高眼圧治療のための眼科組成物
本発明は緑内障および患者の目の眼内圧上昇に導く他の状態の治療における強力なカリウムチャンネルブロッカーまたはその配合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳類特にヒトの目に神経保護効果を与えるためのこのような化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
緑内障は、眼内圧が上昇して正常な眼機能ができなくなる変性眼疾患である。その結果、視神経乳頭の損傷が生じて回復不能な視機能喪失に至ることもある。治療しないならば、緑内障は最終的に完全失明につながる。高眼圧、すなわち、視神経乳頭の損傷または特有の緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態は緑内障発症の最も初期の段階を表すだけであると現在では多くの眼科医が考えている。
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療するためにいくつかの治療方法が現在使用されている（例えば、ピロカルピン、ベータブロッカー（チモロールなど）、炭酸脱水素酵素阻害薬（ドルゾラミド、ブリンゾラミドなど）およびプロスタグランジン（ラタノプロストなど））。しかしながらこれらの薬剤の薬効および副作用プロフィルは理想的ではない。最近ではカリウムチャンネルブロッカーが目の眼内圧を低下させることが知見され、従って高眼圧およびそれに関連した変性眼状態のもうひとつの治療方法を提供する。カリウムチャンネルの遮断は房水分泌を抑制し、ある種の条件下で平滑筋収縮を増加させ、ＩＯＰを低下させ視神経保護効果を与えることが期待される。（参照：米国特許５，５７３，７５８および５，９２５，３４２；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；ＷＯ８９／１０７５７，ＷＯ９４／２８９００およびＷＯ９６／３３７１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許５，５７３，７５８
【特許文献２】米国特許５，９２５，３４２
【特許文献３】ＷＯ８９／１０７５７
【特許文献４】ＷＯ９４／２８９００
【特許文献５】ＷＯ９６／３３７１９
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、緑内障および患者の目の眼内圧上昇に関連した他の状態を治療するためのカリウムチャンネルブロッカーとして有望なナフタレン誘導体またはその配合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの目に神経保護効果を与えるためのこのような化合物の使用に関する。より特定的には本発明は、構造式Ｉ
【０００６】
【化１】
を有している新規なナフタレン誘導体または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物を使用する緑内障および／または高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００７】
上記の式中の、
ＲおよびＲｙは独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ここにＲ２はＱがＯのときには存在せず；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
あるいは、ＱがＮのとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＮ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により中断されまた１から４個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の複素環を形成しており；
あるいは、ＱがＣＲＹに等しいとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＣＲＹと共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子で場合により中断されまた１から５個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロまたはＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、これらのヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−１０アルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ，フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリルおよびイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｋは独立にＣＨ、ＣＨ２またはＮＨを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０から３であり；
ｎは０から３であり；
ｑは０から２であり；
ｓは０から２である。
【０００８】
発明の上記のおよびその他の目的は発明を全体として検討することによって理解されるであろう。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの新規なカリウムチャンネルブロッカーを目的とする。本発明はまた、上記に記載の式Ｉのカリウムチャンネルブロッカーと医薬的に許容される担体とを含有する組成物の投与、好ましくは局所または眼内投与によって高い眼内圧を低下させるかまたは緑内障を治療する方法に関する。本発明はまた、緑内障、高眼圧、黄斑変性などのような眼疾患の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、ＱがＮでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、ＱがＣＨまたはＣＣＨ３でありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１２】
また別の実施態様においては、ＲｗがＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルアミンでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルジアルキルアミンでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１５】
本発明のまた別の実施態様は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＲｃでありＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルジアルキルアミンであり、すべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。本発明の下位概念の実施態様は、Ｒｃが１から３個のＲａ基で場合により置換されたフェニルであるときに得られる。
【００１６】
本発明のまた別の実施態様は、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、すべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、ＲａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ，−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、これらのアルキルおよびアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
