非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
本発明は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を提供する。本発明はまた、当該非晶質体の製造方法および当該非晶質体を含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの新規な可溶体に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（ＣＣＩ−７７９）は溶解性に乏しいため、固体結晶体、代表的には、錠剤、を含む経口固体剤形の生理学上許容され得る溶媒への溶解が遅くなる。
【０００３】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解および吸収は、共沈殿の技術、スプレー乾燥、ナノ粒子の使用および湿式造粒法を用いる担体システムによって固体分散物を形成することにより改善されたことが報告されている。しかしながら、当該技術は、ラパマイシンが結晶または非晶質体であり得ると主張しているものの、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルはこれまでに製造、単離および／または特徴付けのいずれもなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、治療的に活性な化合物であるので、改善された溶解度、溶解速度およびバイオアベイラビリティーを有する非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを得ることは、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを提供する。当該非晶質体は、結晶体と比べて増大した溶解度を示すので、医薬組成物への使用を含む種々の用途に有用である。
【０００６】
別の態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法を提供する。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらにさらなる態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含むキットを提供する。
【０００９】
本発明の他の態様および利点を、以下に示すその好ましい実施態様の詳細な説明により、さらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを提供する。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で単離されかつ特徴付けされる。
【００１１】
本発明の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの欠点を克服する。当該非晶質体は、結晶体と比べて少なくとも３倍の可溶性を有する。
【００１２】
以下に、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのさらなる利点、ならびにこれを得る方法およびこれの使用方法を提供する。
【００１３】
Ｉ． 定義
用語「溶解溶媒」は、固体を溶解することができる溶媒を表すことを意味する。本明細書中で用いるように、溶解溶媒には、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、または非晶質および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの組み合わせを溶解することができる任意の溶媒が挙げられる。
【００１４】
用語「沈殿」は、化合物の固体形態が溶解した化合物を含む溶液から沈殿される方法を表すことを意味する。本明細書中で用いるように、沈殿は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解溶媒中溶液から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを沈殿させることを表すことを意味する。
【００１５】
用語「沈殿溶媒」は、溶液に溶解した化合物を沈殿させることができる溶媒を表すことを意味する。本明細書中で用いる沈殿溶媒は、溶解溶媒から非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを沈殿させる溶媒を説明する。沈殿溶媒には、溶解した化合物を含む溶解溶媒と相溶性である溶媒を挙げることができる。あるいは、沈殿溶媒には、溶解した化合物を含む溶解溶媒と非相溶性である溶媒を挙げることができる。１つの実施態様では、沈殿溶媒は水である。別の実施態様では、沈殿溶媒はアルカンである。適切なアルカンの１つの例はｎ−ヘプタンである。しかしながら、他の適切なアルカンまたは任意の上述の個々の沈殿溶媒の組み合わせを選択することができる。
【００１６】
用語「蒸発」は、溶液から溶媒を蒸発させることにより、化合物の固体形態が形成される方法を表すことを意味する。
【００１７】
用語「粉砕」は、当業者に公知の方法（R. W. Lee et al., Particle Size Reduction in “Water Insoluble Drug Formulation”, Rong Liu, Ed., Interpharm Press Co., Denver, CO：４７３-３９２（２０００）に記載の技術が挙げられる）を用いて化合物の固体形態が粉砕される方法を表すことを意味する。本明細書中で用いる粉砕は、粉砕ジャーなどの当該分野で公知の装置を用いて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕して非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造する方法を説明する。しかしながら、粉砕装置のタイプは、本発明を限定するものではない。
【００１８】
用語「室温」は、約２３℃〜約２５℃の温度を表すことを意味する。しかしながら、当業者は、特定の室温が、非晶質体の形成の間に用いる条件および環境条件に依存して変化し得ることを容易に理解するであろう。
【００１９】
本明細書中で用いる用語「安定」は、長時間にわたって約１０％未満が分解する化合物を表すことを意味する。１つの実施態様では、用語「安定」は、約６％未満が分解する化合物を説明する。別の実施態様では、用語「安定」は、約３％未満が分解する化合物を説明する。さらなる実施態様では、用語「安定」は、約０.７％未満が分解する化合物を説明する。さらに他の実施態様では、用語「安定」は、約０.４％未満が分解する化合物を説明する。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「長時間」は、少なくとも１または２週間の期間を意味し、この間、本発明の化合物は安定である。望ましくは、本発明の化合物は、約６ヶ月〜約１２ヶ月間安定である。しかしながら、当業者は、本発明の化合物が安定な期間を容易に決定し得るであろう。
【００２１】
II. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法を提供する。代表的には、非晶質体は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルから製造される。そのような技術には、蒸発、沈殿および粉砕などが挙げられる。しかしながら、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造するのに用いられる特定の方法は、本発明を限定するものではない。
【００２２】
（Ａ）蒸発
本発明によれば、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む溶液から、溶解溶媒を蒸発させることにより製造することができる。
【００２３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、溶解溶媒と組み合わされて、溶解した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液を形成する。溶解溶媒は、代表的には、アルコールまたはエーテルであり、無水であってもよいし、水を含んでいてもよい。例えば、適切なアルコールには、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。１つの特定の望ましい実施態様では、溶解溶媒はエタノールである。他の特に望ましい実施態様では、溶解溶媒はジエチルエーテルである。
【００２４】
必要に応じて、蒸発の前に、溶解溶媒および結晶体を含む溶液に、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの分解を防止する化合物などの他の成分が添加される。例えば、酸化防止剤および安定化剤を、溶解溶媒および結晶体を含む溶液に添加することができる。１つの実施態様では、溶液に添加することができる酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンなどが挙げられる。別の実施態様では、溶液に添加することができる安定化剤には、エチレンジアミン酢酸、パルミチン酸アスコルビルおよびビタミンEが挙げられる。
【００２５】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび任意の他の成分を溶解溶媒に添加した後、溶液を少なくとも約１分間撹拌する。代表的には、溶液を、約１分〜約２時間にわたって混合する。当業者は、用いる混合のタイプ、および溶解溶媒を結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルと混合するのに必要な時間を容易に決定することができるであろう。
【００２６】
溶解溶媒は、非晶質体または結晶体の分解を促進しない温度またはそれ未満の温度で溶液から蒸発させる。当業者は、溶解溶媒の性質に基づき、蒸発に必要な温度を決定することができるであろう。１つの実施態様では、溶解溶媒を、少なくとも約２０℃の温度で蒸発させる。さらなる実施態様では、溶解溶媒を、約２５℃〜約５０℃の温度で蒸発させる。別の実施態様では、溶解溶媒を、約２５℃〜約３０℃の温度で蒸発させる。
【００２７】
溶解溶媒の蒸発を促進するため、減圧もまた用いることができる。溶解溶媒を蒸発させるため、本発明では、約１気圧（atm）未満の圧力を有する減圧が用いられる。あるいは、溶解溶媒は、約１atmの大気圧で溶液から蒸発させられる。１つの実施態様では、蒸発は、約１atm未満の圧力を用いて行われる。別の実施態様では、蒸発は、約０.０２atmの減圧などのロータリーエバポレーターにより得られる減圧を用いて行われる。
【００２８】
減圧は、捕捉されたまたは残存する溶解溶媒または水のような望まない揮発性化合物を除去するため、より短いまたはより長い時間維持することができる。当業者は、捕捉されたまたは残存する溶解溶媒または水を蒸発させるのに要する時間を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、減圧は、少なくとも８時間維持される。別の実施態様では、減圧は、約８時間〜約７日間維持される。
【００２９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよびアルコールを含む液体サンプルからアルコールを蒸発させることにより形成される。
【００３０】
（Ｂ）沈殿
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、沈殿により得られる。詳細には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む溶液に沈殿溶媒を添加することにより、非晶質体を沈殿させる。
【００３１】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、溶解溶媒に溶解させる。１つの実施態様では、溶解溶媒はアルコールまたはエーテルである。さらなる実施態様では、溶解溶媒はアルコールである。このようなアルコールは、無水アルコールであってもよいし、水を含んでいてもよい。適切なアルコールには、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールを挙げることができる。１つの特に望ましい実施態様では、溶解溶媒はエタノールである。別の実施態様では、溶解溶媒はエーテルであり得る。１つの特に望ましい実施態様では、エーテルはジエチルエーテルである。
【００３２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを溶解溶媒に添加した後、溶液を少なくとも約１分間混合する。代表的には、溶液は、約１分〜約２時間の混合物である。当業者は、用いる混合のタイプ、および溶解溶媒を結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルと混合するのに要する時間と同様に用いる混合のタイプを容易に決定することができるであろう。
【００３３】
適切な期間の後、沈殿溶媒を用いて、溶媒から非晶質体を沈殿させる。非晶質体は、代表的には、沈殿に用いる温度で沈殿溶媒に不溶性であるか、または溶解溶媒／沈殿溶媒混合物に不溶性である。
【００３４】
当業者は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを溶解溶媒から沈殿させるのに必要な沈殿溶媒を、特定の温度、圧力および用いる溶解溶媒に依存して容易に決定することができるであろう。しかしながら、本発明では、上述の沈殿溶媒のいずれか１つを本発明に用いることができる。
【００３５】
これにより、非晶質体を、非晶質体の沈殿が許容される温度またはそれ以下の温度で、サンプルから沈殿させる。当業者は、用いる特定の溶解溶媒および沈殿溶媒を考慮に入れながら、非晶質体の沈殿を促進する特定の温度を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、沈殿は、約５０℃またはそれ未満の温度で行われる。別の実施態様では、沈殿は、約室温またはそれ未満の温度で行われる。さらなる実施態様では、沈殿は、約５℃の温度で行われる。
【００３６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが一旦形成すると、当業者に公知のろ過、傾瀉、遠心分離およびクロマトグラフィーなどの技術を用いて単離することができる。代表的には、ろ過を用いて、沈殿した非晶質サンプルを単離する。
【００３７】
一旦沈殿すると、減圧を用いて、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水などの揮発性化合物を除去することができる。約１大気圧（atm）未満の圧力を有する減圧を本発明で用いることができる。好ましくは、約０.２〜約０.８atmの減圧が用いられる。
【００３８】
このような減圧は、より短いまたはより長い時間にわたって維持することができる。当業者は、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水のいずれかを蒸発させるのに必要な量を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、減圧は、少なくとも約８時間維持される。別の実施態様では、減圧は、少なくとも約２日維持される。さらなる実施態様では、減圧は、約２日〜約７日維持される。
【００３９】
減圧は、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水のいずれかの除去を促進する温度で維持され得る。１つの実施態様では、約室温の温度を用いることができる。別の実施態様では、約５℃〜約２５℃の温度を用いることができる。
【００４０】
従って、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、沈殿溶媒を用いて、非晶質体を、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む液体サンプルから沈殿させることにより得られる。
【００４１】
（Ｃ）粉砕
さらにさらなる態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる。
【００４２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕するためにいくつかの装置を用いることができ、これは当業者により選択することができる。このような装置には、粉砕ジャー、ボールミルおよび流体エネルギーミルなどが挙げられる。当業者は、本発明で用いる適切な粉砕装置および条件を容易に決定することができるであろう。しかしながら、特定の粉砕装置の使用は、本発明を限定するものではない。
【００４３】
代表的には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕ジャー中に入れ、結晶体を粉砕する。粉砕時間の長さは、粉砕ジャー中に入れた結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量および用いる特定の粉砕ジャーに依存するであろう。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、粉砕が時間と共に進むにつれて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量が増加することを見出した。１つの実施態様では、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、少なくとも約２０分粉砕することができる。別の実施態様では、当該結晶体を、少なくとも約４０分粉砕する。さらなる実施態様では、当該結晶体を、少なくとも約６０分粉砕する。
【００４４】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる。
【００４５】
III. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付け
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付けおよび当該非晶質体の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルからの識別は、当業者に公知の技術を用いて達成される。詳細には、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが蒸発、沈殿または粉砕の後に存在することの確認は、融点、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、マススペクトル分析（ＭＳ）、燃焼分析、ラマン分光法、元素分析、および高速液体クロマトグラフィーを含むクロマトグラフィー、を含む技術を用いて行うことができる。
【００４６】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質の性質はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）などの当業者により用いられる技術を用いて確認することもできる。
【００４７】
（Ａ）分光法を用いた同定
ＨＰＬＣを用いて、上述の蒸発、沈殿または粉砕により得られた生成物がラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルであることを確認することができる。詳細には、非晶質サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフは、結晶体のＨＰＬＣクロマトグラフと実質的に同じであるはずである。望ましくは、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフは、結晶体のＨＰＬＣクロマトグラフと同一である。
【００４８】
非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフはまた、当業者により容易に同定され得る不純物に対応するさらなるピークを含み得る。しかしながら、当業者は、当該不純物の存在は非晶質体の同定を妨害しないことを容易に理解するであろう。
【００４９】
種々のＨＰＬＣ条件が、ＨＰＬＣクロマトグラフを得るのに用いられるが、これらは当業者によって容易に決定され得、本発明を限定するものではない。このようなＨＰＬＣ条件には、カラム温度、流速、検出波長、カラム型、カラムサイズおよび移動相などの変化が挙げられる。１つの実施態様では、ＨＰＬＣ条件には、温度約４５℃、流速約１.０ミリメートル（ｍＬ）／分、検出波長約２８０ナノメートル（ｎｍ）、および３ミクロン（μ）のＯＤＳ粒子を含む逆相１５０ミリメートル（ｍｍ）×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラムが挙げられる。種々の移動相もまた本発明に用いて、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフを得ることができる。１つの実施態様では、移動相には、酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリル、ジオキサンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施態様では、移動相には、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンを約８０：５２：６８のモル比で含む溶液が挙げられる。別の実施態様では、移動相には、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンを２０：３４：４６のモル比で含む溶液が挙げられる。上述の移動相の組み合わせもまた用いることができる。
【００５０】
このようにして非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＨＰＬＣクロマトグラフが得られるが、これを結晶体の既知のＨＰＬＣクロマトグラフと比較する。代表的には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、上記条件を用いて約２１分の保持時間を有する。
【００５１】
上記ＨＰＬＣ条件を用いることにより、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＨＰＬＣクロマトグラフが得られた。非晶質体について、約２１分の保持時間が得られた。次いで、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフを、同じＨＰＬＣ条件を用いた結晶体のＨＰＬＣと比較した。本発明においては、非晶質体の保持時間は、結晶体の保持時間である約２１分と同じであった。
