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酵素阻害のための化合物
説明

酵素阻害のための化合物

【課題】構成的プロテアソーム活性よりも免疫プロテアソーム活性を優先的に阻害する阻害剤の提供。
【解決手段】酵素阻害剤としてN末端に求核性の基を有する酵素を阻害する。プロテアーゼのキモトリプシン様(CT-L)活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、2乃至8個の骨格単位が存在し、そしてCT-L阻害に有用ないくつかの好適な実施態様では2乃至6個の骨格単位が存在する。骨格単位から延びる側鎖には天然の脂肪族又は芳香族アミノ酸側鎖が含まれていてもよく、いくつかの実施態様では、極性又は荷電残基をペプチドエポキシド又はペプチドアジリジンに導入することができる。ある実施態様では、当該骨格単位はアミド単位[-NH-CHR-C(=O)-](但し式中、Rは側鎖である)である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【化40】

であって、但し式中、
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり;
L は存在しないであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり;
Q は存在しないであり;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は水素であり;
R6 は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され;
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;そして
R15 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
R6が一個のN-末端保護基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R6が、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、トリフェニルメチル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が置換する炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
A がC=Oである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
M がC1-8アルキルである、請求項1乃至5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
B が存在しないである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
X がOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Z がOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R7 及びR8 が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R9 がC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R11 及びR12 が、独立に、水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
R1 がC1-6アルキル-B 及びC1-6アラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
【請求項14】
R1 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1 が、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及びベンジルから選択される、請求項13に記載の化合物。
請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R2 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
【請求項17】
R2 がC1-6アルキルフェニル、C1-6アルキルインドリル、C1-6アルキルチエニル、C1-6アルキルチアゾリル及びC1-6アルキルイソチアゾリルから選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R2 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R2 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
R2 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項21】
R3 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
【請求項22】
R3 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R3 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基に置換されている、請求項21に記載の化合物。
【請求項24】
R3 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項25】
R6 がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
R6 がブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
R7 及びR8 が、独立に、水素及びC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
R2が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
R3が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
請求項1又はその薬学的に許容可能な塩に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、医薬組成物。



【図1】
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【図2】
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【公開番号】特開2013−67623(P2013−67623A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−241236(P2012−241236)
【出願日】平成24年10月31日(2012.10.31)
【分割の表示】特願2009−516564(P2009−516564)の分割
【原出願日】平成19年6月19日(2007.6.19)
【出願人】(506343520)プロテオリックス, インコーポレイテッド (13)
【住所又は居所原語表記】249E.Grand Avenue,South San Francisco,California 94080 (US)
【Fターム(参考)】