本発明のまた別の実施態様は、ＱがＮでありＲ２およびＲ３が介在するＮ原子と共に、場合により１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって割込まれまた場合により１から４個の二重結合を有しておりまたＲａから選択された１から３個の基によって場合により置換された４から１０員環の複素環式炭素環を形成しているときに得られる。このような複素環基の例は
【００１９】
【化２】
などである。
【００２０】
本発明のまた別の実施態様は、ＱがＣＲｙに等しくＲ２およびＲ３が介在するＣＲｙ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により割込まれまた場合により１から５個の二重結合を有しておりまたＲａから選択された１から３個の基によって場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しているときに得られる。このような基の例は、フェニル、ピリジニル、アダマンチル、［１，１，１］ビシクロペンチルなどである。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＩ
【００２２】
【化３】
によって表されるものまたは医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物であり、式中の
ＱはＮであり；
Ｒ１は、水素、または、ＣＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２を表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のＲａ基で場合により置換されており；他のすべての可変要素はこの文に記載の通りである。
【００２３】
式ＩＩの化合物の下位概念の実施態様は、Ｒ１が１から３個のＲｂ基で場合により置換されたＣＯ−Ｃ１−６アルキルであるときに得られる。Ｃ１−６アルキルの例は、ｔ−ブチル、エチル、イソプロピル、メチルなどである。式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ１が水素であるときに得られる。式ＩＩの化合物の下位概念のまた別の実施態様は、Ｒ１がＣＯＲｃであり、Ｒｃが１から３個のＲｂ基で場合により置換された（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであるときに得られる。式ＩＩの化合物の下位概念のさらに別の実施態様は、Ｒ１が１から３個のＲｂ基で場合により置換された（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであるときに得られる。
【００２４】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであるときに得られる。これらのアルキル、ヘテロシクリル、アリールは１から３個のＲａ基で場合により置換されている。
【００２５】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、Ｃ１−１０アルキルであるときに得られる。このアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。
【００２６】
本発明のまた別の実施態様は、構造式ＩＩＩ
【００２７】
【化４】
の化合物によって表される。
【００２８】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであるときに得られる。これらのアルキル，シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは場合により、Ｒａから選択された１から３個の基で置換されている。
【００２９】
式ＩＩの化合物の下位概念の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、Ｃ１−１０アルキルであるときに得られる。このアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。本発明の１つの下位概念の実施態様は、Ｒ２およびＲ３の双方が１から３個のＲａ基で場合により置換されたＣ１−１０アルキルであるときに得られる。
【００３０】
本発明に使用される化合物の例は：
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド；
または、医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物である。
【００３１】
この文中では否定の記述がない限り以下に定義の用語を使用して本発明を記載する。
【００３２】
本発明の化合物は非対称中心、キラル軸およびキラル平面を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個別のジアステレオマーとして存在でき、光学異性体を含めた可能なすべての異性体が本発明に包含される。（参照：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特にページ１１１９−１１９０）。
【００３３】
いずれかの成分中にいずれかの可変要素（例えばアリール、複素環、Ｒ１、Ｒ４など）が２回以上出現するとき、出現毎のその定義は他のどの出現からも独立している。また、置換基または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を与えるときにのみ許容される。
【００３４】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素に付着しているときはカルボニル基と呼び、窒素（例えばピリジル基の窒素原子）またはイオウ原子に付着しているときはそれぞれＮ−オキシドおよびスルホキシド基と呼ぶ。
【００３５】
“アルキル”という用語は、否定の定義がないならば、１から１０個の炭素原子を含有する一価アルカン（炭化水素）由来のラジカルを表す。アルキル基は直鎖状、分枝状または環状であり得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。アルキル基がアルキル基で置換されているという表現は“分枝状アルキル基”と互換的に使用されている。
【００３６】
シクロアルキルは、否定の定義がないならば、炭素原子間に交互または共鳴二重結合が存在しない３から１５個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。シクロアルキルは１から４個の環を含有でき、これらの環は融合できる。このようなシクロアルキル要素の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを非限定的に含む。
【００３７】
アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３８】
アルコキシは、指定した数の炭素原子が酸素ブリッジを介して結合したアルキルを表し、このアルキル基はこの文中に記載の基で場合により置換されている。これらの基は、指定した長さの直鎖状または分枝状配置の基であり、炭素原子数２以上の長さのとき、二重結合または三重結合を含み得る。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００３９】
ハロゲン（ハロ）は塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を表す。
【００４０】
