鎮痛作用を有する薬物
一種の鎮痛作用を持つ薬物で、アコニチン類成分を有効薬物成分とし、薬物中添加できる補助成分と共同に構成されており、その中の有効薬物成分には、少なくとも式(Ｉ)構造のフズリン化合物を含有している。この薬物は、理想的な鎮痛機能と比較的低い毒性を持っていて、常用の内服製剤や、注射剤、或いは洗剤、軟膏剤、栓剤及び薬用包帯類を含んだ外用型薬物を調製することができる。一種の鎮痛作用を持つ薬物の集合体で、次の重量比率の化合物を有効薬物成分とするとともに、薬物中補助剤をも添加できるように調製された薬物製剤である。式（Ｉ）構造のフズリン（Fuziline）200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ0〜600分、中アコニチン・アルカリ0〜3分、下アコニチン・アルカリ0〜6分となっている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一種の鎮痛作用を持つ薬物に関するもので、詳しく言うと一種のアコニチン・アルカリ類化合物中のフズリン（Fuziline）を有効薬物成分として調製された鎮痛薬物である。
【背景技術】
【０００２】
トリカブトは、ラナンキュラス科の植物アコニチン（Aconitum carmicgaeli Debx.）の側生根であり、伝統的漢方薬中の熱を上げる薬物で、古代の温剤中、陽気の戻させ死を救う薬物として良く使われて来た。この薬物は、明らかで、比較的強い毒性があって、その製剤量は中毒剤量とほぼ同じぐらいで、臨床上、中毒や死亡の現象がしばしば報道されたため、その生薬に対する加工処理や、処方剤、化学、薬理、毒性及び臨床など分野での研究が大量に報道されている。また、毒性を低減して、治療効果を高めるために、その中に含有されている薬物効果の活性成分があって、効果的で毒性の低い成分を探すために最善を尽くしている。
【０００３】
張迪華氏などの『漢方薬』1982：73（11）,1-4中での報道によると、白トリカブトの千切りから下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリなどのアルカロイドを含んだ8種の成分を分離したと言うことで、炎症治療や心臓機能衰弱を治療する作用があることを実証した。
【０００４】
アコニチン類成分の鎮痛薬分野における応用について、張勇忠氏などは『漢方薬』2002：33(2),106-109中で、延胡索（RHIZOMA CORYDALIS）やアコニチンなどの漢方薬で構成された“鎮痛湯”が癌の中・末期癌疼痛の治療に対する研究を報道しており、比較的優れた治療効果があることを実証した。
【０００５】
単一のフズリン成分に対する抽出や、分離、含有量、及び構造の鑑定などの研究も報道されているが、例えば、陳洪超氏などの『天然産物研究及び開発』（2003：15(4)）中の『ハナトリカブト (Aconitum carmichaeli Debx.)塊根中のアルカロイド成分』には、ハナトリカブトの塊根からディテルペン（Norditerpenoid Alkaloids）アルカロイド成分のフズリン（Fuziline）が分離されたと報じ、フズリンの物理・化学特性が報道されていた。欧明氏などの『簡明漢方薬成分ハンドブック』中国医薬科学技術出版社P203-P204には、生薬のトリカブトの有効成分及びその他成分が報じられており、その中の有効成分はアコニチン・アルカリが分離されるとともに、次アコニチン・アルカリや、その他アコニチン・アルカロイドなどの成分が分離できると報道されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、目下のところ、フズリンの薬の効果や毒性についての報道は、まだないし、フズリンとその他のアコニチン類アルカロイドとの配合によって、製剤を調製したという報道もない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、請求項１〜１２の記載の通りの発明である。
【発明の効果】
【０００８】
上記の状況によって、本発明は、一種のトリカブト植物からアコニチン・アルカリ類化合物中のを抽出・分離して、フズリンを有効薬物成分とする鎮痛薬物を提供することができ、効果的で、毒性の低く、優れた鎮痛効果が期待できる。これに基づいて、本発明は、フズリンと一つ、或いは複数のその他形式のアコニチン類成分との配合によって、共同に有効薬物成分とする鎮痛薬物も提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に述べられている鎮痛作用を持つ薬物は、一種のアコニチン類成分を有効薬物成分とし、薬物中に補助成分を添加でき、その中の有効成分には少なくとも(Ｉ)式のフズリン化合物を含んだものである。
【００１０】
【化１】
この式（Ｉ）の有効薬物成分は、既存の多く報道されている文献の方法によって、薬用植物のトリカブトの中から抽出分離することができる。
【００１１】
これに基づいて、上記に述べられている有効薬物成分は、更に上記のフズリン化合物と下アコニチン・アルカリ（Hypaconitine）や、中アコニチン・アルカリ（Mesaconitine）、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ（Benzoylmesaconine）などのその他形式のアコニチン類アルカロイド成分との少なくとも一種の配合によって構成される。その中、下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの構造は、それぞれ式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式（ＩＶ）に示された通りである。これらの成分も同じく既存の数多く報道されている文献の方法によって、薬用植物のトリカブトの中から抽出・分離することができる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】
本発明によって提供される鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ0〜600分、中アコニチン・アルカリ0〜3分、下アコニチン・アルカリ0〜6分である。また、フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分、下アコニチン・アルカリ2〜6分である。更に最適化されたのは、フズリン200分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200分、中アコニチン・アルカリ3分、下アコニチン・アルカリ6分である。
【００１６】
或いは、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分である。更に最適化されたのは、フズリン600分、中アコニチン・アルカリ1分である。
【００１７】
又は、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン100〜300分、下アコニチン・アルカリ1〜3分である。更に最適化されたのは、フズリン100分、下アコニチン・アルカリ3分である。
【００１８】
若しくは、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン25〜75分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ25〜75分である。更に最適化されたのは、フズリン25分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ75分である。
【００１９】
上記に述べられている薬物製剤には、内服製剤や、外用製剤、及び注射剤などが含まれている。
【００２０】
その中、上記の内服製剤には、内服液や、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤などが含まれており、上記の外用製剤には、薬用の包帯類や、軟膏、栓剤、洗剤などが含まれている。
【００２１】
上記に述べられている単一のフズリン化合物を有効薬物成分、或いは、フズリンと下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中・アコニチン・未精製アルカリ中、少なくとも一種を配合して、共同に有効薬物成分を構成し、薬物中に使用できるその他補助成分、或いは添加成分との混合によって、また、相応する製薬方法による加工によって、いずれも相応する鎮痛製剤薬物を調製することができる。例えば、内服製剤中に、添加できる分解剤や、成形剤、潤滑剤、粘着剤、充填剤などの通常使われる補助剤を混合して、また、相応する一般的プロセス方法による処理によって、錠剤や、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤、相応する希釈緩和剤や、希釈抑制剤などの固体製剤形の内服薬物を作り出すことができる。また、注射薬物製剤中に、使用できる適当な溶剤や附加剤との配合、及び相応するプロセス操作の処理によって、相応する注射剤薬物を調製することができる。そして、また、相応する外用薬物分散剤や、固形剤、安定剤などとの混合によって、相応する軟膏や、栓剤、洗剤、及び薬用包帯類などの常用の外用薬物を調製することができる。
【００２２】
上記の各有効薬物成分に対する毒性試験の結果、フズリン化合物とベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、毒性が相対的に低く、いずれもLD50値が検出できなかった。測定された最大の投薬量は、全て1000mg/kg体重であった。また、中アコニチン・アルカリのLD50値は6.41mg/kg、下アコニチン・アルカリのLD50値は12.8mg/kgであった。これは、フズリンの使用安全性を説明している。
【００２３】
本発明薬物に使われているフズリンとその他アコニチン類アルカロイドの比率、及び使用量は、全て上記に述べられた安全範囲内であり、フズリンを単独に使用すると、薬の効果が明らかで、毒性も低く、安全性にも優れていた。フズリンとその他3種のアコニチン・アルカリを配合すると、優れた効力増強作用があって、しかも、配合後の薬物集合体と薬物効果は、完全にシンプルな量と効果との線形関係はなかった。即ち、使用料が多いと多いほど、薬物の効果が良いのではなく、特定の比率の下で、薬物の効果が最適であった。試験が証明する通り、最適な比率で配合された薬物の集合体は、その使用量が少なくても、最適な薬物効果に達することができ、毒性も明らかに低減されていた。とにかく、本発明の薬物は、優れた効果、低毒性の目的に達成しており、臨床上に一種の新しい選択を提供することができる。
【００２４】
次は、具体的実施例の方式を通じて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定することと理解しては行けない。凡そ上記の発明アイディアによって、行われる各種形式の修正や、更新、及び変更は、いずれも本発明に属するものとする。
【００２５】
具体的実施方式
【００２６】
実施例1：内服カプセル薬物
カプセル薬物1の構成：フズリン80分（重量、以下同じ）、澱粉200分。
カプセル薬物2の構成：フズリン80分、中アコニチン・アルカリ0.4分、澱粉200分。
調製方法：有効薬物成分をカプセル薬物の一般製剤方式によって、それぞれ粉砕し、篩にかけてから、澱粉を添加し、適当量の薬用アルコール入れて混合して、揺れ式顆粒製造機上で顆粒状にし、乾燥、顆粒の整理後、適当量のステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤で、混合してから、必要とする薬の分量によってカプセルに充填する。規格は0.2g/粒である。
【００２７】
実施例2：内服錠剤薬物
錠剤薬物1の構成：フズリン80分、澱粉200分。
錠剤薬物2の構成：フズリン80分、下アコニチン・アルカリ1.2分、澱粉200分。
調製方法：それぞれ実施例1の方式によって顆粒を作り、適当量の滑石粉を入れて、錠剤に圧縮する。それから、通常のコーティング方式で、HPMCや、プロピレン・グリコール、チタン白粉、薬用アルコール及びトワイン（TWAIN）-80によって構成されたコーティング液で、圧縮された錠剤をコーティングする。その規格は0.2g/錠で、大人の一日当たりの使用量は1.2gである。
【００２８】
実施例3：内服顆粒剤の止痛薬
顆粒薬物1の構成：フズリン60分、澱粉800分、糖粉200分。
顆粒薬物2の構成：フズリン80分、中アコニチン・アルカリ0.13分、澱粉800分、糖粉200分。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分をそれぞれ顆粒薬物の通常製剤方式によって粉砕し、篩にかけてから、澱粉や糖粉及び適当量の薬用アルコールを均一に混合し、揺れ式顆粒製造機上で顆粒状にし、乾燥、顆粒の整理後、必要とする薬物分量によって、分わけ包装を行う。規格は、3g/袋である。
【００２９】
実施例4：内服止痛丸
薬物の構成：フズリン450分、ポリグリコール4000が20分、適当量の薬用アルコール。
調製方法：ピル剤の通常の方式によって、フズリンを薬用アルコールで溶解し、また、ポリグリコールを熔かして、両者を混合し、高速で均一に攪拌してから、5℃以下のディメチコン中に垂らし入れて、ピル剤の薬物を作り出す。その規格は150mg/粒である。
【００３０】
実施例5：注射剤止痛薬物
注射薬物1の構成：フズリン40分、トワイン-80が5分。
EDTA 3分、注射用水を1000分まで入れる。
注射薬物2の構成： フズリン5分、中アコニチン・アルカリ0.05分、トワイン-80が5分。
EDTA 3分、注射用水を1000分まで入れる。
調製方法：それぞれのフズリンなどの薬物成分に適当量の注射用水や、トワイン-80、EDTA及び適当量のCMC-Naなどを入れて、充分攪拌するとともに、超音波で混合し、充分溶解させてから、注射用水で規定量に希釈させ、濾過後、適当量の塩酸でpH値4〜9に調整して、アンプルに入れて密閉する。規格は5mg/本である。
【００３１】
実施例6：外用乳剤型止痛軟膏
軟膏薬物1の構成：
フズリン50分、オクタデシル・アルコール100分、ステアリン酸150分、ドデカン基スルオン酸ナトリウム10分、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート1分、純化水を1,000,000分まで入れる。
軟膏薬2の構成：
フズリン20分、下アコニチン・アルカリ1分、オクタデシル・アルコール100分、ステアリン酸150分、ドデカン基スルオン酸ナトリウム10分、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート1分、純化水を1,000,000分まで入れる。
調製方法：それぞれのフズリンなどの有効薬物成分に、適当量の薬用アルコールを入れて、加熱溶解させてから濾過し、それからまた、オクタデシル・アルコールとステアリン酸で、均一に混合してから保温して、オイル相の材料に備える。また、ドデカン基硫酸ナトリウムや、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート、及び純化水などを加熱するとともに、均一に攪拌して、必要に備えているオイル相材料と混合し、高速の攪拌によって均一にしてから、冷却させ、密封包装する。含有量規格は2％である。
【００３２】
実施例7：止痛絆創膏
絆創膏1の構成：フズリン50分、ゴムベース400分、ロジン400分、ワセリン100分、ラノリン50分、酸化亜鉛30分。
絆創膏2の構成：フズリン100分、中アコニチン・アルカリ0.5分、下アコニチン・アルカリ1分、ゴムベース400分、ロジン400分、ワセリン100分、ラノリン50分、酸化亜鉛30分。
調製方法：絆創膏の通常の調製方法によって、ゴムベースにゴムを圧縮・浸してから、フズリンなどの有効薬物成分及びワセリンや、ラノリン、ロジン及び酸化亜鉛などの充填剤と分散剤の補助資材を混合させて、膏状にして濾過した後、キャリアに貼り付け、膏状の薬物を塗りつけてから溶剤を回収し、必要な大きさに切断し、ガスケット・ペーパー.を敷いてから包装する。薬物の参考含有量は実施例5と同じである。
【００３３】
実施例8：止痛エアゾール
エアゾール薬物1の構成：フズリン500分、ジクロロジフルオロメタン7000分、薬用アルコール2500分、適当量の香料剤。
エアゾール薬物2の構成：フズリン100分、ベンゾイル・中アコニチン・アルカリ2分、ジクロロジフルオロメタン7000分、薬用アルコール2500分、適当量の香料剤。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分に薬用アルコールを入れ、必要に応じては適当量の香料剤を添加することもでき、均一に混合し、濾過した後、定量に耐圧容器に入れる。また、基準の要求に従って圧力を加え、細かい穴で濾過したジクロロジフルオロメタンを注入することによって、止痛エアゾール薬物が作られる。
