誘導体など直接圧縮用の糖となろう。
【００２６】
結合剤は、任意の薬剤として許容される結合剤であってよい。結合剤は、好ましくは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、および前述のいずれかの組合せからなる群の、水溶性のポリマーである。ポリビニルピロリドンは最も好ましい結合剤である。
【００２７】
本発明に用いる崩壊剤は、コーンスターチ、クロスカラメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリプラスドン ＸＬ−１０）、グリコール酸デンプンナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢまたはＰＲＩＭＯＪＥＬ）、または前述のいずれかの組合せからなる群から選択することができる。最も好ましい崩壊剤は、クロスポビドンまたはグリコール酸デンプンナトリウムである。
【００２８】
着香剤は、好ましくは風味増強剤であり、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリジン酸ジカリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味料や、クエン酸、ペパーミントオイル、ウィンターグリーンオイル、メントール、レモン、ライム、オレンジ、グレープ、チェリー、およびバニラエキスなどの香味剤を含めることができる。別の風味増強剤は、米国特許第６，０２７，７４６号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の好ましい実施形態では、着香剤は好ましくは風味増強剤であり、アスパルテームやペパーミントオイル、またはグレープエキスなどの人工甘味料および香味剤の混合物を含んでもよい。
【００２９】
本発明に用いられる安定剤は、当業界に一般に知られているいずれかの安定剤でよく、その選択は医薬剤形に使用される薬剤の性質によるであろう。例えば、薬剤が塩基性環境に感受性を示すならば、クエン酸、フマル酸、または酒石酸などの酸性の安定剤を用いる必要がある。同様に、薬剤が酸性環境に感受性を示すならば、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグネシウム、アルギニン、リジン、またはメグルミンなどの塩基性の安定剤を用いる必要がある。安定剤候補リストは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」および、米国特許第６，３１６，０２９号で見ることができ、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
本発明はまた、錠剤滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）、および湿潤剤または溶解剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート）などの従来の加工助剤を含めてもよい。加工助剤は一般に、少量（製剤の全重量の５重量パーセント未満）を医薬剤形に添加するものであり、医薬剤形の最終的な性質に著しい影響を与えるものではない。前述の賦形剤のいくつかは、製剤中で２つ以上の機能を果たすことができる。例えば、グリセルベヘナートやフマル酸ステアリルナトリウムは、滑沢剤および安定剤の両方の機能を果たすことができる。多機能性賦形剤は、当業者に知られている。
【００３１】
以下の実施例は本発明を例示したものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３２】
リスペリドンを含有する抗精神病薬錠は、以下の手順により調製する。
ステージＩ：造粒
【００３３】
エチルアルコール ＳＤＡ ３ａ １９０プルーフ（エタノール）１４．９６ｋｇを機械的撹拌機を備えたステンレススチール製容器に入れ、リスペリドンの顆粒１６ｋｇを調製した。ペパーミントオイル０．１５９ｋｇをエチルアルコールに添加し、約５分間撹拌した。次に、精製水２．６７２ｋｇをエチルアルコールおよびペパーミントオイルに添加した後、Ｌ−酒石酸ＮＦ１．６１８ｋｇを添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、リスペリドン０．８００６ｋｇを撹拌しながら混合物に添加し、さらに１０分間撹拌した。次に、ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０）２．４１８ｋｇを混合物に添加し、ポビドンが完全に溶解するまで約３０分間撹拌する。
【００３４】
アスパルテーム１．６１８ｋｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．０９８ｋｇ、ＮＦ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５）、クロスポビドン０．３３８ｋｇ、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０）、デキストレートＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）１１．５９７ｋｇをＧＰＣＧ １５ Ｇｌａｔｔ流動層コーターに入れた。次に、上記の調製したリスペリドン混合物を、以下の目標パラメータを用いて流動層コーターの内容物に噴霧した。
スプレー位置：トップスプレー
挿入径： ４５Ｌ
フィルター： ２．５ミクロン
ふるい径： ２００メッシュ
ノズルチップ径： １．５ｍｍ
フィルターバッグ振とう周期：３０秒ごとに３秒
吸気量： ４００ＳＣＦＭ（２００〜６００ＳＣＦＭ）
噴霧圧： ３．０バール（２．０〜４．０バール）
噴霧速度： １００〜４００ｍＬ／分
製品温度： ３５℃（２５℃〜５５℃）
チューブ径： ２４ｍｍ
【００３５】
リスペリドン混合物が一旦消費されると、その結果得られた顆粒を乾燥減量が５％未満になるまで流動層で乾燥した。乾燥顆粒を流動層から除去し、＃１１４３ふるいおよびスペーサを備えたコーミルを用いてふるいにかけた。次に、ふるいにかけた顆粒を２立方フィートのＶ−ブレンダーに入れ、最高速で約７分間混合した。
ステージＩＩ：打錠
【００３６】
１錠あたりの含有量が０．５ｍｇ、１ｍｇ、および２ｍｇのリスペリドン錠は、以下の通りに調製した。
【００３７】
Ａ）０．５ｍｇ錠：
錠剤にする原料１８．００ｋｇは、以下の通りに調製した。
【００３８】
香味混合物は、デキストレート約１０ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）をプラスチックバッグに入れて調製し、続いてペパーミントオイル４２ｇを入れ、バッグの内容物を約５分間混合した後、３０メッシュのふるい（スペーサなし）を備えたコーミルを用いてふるいにかけた。ふるいにかけた原料に、デキストレート約５０ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）、およびＦＤ＆Ｃ赤＃４０ＨＴアルミニウムレーキ２７ｇを添加し、約５分間混合した。混合後、コロイド状二酸化ケイ素１１３ｇ、ＮＦ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５）を、着色した香味混合物に添加し、さらに２分間混合した。