アリールは、芳香環例えばフェニル、置換フェニルなど、および、融合環例えばナフチル、フェナントレニルなどを表す。従ってアリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含有し、このような環が５個まで存在し、２２個以下の原子を含有し、隣合う炭素原子または適当なヘテロ原子間に交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基もまた定義通りに置換され得る。好ましい置換アリールはフェニルおよびナフチルを含む。
【００４１】
この文中に使用したヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１から４個のヘテロ原子とから構成された飽和または不飽和の安定な３から７員環の単環式または安定な８から１１員環の二環式の複素環式環を表し、また、上記に定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式基を含む。複素環式環は、安定な構造を形成し得るいずれかのヘテロ原子または炭素原子に付着し得る。融合複素環式環系は、炭素環を含んでもよく、また複素環式環を１つだけ含む必要がある。複素環または複素環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このような複素環式要素の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルを非限定的に含む。好ましくは複素環が、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４２】
“ヘテロ原子”という用語は独立基準で選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４３】
“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含有し、炭素原子または窒素原子が付着点であり、１または２個の追加の炭素原子がＯまたはＳから選択されたヘテロ原子によって場合により置換され、１から３個の追加の炭素原子が窒素ヘテロ原子によって場合により置換されている、５から６個の環原子を有している単環式芳香族炭化水素基または８から１０個の原子を有している二環式芳香族基を表し、このヘテロアリールは場合により、この文中に記載のように置換されている。このような複素環式要素は、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを非限定的に含む。追加の窒素原子が存在して第一の窒素および酸素またはイオウと共に例えばチアジアゾールを形成してもよい。
【００４４】
さらに、この文中に開示した化合物は互変異性体として存在でき、一方の互変異性構造だけが示されているときであっても双方の互変異性形態が本発明の範囲に包含される。例えば、以下の化合物Ａに対する特許請求の範囲は互変異性構造Ｂを含意すると理解され、その逆の場合およびこれらの混合物についても同様である。
【００４５】
【化５】
【００４６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の１つを１種以上の他の薬剤と組合せて要治療患者に投与することによって高眼圧または緑内障を治療する組成物および方法に関する。組合せできる薬剤の例は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールのようなβアドレナリン遮断薬、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンのような副交感神経刺激薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドのような炭酸脱水素酵素阻害薬、ＥＰ４アゴニスト（例えばＷＯ ０２／２４６４７、ＷＯ ０２／４２２６８、ＥＰ １１１４８１６、ＷＯ ０１／４６１４０およびＷＯ ０１ ／７２２６８に開示されたもの）、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（ＵＳ特許５，８８９，０５２；５，２９６，５０４；５，４２２，３６８；および５，１５１，４４４に開示された化合物）のようなプロスタグランジン；ルミガンおよびＵＳ特許５，３５２，７０８に開示された化合物のような降圧リピド；ＵＳ特許４，６９０，９３１に開示された神経保護薬、特にＷＯ ９４／１３２７５に開示されたようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル例えばメマンチン；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に開示された５−ＨＴ２受容体のアゴニスト、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである。降圧リピド（塩基性プロスタグランジン構造のα鎖リンクのカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている）の例は、カルボン酸基がＣ１−６アルコキシ基例えばＯＣＨ３で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＣＨ３）またはアンマリア（ａｍｍａｌｉａ）基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）である。
【００４７】
好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、カルシウム依存性カリウムチャンネルブロッカーである。より好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルブロッカーである。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルはニューロン、平滑筋および上皮組織に多く存在するイオンチャンネルのファミリーであり、ゲート開閉が膜電位および細胞内Ｃａ２＋に依存する。
【００４８】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは遮断されたときに溶質およびＨ２Ｏの純流出量を抑制することによって房水産生を抑制し従ってＩＯＰを降下させるという知見に基づく。この知見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーが黄斑浮腫および黄斑変性のような他の眼機能不全を治療するために有用であることを示唆する。ＩＯＰの降下は網膜および視神経への血流を促進することが知られている。従って、本発明の化合物は黄斑浮腫および／または黄斑変性を治療するために有用である。
【００４９】
ＩＯＰを降下させるＭａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは神経保護効果を与えるために有用であると考えられる。これらのブロッカーはまた、ＩＯＰを降下させることによって網膜および視神経乳頭の血流速度を増加させ網膜および視神経の酸素を増加させ、これらが相俟って視神経の健康に役立つ。その結果、本発明はさらに、網膜および視神経乳頭の血流速度を増加させ、網膜および視神経の酸素圧を増加させ、また、神経保護効果またはこれらの組合せを与える方法に関する。
【００５０】
数多くの市販薬がカリウムチャンネルアンタゴニストとして機能する。これらのうちでもグリブリド、グリピチドおよびトルブタミドなどの化合物が最も重要である。これらのカリウムチャンネルアンタゴニストは糖尿病治療薬として有用である。本発明の化合物は糖尿病を治療するために１つ以上のこれらの化合物と組合せることができる。
【００５１】