【００３４】
実施例9：止痛塗り剤
塗り剤薬物1の構成：フズリン400分、薬用アルコール300分、水を1000分まで入れる。
塗り剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ6分、下アコニチン・アルカリ10分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ300分、薬用アルコール300分、水を1000分まで入れる。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分に薬用アルコールを入れて、均一に混合し、濾過してから、蒸留水で総量にまで調整することによって、止痛塗り剤薬物が作られる。
【００３５】
実施例10：止痛洗剤
洗剤薬物1の構成：フズリン400分、薬用アルコール100分、水を1000分まで入れる。
洗剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ90分、下アコニチン・アルカリ80分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ300分、薬用アルコール100分、水を1000分まで入れる。
調製方法：実施例9の止痛塗り剤と同じである。
【００３６】
実施例11：止痛膜剤薬物
膜剤薬物1の構成：フズリン400分、ポリビニールアルコール30分、グリセリン.100分、トワイン-80が50分。
膜剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ90分、ベンゾイル・中アコニチン・アルカリ300分、ポリビニールアルコール30分、グリセリン.100分、トワイン-80が50分。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分を粉砕してから、それぞれグリセリンとトワイン-80で、均一に攪拌・混合し、また、ポリビニールアルコール（PVA）によって作られた糊状液体を均一に攪拌・混合して、泡をなくしてから適当量の液体パラフィンと混合して膜を作り、乾燥することによって作られる。
【００３７】
実施例12：止痛湿布料
止痛湿布料1の薬物構成：フズリン140分、薬用アルコール150分、純化水を1000分まで入れる。
止痛湿布料2の薬物構成：フズリン150分、下アコニチン・アルカリ6分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ100 調製方法：有効薬物成分を薬用アルコールで溶解してから、水で定量に希釈し、それから医用包帯を薬液中に入れて充分浸漬し、薬液の付いた包帯を取り出して包装する。
【００３８】
次は、毒理試験及び薬の効果試験を通じて、本発明のメリットを実証する。
試験例1 本発明におけるフズリンの急性毒理試験
試験の測定結果：昆明種のネズミに一回に飲ませる方法で、薬物フズリンの最大忍耐量は1g/kgである。
【００３９】
最大忍耐量の測定
試験の測定結果：
1．試験材料
1.1 試験薬物：
薬物フズリンは、白色の結晶顆粒で、成都芝芝薬業有限公司より提供される。
【００４０】
1.2 試験動物：
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：川実動管質大67号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。飼養温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００４１】
2．試験方法：
薬物フズリン結晶顆粒を蒸留水で、超音波をかけて、0.5g/ml濃度の懸濁液（1％のカルボキシメチルセルロース（CMC））を調製して、14時間餌を投与せずに水は制限しなかった20匹の昆明種ネズミに、それぞれ0.2ml/10gの薬物フズリン懸濁液を飲ませてから、直ちに動物の反応を観察し始め、連続七日間観察し、ネズミの行為活動や、毛皮の光沢、飲食、体重及び死亡状況をメモする。
【００４２】
3．試験結果：
ネズミは、薬物を飲ませてから15分〜4時間内は、大部縮こまっていて、あまり動かなく、毛を立てていた。4時間後は、行為や活動、飲食がいずれもだんだん正常に回復されていた。観察期間、7日間は、1匹の動物も死亡せず、動物の飲食や行為・活動は正常であって、毛皮の光沢も戻っていたし、体重の増加も正常（実験前のネズミの体重：18.7±0.7ｇ、７日間観察後の体重：25.4±2.0ｇ）であった。7日後、ネズミを殺して、死体検査を行った結果、各臓器は肉眼では、はっきりした異常がなかった。そのため、薬物フズリンの一回に飲ませる最大忍耐分量を1g/kgである。
【００４３】
4．結論： 昆明種ネズミの一回に飲ませる薬物フズリンの最大忍耐分量は、1g/kgである。
【００４４】
試験例2 本発明のフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを配合した後の急性毒理試験
試験の測定結果：昆明種ネズミに薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを飲ませた後、LD50は1.384ｇ/kgで、95％の信頼性限界は1.192〜1.605g/kgであった。
【００４５】
半数致死量（LD50）の測定
1．試験材料
1.1 試験薬物及び調製
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、フズリン、練り色粉末は、成都芝芝薬業有限公司より提供される。
分析用純度の無水アルコールは、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20040803。
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリとフズリンをそれぞれ2.5gずつ取って、4mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水で加熱し、超音波をかけて溶解を促進した後、蒸留水を40mlまで入れて、125mg/mlの練り色の溶液を調製し、1：0.75の等比例に希釈して、93.7、70.3、52.7、39.6mg/mlなど一連の濃度の薬液を調製して、使用に備える。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００４６】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：川実動管質大67号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。飼養温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００４７】
2．試験方法
事前の試験によると、最大致死量は2.5g/kgで、最小致死量は0.5g/kgであった。14時間餌を投与せずに水は制限しなかった120匹の昆明種ネズミを、ランダムに6の組に分けて、組ごと20匹、メスとオスが各半分ずつのネズミを取り、2.5g/kgから始め、1：0.75の比例で、薬の分量を次第に減らして、それぞれ5つ組のネズミに一回に異なる濃度の薬物フズリン＋ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを飲ませるが、薬の投与量はいずれも0.2ml/10gである。陰性対照組は、10％のアルコールで代替し、薬物を飲ませてから、直ちに動物の反応状況を観察し始め、連続14日間観察し、ネズミの毒性反応や死亡状態をメモする。
【００４８】
3．試験結果
陰性対照組のネズミに10％のアルコールを飲ませるとはっきりした反応がなかった。薬物投与組（フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリはそれぞれ50％ずつ）のネズミは、薬物を飲ませてから10分〜4時間内に、投与量の増加につれ、縮こまっていて、あまり動かなく、毛を立てていたり、腹ばいになっていたり、気絶性痙攣になったりなどの反応が酷くなっていた。しかも、投与量の増加につれ、死亡動物の数も次第に増加していた。死亡したネズミを解剖した結果、主な臓器には、肉眼で見られるはっきりした異変はなかった。未死亡ネズミは、一日後、行為や活動、飲食、毛皮の光沢及び体重の増加などは、基本的に正常に戻っていた。14日後、体重を量った結果、各組の体重は、はっきりした差異がなく、ネズミを殺して解剖した結果、、主な臓器には、肉眼で見られるはっきりした異変はなかった。各投与量組のネズミ死亡状況は、表1の通りである。
【００４９】
【表１】
【００５０】
各投与量組死亡率は、NDSTパッケージ・ソフト中のBliss法によって、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリがそれぞれ50％である薬物のLD50値：1.384ｇ/kg、95％の信頼性限界：1.192〜1.605g/kgが算出される。
【００５１】
4．結論
薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの毒性は、相対的に低く、昆明種ネズミに薬物を投与した結果、LD50は1.384g/kg（薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリが各50％）で、95％の信頼性限界は1.192〜1.605％であった。薬物投与後、動物の反応から見れば、この薬物により損傷を受ける可能性のある標的器官は、中枢神経系統や自主神経系統及び呼吸器系統などである。
【００５２】
上記の毒理試験によって測定されたLD50及び最大忍耐量の下で、フズリンとその他アコニチン類化合物との配合によって、優れた効果、低毒性の目的に達成できる。
【００５３】
試験例3 本発明のフズリン、下アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの薬物効果試験
1．体捻り法によるネズミ鎮痛試験
体重が18〜22gのオスとメスが半分ずつである昆明種ネズミを試験動物とし、同じ餌投与の条件で試験を行う。
【００５４】
試験薬物：フズリンを試験薬物とし、蒸留水で勾配含有量がそれぞれ20、15、5、2.5mg/mlの試験用薬液を調製する。
対照薬物Aは、塩酸ペチジン注射液（青海製薬工場、ロット番号：20020510）を生理塩水で、含有量が2mg/mlの薬液に希釈する。
対照薬物Bは、腸溶性アスピリン錠（南京白敬字製薬工場、ロット番号：031016）を研磨して、蒸留水で溶解することによって、含有量が10mg/mlの薬液が得られる。
【００５５】
試験ネズミをランダムに10匹ずつ1つの組にするが、その中の1つの組を空白対照組とし、0.2ml/10g体重の投与量によって蒸留水を飲ませる。陽性対照組Aは、40mg/kg体重（臨床使用量の20倍）の投与量によって、腹腔に対照薬物Aを注射する。陽性対照組Bは、200mg/kg体重（臨床使用量の20倍）の投与量によって、対照薬物Bを飲ませる。その他は、異なる投与量勾配によって、フズリンを試験薬物とする組に飲ませる。各投与組（飲ませる）の投与量はいずれも0.2ml/10g体重である。対照薬物A組に対して、薬物投与の15分後、腹腔に0.6％の氷酢酸（分析用純度、含有量99.5％、成都化学試剤工場より生産）溶液を0.２ml/匹の量を注射するほか、その他各組は、薬物投与の30分後、空腹で0.2ml/匹の0.6％氷酢酸溶液を注射して、氷酢酸溶液注射後、第5〜20分内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験結果に対する統計分析を行い、各試験組の体捻り平均数、及び標準差異、疼痛抑制率を算出し、t検査を利用して、各投与組と陰性対照組との差異を比較する。試験結果は表2の通りである。
【００５６】
【表２】
【００５７】
氷酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。表1の結果から見れば、、塩酸ペチジンとアスピリンとの2つの対照薬物は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数を顕著に下げて（P＜0.001）おり、鎮痛作用は非常に明らかで、その疼痛抑制率はそれぞれ100％と90.96％である。フズリン試験薬物を400mg/kgと200mg/kgを投与した組は、両方ともある程度氷酢酸によるネズミの体捻り反応を減少することがで、明らかな鎮痛作用があって、しかも投与量に対する依頼性を表していた。
【００５８】
下アコニチン・アルカリ、中アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリに対して同じ試験を行ったが、その結果は表3の通りである。
【００５９】
【表３】
【００６０】
表3の結果から見ると、対象薬物の塩酸ペチジンとアスピリンとの2つの組の鎮痛作用は非常に明らかで、その疼痛抑制率はそれぞれ100％と92.11％であった。下アコニチン・アルカリ成分中、0.5mg/kgの投与量を除いて、その他各組は、いずれもある程度の比較的明らかな鎮痛作用があって、しかも、一定の投与量に対する依頼性が存在していた。中アコニチン・アルカリ成分中、0.25mg/kg組を除いて、その他各組は、いずれもある程度の比較的明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率にも一定の投与量に対する依頼性が存在していた。ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、400mg/kgと200mg/kgの2つの投与量が比較的明らかなチン津作用があって、しかも、疼痛抑制率も同じく一定の投与量に対する依頼性が存在していた。
【００６１】
2．熱パネル法によるネズミ鎮痛試験
試験動物及びその組の分け方、各試験の薬物投与量勾配及び投与量及び投与方法などは、それぞれ上記の体捻り法方式と同じく、その中、対照薬物組は、ただ塩酸ペチジンを対照薬物とする。
【００６２】
温水槽の温度を55±0.5℃に制御し、ネズミを恒温のアルミニウム桶内に入れて、入れ始めてから後足を舐めるまでの時間（疼痛限界値）メモし、連続2回測定するが、測定時間間隔は5分間とし、その平均値を取ってネズミの薬物投与前の疼痛限界値とする。疼痛限界値が5〜30秒のネズミを選んで、10匹を1組とする。各組の試験動物は、薬物を投与してから、それぞれ15、30、60、90、120分後に、ネズミの疼痛限界値を2回測定し、各時点の平均疼痛限界値及び疼痛限界値の向上率を算出する。試験データの統計分析によって、各組の疼痛限界値向上率及び標準差異を算出することができ、t検査法で、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。試験中、ネズミは、熱の刺激を受けて後足を舐めたり、後足を蹴ったり、跳ね上がったりなどの疼痛反応が現れたが、後足を舐めることを疼痛反応の指標とする。その試験結果は表4の通りである。
【００６３】
【表４】
【００６４】
表4の結果から見ると、フズリン薬物の大投与量組は、薬物の投与後の15分と30分以内、中投与量組は、薬物投与後の120分、小投与量組は、薬物投与後の30分以内に疼痛限界値は、いずれも明らかに高くなっていた。これは、ネズミの熱刺激による疼痛に対して、明らかな鎮痛作用があることを表明している。
【００６５】
下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリに対して、同じ試験を行ったが、その結果は表5の通りである。
【表５】
【００６６】
表5の結果から見ると、下アコニチン・アルカリ成分中の大投与量組の各測定時点における疼痛限界値は、いずれも明らかに向上されていいると同時に、対照薬物Aの塩酸ペチジンに対して、鎮痛作用が長持ちでき、2時間後には、いずれも明らかな鎮痛作用があった。
【００６７】
試験例4 フズリン、ベンゾイル、中アコニチン・未精製アルカリを異なる比率で配合した薬物の鎮痛作用試験
試験が証明する通り、薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリを異なる比率で配合することによって構成された複方薬物は、いずれも明らかな鎮痛作用があり、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリなどの配合比率が、200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6中、200:200:3:6の比率で配合した薬物の鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は200:200:3:6である。