【００３９】
以下の原料は、３０メッシュのステンレススチール製ふるい（スペーサなし）を備えたコーミルを用いてふるいにかけた。
マンニトール７，７５２．０ｇ（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００）
上記の調製した香味混合物
Ｌ−酒石酸６００ｇ
アスパルテーム６００ｇ、ＮＦ
ポビドンＵＳＰ９００ｇ（コリドン Ｋ−３０）
クロスポビドン１３５０ｇ、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０）
デキストレート４，９２２ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）
【００４０】
上記のふるいにかけた原料は、ステージＩで調製したリスペリドン顆粒１，５４５ｇと共に２立方フィートの混合機に入れた。リスペリドン顆粒量は、顆粒の実際の測定値９７．１％をもとに調整した。したがって、マンニトール量は、リスペリドン顆粒の実重量をもとに以下の式を用いて調整した：９．２９７ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）＝マンニトール量。原料を約２０分間混合した後ふるいにかけ、さらに２０分間混合した後、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム９０ｇ、ＮＦを混合機に添加し、さらに５分間混合した。
【００４１】
次に、最終混合物は、ＨｅａｌｔｈＳｔａｒ高速圧縮機を用いて、以下の条件で約１５０，０００錠に圧縮する。
パンチ： ０．３１２５丸型
個々の重量：１２０ｍｇ（１１０．４ｍｇ〜１２９．６ｍｇ）
硬度： １．７ｋｐ（０．７〜２．７ｋｐ）
厚さ： ０．１１５〜０．１３５インチ
【００４２】
得られた錠剤は、ディスクと１０００ｍｌ浅型（ｌｏｗ ｆｏｒｍ）ビーカーを用いないＵＳＰ２５に記載の手順＜７０１＞と、３７±２℃の精製水を用いて崩壊度を試験した。第１回試験では、６つの錠剤すべてが１７秒以内で崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが１５秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが１６秒以内で崩壊した。
【００４３】
Ｂ）１．０ｍｇ錠
１．０ｍｇ錠は、調製した香味混合物に色素を添加しないことを除いて、上記に記載のステージＩＩ、パートＡの手順に従って調製した。原料は以下の組成物であった。
リスペリドン顆粒 ３．０９０ｋｇ
酒石酸、ＮＦ ０．４５０ｋｇ
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．６７５ｋｇ
アスパルテーム、ＮＦ ０．４５０ｋｇ
ペパーミントオイル、ＮＦ ０．０３０ｋｇ
クロスポビドン、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０） １．３２０ｋｇ
マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００） ７．６５９ｋｇ
デキストレート※、ＮＦ水和物（Ｅｍｄｅｘ） ４．１３１ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５） ０．１０５ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．０９０ｋｇ
※この量は香味混合物の作成に用いる６０ｇを含む。
【００４４】
マンニトール量は、以下の式に使用された実際の測定顆粒量に従って調整した：
１０．７４９ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）。
【００４５】
結果として得られた錠剤は、上記に記載の手順により崩壊度を測定したところ、以下の結果となった。第１回試験では、６つの錠剤すべてが４９秒以内に崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが２７秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが３３秒以内で崩壊した。
【００４６】
ｃ）２．０ｍｇ錠
２．０ｍｇ錠は、上記に記載のステージＩＩ、パートＡの手順に従って調製した。原料は以下の組成物であった。
リスペリドン顆粒 ６．１７９ｋｇ
酒石酸、ＮＦ ０．１５０ｋｇ
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．２２５ｋｇ
アスパルテーム、ＮＦ ０．１５０ｋｇ
ペパーミントオイル、ＮＦ ０．００６ｋｇ
クロスポビドン、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０） １．２６０ｋｇ
マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００） ７．３９３ｋｇ
デキストレート※、ＮＦ水和物（Ｅｍｄｅｘ） ２．４３０ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５） ０．０９０ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．０９０ｋｇ
Ｄ＆Ｃ黄＃１０ＨＴアルミニウムレーキ ０．０２７ｋｇ
※この量は香味混合物の作成に用いる６０ｇを含む。
【００４７】
マンニトール量は、以下の式により判定した、実際の測定顆粒量に従って調整した：
１３．５７２ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）。
【００４８】
結果として得られた錠剤は、上記に記載の手順により崩壊度を測定したところ、以下の結果となった。第１回試験では、６つの錠剤すべてが４５秒以内に崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが４２秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが３９秒以内で崩壊した。
【実施例２】
【００４９】
ミルタザピン１５ｍｇを含有する抗うつ錠剤は、まず薬剤造粒を行い、次に顆粒を打錠用賦形剤と混合して、混合物を錠剤に圧縮することにより調製する。
【００５０】
造粒は以下の組成物を有するものとする。
ミルタザピン １５．０ｍｇ／単位
デキストレート、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ） ３３．０ｍｇ／単位
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）０．５ｍｇ／単位
アスパルテーム、ＮＦ １．０ｍｇ／単位
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．３７５ｍｇ／単位
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．１２５ｍｇ／単位
【００５１】
顆粒は精製水でポビドンを溶解させて調製する。ミルタザピン、デキストレート、クロスカラメロースナトリウム、およびアスパルテームをふるいにかけ、次に高剪断顆粒機に入れ、ポビドン溶液で粒状にする。顆粒を乾燥機で乾燥し、次に圧搾機に通してコロイド状二酸化ケイ素と混合する。乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素と混合した後、次に混合機で以下の賦形剤と混合する。
ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴ※Ｂ１ ２４１ｍｇ／単位
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ３．５ｍｇ／単位
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） １．３ｍｇ／単位
人工グレープフレーバー ６．２ｍｇ／単位
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ８．０ｍｇ／単位
※ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴはＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．の市販製品であり、スターチおよびポリオール類の特許ブレンドである。
【００５２】
賦形剤を顆粒と一旦混合し、高速プレス機を用いて錠剤に圧縮する。錠剤の目標硬度は２〜５ｋｐであり、好ましい硬度は３．５ｋｐである。
【実施例３】
【００５３】
ミルタザピン１５ｍｇを含有する抗うつ錠剤は、まず薬剤造粒を行い、次に顆粒を打錠用賦形剤と混合して、混合物を錠剤に圧縮することにより調製する。
【００５４】
造粒は以下の組成物を有するものとする。
ミルタザピン ４８％
デキストレート、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ） ４８％
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １％
アスパルテーム、ＮＦ ２．０％
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．７５％
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．２５％
【００５５】
顆粒は精製水でポビドンを溶解させて調製する。ミルタザピン、デキストレート、クロスカラメロースナトリウム、およびアスパルテームをふるいにかけ、次に高剪断顆粒機に入れ、ポビドン溶液で粒状にする。顆粒を乾燥機で乾燥し、次に圧搾機に通してコロイド状二酸化ケイ素と混合する。乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素と混合した後、次に混合機で以下の賦形剤と混合する。
ミルタザピン顆粒 １０．０８％
ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴ※Ｂ１ ８４．０３％
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １．０％
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．３９％
人工グレープフレーバー ２．０％
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．５％
【００５６】
賦形剤を顆粒と一旦混合し、高速プレス機を用いて錠剤に圧縮する。錠剤の目標硬度は２〜５ｋｐであり、好ましい硬度は３．５ｋｐである。
【００５７】
本発明の特定の好ましい実施形態および代替の実施形態を、本発明を開示する目的でこれまで記載してきたが、開示された実施形態に対する変更を当業者が思いつく可能性がある。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明のすべての実施形態、および本発明の趣旨や範囲から逸脱しない様々なその変更を網羅することを意図するものである。
【実施例４】
【００５８】
オランザピン５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇを含有する錠剤は、上記の実施例１または２に概説した手順により調製することができる。
【実施例５】
【００５９】
カルビドパ１０ｍｇおよびレボドパ１００ｍｇを含有する錠剤は、上記の実施例１または２に概説した手順により調製することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口剤形の分野に関し、特に口腔の唾液中で迅速に崩壊して、飲料水の有無に関わらず容易に嚥下されることが可能な速崩壊型経口医薬剤形の分野に関する。本出願で使用されている「速崩壊型」という用語は、医薬剤形が水性媒体中で５分以内に、好ましくは２分未満で、最も好ましくは１分未満で溶解することを意味する。本発明の実施形態では、薬剤または剤形中の有効薬剤成分は、水難溶性かまたは水不溶性の、神経遮断薬または精神薬理作用薬などの神経薬である。
【背景技術】
【０００２】
速崩壊型経口医薬剤形は、当技術分野において知られている。いくつかの速崩壊型医薬剤形は、米国特許第４，３７１，５１６号、５，１７８，８７８号、５，２９８，２６１号、５，４６４，６３２号、５，５８７，１８０号、５，７２０，９７４号、５，８０７，５７６号、５，８６６，１６３号、５，８６９，０９８号、６，０２４，９８１号、６，０４８，５４１号、６，１４９，９３８号、および６，３１６，０２９号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。従来技術の速崩壊型製剤は、凍結乾燥や発泡技術、または発泡剤や高度に微粉化した薬剤などの特別な賦形剤といった複雑な加工技術をしばしば必要とした。これら従来技術の速崩壊錠は、一般に全重量が５００ｍｇ以上の大型の錠剤であるため、大きさが原因となりある程度の口内の不快感をもたらすことが多い。
【０００３】
上記従来技術の製剤のいくつかの中の１つは、Ｗｅｈｌｉｎｇらによる米国特許第５，１７８，８７８号に記載されており、迅速な口腔内崩壊を得るために錠剤基質に組み込まれた発泡剤と併せて、余分な顆粒の微粒子活性を必要とする速崩壊型経口製剤が開示されている。その実施例では、錠剤の全重量は５００ｍｇを超える結果となっている。Ｋｈａｎｋａｒｉらによる米国特許第６，０２４，９８１号には、最低でも滑沢剤および間接圧縮型充填剤からなる基質を必要とする速崩壊型経口錠が開示されており、参考文献として開示されている通り、少なくとも平均粒径の約８０％が１００ミクロンを超える市販のマンニトールなどの直接圧縮型充填剤に比べ、優位性が与えられている。その実施例では、錠剤の全重量は５００ｍｇを優に超える結果となっている。
【０００４】
水不溶性であるかまたは水難溶性の神経薬を含有する市販の速崩壊錠のなかには、薬剤のオランザピン、保存料のメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラビンナトリウムを含有する速崩壊錠であるＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）ＺＹＤＩＳ（登録商標）、薬剤のリスペリドンおよびキャリアレジンのＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）を含有する速崩壊錠であるＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）Ｍ−ＴＡＢ、薬剤のミルタザピンおよび発泡剤の重炭酸ナトリウムを含有する速崩壊錠であるＲＥＭＥＲＯＮ ＳＯＬＴＡＢ（登録商標）、カルビドパおよびレボドパの治療的併用薬を含有する速崩壊型経口錠であるＰＡＲＡＣＯＰＡ（登録商標）がある。市販の速崩壊型経口製剤の別の例としては、薬剤のロラタジンを含有する、よく知られたＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）ＲＥＤＩＴＡＢＳが挙げられる。