カリウムチャンネルアンタゴニストはまた、クラス３の不整脈治療薬としておよびヒトの急性梗塞を治療するために有効である。アパミン、イベリオトキシン、シャリブドトキシン、ノキシュストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）を含む数多くの天然の非哺乳類毒素がカリウムチャンネルを遮断することが知られている。本発明の化合物は不整脈を治療するために１種以上のこれらの化合物と組合せることができる。
【００５２】
うつ病は神経伝達物質の放出減少に関連する。現用のうつ病治療薬は、神経伝達物質吸収ブロッカーを含み、また、神経伝達物質の減成に関与し神経伝達物質の寿命を延長させる作用をもつ酵素のインヒビターを含む。
【００５３】
アルツハイマー病もまた神経伝達物質の放出減少を特徴とする。アルツハイマー病を治療するために３つの薬剤クラス、すなわち、抗コリンエステラーゼ薬（例えばフィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロミノクリジン））のようなコリン作動性相乗因子；ニューロン代謝に作用するがほかの作用はほとんどない精神向性薬（例えば、ピラセタム、オキシラセタム）；メシル酸エルゴロイドとカルシウムチャンネル遮断薬との混合物のような脳脈管系に作用する薬剤例えばニモジピンが検討中である。ある種のアルツハイマー病患者では、脳ドパミンおよびノルエピネフリンを増加するモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であるセレジリンがゆるやかな症状改善を生じさせたと報告されている。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病の原因がアルミニウム毒性にあると考える人々の注目を浴びている。神経遮断薬および不安寛解薬を含む行動に作用する薬剤が使用されている。穏やかな精神安定薬である不安寛解薬は神経向性薬ほどの効果はない。本発明はカリウムチャンネルアンタゴニストとして有用な新規な化合物に関する。
【００５４】
本発明の範囲内の化合物はカリウムチャンネルアンタゴニスト活性を示し、従ってカリウムチャンネル機能不全に付随する障害の治療に有用である。アルツハイマー病、記憶減退またはうつ病のような多くの認識障害にはセロトニン、ドパミンまたはアセチルコリンなどのような神経伝達物質の放出増進が有効であろう。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの遮断は細胞脱分極を維持し従ってこれらの生体神経伝達物質の分泌を増進する。
【００５５】
本発明の化合物は、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）のような抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイドのような精神向性薬、ニモジピンのような選択的カルシウムチャンネルブロッカー、または、セレジリンのようなモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬と組合せてアルツハイマー病の治療に使用できる。本発明の化合物はまた、アパミン、イベリオトキシン、シャリブドトキシン、ノキシュストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと共に不整脈の治療に使用できる。本発明の化合物はさらに、グリブリド、グリピチド、トルブタミンまたはそれらの組合せと共に糖尿病の治療に使用できる。
【００５６】
この文中の実施例は特許請求の範囲に記載の発明を例示するものであって限定するものではない。特許請求の範囲に記載の化合物のおのおのは、カリウムチャンネルアンタゴニストであり従って最大量の神経伝達物質が放出されるように細胞を脱分極状態に維持することが望まれる上記のような神経系障害に有用である。本発明で製造された化合物は、ヒトを含む哺乳類に投与されてカリウムチャンネルを効果的に遮断する組成物を製造するために、医薬的に許容される公知の適当な賦形剤に容易に配合できる。
【００５７】
医薬として使用するためには、式Ｉの化合物の塩が医薬的に許容される塩である。しかしながら本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の製造には他の塩も有用である。本発明の化合物が酸性であるとき、適切な“医薬的に許容される塩”は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を表す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００５９】
上記の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。
【００６０】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物および特定した量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含む。
【００６１】
本発明による化合物をヒト対象に投与するとき、１日用量は医師の処方によって決定されるのが普通であり、投薬量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびに患者の症状の重篤度に従って増減される。
【００６２】
使用されるＭａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは治療有効量で静脈内、皮下、局所、経皮、非経口または当業者に知られている他のいずれかの方法によって投与できる。
【００６３】
眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態または固体インサートとして目への局所投与のために好ましく適合される。この化合物の眼科用配合物は、０．０１ｐｐｍから１％、より特定的には０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有し得る。眼内圧の降下、緑内障の治療、血流速度または酸素圧の増加に有効な用量であるならば、例えば約１０％というもっと多い投薬量またはもっと少ない投薬量を使用することもできる。１回の用量として１ｎｇから５００ｕｇ、好ましくは１ｎｇから５００ｕｇの化合物をヒトの目に適用できる。
【００６４】
この化合物を含有する医薬製剤は、無毒性有機医薬担体または無毒性無機医薬担体に簡便に混合できる。医薬的に許容される担体の代表は例えば、水または低級アルカノールもしくはアラルカノールのような水混和性溶媒と水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油基剤ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の慣用の許容される担体である。医薬製剤はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤などのような無毒性補助物質、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、抗菌成分例えば第四級アンモニウム化合物、低温滅菌性をもつことが判っており使用しても無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝用成分例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネートバッファ、他の慣用成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン酒石酸などを含有し得る。さらに、慣用のリン酸塩バッファビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む適当な眼科用ビヒクルをこの目的に適う担持媒体として使用できる。医薬製剤はまた、微粒子配合物の形態でもよい。医薬製剤はまた、固体インサートの形態でもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを医薬担体として使用し得る。インサートを形成するために使用されるポリマーはいかなる水溶性無毒性ポリマーでもよく、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドのようなアクリレート類；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントガム、カラヤガム、コンドラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アラビアガムのような天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポルおよびキサンタンガム、ジェラン（ｇｅｌｌｅｎ）ガムのような他の合成誘導体、ならびに、これらのポリマーの混合物などである。