【００６８】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、練り色の粉末で、フズリンや、中アコニチン・アルカリは、白色に近い色の粉末で、下アコニチンは、白色の結晶顆粒で、成都芝芝薬業有限公司より提供される。フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリをそれぞれ250mgを取って、2.5mlの無水アルコール入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、フズリンとベンゾイル・アコニチン・未精製アルカリをそれぞれ10mg/mlずつ含有する溶液を調製する。また、1.25mgの中アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、中アコニチン・アルカリが0.05mg/ml含有される溶液を調製する。そしてまた、2.5mgの下アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、下アコニチン・アルカリが0.1mg/ml含有される溶液を調製する。それから、表6によって、異なる体積のフズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリ薬液を調整して、試験に備える。
【００６９】
【表６】
【００７０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。アスピリン腸溶錠4錠を取って、研磨してから、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製する。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコール溶液を調製する。
【００７１】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００７２】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００７３】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリによって構成された5つの異なる配合比率の投与量組で、それぞれ上記5つの異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００７４】
【数１】
【００７５】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は88.0％であった。また、薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリを200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6の比率で配合した複方薬物は、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ48.9％、43.8％、60.2％、54.5％、64.2％で、その結果は表7の通りである。疼痛抑制率から見れば、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリを200：200：3：6の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は200：200：3：6であると認められる。
【００７６】
【表７】
【００７７】
4．試験結論
薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリが異なる配合比率によって、構成された複方薬物は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率から見れば、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリの配合比率が200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6である集合体の使用量と薬の効果は投与量に対する依頼性がなかった。その中、200:200:3:6比率の鎮痛作用が一番強く、この配合比率の使用量は比較的少なく、鎮痛作用は最も強くて、優れた効果の低毒性目的に達成していた。
【００７８】
試験例5 フズリンと中アコニチン・アルカリを異なる比率で配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明するとおり、100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリの配合比率を600:1、200:1、200:3にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％、65.4％であり、いずれも100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、フズリンの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと中アコニチン・アルカリの比率が600：1の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと中アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は600：1であると認められる。
【００７９】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンと中アコニチン・アルカリは、白色に近い粉末であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、10mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。1.25mgの中アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、0.05mg/mlの中アコニチン・アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表8の通り異なる体積のフズリン、中アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、中アコニチン・アルカリの薬液を調製して、試験に備える。
【００８０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。
【００８１】
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００８２】
【表８】
【００８３】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００８４】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００８５】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、中アコニチン・アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００８６】
【数２】
【００８７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンと0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1、200：1、200：3の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％、65.4％で、その結果は表9の通りである。疼痛抑制率から見れば、フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと中アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は600：1であると認められる。また、結果から見れば、100mg/kgフズリンの鎮痛作用は、0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリに比べて強くないが、複方中、フズリンの比率が増加するにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。
【００８８】
【表９】
【００８９】
4．試験結論
100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1、200：1、200：3の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％及び65.4％で、いずれも100mg/kgのフズリンと0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見れば、フズリンの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる比率によって構成された集合体の総使用量と薬の効果は、投与量に対する依頼性がなく、フズリンと中アコニチン・アルカリの配合比率が600：1の場合、鎮痛作用が一番強かった。比率が200：1の場合、使用量が比較的少ないことに対して、鎮痛作用は比較的強く、優れた効果、低毒性の目的に達成していた。
【００９０】
試験例6 フズリンと下アコニチン・アルカリを異なる比率に配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明する通り、100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率を300:1、100:1、100:3にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％、78.4％であり、その中、100：1と100：3配合比率の複方は、いずれも100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、下アコニチン・アルカリの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと下アコニチン・アルカリの比率が100：3の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。ところが、この配合比率の下で、毒性も非常に強かった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果と毒性上、比較的強い協同作用があると言うことを説明している。実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【００９１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、下アコニチン・アルカリは、白色の結晶顆粒であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、10mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。2.5mgの下アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、0.1mg/mlの下アコニチン・アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表10の通り異なる体積のフズリン、下アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、下アコニチン・アルカリの薬液を調製して、試験に備える。
【００９２】
【表１０】
【００９３】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００９４】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００９５】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００９６】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、下アコニチン・アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００９７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンと1mg/kgの下アコニチン・アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリを300：1、100：1、100：3の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％、78.4％で、その結果は表11の通りである。疼痛抑制率から見れば、複方中、フズリンの比率が大きくなるにつれ、その鎮痛作用も次第に強くなっていた。3つの異なる配合比率中、フズリンと下アコニチン・アルカリを100：3の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。しかし、フズリンと下アコニチン・アルカリを100：3の比率で配合した投与量組は、投与後、萎縮やしゃっくり反応が最も強く、その中の2匹は、薬物投与後30分以内に死亡し、そのデータは残りの8匹を観察した結果である。従来行われたフズリンと下アコニチン・アルカリの急性毒理試験状況から見れば、フズリンの最大忍耐量は1g/kg、下アコニチン・アルカリのLD50値は12.8mg/kgで、95％の信頼性限界値は10.93〜14.99％で、8.19mg/kgまでは、ネズミの死亡現象が現れなかった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果上で比較的強い協同作用を持っているだけでなく、毒理上にも比較的強い協同作用があると言うことを説明している。そのため、その毒性作用を考慮して、実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【００９８】
【表１１】
【００９９】
4．試験結論
100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリを300：1、100：1、100：3の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％及び78.4％あり、その中、100：1と100：3配合比率の複方は、いずれも100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、下アコニチン・アルカリの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと下アコニチン・アルカリの比率が100：3の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。ところが、この配合比率の下で、毒性も非常に強かった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果と毒性上、比較的強い協同作用があると言うことを説明している。実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【０１００】
試験例7 フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを異なる比率に配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明するとおり、100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率を75：25、50：50、25：75にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％、50.3％であり、いずれも100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用もだんだん大きくなり、3つの異なる比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１０１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、練り色の粉末であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、それぞれ10mg/mlのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表12の通り異なる体積のフズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの溶液を調製して、試験に備える。