【００５２】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが蒸発、沈殿または粉砕後に存在することを確認した後、その非晶質の性質を、ＸＲＤおよびＤＳＣを用いて確認した。
【００５３】
（Ｂ）Ｘ線回折を用いる同定
Ｘ線回折（ＸＲＤ）技術を用いて、非晶質体を結晶体から識別する。当業者に公知のように、結晶化合物は、シャープなピークを含むＸＲＤパターンを生じる。しかしながら、非晶質化合物は、通常、広くかつ弱く規定されたピークを含むＸＲＤパターンを生じる。代表的には、粉末ＸＲＤ回折技術を用いて、非晶質化合物を同定する。
【００５４】
従って、ＸＲＤを本発明に用いて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを結晶体から識別する。結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉末ＸＲＤパターンが本発明で得られるが、これはまた当業者が容易に入手可能である。図１Ａの結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについてのＸＲＤパターンおよび／またはデータを参照されたい。当業者に公知のように、結晶体の代表的な粉末ＸＲＤパターンは、約８°、約９°、約１１°、約１５°、約１６°、約１８°、約１９°および約２０°で変動する強度のいくつかのシャープなピークを含む。
【００５５】
従って、本明細書に記載のように得られた非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉末ＸＲＤパターンは、当業者に公知のＸ線結晶学的技術を用いて得られる。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、１つのブロードなピークまたはハローを含む。別の実施態様では、非晶質体のＸＲＤパターンは、１つのブロードなハローを含む。さらなる実施態様では、非晶質体のＸＲＤパターンは、２θに約１７°の１つのブロードなハローを含む。
【００５６】
他のピークもまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンに存在し得、これらはサンプル中の不純物に対応する。他のピークは、代表的には、なおサンプル中に存在する少量の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに対応する。
【００５７】
非晶質体の特徴付けに加えて、ＸＲＤを用いて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの生成をモニタリングする。代表的には、サンプルが、蒸発、沈殿および粉砕における種々の段階で得られ、それらからＸＲＤパターンが得られる。１つの実施態様では、サンプルを、粉砕における種々の段階、ならびにそれらから得られたＸＲＤパターンにおいて得る。別の実施態様では、溶解溶媒中のサンプルを種々の間隔で回収し、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル固体を沈殿させ、そのＸＲＤ回折パターンを得る。さらなる実施態様では、溶解溶媒中のサンプルを、種々の間隔で回収し、溶解溶媒を蒸発し、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤ回折パターンを得る。
【００５８】
本発明者らは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉砕後に得られたサンプルのＸＲＤパターンの２θピークは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが粉砕されるにつれて、時間と共に強度が減少することを見出した。
【００５９】
（Ｃ）示差走査熱量測定を用いた同定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術もまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを結晶体から識別するのに用いられる。当業者は、ＤＳＣ温度記録図を得るための条件を容易に決定することができるであろう。TＡ示差走査熱量計、パージガスとしての窒素ガス、昇温速度５℃／min、他の装置および条件などを含む種々のＤＳＣ温度記録図が当業者により利用可能である。
【００６０】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は当業者に公知であり、これは約１６４℃におけるシャープな融解吸熱で特徴付けられるが、このことは、化合物の結晶の性質を示す。結晶体のＤＳＣ温度記録図はまた、分解生成物に対応するピークを含み得、かつ約１７３°〜約１７８℃において吸熱を含み得る。
【００６１】
本発明に従って、蒸発、沈殿および粉砕により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は、結晶体のＸＲＤパターンに存在する約１６４℃の吸熱ピークを欠く。このピークを欠くことにより、サンプルの非晶質の性質が確認される。蒸発および沈殿により製造した非晶質体の非晶質体はまた、約４３℃、１０５℃、１７３℃および１７６-１７７℃における分解吸熱を含み得る。理論に束縛されることを望まないが、４３℃での吸熱は、残存する溶解溶媒、代表的には、エタノールおよび／または水に対応する。
【００６２】
沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図もまた、約１０９℃における吸熱を含む。
【００６３】
粉砕により製造された非晶質体のＤＳＣ温度記録図は、約５２℃、１０５℃、１５５℃および１７３-１７７℃に吸熱を含み、かつ約１２７℃に吸熱を含み得る。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、１７６-１７７℃の吸熱は分解生成物に対応すると決定した。本発明者らはまた、粉砕が進むにつれて、約１６４℃における吸熱ピークに対応する非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの融点が１５５℃にシフトすることを決定した。
【００６４】
従って、１つの実施態様では、２θでのブロードなハローが約１７°であるＸ線回折ピークパターンを有し、示差走査熱量測定温度記録図が結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの約１６４℃の吸熱ピークを欠き、かつ、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴を有する高速液体クロマトグラフィークロマトグラフを有する、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造することができる。
【００６５】
ＩＶ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度
本発明に従って製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体に対していくつかの利点を有する。１つの態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体よりも高い溶解度を有する。
【００６６】
固体のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体または非晶質体のいずれの形態で、溶解のための溶解溶媒に添加される。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、上述の蒸発、沈殿または粉砕により固体として得られるが、必要に応じてふるいにかけて、固体の粒径をさらに低減する。
【００６７】
当業者に公知のように、微粉化もまた、微細に粉砕するまたは固体の粒径を低減するのに有用である。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、当業者に公知の技術を用いて微粉化することができる。当業者は、微粉化のためのジェットミルなどの装置を容易に選択することができるであろう。当該分野で公知のジェットミルの例には、Ｔｒｏｓｔミル（商標）、ＭＣ流体（登録商標）エネルギーミルおよびＡｌｐｉｎｅ（商標）ＡＳスパイラルジェットミルなどが挙げられる。
【００６８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度は、結晶および非晶質体の別のサンプルを、溶解溶媒に溶解することにより測定することができる。次いで、これらのサンプルの溶解度を比較することができる。種々の溶媒を用いて、非晶質状の溶解度を決定することができるが、当該溶媒は当業者により選択することができる。１つの実施態様では、溶媒は、非晶質状および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの一方または両方を溶解する。さらなる実施態様では、溶媒は水である。別の実施態様では、溶媒は、水およびクエン酸を含む溶液である。さらに別の実施態様では、溶媒は、水、クエン酸およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む溶液である。さらに他の実施態様では、溶媒は、約４.６のｐＨに調整された、０.００５Mの水およびクエン酸溶液である。さらに他の実施態様は、溶媒は、必要に応じて約４.６のｐＨに調整された、ＥＤＴＡ含有クエン酸緩衝液である。別の実施態様では、溶媒は、０.２％ＳＬＳ含有クエン酸緩衝液である。
【００６９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度はまた、結晶体を溶解溶媒中で混合する時間を長くするか、または当該結晶体を粉砕することにより増加させることができる。当業者は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解溶媒への溶解を促進するのに必要な時間の長さを容易に理解するであろう。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、少なくとも約０.５時間、溶媒に溶解させる。別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約０.５時間〜約７２時間、溶媒に溶解させる。さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約２４〜約４８時間、溶媒に溶解させる。
【００７０】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルはまた、以下で詳細に論じるように、錠剤に圧縮してもよい。当該サンプルを含むこのような錠剤は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（図１）を含む錠剤と比べてより速い溶解速度を示す。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤は、結晶体を含む錠剤に比べて約１.５倍溶解度が高い。
【００７１】
代表的には、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、約５℃までの温度で安定である。
【００７２】
Ｖ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物もまた、本発明に従って製造することができる。このような組成物は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび医薬上許容され得る担体を組み合わせることにより製造される。
【００７３】
本明細書中に記載の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、医薬的有効量の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いた所望の送達経路に適した任意の剤形に処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、皮内、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、経膣、経直腸、舌下、頭蓋内、硬膜内、気管内または徐放のような経路により送達することができる。好ましくは、送達は経口的である。
【００７４】
本発明の経口投与錠剤組成物はまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの誘導体を含む経口投与の錠剤を製造するのに用いることができ、当該誘導体には、当業者に公知のエステル、カーバメート、サルフェート、エーテル、オキシム、カーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの医薬的有効量は、特定の化合物、送達の様式、治療される症状の重篤性、および組成物で用いられる任意の他の活性成分に依存して変動し得る。投与計画もまた、最適な治療応答を提供するために調整され得る。いくつかに分割した用量を１日当たりに送達する（例、１日当たり分割用量を２〜４回）ことができるが、単回用量を送達することもできる。しかしながら、用量は、治療の状況の要件で示されるように、比例的に低減または増加することができる。１つの実施態様では、送達は、毎日、毎週または毎月を基本とする。別の実施態様では、送達は、毎日の送達である。しかしながら、毎日の用量は、周期的送達に基づいて低減または増加することができる。
【００７６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、本発明の組成物と相溶性を有する固体および液体の担体などの１つまたはそれ以上の医薬上許容され得る担体または賦形剤と組み合わせることができるが、これに限定されない。このような担体には、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、軟化剤、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、滑剤および結合剤と組み合わせられる。
【００７７】
アジュバントには、着香剤、着色剤、保存剤および追加の酸化防止剤を挙げることができるが、これらに限定されず、ビタミンE、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を挙げることができる。
【００７８】
結合剤には、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシア、ポリエチレングリコール、澱粉、シュークロース、カオリン、デキストロースおよびラクトースのような糖、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコールならびにゼラチンなどを挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施態様では、結合剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンである。別の実施態様では、結合剤はポビドンである。
【００７９】
滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。１つの実施態様では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムである。別の実施態様では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８０】
造粒剤には、二酸化ケイ素、微結晶セルロース、澱粉、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドンおよびポリプラスドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
崩壊剤または崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンなどが挙げられる。１つの実施態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００８２】
軟化剤には、ステアリルアルコール、ミンク油、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
界面活性剤には、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。１つの実施態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８４】
金属キレート化剤には、エデト酸、マロン酸またはフマル酸などの生理学上許容され得るキレート化剤を挙げることができる。１つの実施態様では、金属キレート化剤は、エデト酸である。
【００８５】
ｐＨ調整剤もまた、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調整するのに用いることができる。１つの実施態様では、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液のｐＨは、約４.６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤には、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸、およびそれらの塩などの生理学上許容され得る試薬を挙げることができる。１つの実施態様では、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００８６】
本発明に従って用いることができる充填剤には、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースが挙げられる。１つの実施態様では、充填剤は無水ラクトースである。別の実施態様では、充填剤は微結晶セルロースである。
【００８７】
１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、錠剤、カプレットまたはカプセル、マイクロカプセル、分散可能な散剤、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシルおよびエアロゾルにより経口的に送達される。望ましくは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物が経口的に送達される場合、送達は、錠剤およびハードカプセルまたは液体を充填したカプセルにより行われる。
【００８８】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、容易な注射可能性が存在する程度に流体である無菌の注射可能な溶液、懸濁液、分散物および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内送達することができる。このような注射可能な組成物は、製造および保存の条件下で無菌および安定であり、細菌および真菌のような微生物の汚染作用がない。
【００８９】
さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、従来の坐剤の形態で、経直腸送達することができる。
【００９０】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、従来の坐剤、クリーム、ゲル、リングまたはコーティングした子宮内避妊具（ＩＵＤ）の形態で、経膣で送達することができる。
【００９１】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、エアロゾルの形態で、経鼻または経気管支送達することができる。
【００９２】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む本発明の組成物は、１つまたはそれ以上の抗拒絶化学療法剤のような他の薬剤とともに共投与することができることもまた意図される。
【００９３】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの投与の要件は、発症する症候の重篤性および治療される特定の被検体に依存して変動し得る。当業者は、必要とされる非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、約０.５〜約７５ｍｇが投与される。さらなる実施態様では、約１〜約２５ｍｇが投与される。別の実施態様では、特に他の薬剤と組み合わせて投与される場合、約０.５〜約１０ｍｇが投与される。さらにさらなる実施態様では、約２〜約５ｍｇが投与される。さらに他の実施態様では、約５〜約１５ｍｇが投与される。
【００９４】
治療は、所望の効果を生じるのに必要とされる用量よりも少ない非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの用量を、通常は非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの最適用量未満の用量を投与することにより開始することができる。その後、用量は、当該状況での最適な効果が達成されるまで増加することができる。正確な用量は、処置される個々の被検体についての経験に基づいて投与する医師により決定されるであろう。通常、本発明の組成物は、危険または有害な副作用を起こすことなく効果的な結果を概して生じる濃度で投与されることが最も望ましい。
【００９５】
ＶI. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む投与可能な組成物の製造方法
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法を含む。組成物は、上述のいくつかの異なる経路によって哺乳動物被検体に投与することができ、望ましくは、固体または液体形態で経口投与される。
【００９６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤、カプセルおよびカプレットを含む固体形態は、非晶質体を、１つまたはそれ以上の上述の成分と共にブレンドすることにより形成され得る。１つの実施態様では、組成物の成分は、乾式または湿式ブレンドされる。別の実施態様では、成分は乾式造粒される。さらなる実施態様では、成分は、液体に懸濁または溶解され、哺乳動物被検体への投与に適切な形態に添加される。