【特許文献１】米国特許第４，３７１，５１６号
【特許文献２】米国特許第５，１７８，８７８号
【特許文献３】米国特許第５，２９８，２６１号
【特許文献４】米国特許第５，４６４，６３２号
【特許文献５】米国特許第５，５８７，１８０号
【特許文献６】米国特許第５，７２０，９７４号
【特許文献７】米国特許第５，８０７，５７６号
【特許文献８】米国特許第５，８６６，１６３号
【特許文献９】米国特許第５，８６９，０９８号
【特許文献１０】米国特許第６，０２４，９８１号
【特許文献１１】米国特許第６，０４８，５４１号
【特許文献１２】米国特許第６，１４９，９３８号
【特許文献１３】米国特許第６，３１６，０２９号
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｔｏｎ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ ｅｄ．」
【特許文献１４】米国特許第６，０２７，７４６号
【非特許文献２】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、経済的に調製することのできる、安全で有効な速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、重量が５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である、速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、水難溶性かまたは水不溶性である有効薬剤成分に対し、速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、神経遮断薬、向精神薬、および抗うつ薬などの神経薬を含有する速崩壊型経口投与剤型を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、凍結乾燥などの特別な製造法、または添加レジン、保存料、もしくは発泡剤などの特別な賦形剤を必要としない直接圧縮法により製造できる速崩壊型経口医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前述およびその他の目的は、本発明により達成される。本発明は、水不溶性であるかまたは水難溶性の薬剤有効成分に対する、速崩壊型経口医薬固体剤形である。有効薬剤成分には、患者に対する治療効果を有する、１種または複数種の化学化合物（すなわち薬剤）がある。速崩壊型経口医薬固体剤形は、下記にさらに記載されている通り、患者の口腔内で唾液および他の何らかの液体と接触すると溶解する固形物として、当技術分野で典型的には定義することができる。水不溶性であるかまたは水難溶性の好ましい薬剤成分のいくつかは、神経遮断薬と、抗精神病薬や抗うつ薬などの向精神薬として知られる精神薬理作用薬の群とを含む神経薬であり、従来の製薬打錠法を用いて錠剤に圧縮し、錠剤の全重量が５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である錠剤を生産することができる。
【００１１】
水不溶性であるかまたは水難溶性の薬剤有効成分は、充填剤、好ましくは直接圧縮型充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および安定剤など従来の製薬賦形剤と併用して、従来の製薬打錠剤法を用いて錠剤に圧縮する。有効成分は、ポリマーの存在下で粒状化され、顆粒の全重量に対するポリマーの重量パーセントは３０未満であることが好ましい。より好ましい実施形態では、ポリマーは、当技術分野でよく知られた水溶性、または水分散性ポリマーのいずれか１つから選択される。本発明の最終錠剤の全重量は、５００ｍｇ未満であり、好ましくは４００ｍｇ未満であり、最も好ましくは３００ｍｇ未満である。
【００１２】
本発明の速崩壊型経口医薬剤形は、溶解剤や流動促進剤、滑沢剤、色素、および顔料など従来の加工助剤を含有してもよい。これら従来の加工助剤は当業者によく知られており、医薬剤形の最終的な性質に著しい影響を与えない量で使用されている。
【００１３】
しかし、本発明の速崩壊型経口医薬剤形は、当技術分野で知られた従来の加工法のいずれか１つにより調製することができるが、好ましい方法は、有効成分を用いた造粒と、その後の前記顆粒の打錠とを含む。最も好ましい方法は、ａ）薬剤、結合剤、好ましくは水溶性の高分子結合剤、直接圧縮型充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤の湿式造粒を行うステップと、ｂ）ステップａ）の顆粒を追加の充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤と混合するステップと、ｃ）ステップｂ）の混合物を錠剤に圧縮するステップとを含む。好ましくは、本発明で用いられる結合剤、充填剤、および崩壊剤はすべて、水溶性であり、水不溶性の原料の使用に伴うことがある不快なざらつき感を減らすためである。また、本発明でマンニトールを使用する場合、マンニトール量の合計は、錠剤の全重量の５０重量パーセント未満であることが好ましく、顆粒にマンニトールを使用しないことが最も好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明の速崩壊型経口固形医薬剤形は以下の成分範囲を含む。
【００１５】
成分 好ましい 最も好ましい
有効成分 ０．１〜２０％ ０．２５〜１０％
充填剤 ４０〜９５％ ６０〜９０％
結合剤 ０．５〜２０％ １．０〜１０％
風味増強剤 ０．５〜１５％ １．０〜１０％
崩壊剤 ０．５〜２０％ １．０〜１５％
安定剤 ０〜１５％ ０．５〜１０％
【００１６】
上記の表のパーセントはすべて、最終医薬剤形の全重量に対するものである。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は顆粒と打錠用賦形剤との混合物が含まれる。顆粒には以下の成分が含まれる。
【００１８】
成分 好ましい 最も好ましい
有効成分 １．０〜４５％ ２．５〜３５％
充填剤 ３０〜８０％ ４０〜７５％
結合剤 ０．１〜３０％ ０．５〜２５％
風味増強剤 ０．５〜２０％ １．０〜１５％
崩壊剤 ０．１〜１５％ ０．５〜１０％
安定剤 ０〜２５％ １．０〜１５％
【００１９】
上記の表のパーセントはすべて、顆粒の全重量に対するものである。
【００２０】
打錠用賦形剤には以下の成分が含まれる。
【００２１】
成分 好ましい 最も好ましい
充填剤 ５０〜９８％ ６５〜９５％
結合剤 ０．１〜２０％ ０．５〜１５％
風味増強剤 ０．５〜１５％ １．０〜１０％
崩壊剤 ０．５〜２５％ １．０〜２０％
安定剤 ０〜１５％ ０．５〜１０％
滑沢剤／流動促進剤 ０．２５〜１０％ ０．５〜５％