【０１０２】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【０１０３】
【表１２】
【０１０４】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１０５】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【０１０６】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１０７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを75：25、50：50、25：75の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％、50.3％で、いずれも100mg/kgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。その結果は表13の通りである。疼痛抑制率から見れば、複方中、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１０８】
【表１３】
【０１０９】
4．試験結果
100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを75：25、50：50、25：75の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％及び50.3％で、いずれも100mg/kgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。疼痛抑制率から見れば、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１１０】
試験例8 フズリンの筋肉注射による鎮痛作用試験
試験が証明する通り、筋肉注射による100mg/kgと25mg/kgの薬物フズリン投与量は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率は、それぞれ93.9％、52.0％であった。同じ投与量による筋肉注射の鎮痛作用は、薬物を飲ませる方法より明らかに強いが、毒性反応も薬物を飲ませる方法より強かった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。125mgのフズリンを取って、1.25mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、生理塩水を25mlまで入れて、5mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。また、2.5mlの上記溶液を取って、生理塩水を10mlまで入れて、1.25mg/mlの溶液を調製して、試験に備える。
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン薬液を調製して、試験に備える。
0.5mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、5％のアルコールを調製する。
【０１１２】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１１３】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【０１１４】
2．試験方法
昆明種のネズミ50匹を取って、ランダムに5組に分け、１つの組に10匹、オスとメスが各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は陰性対照組で、後足部分の筋肉に0.2ml/10g体重の5％アルコールを注射する。第2組は陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3組は5mg/mlのフズリン溶液を飲ませる。第4組は5mg/mlのフズリン溶液を筋肉注射する。第5組は1.25mg/mlのフズリン溶液を筋肉注射し、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１１５】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は81.6％であった。100mg/kgの薬物フズリンの筋肉注射と、飲ませる方法は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ93.9％と36.1％であった。しかし、筋肉注射による鎮痛作用は、飲ませる方法よりずっと良く、筋肉注射で25mg/kgを注射しても、100mg/kgを飲ませるより、鎮痛作用はずっと優れていて、その抑制率は52.0％であった。その結果は表14を参照。これと同時に、100mg/kgのフズリン筋肉注射組の場合、ネズミに萎縮や、あまり動かない毒性反応も比較的明らかであった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】
4．試験結論
筋肉注射による100mg/kgと25mg/kgの薬物フズリン投与量は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率はそれぞれ93.9％、52.0％であった。同じ投与量による筋肉注射の鎮痛作用は、薬物を飲ませる方法より明らかに強いが、毒性反応も薬物を飲ませる方法より強かった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１８】
試験例9 フズリンの皮膚投与による鎮痛作用試験
試験が証明する通り、薬物フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。と言うことは、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１１９】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。400mgのフズリンを取って、2.5mlのエーテルで溶解させてから、2.1gの医薬用ワセリン中に入れて、充分混合させる。それから37℃のオーブンに入れて、宵越しにし、エーテルを揮発させ、フズリンが約16mg/g含まれるワセリン軟膏を調製して、試験に備える。
【０１２０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン薬液を調製して、試験に備える。
【０１２１】
2gの医薬用ワセリンを取って、2.5mlのエーテルを入れて、充分混合させてから、37℃のオーブンに入れて、宵越しにし、エーテルを揮発させ、陰性対照組のワセリン軟膏を調製して、試験に備える。
【０１２２】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１２３】
1.3 試料
エーテル：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050407。
硫酸ナトリウム：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20040921。
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
医薬用ワセリン：武漢石油化工工場より生産。
【０１２４】
2．試験方法
昆明種のネズミ40匹を取って、ランダムに4組に分け、１つの組に10匹、オスとメスが各半分ずつ、体重は18〜22gにする。薬物投与の一日前に、鋏でネズミの背中部分の毛を切って、8％の硫酸ナトリウム溶液で、1.5cm×1.5cmの毛を脱がせる。第1組は陰性対照組で、背中部位に脱毛処理した皮膚に陰性対照組に0.1g/匹のワセリン軟膏を均一に塗りつけてから、1層の包帯（1.5cm×1.5cm）を軽く被せる。第2組は陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3組は背中部位に脱毛処理した所に16mg/kgのフズリンを含む軟膏を0.1g/匹の量で均一に塗りつける。第4組は16mg/kgのフズリンを含む軟膏を0.05g/匹の量で塗りつける。薬物軟膏を塗りつけた両組も薬物を塗りつけてから、1層の包帯（1.5cm×1.5cm）を軽く被せる。第2組を除いて、薬物投与後の30分後、空腹で0.6％の氷酢酸溶液を注射する外、その他の各組は、いずれも薬物を塗りつけてから1.5時間後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹の量を注射し、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部後足を伸ばし、お尻部位を高くする）回数を観察メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均回数や、標準差異、疼痛抑制率などを算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１２５】
【数３】
【０１２６】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は81.6％であった。薬物フズリンを皮膚外用剤として試して見たが、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。その結果は表15の通りである。結果から見れば、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは本試験中、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
4．試験結論
薬物フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。と言うことは、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは本試験中、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１２９】
とにかく、本発明の各化合物使用量は、いずれも安全範囲内であって、フズリンを単独に使用する場合の薬の効果は明らかで、毒性も低かった。フズリンとその他アルカロイドを配合して使用すると、比較的優れた協同・効果増強作用がある。しかも、配合後の薬物化合物と薬の効果は、シンプルな量と効果との線形関係は存在しなく、一種の特定配合比率の下で、使用量が比較的少なくて、薬の効果は最適であって、優れた効果、低毒性の目的に達成しており、臨床上に一種の新しい選択を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一種の鎮痛作用を持つ薬物に関するもので、詳しく言うと一種のアコニチン・アルカリ類化合物中のフズリン（Fuziline）を有効薬物成分として調製された鎮痛薬物である。
【背景技術】
【０００２】
トリカブトは、ラナンキュラス科の植物アコニチン（Aconitum carmicgaeli Debx.）の側生根であり、伝統的漢方薬中の熱を上げる薬物で、古代の温剤中、陽気の戻させ死を救う薬物として良く使われて来た。この薬物は、明らかで、比較的強い毒性があって、その製剤量は中毒剤量とほぼ同じぐらいで、臨床上、中毒や死亡の現象がしばしば報道されたため、その生薬に対する加工処理や、処方剤、化学、薬理、毒性及び臨床など分野での研究が大量に報道されている。また、毒性を低減して、治療効果を高めるために、その中に含有されている薬物効果の活性成分があって、効果的で毒性の低い成分を探すために最善を尽くしている。
【０００３】
張迪華氏などの『漢方薬』1982：73（11）,1-4中での報道によると、白トリカブトの千切りから下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリなどのアルカロイドを含んだ8種の成分を分離したと言うことで、炎症治療や心臓機能衰弱を治療する作用があることを実証した。
【０００４】
アコニチン類成分の鎮痛薬分野における応用について、張勇忠氏などは『漢方薬』2002：33(2),106-109中で、延胡索（RHIZOMA CORYDALIS）やアコニチンなどの漢方薬で構成された“鎮痛湯”が癌の中・末期癌疼痛の治療に対する研究を報道しており、比較的優れた治療効果があることを実証した。
【０００５】
単一のフズリン成分に対する抽出や、分離、含有量、及び構造の鑑定などの研究も報道されているが、例えば、陳洪超氏などの『天然産物研究及び開発』（2003：15(4)）中の『ハナトリカブト (Aconitum carmichaeli Debx.)塊根中のアルカロイド成分』には、ハナトリカブトの塊根からディテルペン（Norditerpenoid Alkaloids）アルカロイド成分のフズリン（Fuziline）が分離されたと報じ、フズリンの物理・化学特性が報道されていた。欧明氏などの『簡明漢方薬成分ハンドブック』中国医薬科学技術出版社P203-P204には、生薬のトリカブトの有効成分及びその他成分が報じられており、その中の有効成分はアコニチン・アルカリが分離されるとともに、次アコニチン・アルカリや、その他アコニチン・アルカロイドなどの成分が分離できると報道されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、目下のところ、フズリンの薬の効果や毒性についての報道は、まだないし、フズリンとその他のアコニチン類アルカロイドとの配合によって、製剤を調製したという報道もない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、請求項１〜１２の記載の通りの発明である。
【発明の効果】
【０００８】
上記の状況によって、本発明は、一種のトリカブト植物からアコニチン・アルカリ類化合物中のを抽出・分離して、フズリンを有効薬物成分とする鎮痛薬物を提供することができ、効果的で、毒性の低く、優れた鎮痛効果が期待できる。これに基づいて、本発明は、フズリンと一つ、或いは複数のその他形式のアコニチン類成分との配合によって、共同に有効薬物成分とする鎮痛薬物も提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に述べられている鎮痛作用を持つ薬物は、一種のアコニチン類成分を有効薬物成分とし、薬物中に補助成分を添加でき、その中の有効成分には少なくとも(Ｉ)式のフズリン化合物を含んだものである。
【００１０】
【化１】
この式（Ｉ）の有効薬物成分は、既存の多く報道されている文献の方法によって、薬用植物のトリカブトの中から抽出分離することができる。
【００１１】
これに基づいて、上記に述べられている有効薬物成分は、更に上記のフズリン化合物と下アコニチン・アルカリ（Hypaconitine）や、中アコニチン・アルカリ（Mesaconitine）、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ（Benzoylmesaconine）などのその他形式のアコニチン類アルカロイド成分との少なくとも一種の配合によって構成される。その中、下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの構造は、それぞれ式(ＩＩ)、式(ＩＩＩ)、式（ＩＶ）に示された通りである。これらの成分も同じく既存の数多く報道されている文献の方法によって、薬用植物のトリカブトの中から抽出・分離することができる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】
本発明によって提供される鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ0〜600分、中アコニチン・アルカリ0〜3分、下アコニチン・アルカリ0〜6分である。また、フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分、下アコニチン・アルカリ2〜6分である。更に最適化されたのは、フズリン200分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200分、中アコニチン・アルカリ3分、下アコニチン・アルカリ6分である。
【００１６】
或いは、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分である。更に最適化されたのは、フズリン600分、中アコニチン・アルカリ1分である。
【００１７】
又は、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン100〜300分、下アコニチン・アルカリ1〜3分である。更に最適化されたのは、フズリン100分、下アコニチン・アルカリ3分である。
【００１８】