【００９７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む液体形態は、非晶質体を、哺乳動物被検体への投与に適切な液体に溶解または懸濁することにより形成することができる。
【００９８】
１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を組み合わせることを含む。
【００９９】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、第１部の少なくとも１つの充填剤、結合剤、第１部の崩壊剤、第２部の少なくとも１つの充填剤、第２部の崩壊剤および滑剤を組み合わせることを含む。
【０１００】
さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、エデト酸、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、無水ラクトース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを組み合わせることを含む。
【０１０１】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、エデト酸、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドン、第１部のクロスカルメロースナトリウム、第２部の無水ラクトース、第２部のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを組み合わせることを含む。
【０１０２】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、以下の工程を含む：（ａ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、金属キレート化剤およびｐＨ調整剤を組み合わせる工程；（ｂ）界面活性剤、第１部の少なくとも１つの充填剤、結合剤および第１部の崩壊剤を組み合わせる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせる工程；（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを、（ｃ）の生成物と組み合わせる工程；（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドする工程；ならびに（ｆ）（ｅ）の生成物を滑剤と組み合わせる工程。工程（ｂ）の生成物は、必要に応じて、大きい塊を除去する器具、例えば、ふるいにかけることができる。
【０１０３】
さらにさらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、以下の工程を含む：（ａ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、エデト酸およびクエン酸を組み合わせる工程；（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドンおよび第１部のクロスカルメロースナトリウムを組み合わせる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせる工程；（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを、（ｃ）の生成物と組み合わせる工程；（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドする工程；および（ｆ）（ｅ）の生成物をステアリン酸マグネシウムと組み合わせる工程。
【０１０４】
本発明はまた、本発明への使用のために設計された医薬組成物のキットまたはパッケージを含む。本発明のキットは、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体および上述の哺乳動物被検体への投与に適切な担体を含むことができる。
【０１０５】
ＶＩＩ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの使用方法
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、当該結晶体が治療または予防することが知られている当業者に公知の種々の症状の治療または予防に用いることができる。
【０１０６】
従って、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、免疫抑制活性、抗拒絶活性、抗真菌活性、抗炎症活性、抗腫瘍活性および抗増殖活性を有する。
【０１０７】
従って、当該非晶質体は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓、角膜、小腸、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片などの移植拒絶の治療または予防に用いることができる。当該非晶質体はまた、アレルギー性脳脊髄炎、喘息、ならびに再狭窄、アテローム性動脈硬化および心臓炎症性疾患などの過増殖血管疾患の治療または予防に用いることができる。成人T細胞白血病／リンパ腫、移植片対宿主疾患、眼炎症および真菌感染もまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いて治療することができる。当該非晶質体は、さらに、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵巣癌などの肉腫および癌腫を含む固形腫瘍の治療または予防に用いることができる。ループス、リウマチ性関節炎、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免疫疾患もまた、本発明に従って製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いて治療することができる。さらに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺の炎症（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症性疾患もまた、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を用いて治療することができる。
【０１０８】
適切な投与計画は、本明細書中で提供される情報に基づいて容易に決定することができる。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲に包含されることが意図される改変がなされ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１１０】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
Ａ. ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールを用いる蒸発による、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（０.５ｇ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（０.０６３ｇ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（０.１２５ｇ）を無水エタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。アルコールを、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて、約２５℃〜約３０℃の一定温度で、水浴を用いて蒸発させた。蒸発させた固体材料（バッチＡ１）を、減圧下で一晩保持して、残存するエタノールを除去した。
【０１１１】
次いで、乾燥した材料を８０番のメッシュふるいにかけ、Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析した。
【０１１２】
Ｂ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの蒸発による製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（０.５ｇ）を、無水エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、アルコールを低温でロータリーエバポレーターを用いて、約２５℃〜約３０℃の一定の温度で、水浴を用いて蒸発させた。蒸発させた材料を、減圧下で一晩維持して、残存するエタノールを除去した。
【０１１３】
次いで、乾燥した材料（バッチＢ１）を８０番のメッシュふるいにかけ、ＸＲＤおよびＤＳＣを用いて分析した。
【０１１４】
Ｃ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
種々の量の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、表１に記載の種々の量のエタノールに溶解させた。次いで、得られた溶液を室温で維持する（バッチＣ１-Ｃ３）か、または約０℃の温度の氷冷水を用いて、約４０分間、室温より低い温度に冷却した（バッチＣ４およびＣ５）。これらの溶液のそれぞれに水を添加すると、固体がこれらの溶液から沈殿した。沈殿した固体をろ過により回収し、室温で約２日〜約７日、減圧下で乾燥した。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
Ｄ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉砕による製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１.４１６ｇ）を、２５ｍＬの粉砕ジャーおよび直径１２ｍｍのステンレス鋼球（２個）を備えたRetsch（登録商標）Mixer Mill（MM２型）中で、毎分４０回転（rpm）のスピードで粉砕した。粉砕したサンプルを、２０分（バッチＤ１）、４０分（バッチＤ２）および６０分（バッチＤ３）で、ＸＲＤおよびＤＳＣ分析のために取り出した。
【実施例２】
【０１１７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの微粉化
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１５.０ｇ）の微粉化を、Ｔｒｏｓｔ（商標）ミル（ジェットミル）を用いて、１平方インチ当たり約４０ポンドの窒素導入圧力、約１ｇ／分の供給速度で行い、微粉化された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１０.３ｇ）を得た。
【実施例３】
【０１１８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの分光学的分析
実施例１に記載のように蒸発、沈殿および粉砕により得られた非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルのＨＰＬＣクロマトグラフを得た。
【０１１９】
ＨＰＬＣ条件は、カラム温度：約４５℃；流速：約１.０ｍＬ／分；検出波長：約２８０ｎｍ；３μの粒子を含む、１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラム；ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含む、第１の移動相；およびｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、第２の移動相を含んだ。
【０１２０】
非晶質サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフを、同じ上述の条件を用いて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルのＨＰＬＣクロマトグラフと比較した。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル材料について、約２１分の保持時間が観察された。
【実施例４】
【０１２１】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付け
ＸＲＤパターンおよびＤＳＣ温度記録図は、結晶状および非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについて得られた。本発明に従って得られたＸＲＤパターンは、市販のＸ線回折装置であるPhilips（登録商標）Expert BW-３０４０を用いて得られた。本発明に従って得られたＤＳＣ温度記録図は、市販の示差走査熱量計を用いて得られた。。
【０１２２】
Ａ. Ｘ線回折（ＸＲＤ）
（ｉ）結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンが得られた。当該ＸＲＤパターンは、２θにおけるＸＲＤパターンの約８°、約９°、約１１°、約１５°、約１６°、約１７°、約１８°および約２０°に特徴的ピークを示す（図１Ａ）。
【０１２３】
（ｉｉ）非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
【０１２４】
蒸発および沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについての特徴的結晶ピークと同じものが、非晶質体についてのＸ線回折パターンには存在しないことを示した。
【０１２５】
詳細には、溶媒蒸発（バッチＡ１）または沈殿（バッチＣ１）により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、２θにおいて約１７°のブロードなピークを示した（図３Ａおよび３Ｂ）。
【０１２６】
さらに、粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＤ１〜Ｄ３）のＸＲＤパターンは、粉砕時間が増加するにつれ、特徴的結晶ピークの顕著な減少を示した（図１Ｂ〜１Ｄおよび表２）。詳細には、粉砕時間が増加するにつれて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに対応するピークが消失したが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが形成したことを示す。
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
Ｂ. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
（ｉ）結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
【０１２９】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は、１６３.９８℃におけるシャープな融解吸熱により特徴付けられるが、当該吸熱は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの結晶の性質を示す（図４）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１７８.２５℃において分解生成物の吸熱を示す。
【０１３０】
（ｉｉ）蒸発により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
エタノール蒸発法により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＢ１）のＤＳＣ温度記録図は、４３.３０℃にブロードな吸熱を示した。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、この４３.３０℃におけるブロードな吸熱は、おそらく残存するエタノールおよび水に起因すると仮定した（図５）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１０５.１８℃に小さい吸熱を示した。ＤＳＣ温度記録図の１７３.２４℃および１７６.５０℃において、分解生成物の吸熱の可能性もまた観察された。
【０１３１】
結晶体についての１６３.９８℃における特徴的融解吸熱は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図には存在しなかったが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが存在することを示す。
【０１３２】
（ｉｉｉ）沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ１）のＤＳＣ温度記録図は、約４３.３０℃にブロードな吸熱を示したが、これはおそらく、上述のように、残存するエタノールおよび水に起因したのであろう（図６）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１０５.１８℃に小さい吸熱を示した。ＤＳＣ温度記録図の１７３.２４℃および１７６.５０℃において、分解生成物の吸熱の可能性もまた観察された。
【０１３３】
結晶体についての１６３.９８℃における特徴的融解吸熱は、このＤＳＣ温度記録図には存在しなかったが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが存在することを示す。
【０１３４】
（ｉｖ）粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
６０分の粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＤ３）のＤＳＣ温度記録図は、結晶吸熱の強度の減少および１６３.９８℃から１５５.１７℃へのシフトを示した。このシフトにより、サンプルの結晶化度が実質的に減少したことが示された（図７）。
【実施例５】
【０１３５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度
Ａ. 緩衝液への溶解度
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのクエン酸溶液中への溶解度を決定した。
【０１３６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ３）（９.１ｍｇ）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（４１.０ｍｇ）を含む別のサンプルを、０.００１％ＥＤＴＡを含む１０ｇの（０.００５Ｍ）クエン酸溶液を含むシンチレーションバイアルに添加した。溶液を混合し、室温およびｐＨ約４.６で維持した。次いで、バイアルをロータリーシェーカーで２４時間振とうした。
【０１３７】
非晶質溶液および結晶溶液の両方のサンプル（２ｍＬ）を、選択した時間間隔（０、０.５、３、５および２４時間）で取り出し、０.２μmのフィルターを通してろ過し、室温で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した（表１）。サンプルの溶解度を、ＨＰＬＣクロマトグラフに提供されたデータおよび当業者により用いられる技術を用いて計算し、表３に提供する。
【０１３８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度を、２４時間の時間にわたって計算し、２５℃で約１.８８μｇ／ｍＬと計算されたが、これは結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度の３倍高い。この点から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解は、微粉化結晶体よりも速い。
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
Ｂ. 界面活性剤溶液中への溶解度
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの界面活性剤溶液への溶解度を測定した。
【０１４１】
０.２％のラウリル硫酸ナトリウムおよび０.００１％のカルシウムＥＤＴＡを含む０.００５Ｍクエン酸溶液を、約４.７３のｐＨに調整した。
【０１４２】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）（６０ｍｇ）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（６０ｍｇ）を含む別々のサンプルを、１０ｇのクエン酸／ＳＬＳ溶液を含むシンチレーションバイアルに添加した。次いで、溶液を混合し、室温で維持し、ロータリーシェーカーで約２４〜約４８時間振とうした。
【０１４３】
非晶質溶液および結晶溶液の両方のサンプル（２ｍＬ）を、２４時間および４８時間で取り出し、０.２μmのフィルターを通してろ過し、室温で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（表４）を用いて分析した。次いで、サンプルの溶解性を、ＨＰＬＣクロマトグラフに提供されたデータおよび当業者により用いられる技術を用いて計算し、表４に提供する。
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２エステルの２４時間の時間にわたるＳＬＳ界面活性剤溶液中での溶解度は、２５℃で約２.１７ｍｇ／ｍＬであると計算されたが、これは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度の約３.５倍高い。
【０１４６】
この観点から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの界面活性剤溶液中への溶解もまた、微粉化結晶体より速い。
【実施例６】
【０１４７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの安定性
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの安定性は、特定の時間にわたり、種々の温度で測定した。
【０１４８】
約２００ｍｇの、蒸発（バッチＡ１）または沈殿（バッチＣ４）により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルを、ＨＰＬＣガラスバイアルに添加し、バイアルをKim Wipes（商標）ペーパー（Fisher Scientific）で覆い、Kim Wipes（商標）ペーパーをワイヤを用いてバイアルの口に縛りつけた。
【０１４９】