【００２２】
上記の表のパーセントは、打錠用賦形剤の全重量に対するものである。
【００２３】
本明細書で使用されている「難溶性」という用語は、薬剤１を溶解させるために１００〜１０００倍の分量の水が必要であることを意味し、「不溶性」という用語は、薬剤１以下を溶解させるために１０００倍を超える分量の水が必要であることを意味する。
【００２４】
好ましくは、水不溶性であるかまたは難溶性の薬剤は、神経遮断薬と抗精神病薬や抗うつ薬などの精神薬理作用薬とを含む神経薬剤である。いくつかの一般的な精神薬理作用薬は、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ ｅｄ．」に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。向精神薬は、抗不安薬、抗うつ薬、抗そう薬、抗パニック薬、抗精神病薬、もしくはフェノチアジン系薬剤、またはその組合せを含むと考えられる。本発明に有用な抗精神病薬の例のなかには、フルフェナジン、デカン酸塩、ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン、チオチキセン、クロラザピン、オランザピン、およびリスペリドンがある。本発明に有用な抗うつ薬の例のなかには、アモキサピン、マレイン酸フルボキサミン、イミプラミンパモエート、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、およびマレイン酸トリミプラミンがある。本発明に好適な神経遮断薬の例には、カルビドパおよびレボドパなどのデアカルボキシラーゼ阻害剤のほか、エンタカポンなどのカテコールメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。さらに、予想される通り、本発明には、製剤的に許容できるすべての塩類、異性体、代謝産物、および前述の物質の多形相が水難溶性または不溶性であるならば、それらが含まれるであろう。
【００２５】
製剤に用いる充填剤は、任意の薬剤として許容される充填剤または希釈剤であってよい。好ましい充填剤のいくつかは、乳糖、スターチ、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、カオリン、微結晶セルロース、粉末セルロース、または前述のいずれかの組合せである。本発明の好ましい実施形態では、患者の口腔内で錠剤が溶解する際の不快なざらつき感を減らすため、充填剤は水溶性の充填剤の混合物からなる。最も好ましくは、充填剤は、菓子用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ソルビトール、または他の糖類および糖誘導体など直接圧縮用の糖となろう。
【００２６】
結合剤は、任意の薬剤として許容される結合剤であってよい。結合剤は、好ましくは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、および前述のいずれかの組合せからなる群の、水溶性のポリマーである。ポリビニルピロリドンは最も好ましい結合剤である。
【００２７】
本発明に用いる崩壊剤は、コーンスターチ、クロスカラメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリプラスドン ＸＬ−１０）、グリコール酸デンプンナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢまたはＰＲＩＭＯＪＥＬ）、または前述のいずれかの組合せからなる群から選択することができる。最も好ましい崩壊剤は、クロスポビドンまたはグリコール酸デンプンナトリウムである。
【００２８】
着香剤は、好ましくは風味増強剤であり、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリジン酸ジカリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味料や、クエン酸、ペパーミントオイル、ウィンターグリーンオイル、メントール、レモン、ライム、オレンジ、グレープ、チェリー、およびバニラエキスなどの香味剤を含めることができる。別の風味増強剤は、米国特許第６，０２７，７４６号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の好ましい実施形態では、着香剤は好ましくは風味増強剤であり、アスパルテームやペパーミントオイル、またはグレープエキスなどの人工甘味料および香味剤の混合物を含んでもよい。
【００２９】
本発明に用いられる安定剤は、当業界に一般に知られているいずれかの安定剤でよく、その選択は医薬剤形に使用される薬剤の性質によるであろう。例えば、薬剤が塩基性環境に感受性を示すならば、クエン酸、フマル酸、または酒石酸などの酸性の安定剤を用いる必要がある。同様に、薬剤が酸性環境に感受性を示すならば、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグネシウム、アルギニン、リジン、またはメグルミンなどの塩基性の安定剤を用いる必要がある。安定剤候補リストは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」および、米国特許第６，３１６，０２９号で見ることができ、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
本発明はまた、錠剤滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）、および湿潤剤または溶解剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート）などの従来の加工助剤を含めてもよい。加工助剤は一般に、少量（製剤の全重量の５重量パーセント未満）を医薬剤形に添加するものであり、医薬剤形の最終的な性質に著しい影響を与えるものではない。前述の賦形剤のいくつかは、製剤中で２つ以上の機能を果たすことができる。例えば、グリセルベヘナートやフマル酸ステアリルナトリウムは、滑沢剤および安定剤の両方の機能を果たすことができる。多機能性賦形剤は、当業者に知られている。
【００３１】
以下の実施例は本発明を例示したものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３２】
リスペリドンを含有する抗精神病薬錠は、以下の手順により調製する。
ステージＩ：造粒
【００３３】
エチルアルコール ＳＤＡ ３ａ １９０プルーフ（エタノール）１４．９６ｋｇを機械的撹拌機を備えたステンレススチール製容器に入れ、リスペリドンの顆粒１６ｋｇを調製した。ペパーミントオイル０．１５９ｋｇをエチルアルコールに添加し、約５分間撹拌した。次に、精製水２．６７２ｋｇをエチルアルコールおよびペパーミントオイルに添加した後、Ｌ−酒石酸ＮＦ１．６１８ｋｇを添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、リスペリドン０．８００６ｋｇを撹拌しながら混合物に添加し、さらに１０分間撹拌した。次に、ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０）２．４１８ｋｇを混合物に添加し、ポビドンが完全に溶解するまで約３０分間撹拌する。