若しくは、次の重量比率の化合物によって調製された製剤である。即ち、フズリン25〜75分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ25〜75分である。更に最適化されたのは、フズリン25分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ75分である。
【００１９】
上記に述べられている薬物製剤には、内服製剤や、外用製剤、及び注射剤などが含まれている。
【００２０】
その中、上記の内服製剤には、内服液や、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤などが含まれており、上記の外用製剤には、薬用の包帯類や、軟膏、栓剤、洗剤などが含まれている。
【００２１】
上記に述べられている単一のフズリン化合物を有効薬物成分、或いは、フズリンと下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ、及びベンゾイル・中・アコニチン・未精製アルカリ中、少なくとも一種を配合して、共同に有効薬物成分を構成し、薬物中に使用できるその他補助成分、或いは添加成分との混合によって、また、相応する製薬方法による加工によって、いずれも相応する鎮痛製剤薬物を調製することができる。例えば、内服製剤中に、添加できる分解剤や、成形剤、潤滑剤、粘着剤、充填剤などの通常使われる補助剤を混合して、また、相応する一般的プロセス方法による処理によって、錠剤や、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤、相応する希釈緩和剤や、希釈抑制剤などの固体製剤形の内服薬物を作り出すことができる。また、注射薬物製剤中に、使用できる適当な溶剤や附加剤との配合、及び相応するプロセス操作の処理によって、相応する注射剤薬物を調製することができる。そして、また、相応する外用薬物分散剤や、固形剤、安定剤などとの混合によって、相応する軟膏や、栓剤、洗剤、及び薬用包帯類などの常用の外用薬物を調製することができる。
【００２２】
上記の各有効薬物成分に対する毒性試験の結果、フズリン化合物とベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、毒性が相対的に低く、いずれもLD50値が検出できなかった。測定された最大の投薬量は、全て1000mg/kg体重であった。また、中アコニチン・アルカリのLD50値は6.41mg/kg、下アコニチン・アルカリのLD50値は12.8mg/kgであった。これは、フズリンの使用安全性を説明している。
【００２３】
本発明薬物に使われているフズリンとその他アコニチン類アルカロイドの比率、及び使用量は、全て上記に述べられた安全範囲内であり、フズリンを単独に使用すると、薬の効果が明らかで、毒性も低く、安全性にも優れていた。フズリンとその他3種のアコニチン・アルカリを配合すると、優れた効力増強作用があって、しかも、配合後の薬物集合体と薬物効果は、完全にシンプルな量と効果との線形関係はなかった。即ち、使用料が多いと多いほど、薬物の効果が良いのではなく、特定の比率の下で、薬物の効果が最適であった。試験が証明する通り、最適な比率で配合された薬物の集合体は、その使用量が少なくても、最適な薬物効果に達することができ、毒性も明らかに低減されていた。とにかく、本発明の薬物は、優れた効果、低毒性の目的に達成しており、臨床上に一種の新しい選択を提供することができる。
【００２４】
次は、具体的実施例の方式を通じて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定することと理解しては行けない。凡そ上記の発明アイディアによって、行われる各種形式の修正や、更新、及び変更は、いずれも本発明に属するものとする。
【００２５】
具体的実施方式
【００２６】
実施例1：内服カプセル薬物
カプセル薬物1の構成：フズリン80分（重量、以下同じ）、澱粉200分。
カプセル薬物2の構成：フズリン80分、中アコニチン・アルカリ0.4分、澱粉200分。
調製方法：有効薬物成分をカプセル薬物の一般製剤方式によって、それぞれ粉砕し、篩にかけてから、澱粉を添加し、適当量の薬用アルコール入れて混合して、揺れ式顆粒製造機上で顆粒状にし、乾燥、顆粒の整理後、適当量のステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤で、混合してから、必要とする薬の分量によってカプセルに充填する。規格は0.2g/粒である。
【００２７】
実施例2：内服錠剤薬物
錠剤薬物1の構成：フズリン80分、澱粉200分。
錠剤薬物2の構成：フズリン80分、下アコニチン・アルカリ1.2分、澱粉200分。
調製方法：それぞれ実施例1の方式によって顆粒を作り、適当量の滑石粉を入れて、錠剤に圧縮する。それから、通常のコーティング方式で、HPMCや、プロピレン・グリコール、チタン白粉、薬用アルコール及びトワイン（TWAIN）-80によって構成されたコーティング液で、圧縮された錠剤をコーティングする。その規格は0.2g/錠で、大人の一日当たりの使用量は1.2gである。
【００２８】
実施例3：内服顆粒剤の止痛薬
顆粒薬物1の構成：フズリン60分、澱粉800分、糖粉200分。
顆粒薬物2の構成：フズリン80分、中アコニチン・アルカリ0.13分、澱粉800分、糖粉200分。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分をそれぞれ顆粒薬物の通常製剤方式によって粉砕し、篩にかけてから、澱粉や糖粉及び適当量の薬用アルコールを均一に混合し、揺れ式顆粒製造機上で顆粒状にし、乾燥、顆粒の整理後、必要とする薬物分量によって、分わけ包装を行う。規格は、3g/袋である。
【００２９】
実施例4：内服止痛丸
薬物の構成：フズリン450分、ポリグリコール4000が20分、適当量の薬用アルコール。
調製方法：ピル剤の通常の方式によって、フズリンを薬用アルコールで溶解し、また、ポリグリコールを熔かして、両者を混合し、高速で均一に攪拌してから、5℃以下のディメチコン中に垂らし入れて、ピル剤の薬物を作り出す。その規格は150mg/粒である。
【００３０】
実施例5：注射剤止痛薬物
注射薬物1の構成：フズリン40分、トワイン-80が5分。
EDTA 3分、注射用水を1000分まで入れる。
注射薬物2の構成： フズリン5分、中アコニチン・アルカリ0.05分、トワイン-80が5分。
EDTA 3分、注射用水を1000分まで入れる。
調製方法：それぞれのフズリンなどの薬物成分に適当量の注射用水や、トワイン-80、EDTA及び適当量のCMC-Naなどを入れて、充分攪拌するとともに、超音波で混合し、充分溶解させてから、注射用水で規定量に希釈させ、濾過後、適当量の塩酸でpH値4〜9に調整して、アンプルに入れて密閉する。規格は5mg/本である。
【００３１】
実施例6：外用乳剤型止痛軟膏
軟膏薬物1の構成：
フズリン50分、オクタデシル・アルコール100分、ステアリン酸150分、ドデカン基スルオン酸ナトリウム10分、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート1分、純化水を1,000,000分まで入れる。
軟膏薬2の構成：
フズリン20分、下アコニチン・アルカリ1分、オクタデシル・アルコール100分、ステアリン酸150分、ドデカン基スルオン酸ナトリウム10分、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート1分、純化水を1,000,000分まで入れる。
調製方法：それぞれのフズリンなどの有効薬物成分に、適当量の薬用アルコールを入れて、加熱溶解させてから濾過し、それからまた、オクタデシル・アルコールとステアリン酸で、均一に混合してから保温して、オイル相の材料に備える。また、ドデカン基硫酸ナトリウムや、エチル 4-ヒドロキシベンゾエート、及び純化水などを加熱するとともに、均一に攪拌して、必要に備えているオイル相材料と混合し、高速の攪拌によって均一にしてから、冷却させ、密封包装する。含有量規格は2％である。
【００３２】
実施例7：止痛絆創膏
絆創膏1の構成：フズリン50分、ゴムベース400分、ロジン400分、ワセリン100分、ラノリン50分、酸化亜鉛30分。
絆創膏2の構成：フズリン100分、中アコニチン・アルカリ0.5分、下アコニチン・アルカリ1分、ゴムベース400分、ロジン400分、ワセリン100分、ラノリン50分、酸化亜鉛30分。
調製方法：絆創膏の通常の調製方法によって、ゴムベースにゴムを圧縮・浸してから、フズリンなどの有効薬物成分及びワセリンや、ラノリン、ロジン及び酸化亜鉛などの充填剤と分散剤の補助資材を混合させて、膏状にして濾過した後、キャリアに貼り付け、膏状の薬物を塗りつけてから溶剤を回収し、必要な大きさに切断し、ガスケット・ペーパー.を敷いてから包装する。薬物の参考含有量は実施例5と同じである。
【００３３】
実施例8：止痛エアゾール
エアゾール薬物1の構成：フズリン500分、ジクロロジフルオロメタン7000分、薬用アルコール2500分、適当量の香料剤。
エアゾール薬物2の構成：フズリン100分、ベンゾイル・中アコニチン・アルカリ2分、ジクロロジフルオロメタン7000分、薬用アルコール2500分、適当量の香料剤。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分に薬用アルコールを入れ、必要に応じては適当量の香料剤を添加することもでき、均一に混合し、濾過した後、定量に耐圧容器に入れる。また、基準の要求に従って圧力を加え、細かい穴で濾過したジクロロジフルオロメタンを注入することによって、止痛エアゾール薬物が作られる。
【００３４】
実施例9：止痛塗り剤
塗り剤薬物1の構成：フズリン400分、薬用アルコール300分、水を1000分まで入れる。
塗り剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ6分、下アコニチン・アルカリ10分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ300分、薬用アルコール300分、水を1000分まで入れる。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分に薬用アルコールを入れて、均一に混合し、濾過してから、蒸留水で総量にまで調整することによって、止痛塗り剤薬物が作られる。
【００３５】
実施例10：止痛洗剤
洗剤薬物1の構成：フズリン400分、薬用アルコール100分、水を1000分まで入れる。
洗剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ90分、下アコニチン・アルカリ80分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ300分、薬用アルコール100分、水を1000分まで入れる。
調製方法：実施例9の止痛塗り剤と同じである。
【００３６】
実施例11：止痛膜剤薬物
膜剤薬物1の構成：フズリン400分、ポリビニールアルコール30分、グリセリン.100分、トワイン-80が50分。
膜剤薬物2の構成：フズリン400分、中アコニチン・アルカリ90分、ベンゾイル・中アコニチン・アルカリ300分、ポリビニールアルコール30分、グリセリン.100分、トワイン-80が50分。
調製方法：フズリンなどの有効薬物成分を粉砕してから、それぞれグリセリンとトワイン-80で、均一に攪拌・混合し、また、ポリビニールアルコール（PVA）によって作られた糊状液体を均一に攪拌・混合して、泡をなくしてから適当量の液体パラフィンと混合して膜を作り、乾燥することによって作られる。
【００３７】
実施例12：止痛湿布料
止痛湿布料1の薬物構成：フズリン140分、薬用アルコール150分、純化水を1000分まで入れる。
止痛湿布料2の薬物構成：フズリン150分、下アコニチン・アルカリ6分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ100 調製方法：有効薬物成分を薬用アルコールで溶解してから、水で定量に希釈し、それから医用包帯を薬液中に入れて充分浸漬し、薬液の付いた包帯を取り出して包装する。
【００３８】
次は、毒理試験及び薬の効果試験を通じて、本発明のメリットを実証する。
試験例1 本発明におけるフズリンの急性毒理試験
試験の測定結果：昆明種のネズミに一回に飲ませる方法で、薬物フズリンの最大忍耐量は1g/kgである。
【００３９】
最大忍耐量の測定
試験の測定結果：
1．試験材料
1.1 試験薬物：
薬物フズリンは、白色の結晶顆粒で、成都芝芝薬業有限公司より提供される。
【００４０】
1.2 試験動物：
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：川実動管質大67号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。飼養温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００４１】
2．試験方法：
薬物フズリン結晶顆粒を蒸留水で、超音波をかけて、0.5g/ml濃度の懸濁液（1％のカルボキシメチルセルロース（CMC））を調製して、14時間餌を投与せずに水は制限しなかった20匹の昆明種ネズミに、それぞれ0.2ml/10gの薬物フズリン懸濁液を飲ませてから、直ちに動物の反応を観察し始め、連続七日間観察し、ネズミの行為活動や、毛皮の光沢、飲食、体重及び死亡状況をメモする。
【００４２】
3．試験結果：
ネズミは、薬物を飲ませてから15分〜4時間内は、大部縮こまっていて、あまり動かなく、毛を立てていた。4時間後は、行為や活動、飲食がいずれもだんだん正常に回復されていた。観察期間、7日間は、1匹の動物も死亡せず、動物の飲食や行為・活動は正常であって、毛皮の光沢も戻っていたし、体重の増加も正常（実験前のネズミの体重：18.7±0.7ｇ、７日間観察後の体重：25.4±2.0ｇ）であった。7日後、ネズミを殺して、死体検査を行った結果、各臓器は肉眼では、はっきりした異常がなかった。そのため、薬物フズリンの一回に飲ませる最大忍耐分量を1g/kgである。
【００４３】
4．結論： 昆明種ネズミの一回に飲ませる薬物フズリンの最大忍耐分量は、1g/kgである。
【００４４】
試験例2 本発明のフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを配合した後の急性毒理試験
試験の測定結果：昆明種ネズミに薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを飲ませた後、LD50は1.384ｇ/kgで、95％の信頼性限界は1.192〜1.605g/kgであった。
【００４５】
半数致死量（LD50）の測定
1．試験材料
1.1 試験薬物及び調製
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、フズリン、練り色粉末は、成都芝芝薬業有限公司より提供される。
分析用純度の無水アルコールは、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20040803。
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリとフズリンをそれぞれ2.5gずつ取って、4mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水で加熱し、超音波をかけて溶解を促進した後、蒸留水を40mlまで入れて、125mg/mlの練り色の溶液を調製し、1：0.75の等比例に希釈して、93.7、70.3、52.7、39.6mg/mlなど一連の濃度の薬液を調製して、使用に備える。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００４６】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：川実動管質大67号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。飼養温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００４７】
2．試験方法
事前の試験によると、最大致死量は2.5g/kgで、最小致死量は0.5g/kgであった。14時間餌を投与せずに水は制限しなかった120匹の昆明種ネズミを、ランダムに6の組に分けて、組ごと20匹、メスとオスが各半分ずつのネズミを取り、2.5g/kgから始め、1：0.75の比例で、薬の分量を次第に減らして、それぞれ5つ組のネズミに一回に異なる濃度の薬物フズリン＋ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを飲ませるが、薬の投与量はいずれも0.2ml/10gである。陰性対照組は、10％のアルコールで代替し、薬物を飲ませてから、直ちに動物の反応状況を観察し始め、連続14日間観察し、ネズミの毒性反応や死亡状態をメモする。