【００６５】
本発明の配合物の適当な投与対象は、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトならびにネコおよびイヌのような家で飼われている動物を含む。
【００６６】
医薬製剤は、無毒性補助物質、例えば、チメロサール、ベンズアルコニウムクロリド、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールのような使用しても無害な抗菌成分；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネートバッファのような緩衝用成分；ソルビタンモノラウエート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸などのような他の慣用成分、を含有し得る。
【００６７】
点眼用の溶液または懸濁液は眼内で許容できるＩＯＰレベルを維持するために必要な頻度で投与し得る。非哺乳動物への点眼は１日に約１から２回と考えられる。
【００６８】
目に局所投与するための本発明の新規な配合物は、単位薬用量が有効成分を治療有効量で含むように、または、併用療法の場合にはそのほぼ倍数の量で含むように配合された溶液、ジェル、軟膏、懸濁液または固体インサートの形態を有し得る。
【００６９】
実施例に使用した用語を以下に定義する：
ＳＭ−出発材料、
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ−シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ−フェニルマグルシウムブロミド、
ｈ＝ｈｒ＝時、
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ−分、
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフィー／質量分析法、
ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィー、
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンアミド、
ＡＩＢＮ−２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
ＤＣＭ−ジクロロメタン、
ｍＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸、
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸、
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｐｈ−フェニル、および、
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール。
【００７０】
代表例として与えた以下の実施例が本発明を実証する。
【００７１】
本発明の１，３，７−トリ置換ナフタレン化合物はスキーム１に示した順序で製造した。出発化合物Ａは７−メトキシテトラロンから、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０（２６）、５５５０、１９８５）を使用して製造した。塩化ベンゾイルを使用したアシル化で図示のような所望の異性体が得られた。アルキル酸クロリドも同様に使用できる。
【００７２】
【化６】
【００７３】
１，４，７−トリ置換ナフタレン異性体はスキーム２に示す方法を使用して製造した。スキーム２の出発材料は７−メトキシテトラロンから、Ｈｕｌｍｅらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（５）、１２６５、１９９５）を使用して２段階で製造した。フェノールをトリエチルシリル基で保護した後、過剰量の塩化ベンゾイルおよび塩化アルミニウムと共にフリーデル−クラフツ反応させることによって４−ベンゾイル置換を行った。官能基を操作して１−ヒドロキシルを１−酢酸に変換し、次に標準手順を使用してこの酢酸をアミドに変換した。
【００７４】
【化７】
【００７５】
１，２，７−トリ置換ナフタレン異性体はスキーム３に示した方法を使用して製造した。同様の手順を使用して代替的な１，２，６−トリ置換ナフタレン異性体をスキーム４に示すように製造できる。
【００７６】
【化８】
【化８】
【００７７】
２組のナフタレン異性体はスキーム３および４と同じ方法を使用して製造した（スキーム５および６参照）、
【００７８】
【化９】
【化８】
【００７９】
スキーム７は１，３，６−トリ置換ナフタレンの合成を示す。
【００８０】
【化１０】
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
【化１１】
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド
【００８２】
段階Ａ．エチル（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩
５０ｍＬの無水ＤＣＭ中のＳｉｌｖｅｒｍａｎらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０、５５５０、１９８５）によって製造した１ｇのエチル（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩と２．７ｇの無水ＡｌＣｌ３との０℃混合物に、２．０ｇの塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温で一夜加温し、氷で反応停止させ、次に水性エーテルで処理した。粗生成物を５：１のヘキサンおよびエーテルにを用いたＳＧＣによって精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、８．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８３】
段階Ｂ．（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
１０ｍＬの１：１のジオキサンおよび水中の１ｇのエチル（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩と３６１ｍｇの水酸化リチウム水和物との混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、濾過し、氷水で洗浄し、乾燥した後に標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、８．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【００８４】