【００３４】
アスパルテーム１．６１８ｋｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．０９８ｋｇ、ＮＦ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５）、クロスポビドン０．３３８ｋｇ、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０）、デキストレートＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）１１．５９７ｋｇをＧＰＣＧ １５ Ｇｌａｔｔ流動層コーターに入れた。次に、上記の調製したリスペリドン混合物を、以下の目標パラメータを用いて流動層コーターの内容物に噴霧した。
スプレー位置：トップスプレー
挿入径： ４５Ｌ
フィルター： ２．５ミクロン
ふるい径： ２００メッシュ
ノズルチップ径： １．５ｍｍ
フィルターバッグ振とう周期：３０秒ごとに３秒
吸気量： ４００ＳＣＦＭ（２００〜６００ＳＣＦＭ）
噴霧圧： ３．０バール（２．０〜４．０バール）
噴霧速度： １００〜４００ｍＬ／分
製品温度： ３５℃（２５℃〜５５℃）
チューブ径： ２４ｍｍ
【００３５】
リスペリドン混合物が一旦消費されると、その結果得られた顆粒を乾燥減量が５％未満になるまで流動層で乾燥した。乾燥顆粒を流動層から除去し、＃１１４３ふるいおよびスペーサを備えたコーミルを用いてふるいにかけた。次に、ふるいにかけた顆粒を２立方フィートのＶ−ブレンダーに入れ、最高速で約７分間混合した。
ステージＩＩ：打錠
【００３６】
１錠あたりの含有量が０．５ｍｇ、１ｍｇ、および２ｍｇのリスペリドン錠は、以下の通りに調製した。
【００３７】
Ａ）０．５ｍｇ錠：
錠剤にする原料１８．００ｋｇは、以下の通りに調製した。
【００３８】
香味混合物は、デキストレート約１０ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）をプラスチックバッグに入れて調製し、続いてペパーミントオイル４２ｇを入れ、バッグの内容物を約５分間混合した後、３０メッシュのふるい（スペーサなし）を備えたコーミルを用いてふるいにかけた。ふるいにかけた原料に、デキストレート約５０ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）、およびＦＤ＆Ｃ赤＃４０ＨＴアルミニウムレーキ２７ｇを添加し、約５分間混合した。混合後、コロイド状二酸化ケイ素１１３ｇ、ＮＦ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５）を、着色した香味混合物に添加し、さらに２分間混合した。
【００３９】
以下の原料は、３０メッシュのステンレススチール製ふるい（スペーサなし）を備えたコーミルを用いてふるいにかけた。
マンニトール７，７５２．０ｇ（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００）
上記の調製した香味混合物
Ｌ−酒石酸６００ｇ
アスパルテーム６００ｇ、ＮＦ
ポビドンＵＳＰ９００ｇ（コリドン Ｋ−３０）
クロスポビドン１３５０ｇ、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０）
デキストレート４，９２２ｇ、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ）
【００４０】
上記のふるいにかけた原料は、ステージＩで調製したリスペリドン顆粒１，５４５ｇと共に２立方フィートの混合機に入れた。リスペリドン顆粒量は、顆粒の実際の測定値９７．１％をもとに調整した。したがって、マンニトール量は、リスペリドン顆粒の実重量をもとに以下の式を用いて調整した：９．２９７ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）＝マンニトール量。原料を約２０分間混合した後ふるいにかけ、さらに２０分間混合した後、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム９０ｇ、ＮＦを混合機に添加し、さらに５分間混合した。
【００４１】
次に、最終混合物は、ＨｅａｌｔｈＳｔａｒ高速圧縮機を用いて、以下の条件で約１５０，０００錠に圧縮する。
パンチ： ０．３１２５丸型
個々の重量：１２０ｍｇ（１１０．４ｍｇ〜１２９．６ｍｇ）
硬度： １．７ｋｐ（０．７〜２．７ｋｐ）
厚さ： ０．１１５〜０．１３５インチ
【００４２】
得られた錠剤は、ディスクと１０００ｍｌ浅型（ｌｏｗ ｆｏｒｍ）ビーカーを用いないＵＳＰ２５に記載の手順＜７０１＞と、３７±２℃の精製水を用いて崩壊度を試験した。第１回試験では、６つの錠剤すべてが１７秒以内で崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが１５秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが１６秒以内で崩壊した。
【００４３】
Ｂ）１．０ｍｇ錠
１．０ｍｇ錠は、調製した香味混合物に色素を添加しないことを除いて、上記に記載のステージＩＩ、パートＡの手順に従って調製した。原料は以下の組成物であった。
リスペリドン顆粒 ３．０９０ｋｇ
酒石酸、ＮＦ ０．４５０ｋｇ
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．６７５ｋｇ
アスパルテーム、ＮＦ ０．４５０ｋｇ
ペパーミントオイル、ＮＦ ０．０３０ｋｇ
クロスポビドン、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０） １．３２０ｋｇ
マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００） ７．６５９ｋｇ
デキストレート※、ＮＦ水和物（Ｅｍｄｅｘ） ４．１３１ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５） ０．１０５ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．０９０ｋｇ
※この量は香味混合物の作成に用いる６０ｇを含む。
【００４４】
マンニトール量は、以下の式に使用された実際の測定顆粒量に従って調整した：
１０．７４９ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）。
【００４５】
結果として得られた錠剤は、上記に記載の手順により崩壊度を測定したところ、以下の結果となった。第１回試験では、６つの錠剤すべてが４９秒以内に崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが２７秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが３３秒以内で崩壊した。
【００４６】
ｃ）２．０ｍｇ錠
２．０ｍｇ錠は、上記に記載のステージＩＩ、パートＡの手順に従って調製した。原料は以下の組成物であった。
リスペリドン顆粒 ６．１７９ｋｇ
酒石酸、ＮＦ ０．１５０ｋｇ
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．２２５ｋｇ
アスパルテーム、ＮＦ ０．１５０ｋｇ