次いで、蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルおよび沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約１ｇの無水硫酸カルシウム乾燥剤を含むより大きなシンチレーションバイアルに入れた。外側のシンチレーションバイアルに栓をし、パラフィルムで密封し、安定チャンバ中に入れた。一方の安定チャンバを、約５℃の温度で約１０〜２０％の相対湿度（RH）に保持し、他方の安定チャンバを、約４０℃の温度で約７５％のRHに保持した。
【０１５０】
次いで、沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルを、約２ｇの無水硫酸カルシウム乾燥剤を含む４ｍＬの高密度ポリエチレン（HDPE）のボトルに入れた。HDPEボトルを、熱伝導シールを用いて密封し、プラスチックキャップを用いて閉じた。１つのボトルを、約５℃の安定チャンバ中に入れ、１つのボトルを、約室温の安定チャンバ中に入れ、３番目のボトルを、約４０℃で約７５％のRHの安定チャンバ中に入れた。
【０１５１】
蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルのサンプルを、第１週および第２週に取り出した（表５）。沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルのサンプルを、１週間で取り出し、分析した（表６）。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
これらのデータは、沈殿および蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルが安定であることを示す。
【実施例７】
【０１５５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤の製造
エデト酸（０.００８ｇ）、無水クエン酸（０.０２１ｇ）、および沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＡ１）のブレンド物を、ペーパー上で幾何学的に混合して予備ブレンド混合物を製造した。ＳＬＳ（２.８４１ｇ）、無水ラクトース（１７.３５６ｇ）、ポビドン（１６.５２１ｇ）、ならびに微結晶セルロース（ＭＣＣ）ＰＨ１１２、ＮＦ（３５.０４９ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（３.１６５ｇ）を含む混合物約７５％を、２０番のメッシュふるいにかけた。次いで、このふるいにかけた混合物を、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む予備ブレンド混合物と合わせ、Ｖブレンダーに移した。残りの２５％のＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物をＶブレンダーに添加し、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（０.３９７ｇ）をブレンドした混合物に添加し、さらに２分間ブレンドした。
【０１５６】
最終混合物を、Ｂ２Ｓｔｏｋｅｓ（商標）打錠機を用いて成形した０.２５×０.７１インチカプレットを用いて、６２５ｍｇ錠剤（硬度：１４〜１７キロポンド（ｋｐ））に圧縮した。
【０１５７】
カラム温度：約４５℃；流速：約１ｍＬ／分；検出波長：約２８０ｎｍ；３μmの粒子を含む、１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラム；ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含む、第１の移動相；およびｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、第２の移動相を用いて、各サンプルのＨＰＬＣを上述のように得た。約２１分の保持時間のピークが観察された。
【０１５８】
本明細書に引用した全ての刊行物は、本明細書中で参照することによって本明細書中に組み込まれる。本発明を、特に好ましい実施態様を参照しながら説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解されるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、結晶および非晶質状のボールミル粉砕したラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。図１Ａは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図１Ｂ〜Ｄは、２０分、４０分および６０分粉砕した後に得られた、ボールミル粉砕したラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。
【図２】図２は、非晶質および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤の、０.４％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液中での溶解速度を比較したグラフである。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤を四角形で示し、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤を三角形で示す。
【図３】図３Ａ〜Ｂは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図３Ａは、蒸発により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図３Ｂは、沈殿により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。
【図４】図４は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図である。
【図５】図５は、蒸発により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【図６】図６は、沈殿により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【図７】図７は、６０分のボールミル粉砕により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの新規な可溶体に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（ＣＣＩ−７７９）は溶解性に乏しいため、固体結晶体、代表的には、錠剤、を含む経口固体剤形の生理学上許容され得る溶媒への溶解が遅くなる。
【０００３】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解および吸収は、共沈殿の技術、スプレー乾燥、ナノ粒子の使用および湿式造粒法を用いる担体システムによって固体分散物を形成することにより改善されたことが報告されている。しかしながら、当該技術は、ラパマイシンが結晶または非晶質体であり得ると主張しているものの、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルはこれまでに製造、単離および／または特徴付けのいずれもなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、治療的に活性な化合物であるので、改善された溶解度、溶解速度およびバイオアベイラビリティーを有する非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを得ることは、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを提供する。当該非晶質体は、結晶体と比べて増大した溶解度を示すので、医薬組成物への使用を含む種々の用途に有用である。
【０００６】
別の態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法を提供する。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらにさらなる態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含むキットを提供する。
【０００９】
本発明の他の態様および利点を、以下に示すその好ましい実施態様の詳細な説明により、さらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを提供する。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で単離されかつ特徴付けされる。
【００１１】
本発明の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの欠点を克服する。当該非晶質体は、結晶体と比べて少なくとも３倍の可溶性を有する。
【００１２】
以下に、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのさらなる利点、ならびにこれを得る方法およびこれの使用方法を提供する。
【００１３】
Ｉ． 定義
用語「溶解溶媒」は、固体を溶解することができる溶媒を表すことを意味する。本明細書中で用いるように、溶解溶媒には、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、または非晶質および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの組み合わせを溶解することができる任意の溶媒が挙げられる。
【００１４】
用語「沈殿」は、化合物の固体形態が溶解した化合物を含む溶液から沈殿される方法を表すことを意味する。本明細書中で用いるように、沈殿は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解溶媒中溶液から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを沈殿させることを表すことを意味する。
【００１５】
用語「沈殿溶媒」は、溶液に溶解した化合物を沈殿させることができる溶媒を表すことを意味する。本明細書中で用いる沈殿溶媒は、溶解溶媒から非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを沈殿させる溶媒を説明する。沈殿溶媒には、溶解した化合物を含む溶解溶媒と相溶性である溶媒を挙げることができる。あるいは、沈殿溶媒には、溶解した化合物を含む溶解溶媒と非相溶性である溶媒を挙げることができる。１つの実施態様では、沈殿溶媒は水である。別の実施態様では、沈殿溶媒はアルカンである。適切なアルカンの１つの例はｎ−ヘプタンである。しかしながら、他の適切なアルカンまたは任意の上述の個々の沈殿溶媒の組み合わせを選択することができる。
【００１６】
用語「蒸発」は、溶液から溶媒を蒸発させることにより、化合物の固体形態が形成される方法を表すことを意味する。
【００１７】
用語「粉砕」は、当業者に公知の方法（R. W. Lee et al., Particle Size Reduction in “Water Insoluble Drug Formulation”, Rong Liu, Ed., Interpharm Press Co., Denver, CO：４７３-３９２（２０００）に記載の技術が挙げられる）を用いて化合物の固体形態が粉砕される方法を表すことを意味する。本明細書中で用いる粉砕は、粉砕ジャーなどの当該分野で公知の装置を用いて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕して非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造する方法を説明する。しかしながら、粉砕装置のタイプは、本発明を限定するものではない。
【００１８】
用語「室温」は、約２３℃〜約２５℃の温度を表すことを意味する。しかしながら、当業者は、特定の室温が、非晶質体の形成の間に用いる条件および環境条件に依存して変化し得ることを容易に理解するであろう。
【００１９】
本明細書中で用いる用語「安定」は、長時間にわたって約１０％未満が分解する化合物を表すことを意味する。１つの実施態様では、用語「安定」は、約６％未満が分解する化合物を説明する。別の実施態様では、用語「安定」は、約３％未満が分解する化合物を説明する。さらなる実施態様では、用語「安定」は、約０.７％未満が分解する化合物を説明する。さらに他の実施態様では、用語「安定」は、約０.４％未満が分解する化合物を説明する。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「長時間」は、少なくとも１または２週間の期間を意味し、この間、本発明の化合物は安定である。望ましくは、本発明の化合物は、約６ヶ月〜約１２ヶ月間安定である。しかしながら、当業者は、本発明の化合物が安定な期間を容易に決定し得るであろう。
【００２１】
II. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法を提供する。代表的には、非晶質体は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルから製造される。そのような技術には、蒸発、沈殿および粉砕などが挙げられる。しかしながら、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造するのに用いられる特定の方法は、本発明を限定するものではない。
【００２２】
（Ａ）蒸発
本発明によれば、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む溶液から、溶解溶媒を蒸発させることにより製造することができる。
【００２３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、溶解溶媒と組み合わされて、溶解した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液を形成する。溶解溶媒は、代表的には、アルコールまたはエーテルであり、無水であってもよいし、水を含んでいてもよい。例えば、適切なアルコールには、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。１つの特定の望ましい実施態様では、溶解溶媒はエタノールである。他の特に望ましい実施態様では、溶解溶媒はジエチルエーテルである。
【００２４】
必要に応じて、蒸発の前に、溶解溶媒および結晶体を含む溶液に、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの分解を防止する化合物などの他の成分が添加される。例えば、酸化防止剤および安定化剤を、溶解溶媒および結晶体を含む溶液に添加することができる。１つの実施態様では、溶液に添加することができる酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンなどが挙げられる。別の実施態様では、溶液に添加することができる安定化剤には、エチレンジアミン酢酸、パルミチン酸アスコルビルおよびビタミンEが挙げられる。
【００２５】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび任意の他の成分を溶解溶媒に添加した後、溶液を少なくとも約１分間撹拌する。代表的には、溶液を、約１分〜約２時間にわたって混合する。当業者は、用いる混合のタイプ、および溶解溶媒を結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルと混合するのに必要な時間を容易に決定することができるであろう。
【００２６】
溶解溶媒は、非晶質体または結晶体の分解を促進しない温度またはそれ未満の温度で溶液から蒸発させる。当業者は、溶解溶媒の性質に基づき、蒸発に必要な温度を決定することができるであろう。１つの実施態様では、溶解溶媒を、少なくとも約２０℃の温度で蒸発させる。さらなる実施態様では、溶解溶媒を、約２５℃〜約５０℃の温度で蒸発させる。別の実施態様では、溶解溶媒を、約２５℃〜約３０℃の温度で蒸発させる。
【００２７】
溶解溶媒の蒸発を促進するため、減圧もまた用いることができる。溶解溶媒を蒸発させるため、本発明では、約１気圧（atm）未満の圧力を有する減圧が用いられる。あるいは、溶解溶媒は、約１atmの大気圧で溶液から蒸発させられる。１つの実施態様では、蒸発は、約１atm未満の圧力を用いて行われる。別の実施態様では、蒸発は、約０.０２atmの減圧などのロータリーエバポレーターにより得られる減圧を用いて行われる。
【００２８】
減圧は、捕捉されたまたは残存する溶解溶媒または水のような望まない揮発性化合物を除去するため、より短いまたはより長い時間維持することができる。当業者は、捕捉されたまたは残存する溶解溶媒または水を蒸発させるのに要する時間を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、減圧は、少なくとも８時間維持される。別の実施態様では、減圧は、約８時間〜約７日間維持される。
【００２９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよびアルコールを含む液体サンプルからアルコールを蒸発させることにより形成される。
【００３０】
（Ｂ）沈殿
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、沈殿により得られる。詳細には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む溶液に沈殿溶媒を添加することにより、非晶質体を沈殿させる。
【００３１】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、溶解溶媒に溶解させる。１つの実施態様では、溶解溶媒はアルコールまたはエーテルである。さらなる実施態様では、溶解溶媒はアルコールである。このようなアルコールは、無水アルコールであってもよいし、水を含んでいてもよい。適切なアルコールには、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールを挙げることができる。１つの特に望ましい実施態様では、溶解溶媒はエタノールである。別の実施態様では、溶解溶媒はエーテルであり得る。１つの特に望ましい実施態様では、エーテルはジエチルエーテルである。
【００３２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを溶解溶媒に添加した後、溶液を少なくとも約１分間混合する。代表的には、溶液は、約１分〜約２時間の混合物である。当業者は、用いる混合のタイプ、および溶解溶媒を結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルと混合するのに要する時間と同様に用いる混合のタイプを容易に決定することができるであろう。
【００３３】
適切な期間の後、沈殿溶媒を用いて、溶媒から非晶質体を沈殿させる。非晶質体は、代表的には、沈殿に用いる温度で沈殿溶媒に不溶性であるか、または溶解溶媒／沈殿溶媒混合物に不溶性である。
【００３４】
当業者は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを溶解溶媒から沈殿させるのに必要な沈殿溶媒を、特定の温度、圧力および用いる溶解溶媒に依存して容易に決定することができるであろう。しかしながら、本発明では、上述の沈殿溶媒のいずれか１つを本発明に用いることができる。
【００３５】
これにより、非晶質体を、非晶質体の沈殿が許容される温度またはそれ以下の温度で、サンプルから沈殿させる。当業者は、用いる特定の溶解溶媒および沈殿溶媒を考慮に入れながら、非晶質体の沈殿を促進する特定の温度を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、沈殿は、約５０℃またはそれ未満の温度で行われる。別の実施態様では、沈殿は、約室温またはそれ未満の温度で行われる。さらなる実施態様では、沈殿は、約５℃の温度で行われる。
【００３６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが一旦形成すると、当業者に公知のろ過、傾瀉、遠心分離およびクロマトグラフィーなどの技術を用いて単離することができる。代表的には、ろ過を用いて、沈殿した非晶質サンプルを単離する。
【００３７】
一旦沈殿すると、減圧を用いて、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水などの揮発性化合物を除去することができる。約１大気圧（atm）未満の圧力を有する減圧を本発明で用いることができる。好ましくは、約０.２〜約０.８atmの減圧が用いられる。
【００３８】
このような減圧は、より短いまたはより長い時間にわたって維持することができる。当業者は、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水のいずれかを蒸発させるのに必要な量を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、減圧は、少なくとも約８時間維持される。別の実施態様では、減圧は、少なくとも約２日維持される。さらなる実施態様では、減圧は、約２日〜約７日維持される。
【００３９】
減圧は、残存するまたは捕捉された溶解溶媒または水のいずれかの除去を促進する温度で維持され得る。１つの実施態様では、約室温の温度を用いることができる。別の実施態様では、約５℃〜約２５℃の温度を用いることができる。
【００４０】
従って、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、沈殿溶媒を用いて、非晶質体を、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む液体サンプルから沈殿させることにより得られる。
【００４１】
（Ｃ）粉砕
さらにさらなる態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる。
【００４２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕するためにいくつかの装置を用いることができ、これは当業者により選択することができる。このような装置には、粉砕ジャー、ボールミルおよび流体エネルギーミルなどが挙げられる。当業者は、本発明で用いる適切な粉砕装置および条件を容易に決定することができるであろう。しかしながら、特定の粉砕装置の使用は、本発明を限定するものではない。