【００４８】
3．試験結果
陰性対照組のネズミに10％のアルコールを飲ませるとはっきりした反応がなかった。薬物投与組（フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリはそれぞれ50％ずつ）のネズミは、薬物を飲ませてから10分〜4時間内に、投与量の増加につれ、縮こまっていて、あまり動かなく、毛を立てていたり、腹ばいになっていたり、気絶性痙攣になったりなどの反応が酷くなっていた。しかも、投与量の増加につれ、死亡動物の数も次第に増加していた。死亡したネズミを解剖した結果、主な臓器には、肉眼で見られるはっきりした異変はなかった。未死亡ネズミは、一日後、行為や活動、飲食、毛皮の光沢及び体重の増加などは、基本的に正常に戻っていた。14日後、体重を量った結果、各組の体重は、はっきりした差異がなく、ネズミを殺して解剖した結果、、主な臓器には、肉眼で見られるはっきりした異変はなかった。各投与量組のネズミ死亡状況は、表1の通りである。
【００４９】
【表１】
【００５０】
各投与量組死亡率は、NDSTパッケージ・ソフト中のBliss法によって、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリがそれぞれ50％である薬物のLD50値：1.384ｇ/kg、95％の信頼性限界：1.192〜1.605g/kgが算出される。
【００５１】
4．結論
薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの毒性は、相対的に低く、昆明種ネズミに薬物を投与した結果、LD50は1.384g/kg（薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリが各50％）で、95％の信頼性限界は1.192〜1.605％であった。薬物投与後、動物の反応から見れば、この薬物により損傷を受ける可能性のある標的器官は、中枢神経系統や自主神経系統及び呼吸器系統などである。
【００５２】
上記の毒理試験によって測定されたLD50及び最大忍耐量の下で、フズリンとその他アコニチン類化合物との配合によって、優れた効果、低毒性の目的に達成できる。
【００５３】
試験例3 本発明のフズリン、下アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの薬物効果試験
1．体捻り法によるネズミ鎮痛試験
体重が18〜22gのオスとメスが半分ずつである昆明種ネズミを試験動物とし、同じ餌投与の条件で試験を行う。
【００５４】
試験薬物：フズリンを試験薬物とし、蒸留水で勾配含有量がそれぞれ20、15、5、2.5mg/mlの試験用薬液を調製する。
対照薬物Aは、塩酸ペチジン注射液（青海製薬工場、ロット番号：20020510）を生理塩水で、含有量が2mg/mlの薬液に希釈する。
対照薬物Bは、腸溶性アスピリン錠（南京白敬字製薬工場、ロット番号：031016）を研磨して、蒸留水で溶解することによって、含有量が10mg/mlの薬液が得られる。
【００５５】
試験ネズミをランダムに10匹ずつ1つの組にするが、その中の1つの組を空白対照組とし、0.2ml/10g体重の投与量によって蒸留水を飲ませる。陽性対照組Aは、40mg/kg体重（臨床使用量の20倍）の投与量によって、腹腔に対照薬物Aを注射する。陽性対照組Bは、200mg/kg体重（臨床使用量の20倍）の投与量によって、対照薬物Bを飲ませる。その他は、異なる投与量勾配によって、フズリンを試験薬物とする組に飲ませる。各投与組（飲ませる）の投与量はいずれも0.2ml/10g体重である。対照薬物A組に対して、薬物投与の15分後、腹腔に0.6％の氷酢酸（分析用純度、含有量99.5％、成都化学試剤工場より生産）溶液を0.２ml/匹の量を注射するほか、その他各組は、薬物投与の30分後、空腹で0.2ml/匹の0.6％氷酢酸溶液を注射して、氷酢酸溶液注射後、第5〜20分内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験結果に対する統計分析を行い、各試験組の体捻り平均数、及び標準差異、疼痛抑制率を算出し、t検査を利用して、各投与組と陰性対照組との差異を比較する。試験結果は表2の通りである。
【００５６】
【表２】
【００５７】
氷酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。表1の結果から見れば、、塩酸ペチジンとアスピリンとの2つの対照薬物は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数を顕著に下げて（P＜0.001）おり、鎮痛作用は非常に明らかで、その疼痛抑制率はそれぞれ100％と90.96％である。フズリン試験薬物を400mg/kgと200mg/kgを投与した組は、両方ともある程度氷酢酸によるネズミの体捻り反応を減少することがで、明らかな鎮痛作用があって、しかも投与量に対する依頼性を表していた。
【００５８】
下アコニチン・アルカリ、中アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリに対して同じ試験を行ったが、その結果は表3の通りである。
【００５９】
【表３】
【００６０】
表3の結果から見ると、対象薬物の塩酸ペチジンとアスピリンとの2つの組の鎮痛作用は非常に明らかで、その疼痛抑制率はそれぞれ100％と92.11％であった。下アコニチン・アルカリ成分中、0.5mg/kgの投与量を除いて、その他各組は、いずれもある程度の比較的明らかな鎮痛作用があって、しかも、一定の投与量に対する依頼性が存在していた。中アコニチン・アルカリ成分中、0.25mg/kg組を除いて、その他各組は、いずれもある程度の比較的明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率にも一定の投与量に対する依頼性が存在していた。ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、400mg/kgと200mg/kgの2つの投与量が比較的明らかなチン津作用があって、しかも、疼痛抑制率も同じく一定の投与量に対する依頼性が存在していた。
【００６１】
2．熱パネル法によるネズミ鎮痛試験
試験動物及びその組の分け方、各試験の薬物投与量勾配及び投与量及び投与方法などは、それぞれ上記の体捻り法方式と同じく、その中、対照薬物組は、ただ塩酸ペチジンを対照薬物とする。
【００６２】
温水槽の温度を55±0.5℃に制御し、ネズミを恒温のアルミニウム桶内に入れて、入れ始めてから後足を舐めるまでの時間（疼痛限界値）メモし、連続2回測定するが、測定時間間隔は5分間とし、その平均値を取ってネズミの薬物投与前の疼痛限界値とする。疼痛限界値が5〜30秒のネズミを選んで、10匹を1組とする。各組の試験動物は、薬物を投与してから、それぞれ15、30、60、90、120分後に、ネズミの疼痛限界値を2回測定し、各時点の平均疼痛限界値及び疼痛限界値の向上率を算出する。試験データの統計分析によって、各組の疼痛限界値向上率及び標準差異を算出することができ、t検査法で、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。試験中、ネズミは、熱の刺激を受けて後足を舐めたり、後足を蹴ったり、跳ね上がったりなどの疼痛反応が現れたが、後足を舐めることを疼痛反応の指標とする。その試験結果は表4の通りである。
【００６３】
【表４】
【００６４】
表4の結果から見ると、フズリン薬物の大投与量組は、薬物の投与後の15分と30分以内、中投与量組は、薬物投与後の120分、小投与量組は、薬物投与後の30分以内に疼痛限界値は、いずれも明らかに高くなっていた。これは、ネズミの熱刺激による疼痛に対して、明らかな鎮痛作用があることを表明している。
【００６５】
下アコニチン・アルカリや、中アコニチン・アルカリ及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリに対して、同じ試験を行ったが、その結果は表5の通りである。
【表５】
【００６６】
表5の結果から見ると、下アコニチン・アルカリ成分中の大投与量組の各測定時点における疼痛限界値は、いずれも明らかに向上されていいると同時に、対照薬物Aの塩酸ペチジンに対して、鎮痛作用が長持ちでき、2時間後には、いずれも明らかな鎮痛作用があった。
【００６７】
試験例4 フズリン、ベンゾイル、中アコニチン・未精製アルカリを異なる比率で配合した薬物の鎮痛作用試験
試験が証明する通り、薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリを異なる比率で配合することによって構成された複方薬物は、いずれも明らかな鎮痛作用があり、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリなどの配合比率が、200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6中、200:200:3:6の比率で配合した薬物の鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は200:200:3:6である。
【００６８】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、練り色の粉末で、フズリンや、中アコニチン・アルカリは、白色に近い色の粉末で、下アコニチンは、白色の結晶顆粒で、成都芝芝薬業有限公司より提供される。フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリをそれぞれ250mgを取って、2.5mlの無水アルコール入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、フズリンとベンゾイル・アコニチン・未精製アルカリをそれぞれ10mg/mlずつ含有する溶液を調製する。また、1.25mgの中アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、中アコニチン・アルカリが0.05mg/ml含有される溶液を調製する。そしてまた、2.5mgの下アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、下アコニチン・アルカリが0.1mg/ml含有される溶液を調製する。それから、表6によって、異なる体積のフズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリ薬液を調整して、試験に備える。
【００６９】
【表６】
【００７０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。アスピリン腸溶錠4錠を取って、研磨してから、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製する。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコール溶液を調製する。
【００７１】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００７２】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００７３】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリによって構成された5つの異なる配合比率の投与量組で、それぞれ上記5つの異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００７４】
【数１】
【００７５】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は88.0％であった。また、薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリを200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6の比率で配合した複方薬物は、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ48.9％、43.8％、60.2％、54.5％、64.2％で、その結果は表7の通りである。疼痛抑制率から見れば、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリを200：200：3：6の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は200：200：3：6であると認められる。
【００７６】
【表７】
【００７７】
4．試験結論
薬物フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリが異なる配合比率によって、構成された複方薬物は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率から見れば、フズリンや、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ、中アコニチン・アルカリ及び下アコニチン・アルカリの配合比率が200:200:1:2、600:600:1:2、200:600:3:2、600:200:1:6及び200:200:3:6である集合体の使用量と薬の効果は投与量に対する依頼性がなかった。その中、200:200:3:6比率の鎮痛作用が一番強く、この配合比率の使用量は比較的少なく、鎮痛作用は最も強くて、優れた効果の低毒性目的に達成していた。
【００７８】
試験例5 フズリンと中アコニチン・アルカリを異なる比率で配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明するとおり、100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリの配合比率を600:1、200:1、200:3にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％、65.4％であり、いずれも100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、フズリンの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと中アコニチン・アルカリの比率が600：1の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと中アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は600：1であると認められる。
【００７９】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンと中アコニチン・アルカリは、白色に近い粉末であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、10mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。1.25mgの中アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、0.05mg/mlの中アコニチン・アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表8の通り異なる体積のフズリン、中アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、中アコニチン・アルカリの薬液を調製して、試験に備える。
【００８０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。
【００８１】
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００８２】
【表８】
【００８３】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００８４】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００８５】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、中アコニチン・アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００８６】
【数２】