段階Ｃ．（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド
標題化合物は、２ｍＬのＤＭＦ中の２０ｍｇの（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸、１３μＬのジ−ｎ−プロピルアミン、１８ｍｇのＥＤＣ、１３ｍｇのＨＯＢｔおよび３３μＬのＤＩＥＡから室温で製造し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、次いで凍結乾燥した。ＬＣ−ＭＳ：３．８８分（ｍ／Ｚ ４０４．４）。
【００８５】
（実施例２−９）
表１の以下の化合物は、（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸および表に示したアミンを使用し実施例１に記載の方法を使用して製造した。
【００８６】
【化１２】
【００８７】
【表１】
【００８８】
（実施例１０）
【化１３】
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
【００８９】
段階Ａ．エチル［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸塩
標題化合物は、エチル（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩および３−メチルブタノイルクロリドから実施例１の段階Ａの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９０】
段階Ｂ．［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸
標題化合物は、エチル［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸塩から実施例１の段階Ｂの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９１】
段階Ｃ．２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
標題化合物は、［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸および３−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ブタン−１−アミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．５９分（ｍ／Ｚ ４４０．４）。
【００９２】
（実施例１１）
【化１４】
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
【００９３】
段階Ａ．７−メトキシ−１−ナフトール
標題化合物は、７−メトキシテトラロンからＨｕｌｍｅらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（５）、１２６５、１９９５）を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【００９４】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル［（７−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン
５００ｍＬのＤＣＭ中の２５ｇの７−メトキシ−１−ナフトールの０℃溶液に、２６．１４ｇの２，６−ジメチルピリジン、４５．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネートを順次添加した。混合物を室温で一夜加温し、次いで水およびＤＣＭで処理した。ヘキサンを使用するＳＧＣによって粗生成物を精製すると標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）５、０．３１（Ｓ、６Ｈ）。
【００９５】
段階Ｃ．４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル安息香酸塩
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［（７−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシランと３当量の塩化ベンゾイルおよび５当量の無水塩化アルミニウムとから実施例１の段階Ａに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
段階Ｄ．（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノン
標題化合物は、４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル安息香酸塩から実施例１の段階Ｂの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３１（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【００９７】
段階Ｅ．４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
標題化合物は、ＤＣＭ中の（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノンおよび１．３当量のトリフリック無水物から、１．５当量の２，６−ルチジンの存在下、０℃、１時間で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０２（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【００９８】
段階Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩
標題化合物は、５０ｍＬのＤＭＦ中の４．１ｇの４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート、４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（トリブチルスタンニル）酢酸塩（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４（１４）、２７に収載のＺａｐａｔａらの方法を使用して製造）、３５０ｍｇの（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、および、２．３ｇの臭化亜鉛から、９０℃、１２時間で製造した。減圧下に溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃを用いて水性処理し、０〜２０％エーテルを含むトルエンを用いてＳＧＣを行うと、純粋な標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【００９９】
段階Ｇ．（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
標題化合物は、１：４のＴＦＡおよびＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．９３（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、９．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１００】
段階Ｈ．２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