【００４３】
代表的には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕ジャー中に入れ、結晶体を粉砕する。粉砕時間の長さは、粉砕ジャー中に入れた結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量および用いる特定の粉砕ジャーに依存するであろう。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、粉砕が時間と共に進むにつれて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量が増加することを見出した。１つの実施態様では、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、少なくとも約２０分粉砕することができる。別の実施態様では、当該結晶体を、少なくとも約４０分粉砕する。さらなる実施態様では、当該結晶体を、少なくとも約６０分粉砕する。
【００４４】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる。
【００４５】
III. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付け
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付けおよび当該非晶質体の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルからの識別は、当業者に公知の技術を用いて達成される。詳細には、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが蒸発、沈殿または粉砕の後に存在することの確認は、融点、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、マススペクトル分析（ＭＳ）、燃焼分析、ラマン分光法、元素分析、および高速液体クロマトグラフィーを含むクロマトグラフィー、を含む技術を用いて行うことができる。
【００４６】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質の性質はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）などの当業者により用いられる技術を用いて確認することもできる。
【００４７】
（Ａ）分光法を用いた同定
ＨＰＬＣを用いて、上述の蒸発、沈殿または粉砕により得られた生成物がラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルであることを確認することができる。詳細には、非晶質サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフは、結晶体のＨＰＬＣクロマトグラフと実質的に同じであるはずである。望ましくは、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフは、結晶体のＨＰＬＣクロマトグラフと同一である。
【００４８】
非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフはまた、当業者により容易に同定され得る不純物に対応するさらなるピークを含み得る。しかしながら、当業者は、当該不純物の存在は非晶質体の同定を妨害しないことを容易に理解するであろう。
【００４９】
種々のＨＰＬＣ条件が、ＨＰＬＣクロマトグラフを得るのに用いられるが、これらは当業者によって容易に決定され得、本発明を限定するものではない。このようなＨＰＬＣ条件には、カラム温度、流速、検出波長、カラム型、カラムサイズおよび移動相などの変化が挙げられる。１つの実施態様では、ＨＰＬＣ条件には、温度約４５℃、流速約１.０ミリメートル（ｍＬ）／分、検出波長約２８０ナノメートル（ｎｍ）、および３ミクロン（μ）のＯＤＳ粒子を含む逆相１５０ミリメートル（ｍｍ）×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラムが挙げられる。種々の移動相もまた本発明に用いて、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフを得ることができる。１つの実施態様では、移動相には、酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリル、ジオキサンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施態様では、移動相には、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンを約８０：５２：６８のモル比で含む溶液が挙げられる。別の実施態様では、移動相には、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンを２０：３４：４６のモル比で含む溶液が挙げられる。上述の移動相の組み合わせもまた用いることができる。
【００５０】
このようにして非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＨＰＬＣクロマトグラフが得られるが、これを結晶体の既知のＨＰＬＣクロマトグラフと比較する。代表的には、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、上記条件を用いて約２１分の保持時間を有する。
【００５１】
上記ＨＰＬＣ条件を用いることにより、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＨＰＬＣクロマトグラフが得られた。非晶質体について、約２１分の保持時間が得られた。次いで、非晶質体のＨＰＬＣクロマトグラフを、同じＨＰＬＣ条件を用いた結晶体のＨＰＬＣと比較した。本発明においては、非晶質体の保持時間は、結晶体の保持時間である約２１分と同じであった。
【００５２】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが蒸発、沈殿または粉砕後に存在することを確認した後、その非晶質の性質を、ＸＲＤおよびＤＳＣを用いて確認した。
【００５３】
（Ｂ）Ｘ線回折を用いる同定
Ｘ線回折（ＸＲＤ）技術を用いて、非晶質体を結晶体から識別する。当業者に公知のように、結晶化合物は、シャープなピークを含むＸＲＤパターンを生じる。しかしながら、非晶質化合物は、通常、広くかつ弱く規定されたピークを含むＸＲＤパターンを生じる。代表的には、粉末ＸＲＤ回折技術を用いて、非晶質化合物を同定する。
【００５４】
従って、ＸＲＤを本発明に用いて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを結晶体から識別する。結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉末ＸＲＤパターンが本発明で得られるが、これはまた当業者が容易に入手可能である。図１Ａの結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについてのＸＲＤパターンおよび／またはデータを参照されたい。当業者に公知のように、結晶体の代表的な粉末ＸＲＤパターンは、約８°、約９°、約１１°、約１５°、約１６°、約１８°、約１９°および約２０°で変動する強度のいくつかのシャープなピークを含む。
【００５５】
従って、本明細書に記載のように得られた非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉末ＸＲＤパターンは、当業者に公知のＸ線結晶学的技術を用いて得られる。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、１つのブロードなピークまたはハローを含む。別の実施態様では、非晶質体のＸＲＤパターンは、１つのブロードなハローを含む。さらなる実施態様では、非晶質体のＸＲＤパターンは、２θに約１７°の１つのブロードなハローを含む。
【００５６】
他のピークもまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンに存在し得、これらはサンプル中の不純物に対応する。他のピークは、代表的には、なおサンプル中に存在する少量の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに対応する。
【００５７】
非晶質体の特徴付けに加えて、ＸＲＤを用いて、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの生成をモニタリングする。代表的には、サンプルが、蒸発、沈殿および粉砕における種々の段階で得られ、それらからＸＲＤパターンが得られる。１つの実施態様では、サンプルを、粉砕における種々の段階、ならびにそれらから得られたＸＲＤパターンにおいて得る。別の実施態様では、溶解溶媒中のサンプルを種々の間隔で回収し、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル固体を沈殿させ、そのＸＲＤ回折パターンを得る。さらなる実施態様では、溶解溶媒中のサンプルを、種々の間隔で回収し、溶解溶媒を蒸発し、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤ回折パターンを得る。
【００５８】
本発明者らは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉砕後に得られたサンプルのＸＲＤパターンの２θピークは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが粉砕されるにつれて、時間と共に強度が減少することを見出した。
【００５９】
（Ｃ）示差走査熱量測定を用いた同定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術もまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを結晶体から識別するのに用いられる。当業者は、ＤＳＣ温度記録図を得るための条件を容易に決定することができるであろう。TＡ示差走査熱量計、パージガスとしての窒素ガス、昇温速度５℃／min、他の装置および条件などを含む種々のＤＳＣ温度記録図が当業者により利用可能である。
【００６０】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は当業者に公知であり、これは約１６４℃におけるシャープな融解吸熱で特徴付けられるが、このことは、化合物の結晶の性質を示す。結晶体のＤＳＣ温度記録図はまた、分解生成物に対応するピークを含み得、かつ約１７３°〜約１７８℃において吸熱を含み得る。
【００６１】
本発明に従って、蒸発、沈殿および粉砕により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は、結晶体のＸＲＤパターンに存在する約１６４℃の吸熱ピークを欠く。このピークを欠くことにより、サンプルの非晶質の性質が確認される。蒸発および沈殿により製造した非晶質体の非晶質体はまた、約４３℃、１０５℃、１７３℃および１７６-１７７℃における分解吸熱を含み得る。理論に束縛されることを望まないが、４３℃での吸熱は、残存する溶解溶媒、代表的には、エタノールおよび／または水に対応する。
【００６２】
沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図もまた、約１０９℃における吸熱を含む。
【００６３】
粉砕により製造された非晶質体のＤＳＣ温度記録図は、約５２℃、１０５℃、１５５℃および１７３-１７７℃に吸熱を含み、かつ約１２７℃に吸熱を含み得る。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、１７６-１７７℃の吸熱は分解生成物に対応すると決定した。本発明者らはまた、粉砕が進むにつれて、約１６４℃における吸熱ピークに対応する非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの融点が１５５℃にシフトすることを決定した。
【００６４】
従って、１つの実施態様では、２θでのブロードなハローが約１７°であるＸ線回折ピークパターンを有し、示差走査熱量測定温度記録図が結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの約１６４℃の吸熱ピークを欠き、かつ、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴を有する高速液体クロマトグラフィークロマトグラフを有する、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを製造することができる。
【００６５】
ＩＶ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度
本発明に従って製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体に対していくつかの利点を有する。１つの態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体よりも高い溶解度を有する。
【００６６】
固体のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、結晶体または非晶質体のいずれの形態で、溶解のための溶解溶媒に添加される。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、上述の蒸発、沈殿または粉砕により固体として得られるが、必要に応じてふるいにかけて、固体の粒径をさらに低減する。
【００６７】
当業者に公知のように、微粉化もまた、微細に粉砕するまたは固体の粒径を低減するのに有用である。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、当業者に公知の技術を用いて微粉化することができる。当業者は、微粉化のためのジェットミルなどの装置を容易に選択することができるであろう。当該分野で公知のジェットミルの例には、Ｔｒｏｓｔミル（商標）、ＭＣ流体（登録商標）エネルギーミルおよびＡｌｐｉｎｅ（商標）ＡＳスパイラルジェットミルなどが挙げられる。
【００６８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度は、結晶および非晶質体の別のサンプルを、溶解溶媒に溶解することにより測定することができる。次いで、これらのサンプルの溶解度を比較することができる。種々の溶媒を用いて、非晶質状の溶解度を決定することができるが、当該溶媒は当業者により選択することができる。１つの実施態様では、溶媒は、非晶質状および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの一方または両方を溶解する。さらなる実施態様では、溶媒は水である。別の実施態様では、溶媒は、水およびクエン酸を含む溶液である。さらに別の実施態様では、溶媒は、水、クエン酸およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む溶液である。さらに他の実施態様では、溶媒は、約４.６のｐＨに調整された、０.００５Mの水およびクエン酸溶液である。さらに他の実施態様は、溶媒は、必要に応じて約４.６のｐＨに調整された、ＥＤＴＡ含有クエン酸緩衝液である。別の実施態様では、溶媒は、０.２％ＳＬＳ含有クエン酸緩衝液である。
【００６９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度はまた、結晶体を溶解溶媒中で混合する時間を長くするか、または当該結晶体を粉砕することにより増加させることができる。当業者は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解溶媒への溶解を促進するのに必要な時間の長さを容易に理解するであろう。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、少なくとも約０.５時間、溶媒に溶解させる。別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約０.５時間〜約７２時間、溶媒に溶解させる。さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約２４〜約４８時間、溶媒に溶解させる。
【００７０】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルはまた、以下で詳細に論じるように、錠剤に圧縮してもよい。当該サンプルを含むこのような錠剤は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（図１）を含む錠剤と比べてより速い溶解速度を示す。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤は、結晶体を含む錠剤に比べて約１.５倍溶解度が高い。
【００７１】
代表的には、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、約５℃までの温度で安定である。
【００７２】
Ｖ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物もまた、本発明に従って製造することができる。このような組成物は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび医薬上許容され得る担体を組み合わせることにより製造される。
【００７３】
本明細書中に記載の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、医薬的有効量の非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いた所望の送達経路に適した任意の剤形に処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、皮内、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、経膣、経直腸、舌下、頭蓋内、硬膜内、気管内または徐放のような経路により送達することができる。好ましくは、送達は経口的である。
【００７４】
本発明の経口投与錠剤組成物はまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの誘導体を含む経口投与の錠剤を製造するのに用いることができ、当該誘導体には、当業者に公知のエステル、カーバメート、サルフェート、エーテル、オキシム、カーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの医薬的有効量は、特定の化合物、送達の様式、治療される症状の重篤性、および組成物で用いられる任意の他の活性成分に依存して変動し得る。投与計画もまた、最適な治療応答を提供するために調整され得る。いくつかに分割した用量を１日当たりに送達する（例、１日当たり分割用量を２〜４回）ことができるが、単回用量を送達することもできる。しかしながら、用量は、治療の状況の要件で示されるように、比例的に低減または増加することができる。１つの実施態様では、送達は、毎日、毎週または毎月を基本とする。別の実施態様では、送達は、毎日の送達である。しかしながら、毎日の用量は、周期的送達に基づいて低減または増加することができる。
【００７６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、本発明の組成物と相溶性を有する固体および液体の担体などの１つまたはそれ以上の医薬上許容され得る担体または賦形剤と組み合わせることができるが、これに限定されない。このような担体には、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、軟化剤、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、滑剤および結合剤と組み合わせられる。
【００７７】
アジュバントには、着香剤、着色剤、保存剤および追加の酸化防止剤を挙げることができるが、これらに限定されず、ビタミンE、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を挙げることができる。
【００７８】
結合剤には、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシア、ポリエチレングリコール、澱粉、シュークロース、カオリン、デキストロースおよびラクトースのような糖、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコールならびにゼラチンなどを挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施態様では、結合剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンである。別の実施態様では、結合剤はポビドンである。
【００７９】
滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。１つの実施態様では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムである。別の実施態様では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８０】
造粒剤には、二酸化ケイ素、微結晶セルロース、澱粉、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドンおよびポリプラスドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
崩壊剤または崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンなどが挙げられる。１つの実施態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００８２】
軟化剤には、ステアリルアルコール、ミンク油、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
界面活性剤には、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。１つの実施態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８４】