ペパーミントオイル、ＮＦ ０．００６ｋｇ
クロスポビドン、ＮＦ（ポリプラスドン ＸＬ−１０） １．２６０ｋｇ
マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ−１００） ７．３９３ｋｇ
デキストレート※、ＮＦ水和物（Ｅｍｄｅｘ） ２．４３０ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５） ０．０９０ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．０９０ｋｇ
Ｄ＆Ｃ黄＃１０ＨＴアルミニウムレーキ ０．０２７ｋｇ
※この量は香味混合物の作成に用いる６０ｇを含む。
【００４７】
マンニトール量は、以下の式により判定した、実際の測定顆粒量に従って調整した：
１３．５７２ｋｇ−（リスペリドン顆粒の実重量）。
【００４８】
結果として得られた錠剤は、上記に記載の手順により崩壊度を測定したところ、以下の結果となった。第１回試験では、６つの錠剤すべてが４５秒以内に崩壊し、第２回試験では、６つの錠剤すべてが４２秒以内で崩壊し、第３回試験では、６つの錠剤すべてが３９秒以内で崩壊した。
【実施例２】
【００４９】
ミルタザピン１５ｍｇを含有する抗うつ錠剤は、まず薬剤造粒を行い、次に顆粒を打錠用賦形剤と混合して、混合物を錠剤に圧縮することにより調製する。
【００５０】
造粒は以下の組成物を有するものとする。
ミルタザピン １５．０ｍｇ／単位
デキストレート、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ） ３３．０ｍｇ／単位
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）０．５ｍｇ／単位
アスパルテーム、ＮＦ １．０ｍｇ／単位
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．３７５ｍｇ／単位
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．１２５ｍｇ／単位
【００５１】
顆粒は精製水でポビドンを溶解させて調製する。ミルタザピン、デキストレート、クロスカラメロースナトリウム、およびアスパルテームをふるいにかけ、次に高剪断顆粒機に入れ、ポビドン溶液で粒状にする。顆粒を乾燥機で乾燥し、次に圧搾機に通してコロイド状二酸化ケイ素と混合する。乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素と混合した後、次に混合機で以下の賦形剤と混合する。
ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴ※Ｂ１ ２４１ｍｇ／単位
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ３．５ｍｇ／単位
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） １．３ｍｇ／単位
人工グレープフレーバー ６．２ｍｇ／単位
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ８．０ｍｇ／単位
※ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴはＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．の市販製品であり、スターチおよびポリオール類の特許ブレンドである。
【００５２】
賦形剤を顆粒と一旦混合し、高速プレス機を用いて錠剤に圧縮する。錠剤の目標硬度は２〜５ｋｐであり、好ましい硬度は３．５ｋｐである。
【実施例３】
【００５３】
ミルタザピン１５ｍｇを含有する抗うつ錠剤は、まず薬剤造粒を行い、次に顆粒を打錠用賦形剤と混合して、混合物を錠剤に圧縮することにより調製する。
【００５４】
造粒は以下の組成物を有するものとする。
ミルタザピン ４８％
デキストレート、ＮＦ水和物（ＥＭＤＥＸ） ４８％
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １％
アスパルテーム、ＮＦ ２．０％
ポビドンＵＳＰ（コリドン Ｋ−３０） ０．７５％
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．２５％
【００５５】
顆粒は精製水でポビドンを溶解させて調製する。ミルタザピン、デキストレート、クロスカラメロースナトリウム、およびアスパルテームをふるいにかけ、次に高剪断顆粒機に入れ、ポビドン溶液で粒状にする。顆粒を乾燥機で乾燥し、次に圧搾機に通してコロイド状二酸化ケイ素と混合する。乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素と混合した後、次に混合機で以下の賦形剤と混合する。
ミルタザピン顆粒 １０．０８％
ＰＨＡＲＭＢＵＲＳＴ※Ｂ１ ８４．０３％
クロスカラメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １．０％
コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ） ０．３９％
人工グレープフレーバー ２．０％
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．５％
【００５６】
賦形剤を顆粒と一旦混合し、高速プレス機を用いて錠剤に圧縮する。錠剤の目標硬度は２〜５ｋｐであり、好ましい硬度は３．５ｋｐである。
【００５７】
本発明の特定の好ましい実施形態および代替の実施形態を、本発明を開示する目的でこれまで記載してきたが、開示された実施形態に対する変更を当業者が思いつく可能性がある。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明のすべての実施形態、および本発明の趣旨や範囲から逸脱しない様々なその変更を網羅することを意図するものである。
【実施例４】
【００５８】
オランザピン５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇを含有する錠剤は、上記の実施例１または２に概説した手順により調製することができる。
【実施例５】
【００５９】
カルビドパ１０ｍｇおよびレボドパ１００ｍｇを含有する錠剤は、上記の実施例１または２に概説した手順により調製することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の全重量が５００ｍｇ未満である、水不溶性または水難溶性の神経薬を含む速崩壊型経口医薬剤形。
【請求項２】
錠剤の全重量が４００ｍｇ未満である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項３】
錠剤の全重量が３００ｍｇ未満である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項４】
前記神経薬が抗精神病薬である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項５】
前記抗精神病薬がオランザピンである、請求項４に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項６】