【００８７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンと0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1、200：1、200：3の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％、65.4％で、その結果は表9の通りである。疼痛抑制率から見れば、フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと中アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は600：1であると認められる。また、結果から見れば、100mg/kgフズリンの鎮痛作用は、0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリに比べて強くないが、複方中、フズリンの比率が増加するにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。
【００８８】
【表９】
【００８９】
4．試験結論
100mg/kgのフズリン及び0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、62.6％であった。フズリンと中アコニチン・アルカリを600：1、200：1、200：3の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ86.0％、82.1％及び65.4％で、いずれも100mg/kgのフズリンと0.5mg/kgの中アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見れば、フズリンの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる比率によって構成された集合体の総使用量と薬の効果は、投与量に対する依頼性がなく、フズリンと中アコニチン・アルカリの配合比率が600：1の場合、鎮痛作用が一番強かった。比率が200：1の場合、使用量が比較的少ないことに対して、鎮痛作用は比較的強く、優れた効果、低毒性の目的に達成していた。
【００９０】
試験例6 フズリンと下アコニチン・アルカリを異なる比率に配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明する通り、100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率を300:1、100:1、100:3にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％、78.4％であり、その中、100：1と100：3配合比率の複方は、いずれも100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、下アコニチン・アルカリの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと下アコニチン・アルカリの比率が100：3の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。ところが、この配合比率の下で、毒性も非常に強かった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果と毒性上、比較的強い協同作用があると言うことを説明している。実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【００９１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、下アコニチン・アルカリは、白色の結晶顆粒であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、10mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。2.5mgの下アコニチン・アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、0.1mg/mlの下アコニチン・アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表10の通り異なる体積のフズリン、下アコニチン・アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、下アコニチン・アルカリの薬液を調製して、試験に備える。
【００９２】
【表１０】
【００９３】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。
1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【００９４】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【００９５】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【００９６】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、下アコニチン・アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【００９７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンと1mg/kgの下アコニチン・アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリを300：1、100：1、100：3の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％、78.4％で、その結果は表11の通りである。疼痛抑制率から見れば、複方中、フズリンの比率が大きくなるにつれ、その鎮痛作用も次第に強くなっていた。3つの異なる配合比率中、フズリンと下アコニチン・アルカリを100：3の比率で配合した場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。しかし、フズリンと下アコニチン・アルカリを100：3の比率で配合した投与量組は、投与後、萎縮やしゃっくり反応が最も強く、その中の2匹は、薬物投与後30分以内に死亡し、そのデータは残りの8匹を観察した結果である。従来行われたフズリンと下アコニチン・アルカリの急性毒理試験状況から見れば、フズリンの最大忍耐量は1g/kg、下アコニチン・アルカリのLD50値は12.8mg/kgで、95％の信頼性限界値は10.93〜14.99％で、8.19mg/kgまでは、ネズミの死亡現象が現れなかった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果上で比較的強い協同作用を持っているだけでなく、毒理上にも比較的強い協同作用があると言うことを説明している。そのため、その毒性作用を考慮して、実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【００９８】
【表１１】
【００９９】
4．試験結論
100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、48.0％であった。フズリンと下アコニチン・アルカリを300：1、100：1、100：3の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.1％、55.3％及び78.4％あり、その中、100：1と100：3配合比率の複方は、いずれも100mg/kgのフズリン及び1mg/kgの下アコニチン・アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、下アコニチン・アルカリの比率が大きければ大きいほど鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率の中、フズリンと下アコニチン・アルカリの比率が100：3の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンと下アコニチン・アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は100：3であると認められる。ところが、この配合比率の下で、毒性も非常に強かった。これは、フズリンと下アコニチン・アルカリは、薬の効果と毒性上、比較的強い協同作用があると言うことを説明している。実際応用中は、フズリンと下アコニチン・アルカリの配合比率（100：3）を変えない条件の下で、投与量を更に減らすことによって、毒性反応の発生を抑えることができる。
【０１００】
試験例7 フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを異なる比率に配合することによる鎮痛作用試験
試験が証明するとおり、100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ、31.3％、34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率を75：25、50：50、25：75にした複方薬物も同じく、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％、50.3％であり、いずれも100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。疼痛抑制率から見ると、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用もだんだん大きくなり、3つの異なる比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用が最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１０１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、練り色の粉末であり、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。250mgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを取って、2.5mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、蒸留水を25mlまで入れて、それぞれ10mg/mlのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを含んだ溶液を調製する。それから、表12の通り異なる体積のフズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ溶液を取って、異なる比率のフズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの溶液を調製して、試験に備える。
【０１０２】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン溶液を調製して、試験に備える。1mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、10％のアルコールを調製する。
【０１０３】
【表１２】
【０１０４】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１０５】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【０１０６】
2．試験方法
昆明種ネズミ70匹を取って、ランダムに7組に分け、1組10匹、オスとメスは各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は、陰性対照組で、10％のアルコールを0.2ml/10g体重の量を飲ませる。第2組は、陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）の量を飲ませる。第3、4、5、6、7組は、薬物フズリン、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ及びその3つの異なる比率の投与量組で、それぞれ上記の異なる配合比率の薬液を飲ませ、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１０７】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は82.7％であった。また、100mg/kgの薬物フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ投与量は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ31.3％と34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを75：25、50：50、25：75の比率で配合した薬物は、いずれも、ある程度、酢酸によるネズミの体捻り反応を減らしていて、ネズミの体捻り反応回数と陰性対照組を比べると、明らかな差異があって、比較的顕著な鎮痛作用を表していた。その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％、50.3％で、いずれも100mg/kgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。その結果は表13の通りである。疼痛抑制率から見れば、複方中、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる配合比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１０８】
【表１３】
【０１０９】
4．試験結果
100mg/kgのフズリン及びベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリは、いずれも明らかな鎮痛作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ31.3％、34.6％であった。フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリを75：25、50：50、25：75の比率で配合した複方薬物も同じく酢酸によるネズミの体捻り反応を抑える作用があって、その疼痛抑制率は、それぞれ39.7％、46.9％及び50.3％で、いずれも100mg/kgのフズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリより高かった。疼痛抑制率から見れば、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの比率が大きくなるにつれ、鎮痛作用も次第に増強されていた。3つの異なる比率中、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの配合比率が25：75の場合、鎮痛作用が一番強かった。そのため、フズリンとベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリの鎮痛作用の最も強い最適な配合比率は25：75であると認められる。
【０１１０】
試験例8 フズリンの筋肉注射による鎮痛作用試験
試験が証明する通り、筋肉注射による100mg/kgと25mg/kgの薬物フズリン投与量は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率は、それぞれ93.9％、52.0％であった。同じ投与量による筋肉注射の鎮痛作用は、薬物を飲ませる方法より明らかに強いが、毒性反応も薬物を飲ませる方法より強かった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１１】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。125mgのフズリンを取って、1.25mlの無水アルコールを入れて、42℃の温水槽にて加熱し、超音波をかけて溶かしてから、生理塩水を25mlまで入れて、5mg/mlのフズリンを含んだ溶液を調製する。また、2.5mlの上記溶液を取って、生理塩水を10mlまで入れて、1.25mg/mlの溶液を調製して、試験に備える。
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン薬液を調製して、試験に備える。
0.5mlの無水アルコールを取って、蒸留水を10mlまで入れて、5％のアルコールを調製する。