金属キレート化剤には、エデト酸、マロン酸またはフマル酸などの生理学上許容され得るキレート化剤を挙げることができる。１つの実施態様では、金属キレート化剤は、エデト酸である。
【００８５】
ｐＨ調整剤もまた、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調整するのに用いることができる。１つの実施態様では、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む溶液のｐＨは、約４.６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤には、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸、およびそれらの塩などの生理学上許容され得る試薬を挙げることができる。１つの実施態様では、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００８６】
本発明に従って用いることができる充填剤には、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースが挙げられる。１つの実施態様では、充填剤は無水ラクトースである。別の実施態様では、充填剤は微結晶セルロースである。
【００８７】
１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、錠剤、カプレットまたはカプセル、マイクロカプセル、分散可能な散剤、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシルおよびエアロゾルにより経口的に送達される。望ましくは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物が経口的に送達される場合、送達は、錠剤およびハードカプセルまたは液体を充填したカプセルにより行われる。
【００８８】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、容易な注射可能性が存在する程度に流体である無菌の注射可能な溶液、懸濁液、分散物および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内送達することができる。このような注射可能な組成物は、製造および保存の条件下で無菌および安定であり、細菌および真菌のような微生物の汚染作用がない。
【００８９】
さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、従来の坐剤の形態で、経直腸送達することができる。
【００９０】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、従来の坐剤、クリーム、ゲル、リングまたはコーティングした子宮内避妊具（ＩＵＤ）の形態で、経膣で送達することができる。
【００９１】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む組成物は、エアロゾルの形態で、経鼻または経気管支送達することができる。
【００９２】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む本発明の組成物は、１つまたはそれ以上の抗拒絶化学療法剤のような他の薬剤とともに共投与することができることもまた意図される。
【００９３】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの投与の要件は、発症する症候の重篤性および治療される特定の被検体に依存して変動し得る。当業者は、必要とされる非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの量を容易に決定することができるであろう。１つの実施態様では、約０.５〜約７５ｍｇが投与される。さらなる実施態様では、約１〜約２５ｍｇが投与される。別の実施態様では、特に他の薬剤と組み合わせて投与される場合、約０.５〜約１０ｍｇが投与される。さらにさらなる実施態様では、約２〜約５ｍｇが投与される。さらに他の実施態様では、約５〜約１５ｍｇが投与される。
【００９４】
治療は、所望の効果を生じるのに必要とされる用量よりも少ない非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの用量を、通常は非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの最適用量未満の用量を投与することにより開始することができる。その後、用量は、当該状況での最適な効果が達成されるまで増加することができる。正確な用量は、処置される個々の被検体についての経験に基づいて投与する医師により決定されるであろう。通常、本発明の組成物は、危険または有害な副作用を起こすことなく効果的な結果を概して生じる濃度で投与されることが最も望ましい。
【００９５】
ＶI. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む投与可能な組成物の製造方法
１つの態様では、本発明は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法を含む。組成物は、上述のいくつかの異なる経路によって哺乳動物被検体に投与することができ、望ましくは、固体または液体形態で経口投与される。
【００９６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤、カプセルおよびカプレットを含む固体形態は、非晶質体を、１つまたはそれ以上の上述の成分と共にブレンドすることにより形成され得る。１つの実施態様では、組成物の成分は、乾式または湿式ブレンドされる。別の実施態様では、成分は乾式造粒される。さらなる実施態様では、成分は、液体に懸濁または溶解され、哺乳動物被検体への投与に適切な形態に添加される。
【００９７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む液体形態は、非晶質体を、哺乳動物被検体への投与に適切な液体に溶解または懸濁することにより形成することができる。
【００９８】
１つの実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を組み合わせることを含む。
【００９９】
別の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、第１部の少なくとも１つの充填剤、結合剤、第１部の崩壊剤、第２部の少なくとも１つの充填剤、第２部の崩壊剤および滑剤を組み合わせることを含む。
【０１００】
さらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、エデト酸、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、無水ラクトース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを組み合わせることを含む。
【０１０１】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル、エデト酸、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドン、第１部のクロスカルメロースナトリウム、第２部の無水ラクトース、第２部のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを組み合わせることを含む。
【０１０２】
さらに他の実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、以下の工程を含む：（ａ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、金属キレート化剤およびｐＨ調整剤を組み合わせる工程；（ｂ）界面活性剤、第１部の少なくとも１つの充填剤、結合剤および第１部の崩壊剤を組み合わせる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせる工程；（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを、（ｃ）の生成物と組み合わせる工程；（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドする工程；ならびに（ｆ）（ｅ）の生成物を滑剤と組み合わせる工程。工程（ｂ）の生成物は、必要に応じて、大きい塊を除去する器具、例えば、ふるいにかけることができる。
【０１０３】
さらにさらなる実施態様では、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む医薬組成物の製造方法は、以下の工程を含む：（ａ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、エデト酸およびクエン酸を組み合わせる工程；（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドンおよび第１部のクロスカルメロースナトリウムを組み合わせる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせる工程；（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを、（ｃ）の生成物と組み合わせる工程；（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドする工程；および（ｆ）（ｅ）の生成物をステアリン酸マグネシウムと組み合わせる工程。
【０１０４】
本発明はまた、本発明への使用のために設計された医薬組成物のキットまたはパッケージを含む。本発明のキットは、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体および上述の哺乳動物被検体への投与に適切な担体を含むことができる。
【０１０５】
ＶＩＩ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの使用方法
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、当該結晶体が治療または予防することが知られている当業者に公知の種々の症状の治療または予防に用いることができる。
【０１０６】
従って、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルは、免疫抑制活性、抗拒絶活性、抗真菌活性、抗炎症活性、抗腫瘍活性および抗増殖活性を有する。
【０１０７】
従って、当該非晶質体は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓、角膜、小腸、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片などの移植拒絶の治療または予防に用いることができる。当該非晶質体はまた、アレルギー性脳脊髄炎、喘息、ならびに再狭窄、アテローム性動脈硬化および心臓炎症性疾患などの過増殖血管疾患の治療または予防に用いることができる。成人T細胞白血病／リンパ腫、移植片対宿主疾患、眼炎症および真菌感染もまた、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いて治療することができる。当該非晶質体は、さらに、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵巣癌などの肉腫および癌腫を含む固形腫瘍の治療または予防に用いることができる。ループス、リウマチ性関節炎、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免疫疾患もまた、本発明に従って製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを用いて治療することができる。さらに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺の炎症（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症性疾患もまた、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を用いて治療することができる。
【０１０８】
適切な投与計画は、本明細書中で提供される情報に基づいて容易に決定することができる。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲に包含されることが意図される改変がなされ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１１０】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
Ａ. ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールを用いる蒸発による、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（０.５ｇ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（０.０６３ｇ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（０.１２５ｇ）を無水エタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。アルコールを、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて、約２５℃〜約３０℃の一定温度で、水浴を用いて蒸発させた。蒸発させた固体材料（バッチＡ１）を、減圧下で一晩保持して、残存するエタノールを除去した。
【０１１１】
次いで、乾燥した材料を８０番のメッシュふるいにかけ、Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析した。
【０１１２】
Ｂ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの蒸発による製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（０.５ｇ）を、無水エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、アルコールを低温でロータリーエバポレーターを用いて、約２５℃〜約３０℃の一定の温度で、水浴を用いて蒸発させた。蒸発させた材料を、減圧下で一晩維持して、残存するエタノールを除去した。
【０１１３】
次いで、乾燥した材料（バッチＢ１）を８０番のメッシュふるいにかけ、ＸＲＤおよびＤＳＣを用いて分析した。
【０１１４】
Ｃ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの製造方法
種々の量の結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、表１に記載の種々の量のエタノールに溶解させた。次いで、得られた溶液を室温で維持する（バッチＣ１-Ｃ３）か、または約０℃の温度の氷冷水を用いて、約４０分間、室温より低い温度に冷却した（バッチＣ４およびＣ５）。これらの溶液のそれぞれに水を添加すると、固体がこれらの溶液から沈殿した。沈殿した固体をろ過により回収し、室温で約２日〜約７日、減圧下で乾燥した。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
Ｄ. 非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの粉砕による製造方法
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１.４１６ｇ）を、２５ｍＬの粉砕ジャーおよび直径１２ｍｍのステンレス鋼球（２個）を備えたRetsch（登録商標）Mixer Mill（MM２型）中で、毎分４０回転（rpm）のスピードで粉砕した。粉砕したサンプルを、２０分（バッチＤ１）、４０分（バッチＤ２）および６０分（バッチＤ３）で、ＸＲＤおよびＤＳＣ分析のために取り出した。
【実施例２】
【０１１７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの微粉化
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１５.０ｇ）の微粉化を、Ｔｒｏｓｔ（商標）ミル（ジェットミル）を用いて、１平方インチ当たり約４０ポンドの窒素導入圧力、約１ｇ／分の供給速度で行い、微粉化された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（１０.３ｇ）を得た。
【実施例３】
【０１１８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの分光学的分析
実施例１に記載のように蒸発、沈殿および粉砕により得られた非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルのＨＰＬＣクロマトグラフを得た。
【０１１９】
ＨＰＬＣ条件は、カラム温度：約４５℃；流速：約１.０ｍＬ／分；検出波長：約２８０ｎｍ；３μの粒子を含む、１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラム；ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含む、第１の移動相；およびｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、第２の移動相を含んだ。
【０１２０】
非晶質サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフを、同じ上述の条件を用いて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルのＨＰＬＣクロマトグラフと比較した。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル材料について、約２１分の保持時間が観察された。
【実施例４】
【０１２１】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの特徴付け
ＸＲＤパターンおよびＤＳＣ温度記録図は、結晶状および非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについて得られた。本発明に従って得られたＸＲＤパターンは、市販のＸ線回折装置であるPhilips（登録商標）Expert BW-３０４０を用いて得られた。本発明に従って得られたＤＳＣ温度記録図は、市販の示差走査熱量計を用いて得られた。。
【０１２２】
Ａ. Ｘ線回折（ＸＲＤ）
（ｉ）結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンが得られた。当該ＸＲＤパターンは、２θにおけるＸＲＤパターンの約８°、約９°、約１１°、約１５°、約１６°、約１７°、約１８°および約２０°に特徴的ピークを示す（図１Ａ）。
【０１２３】
（ｉｉ）非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
【０１２４】
蒸発および沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルについての特徴的結晶ピークと同じものが、非晶質体についてのＸ線回折パターンには存在しないことを示した。
【０１２５】
詳細には、溶媒蒸発（バッチＡ１）または沈殿（バッチＣ１）により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンは、２θにおいて約１７°のブロードなピークを示した（図３Ａおよび３Ｂ）。
【０１２６】
さらに、粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＤ１〜Ｄ３）のＸＲＤパターンは、粉砕時間が増加するにつれ、特徴的結晶ピークの顕著な減少を示した（図１Ｂ〜１Ｄおよび表２）。詳細には、粉砕時間が増加するにつれて、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに対応するピークが消失したが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが形成したことを示す。
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
Ｂ. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
（ｉ）結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
【０１２９】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図は、１６３.９８℃におけるシャープな融解吸熱により特徴付けられるが、当該吸熱は、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの結晶の性質を示す（図４）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１７８.２５℃において分解生成物の吸熱を示す。
【０１３０】
（ｉｉ）蒸発により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
エタノール蒸発法により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＢ１）のＤＳＣ温度記録図は、４３.３０℃にブロードな吸熱を示した。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、この４３.３０℃におけるブロードな吸熱は、おそらく残存するエタノールおよび水に起因すると仮定した（図５）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１０５.１８℃に小さい吸熱を示した。ＤＳＣ温度記録図の１７３.２４℃および１７６.５０℃において、分解生成物の吸熱の可能性もまた観察された。
【０１３１】
結晶体についての１６３.９８℃における特徴的融解吸熱は、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図には存在しなかったが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが存在することを示す。