前記抗精神病薬がリスペリドンである、請求項４に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項７】
前記神経薬が抗うつ薬である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項８】
前記抗うつ薬がミルタザピンである、請求項７に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項９】
充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤をさらに含む、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項１０】
（ａ）顆粒と（ｂ）打錠用賦形剤とを含み、前記顆粒が精神薬理作用薬、充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤を含み、（ｂ）の打錠用賦形剤が充填剤、崩壊剤、および風味増強剤を含む、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項１１】
（ａ）水不溶性または水難溶性の神経薬、充填剤、結合剤、崩壊剤、風味増強剤、および場合により安定剤を含む顆粒を調製するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で調製した前記顆粒を打錠用賦形剤と混合するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を錠剤に圧縮するステップとを含む速崩壊型医薬剤形の調製方法。
【請求項１２】
前記打錠用賦形剤が、充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および安定剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経薬が抗精神病薬である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗精神病薬がオランザピンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗精神病薬がリスペリドンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経薬が抗うつ薬である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗うつ薬がミルタザピンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１】
錠剤の全重量が５００ｍｇ未満である、水不溶性または水難溶性の神経薬を含む速崩壊型経口医薬剤形。
【請求項２】
錠剤の全重量が４００ｍｇ未満である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項３】
錠剤の全重量が３００ｍｇ未満である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項４】
前記神経薬が抗精神病薬である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項５】
前記抗精神病薬がオランザピンである、請求項４に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項６】
前記抗精神病薬がリスペリドンである、請求項４に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項７】
前記神経薬が抗うつ薬である、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項８】
前記抗うつ薬がミルタザピンである、請求項７に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項９】
充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤をさらに含む、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項１０】
（ａ）顆粒と（ｂ）打錠用賦形剤とを含み、前記顆粒が精神薬理作用薬、充填剤、結合剤、風味増強剤、崩壊剤、および場合により安定剤を含み、（ｂ）の打錠用賦形剤が充填剤、崩壊剤、および風味増強剤を含む、請求項１に記載の速崩壊型医薬剤形。
【請求項１１】
（ａ）水不溶性または水難溶性の神経薬、充填剤、結合剤、崩壊剤、風味増強剤、および場合により安定剤を含む顆粒を調製するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で調製した前記顆粒を打錠用賦形剤と混合するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を錠剤に圧縮するステップとを含む速崩壊型医薬剤形の調製方法。
【請求項１２】
前記打錠用賦形剤が、充填剤、風味増強剤、崩壊剤、および安定剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経薬が抗精神病薬である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗精神病薬がオランザピンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗精神病薬がリスペリドンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経薬が抗うつ薬である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗うつ薬がミルタザピンである請求項１６に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０７５４８（Ｐ２００７−５０７５４８Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４２８２（Ｐ２００６−５３４２８２）
【出願日】平成１６年１０月６日（２００４．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３４９２１
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（５０６１０７２５４）アンドルックス ファーマスーティカルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月６日（２００４．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３４９２１
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（５０６１０７２５４）アンドルックス ファーマスーティカルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
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