【０１１２】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１１３】
1.3 試料
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
無水アルコール：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050313。
【０１１４】
2．試験方法
昆明種のネズミ50匹を取って、ランダムに5組に分け、１つの組に10匹、オスとメスが各半分ずつ、体重は18〜22gにする。第1組は陰性対照組で、後足部分の筋肉に0.2ml/10g体重の5％アルコールを注射する。第2組は陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3組は5mg/mlのフズリン溶液を飲ませる。第4組は5mg/mlのフズリン溶液を筋肉注射する。第5組は1.25mg/mlのフズリン溶液を筋肉注射し、各組の薬物投与量を0.2ml/10gにし、薬物投与の30分後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹を注射して、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部の後足を伸ばし、お尻部分を高くする）回数を観察・メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均数や標準差異及び疼痛抑制率を算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１１５】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は81.6％であった。100mg/kgの薬物フズリンの筋肉注射と、飲ませる方法は、いずれも酢酸によるネズミの体捻り反応を顕著に抑えていて、その抑制率は、それぞれ93.9％と36.1％であった。しかし、筋肉注射による鎮痛作用は、飲ませる方法よりずっと良く、筋肉注射で25mg/kgを注射しても、100mg/kgを飲ませるより、鎮痛作用はずっと優れていて、その抑制率は52.0％であった。その結果は表14を参照。これと同時に、100mg/kgのフズリン筋肉注射組の場合、ネズミに萎縮や、あまり動かない毒性反応も比較的明らかであった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】
4．試験結論
筋肉注射による100mg/kgと25mg/kgの薬物フズリン投与量は、いずれも明らかな鎮痛作用があって、疼痛抑制率はそれぞれ93.9％、52.0％であった。同じ投与量による筋肉注射の鎮痛作用は、薬物を飲ませる方法より明らかに強いが、毒性反応も薬物を飲ませる方法より強かった。これは、実際応用中、フズリンを筋肉注射を利用して投与する場合、毒性反応の発生を避けるためには、薬物を飲ませる方法より、薬物の投与量をもっと低くしなければならないと言うことを説明している。
【０１１８】
試験例9 フズリンの皮膚投与による鎮痛作用試験
試験が証明する通り、薬物フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。と言うことは、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１１９】
1．試験材料
1.1 試験薬品及び調製
フズリンは、白色に近い粉末で、成都芝芝薬業有限公司より提供されている。400mgのフズリンを取って、2.5mlのエーテルで溶解させてから、2.1gの医薬用ワセリン中に入れて、充分混合させる。それから37℃のオーブンに入れて、宵越しにし、エーテルを揮発させ、フズリンが約16mg/g含まれるワセリン軟膏を調製して、試験に備える。
【０１２０】
アスピリン腸溶錠、白色、25mg/錠、徐州恩華薬業グループ有限公司、ロット番号：20050312。4錠のアスピリン腸溶錠を取って、研磨し、蒸留水を10mlまで入れて、10mg/mlのアスピリン薬液を調製して、試験に備える。
【０１２１】
2gの医薬用ワセリンを取って、2.5mlのエーテルを入れて、充分混合させてから、37℃のオーブンに入れて、宵越しにし、エーテルを揮発させ、陰性対照組のワセリン軟膏を調製して、試験に備える。
【０１２２】
1.2 試験動物
昆明種のネズミ、メスとオス各半分ずつ、18〜22gで、四川大学実験動物センターより提供される。これらは、1級動物で、合格証書番号：第10号である。餌の提供先は、動物の提供者と同じく、水は自由に飲ませる。観察室の温度は21±2℃で、相対湿度は50〜60％である。
【０１２３】
1.3 試料
エーテル：分析用純度、成都科龍化工試剤工場、ロット番号：20050407。
硫酸ナトリウム：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20040921。
氷酢酸：分析用純度、成都化学試剤工場、ロット番号：20050423。
医薬用ワセリン：武漢石油化工工場より生産。
【０１２４】
2．試験方法
昆明種のネズミ40匹を取って、ランダムに4組に分け、１つの組に10匹、オスとメスが各半分ずつ、体重は18〜22gにする。薬物投与の一日前に、鋏でネズミの背中部分の毛を切って、8％の硫酸ナトリウム溶液で、1.5cm×1.5cmの毛を脱がせる。第1組は陰性対照組で、背中部位に脱毛処理した皮膚に陰性対照組に0.1g/匹のワセリン軟膏を均一に塗りつけてから、1層の包帯（1.5cm×1.5cm）を軽く被せる。第2組は陽性対照組で、200mg/kg（臨床使用量の20倍）のアスピリンを飲ませる。第3組は背中部位に脱毛処理した所に16mg/kgのフズリンを含む軟膏を0.1g/匹の量で均一に塗りつける。第4組は16mg/kgのフズリンを含む軟膏を0.05g/匹の量で塗りつける。薬物軟膏を塗りつけた両組も薬物を塗りつけてから、1層の包帯（1.5cm×1.5cm）を軽く被せる。第2組を除いて、薬物投与後の30分後、空腹で0.6％の氷酢酸溶液を注射する外、その他の各組は、いずれも薬物を塗りつけてから1.5時間後、空腹状態で0.6％の氷酢酸溶液0.2ml/匹の量を注射し、酢酸溶液を注射してから5分後10分以内のネズミの体捻り反応（腹部後足を伸ばし、お尻部位を高くする）回数を観察メモする。それから、試験データに対して統計分析を行い、各投与量組の体捻り平均回数や、標準差異、疼痛抑制率などを算出し、t検査法を利用して、各薬物投与組と陰性対照組との差異を比較する。
【０１２５】
【数３】
【０１２６】
3．試験結果
酢酸を注射することによって、ネズミに持続的な疼痛刺激を与えることができ、ネズミに、繰り返した腹部の後足伸ばし、お尻を高くする（体捻り）反応が現れる。アスピリンの陽性対照組は、氷酢酸によるネズミの体捻り回数が明らかに減少（P<0.001）されていて、鎮痛作用が非常に明らかで、疼痛抑制率は81.6％であった。薬物フズリンを皮膚外用剤として試して見たが、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。その結果は表15の通りである。結果から見れば、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは本試験中、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
4．試験結論
薬物フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、約800mg/kg投与量は、酢酸によるネズミの体捻り反応を明らかに抑えていて、その疼痛抑制率は44.4％であった。400mg/kgの投与量組は、疼痛抑制率が36.1％になっていたが、ネズミの体捻り反応回数は、陰性対照組に比べて、明らかな差異がなく、鎮痛作用も明らかでなかった。と言うことは、フズリンを皮膚外用剤として使用する場合、必要とする使用量が比較的高いと言うことを説明している。これは本試験中、フズリンの皮膚吸収効率が高くないと言うことを説明しており、将来成形剤の添加を改善して、フズリンの皮膚吸収を促進すれば、使用量を減らすことに有利であり、コストも節減できると言うことを説明している。
【０１２９】
とにかく、本発明の各化合物使用量は、いずれも安全範囲内であって、フズリンを単独に使用する場合の薬の効果は明らかで、毒性も低かった。フズリンとその他アルカロイドを配合して使用すると、比較的優れた協同・効果増強作用がある。しかも、配合後の薬物化合物と薬の効果は、シンプルな量と効果との線形関係は存在しなく、一種の特定配合比率の下で、使用量が比較的少なくて、薬の効果は最適であって、優れた効果、低毒性の目的に達成しており、臨床上に一種の新しい選択を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一種の鎮痛作用を持つ薬物の集合体で、その特徴は次の通りである。即ち、次の重量比率の化合物を有効薬物成分とするとともに、薬物中補助剤をも添加できるように調製された薬物製剤である。
式（Ｉ）構造のフズリン（Fuziline）200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ0〜600分、中アコニチン・アルカリ0〜3分、下アコニチン・アルカリ0〜6分となっている。
その中、上記のベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリや、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリが同時に“０”になっていてはいけない。
【請求項２】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分、下アコニチン・アルカリ2〜6分となっている。
【請求項３】
請求項２に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200分、中アコニチン・アルカリ3分、下アコニチン・アルカリ6分となっている。
【請求項４】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分となっている。
【請求項５】
請求項4に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン600分、中アコニチン・アルカリ1分となっている。
【請求項６】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン100〜300分、下アコニチン・アルカリ1〜3分となっている。
【請求項７】
請求項6に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン100分、下アコニチン・アルカリ3分となっている。
【請求項８】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン25〜75分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ25〜75分となっている。
【請求項９】
請求項8に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン25分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ75分となっている。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記の薬物製剤には、内服剤や、外用製剤、注射剤などが含まれている。
【請求項１１】
請求項10に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記に述べられている内服剤には、内服液や、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤などが含まれている。
【請求項１２】
請求項10に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記に述べられている外用製剤には、薬用の包帯類や、軟膏、栓剤、洗剤などが含まれている。
【請求項１】
一種の鎮痛作用を持つ薬物の集合体で、その特徴は次の通りである。即ち、次の重量比率の化合物を有効薬物成分とするとともに、薬物中補助剤をも添加できるように調製された薬物製剤である。
式（Ｉ）構造のフズリン（Fuziline）200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ0〜600分、中アコニチン・アルカリ0〜3分、下アコニチン・アルカリ0〜6分となっている。
その中、上記のベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリや、中アコニチン・アルカリ、下アコニチン・アルカリが同時に“０”になっていてはいけない。
【請求項２】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200〜600分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分、下アコニチン・アルカリ2〜6分となっている。
【請求項３】
請求項２に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ200分、中アコニチン・アルカリ3分、下アコニチン・アルカリ6分となっている。
【請求項４】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン200〜600分、中アコニチン・アルカリ1〜3分となっている。
【請求項５】
請求項4に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン600分、中アコニチン・アルカリ1分となっている。
【請求項６】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン100〜300分、下アコニチン・アルカリ1〜3分となっている。
【請求項７】
請求項6に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン100分、下アコニチン・アルカリ3分となっている。
【請求項８】
請求項1に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン25〜75分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ25〜75分となっている。
【請求項９】
請求項8に述べられている鎮痛作用を持つ薬物の集合体は、次の特徴がある。即ち、それは、次の重量比率の化合物を有効薬物成分として、調製された薬物製剤である。
フズリン25分、ベンゾイル・中アコニチン・未精製アルカリ75分となっている。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記の薬物製剤には、内服剤や、外用製剤、注射剤などが含まれている。
【請求項１１】
請求項10に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記に述べられている内服剤には、内服液や、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤などが含まれている。
【請求項１２】
請求項10に述べられている鎮痛作用を持つ薬物集合体は、次の特徴がある。即ち、上記に述べられている外用製剤には、薬用の包帯類や、軟膏、栓剤、洗剤などが含まれている。
【公表番号】特表２００８−５１１５５５（Ｐ２００８−５１１５５５Ａ）
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２８５６６（Ｐ２００７−５２８５６６）
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００５／００１３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４２３６
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０７０６９６９０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００５／００１３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４２３６
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０７０６９６９０）
【Ｆターム（参考）】
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