【０１３２】
（ｉｉｉ）沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
沈殿により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ１）のＤＳＣ温度記録図は、約４３.３０℃にブロードな吸熱を示したが、これはおそらく、上述のように、残存するエタノールおよび水に起因したのであろう（図６）。ＤＳＣ温度記録図はまた、１０５.１８℃に小さい吸熱を示した。ＤＳＣ温度記録図の１７３.２４℃および１７６.５０℃において、分解生成物の吸熱の可能性もまた観察された。
【０１３３】
結晶体についての１６３.９８℃における特徴的融解吸熱は、このＤＳＣ温度記録図には存在しなかったが、このことは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが存在することを示す。
【０１３４】
（ｉｖ）粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル
６０分の粉砕により製造された非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＤ３）のＤＳＣ温度記録図は、結晶吸熱の強度の減少および１６３.９８℃から１５５.１７℃へのシフトを示した。このシフトにより、サンプルの結晶化度が実質的に減少したことが示された（図７）。
【実施例５】
【０１３５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度
Ａ. 緩衝液への溶解度
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのクエン酸溶液中への溶解度を決定した。
【０１３６】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ３）（９.１ｍｇ）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（４１.０ｍｇ）を含む別のサンプルを、０.００１％ＥＤＴＡを含む１０ｇの（０.００５Ｍ）クエン酸溶液を含むシンチレーションバイアルに添加した。溶液を混合し、室温およびｐＨ約４.６で維持した。次いで、バイアルをロータリーシェーカーで２４時間振とうした。
【０１３７】
非晶質溶液および結晶溶液の両方のサンプル（２ｍＬ）を、選択した時間間隔（０、０.５、３、５および２４時間）で取り出し、０.２μmのフィルターを通してろ過し、室温で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した（表１）。サンプルの溶解度を、ＨＰＬＣクロマトグラフに提供されたデータおよび当業者により用いられる技術を用いて計算し、表３に提供する。
【０１３８】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度を、２４時間の時間にわたって計算し、２５℃で約１.８８μｇ／ｍＬと計算されたが、これは結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度の３倍高い。この点から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解は、微粉化結晶体よりも速い。
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
Ｂ. 界面活性剤溶液中への溶解度
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの界面活性剤溶液への溶解度を測定した。
【０１４１】
０.２％のラウリル硫酸ナトリウムおよび０.００１％のカルシウムＥＤＴＡを含む０.００５Ｍクエン酸溶液を、約４.７３のｐＨに調整した。
【０１４２】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＣ４）（６０ｍｇ）および微粉化した結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（６０ｍｇ）を含む別々のサンプルを、１０ｇのクエン酸／ＳＬＳ溶液を含むシンチレーションバイアルに添加した。次いで、溶液を混合し、室温で維持し、ロータリーシェーカーで約２４〜約４８時間振とうした。
【０１４３】
非晶質溶液および結晶溶液の両方のサンプル（２ｍＬ）を、２４時間および４８時間で取り出し、０.２μmのフィルターを通してろ過し、室温で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（表４）を用いて分析した。次いで、サンプルの溶解性を、ＨＰＬＣクロマトグラフに提供されたデータおよび当業者により用いられる技術を用いて計算し、表４に提供する。
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２エステルの２４時間の時間にわたるＳＬＳ界面活性剤溶液中での溶解度は、２５℃で約２.１７ｍｇ／ｍＬであると計算されたが、これは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの溶解度の約３.５倍高い。
【０１４６】
この観点から、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの界面活性剤溶液中への溶解もまた、微粉化結晶体より速い。
【実施例６】
【０１４７】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの安定性
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの安定性は、特定の時間にわたり、種々の温度で測定した。
【０１４８】
約２００ｍｇの、蒸発（バッチＡ１）または沈殿（バッチＣ４）により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルを、ＨＰＬＣガラスバイアルに添加し、バイアルをKim Wipes（商標）ペーパー（Fisher Scientific）で覆い、Kim Wipes（商標）ペーパーをワイヤを用いてバイアルの口に縛りつけた。
【０１４９】
次いで、蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルおよび沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、約１ｇの無水硫酸カルシウム乾燥剤を含むより大きなシンチレーションバイアルに入れた。外側のシンチレーションバイアルに栓をし、パラフィルムで密封し、安定チャンバ中に入れた。一方の安定チャンバを、約５℃の温度で約１０〜２０％の相対湿度（RH）に保持し、他方の安定チャンバを、約４０℃の温度で約７５％のRHに保持した。
【０１５０】
次いで、沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルを、約２ｇの無水硫酸カルシウム乾燥剤を含む４ｍＬの高密度ポリエチレン（HDPE）のボトルに入れた。HDPEボトルを、熱伝導シールを用いて密封し、プラスチックキャップを用いて閉じた。１つのボトルを、約５℃の安定チャンバ中に入れ、１つのボトルを、約室温の安定チャンバ中に入れ、３番目のボトルを、約４０℃で約７５％のRHの安定チャンバ中に入れた。
【０１５１】
蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルのサンプルを、第１週および第２週に取り出した（表５）。沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルサンプルのサンプルを、１週間で取り出し、分析した（表６）。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
これらのデータは、沈殿および蒸発により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのサンプルが安定であることを示す。
【実施例７】
【０１５５】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤の製造
エデト酸（０.００８ｇ）、無水クエン酸（０.０２１ｇ）、および沈殿により製造した非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル（バッチＡ１）のブレンド物を、ペーパー上で幾何学的に混合して予備ブレンド混合物を製造した。ＳＬＳ（２.８４１ｇ）、無水ラクトース（１７.３５６ｇ）、ポビドン（１６.５２１ｇ）、ならびに微結晶セルロース（ＭＣＣ）ＰＨ１１２、ＮＦ（３５.０４９ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（３.１６５ｇ）を含む混合物約７５％を、２０番のメッシュふるいにかけた。次いで、このふるいにかけた混合物を、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む予備ブレンド混合物と合わせ、Ｖブレンダーに移した。残りの２５％のＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物をＶブレンダーに添加し、５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（０.３９７ｇ）をブレンドした混合物に添加し、さらに２分間ブレンドした。
【０１５６】
最終混合物を、Ｂ２Ｓｔｏｋｅｓ（商標）打錠機を用いて成形した０.２５×０.７１インチカプレットを用いて、６２５ｍｇ錠剤（硬度：１４〜１７キロポンド（ｋｐ））に圧縮した。
【０１５７】
カラム温度：約４５℃；流速：約１ｍＬ／分；検出波長：約２８０ｎｍ；３μmの粒子を含む、１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラム；ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含む、第１の移動相；およびｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、第２の移動相を用いて、各サンプルのＨＰＬＣを上述のように得た。約２１分の保持時間のピークが観察された。
【０１５８】
本明細書に引用した全ての刊行物は、本明細書中で参照することによって本明細書中に組み込まれる。本発明を、特に好ましい実施態様を参照しながら説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解されるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、結晶および非晶質状のボールミル粉砕したラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。図１Ａは、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図１Ｂ〜Ｄは、２０分、４０分および６０分粉砕した後に得られた、ボールミル粉砕したラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。
【図２】図２は、非晶質および結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤の、０.４％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液中での溶解速度を比較したグラフである。非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤を四角形で示し、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含む錠剤を三角形で示す。
【図３】図３Ａ〜Ｂは、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図３Ａは、蒸発により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。図３Ｂは、沈殿により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＸＲＤパターンである。
【図４】図４は、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図である。
【図５】図５は、蒸発により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【図６】図６は、沈殿により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【図７】図７は、６０分のボールミル粉砕により製造した、非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルのＤＳＣ温度記録図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴：
（ａ）Ｘ線回折ピークパターンが、約１７°の２θにおけるブロードなハローを含むこと；および
（ｂ）示差走査熱量測定温度記録図が、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの約１６４℃の吸熱ピークを欠いていること
を有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項２】
以下：
（ｉ）温度が約４５℃であり、
（ｉｉ）流速が約１ｍＬ／分であり、
（ｉｉｉ）検出波長が約２８０ｎｍであり、
（ｉｖ）１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラムが３μの粒子を含み、
（ｖ）第１の移動相が、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含み、ならびに
（ｖｉｉ）第２の移動相が、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、
の条件で、高速液体クロマトグラフィーの保持時間が約２１分である、請求項１記載の非晶質体。
【請求項３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに比べて、溶解溶媒中に少なくとも３倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項４】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに比べて、ラウリル硫酸ナトリウム含有溶解溶媒中に少なくとも３.５倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項５】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよびアルコールを含む液体サンプルから、当該アルコールを蒸発させることにより得ることができる、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項６】
アルコールが無水アルコールである、請求項５記載の非晶質体。
【請求項７】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである、請求項５または６記載の非晶質体。
【請求項８】
アルコールがエタノールである、請求項７記載の非晶質体。
【請求項９】
アルコールが少なくとも約２０℃の温度で蒸発させられる、請求項５〜８のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１０】
アルコールが少なくとも約２５℃〜約５０℃の温度で蒸発させられる、請求項９記載の非晶質体。
【請求項１１】
サンプルがブチル化ヒドロキシアニソールをさらに含む、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１２】
サンプルがブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１３】
沈殿溶媒を用いて液体サンプルから非晶質体を沈殿させることで得られるラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体であって、該液体サンプルが結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む、非晶質体。
【請求項１４】
溶解溶媒がアルコールまたはエーテルを含む、請求項１３記載の非晶質体。
【請求項１５】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１６】
エーテルがジエチルエーテルである、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１７】
沈殿溶媒が水またはアルカンである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１８】
アルカンがｎ−ヘプタンである、請求項１７記載の非晶質体。
【請求項１９】
沈殿が約５０℃またはそれ未満の温度で行われる、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項２０】
沈殿が室温またはそれ未満の温度で行われる、請求項１９記載の非晶質体。
【請求項２１】
温度が約５℃である、請求項２０記載の非晶質体。
【請求項２２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項２３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含むサンプルのＸ線回折パターンの２θピークの強度が、該結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが粉砕されるにつれて時間とともに減少する、請求項２２記載の非晶質体。
【請求項２４】
非晶質体の示差走査熱量測定温度記録図が、約１６４℃において吸熱ピークを欠く、請求項２２記載の非晶質体。
【請求項２５】
図３Ａおよび図３Ｂからなる群から選択されるＸ線回折パターンを有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル体。
【請求項２６】
図５および図６からなる群から選択される示差走査熱量測定温度記録図を有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル体。
【請求項２７】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体および医薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体；および（ｉｉ）哺乳動物被検体への投与に適した担体を含む、キット。
【請求項２９】
以下の成分：
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、
（ｉｉ）金属キレート化剤、
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤、
（ｉｖ）界面活性剤、
（ｖ）少なくとも１つの充填剤、
（ｖｉ）結合剤、
（ｖｉｉ）崩壊剤、および
（ｖｉｉｉ）滑剤
を組み合わせることを含む、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項３０】
金属キレート化剤が、エデト酸、マロン酸またはフマル酸である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
金属キレート化剤がエデト酸である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸を含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ｐＨ調整剤がクエン酸である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
界面活性剤が、ポリソルベートを含む化合物、ソルビタンエステルを含む化合物、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
充填剤が、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
充填剤が無水ラクトースを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
充填剤が微結晶セルロースを含む、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンを含む、請求項２９〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
結合剤がポビドンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンを含む、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
成分が乾式ブレンドされ、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
成分が乾式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
成分が湿式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
投与可能な形態が錠剤またはカプレットである、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
成分が哺乳動物被検体への投与に適した形態に添加される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
形態がカプセルである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
形態が液体懸濁液である、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物の製造方法であって：
（ａ）（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、（ｉｉ）エデト酸および（ｉｉｉ）クエン酸を組み合わせ；
（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドンおよび第１部のクロスカルメロースナトリウムを組み合わせ；
（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせ；
（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを（ｃ）の生成物と組み合わせ；
（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドし；ならびに
（ｆ）（ｅ）の生成物をステアリン酸マグネシウムと組み合わせる
工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項５３】
工程（ｂ）の生成物がふるいにかけられる、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
医薬的有効量のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を用いて、移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、固形腫瘍または過増殖性血管疾患を治療または予防する方法。
【請求項５５】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物であって：
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、
（ｉｉ）金属キレート化剤、
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤、
（ｉｖ）界面活性剤、
（ｖ）少なくとも１つの充填剤、
（ｖｉ）結合剤、
（ｖｉｉ）崩壊剤、および
（ｖｉｉｉ）滑剤
を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
金属キレート化剤が、エデト酸、マロン酸またはフマル酸を含む、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
金属キレート化剤がエデト酸である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸を含む、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ｐＨ調整剤がクエン酸である、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムから選択される、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
充填剤が、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースを含む、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
充填剤が無水ラクトースを含む、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項６４】
充填剤が微結晶セルロースを含む、請求項６２または６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンを含む、請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
結合剤がポビドンである、請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンである、請求項５５〜６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項６７記載の医薬組成物。
【請求項６９】
滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項５５〜６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６９記載の医薬組成物。
【請求項７１】
成分が乾式ブレンドされ、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
成分が乾式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
成分が湿式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
投与可能な形態が錠剤またはカプレットである、請求項７１または７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
成分が哺乳動物被検体への投与に適した形態に添加される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
形態がカプセルである、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
形態が液体懸濁液である、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７８】
移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、固形腫瘍または過増殖性血管疾患を治療または予防するために哺乳動物に投与するための医薬を製造するための、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体の使用。
【請求項７９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、ジェットミル中で微粉化することにより製造した、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの微細化非晶質体。
【請求項８０】
ジェットミルがＴｒｏｓｔミル、ＭＣ流体エネルギーミルまたはＡｌｐｉｎｅ（商標）ＡＳスパイラルジェットミルである、請求項７９記載の非晶質体。
【請求項１】
以下の特徴：
（ａ）Ｘ線回折ピークパターンが、約１７°の２θにおけるブロードなハローを含むこと；および
（ｂ）示差走査熱量測定温度記録図が、結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの約１６４℃の吸熱ピークを欠いていること
を有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項２】
以下：
（ｉ）温度が約４５℃であり、
（ｉｉ）流速が約１ｍＬ／分であり、
（ｉｉｉ）検出波長が約２８０ｎｍであり、
（ｉｖ）１５０ｍｍ×４.６ｍｍ ＹＭＣ Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラムが３μの粒子を含み、
（ｖ）第１の移動相が、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含み、ならびに
（ｖｉｉ）第２の移動相が、ｐＨ約３.８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、
の条件で、高速液体クロマトグラフィーの保持時間が約２１分である、請求項１記載の非晶質体。
【請求項３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに比べて、溶解溶媒中に少なくとも３倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項４】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルに比べて、ラウリル硫酸ナトリウム含有溶解溶媒中に少なくとも３.５倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項５】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよびアルコールを含む液体サンプルから、当該アルコールを蒸発させることにより得ることができる、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項６】
アルコールが無水アルコールである、請求項５記載の非晶質体。
【請求項７】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである、請求項５または６記載の非晶質体。
【請求項８】
アルコールがエタノールである、請求項７記載の非晶質体。
【請求項９】
アルコールが少なくとも約２０℃の温度で蒸発させられる、請求項５〜８のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１０】
アルコールが少なくとも約２５℃〜約５０℃の温度で蒸発させられる、請求項９記載の非晶質体。
【請求項１１】
サンプルがブチル化ヒドロキシアニソールをさらに含む、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１２】
サンプルがブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１３】
沈殿溶媒を用いて液体サンプルから非晶質体を沈殿させることで得られるラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体であって、該液体サンプルが結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルおよび溶解溶媒を含む、非晶質体。
【請求項１４】
溶解溶媒がアルコールまたはエーテルを含む、請求項１３記載の非晶質体。
【請求項１５】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１６】
エーテルがジエチルエーテルである、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１７】
沈殿溶媒が水またはアルカンである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１８】
アルカンがｎ−ヘプタンである、請求項１７記載の非晶質体。
【請求項１９】
沈殿が約５０℃またはそれ未満の温度で行われる、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項２０】
沈殿が室温またはそれ未満の温度で行われる、請求項１９記載の非晶質体。
【請求項２１】
温度が約５℃である、請求項２０記載の非晶質体。
【請求項２２】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを粉砕することにより得ることができる、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体。
【請求項２３】
結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを含むサンプルのＸ線回折パターンの２θピークの強度が、該結晶状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルが粉砕されるにつれて時間とともに減少する、請求項２２記載の非晶質体。
【請求項２４】
非晶質体の示差走査熱量測定温度記録図が、約１６４℃において吸熱ピークを欠く、請求項２２記載の非晶質体。
【請求項２５】
図３Ａおよび図３Ｂからなる群から選択されるＸ線回折パターンを有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル体。
【請求項２６】
図５および図６からなる群から選択される示差走査熱量測定温度記録図を有する、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステル体。
【請求項２７】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体および医薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体；および（ｉｉ）哺乳動物被検体への投与に適した担体を含む、キット。
【請求項２９】
以下の成分：
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、
（ｉｉ）金属キレート化剤、
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤、
（ｉｖ）界面活性剤、
（ｖ）少なくとも１つの充填剤、
（ｖｉ）結合剤、
（ｖｉｉ）崩壊剤、および
（ｖｉｉｉ）滑剤
を組み合わせることを含む、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項３０】
金属キレート化剤が、エデト酸、マロン酸またはフマル酸である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
金属キレート化剤がエデト酸である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸を含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ｐＨ調整剤がクエン酸である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
界面活性剤が、ポリソルベートを含む化合物、ソルビタンエステルを含む化合物、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
充填剤が、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
充填剤が無水ラクトースを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
充填剤が微結晶セルロースを含む、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンを含む、請求項２９〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
結合剤がポビドンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンを含む、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
成分が乾式ブレンドされ、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
成分が乾式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
成分が湿式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
投与可能な形態が錠剤またはカプレットである、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
成分が哺乳動物被検体への投与に適した形態に添加される、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
形態がカプセルである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
形態が液体懸濁液である、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物の製造方法であって：
（ａ）（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、（ｉｉ）エデト酸および（ｉｉｉ）クエン酸を組み合わせ；
（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドンおよび第１部のクロスカルメロースナトリウムを組み合わせ；
（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせ；
（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを（ｃ）の生成物と組み合わせ；
（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドし；ならびに
（ｆ）（ｅ）の生成物をステアリン酸マグネシウムと組み合わせる
工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項５３】
工程（ｂ）の生成物がふるいにかけられる、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
医薬的有効量のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を用いて、移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、固形腫瘍または過増殖性血管疾患を治療または予防する方法。
【請求項５５】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物であって：
（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、
（ｉｉ）金属キレート化剤、
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤、
（ｉｖ）界面活性剤、
（ｖ）少なくとも１つの充填剤、
（ｖｉ）結合剤、
（ｖｉｉ）崩壊剤、および
（ｖｉｉｉ）滑剤
を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
金属キレート化剤が、エデト酸、マロン酸またはフマル酸を含む、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
金属キレート化剤がエデト酸である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはマロン酸を含む、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ｐＨ調整剤がクエン酸である、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムから選択される、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
充填剤が、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースを含む、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
充填剤が無水ラクトースを含む、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項６４】
充填剤が微結晶セルロースを含む、請求項６２または６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンを含む、請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
結合剤がポビドンである、請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンである、請求項５５〜６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項６７記載の医薬組成物。
【請求項６９】
滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項５５〜６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６９記載の医薬組成物。
【請求項７１】
成分が乾式ブレンドされ、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
成分が乾式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
成分が湿式造粒され、かつ哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
投与可能な形態が錠剤またはカプレットである、請求項７１または７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
成分が哺乳動物被検体への投与に適した形態に添加される、請求項５５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
形態がカプセルである、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
形態が液体懸濁液である、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７８】
移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、固形腫瘍または過増殖性血管疾患を治療または予防するために哺乳動物に投与するための医薬を製造するための、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体の使用。
【請求項７９】
非晶質状のラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルを、ジェットミル中で微粉化することにより製造した、ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの微細化非晶質体。
【請求項８０】
ジェットミルがＴｒｏｓｔミル、ＭＣ流体エネルギーミルまたはＡｌｐｉｎｅ（商標）ＡＳスパイラルジェットミルである、請求項７９記載の非晶質体。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５０４２２６（Ｐ２００７−５０４２２６Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５３４５（Ｐ２００６−５２５３４５）
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６５９１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３２５４
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６５９１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３２５４
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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