標題化合物は、（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸および３−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ブタン−１−アミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．５１分（ｍ／Ｚ ４６０．３）。
【０１０１】
（実施例１２）
【化１５】
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
【０１０２】
段階Ａ．７−メトキシ−２−ナフチル安息香酸塩
標題化合物は、２００ｍＬのＤＣＭ中の２５ｇの７−メトキシ−２−ナフトール、２２．２ｇの塩化ベンゾイルおよび２７．８ｇのＤＩＥＡから、０℃で１０分間次いで室温で２時間を要して製造した。水性処理から得られた粗生成物を２：１のトルエンおよびヘキサンを用いるＳＧＣによって精製すると標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３０−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
段階Ｂ．（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノン
標題化合物は、８ｇの７−メトキシ−２−ナフチル安息香酸塩を３５ｍＬの三フッ化ホウ素メチルエーテレート中で１時間還流させ、次いでＤＣＭで水性処理し、ヘキサンおよびエーテル（１００：６）を用いるＳＧＣを行うことによって製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．８８（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
段階Ｃ．１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
標題化合物は、（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノンから実施例１１の段階Ｅに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．９９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
段階Ｄ．エチル（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸塩
標題化合物は、１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートおよびエチル（トリブチルスタンニル）酢酸塩から実施例１１の段階Ｆに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．８８−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、９．０．Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０６】
段階Ｅ．（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸
標題化合物は、エチル（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸塩から実施例１の段階Ｂに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）。
【０１０７】
段階Ｆ．２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
標題化合物は、（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸およびジブチルアミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．２８分（ｍ／Ｚ ４３２．３）。
【０１０８】
（実施例１３）
【化１６】
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
【０１０９】
段階Ａ〜Ｅ．（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
標題化合物は、７−メトキシ−１−ナフトールから実施例１２の段階Ａ〜Ｅと同じ手順を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．９５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｆ．２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−Ｎ−ジブチルアセタミド
標題化合物は、（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸およびジブチルアミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．３３分（ｍ／Ｚ ４３２．０）。
【０１１１】
（実施例１４）
【化１７】
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド
標題化合物は、２ｍＬのＭｅＣＮ中の４２ｍｇの４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフトエ酸、６０ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、１４２ｍｇのＰｙＢＯＰおよび８３μＬのＤＩＥＡを６５℃および１００℃で１時間ずつ加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ精製することによって製造した。
【０１１２】
（実施例１５）
【化１８】
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド
標題化合物は、１ｍＬのＭｅＣＮ中の１８ｍｇの（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸、３０ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、３５ｍｇのＢＯＰおよび３１μＬのＤＩＥＡを８５℃で１時間加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ精製することによって製造した。
【０１１３】
官能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル
化合物の活性はまた以下のアッセイによって定量できる。
【０１１４】
Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルのインヒビターの同定は、ＨＥＫ−２９３細胞中に該チャンネルのアルファおよびベータ１の双方のサブユニットを形質移入しおよびＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャンネルブロッカーと共に温置した後に発現されたＭａｘｉ−Ｋチャンネルによる細胞静止電位設定の能力に基づく。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルインヒビターが存在しないとき、形質移入されたＨＥＫ−２９３細胞はＥＫ（−８０ｍＶ）に近い内側が負の超脱分極膜電位を示し、これはＭａｘｉ−Ｋチャンネルが活動した結果である。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーと共に温置してＭａｘｉ−Ｋチャンネルを遮断すると、細胞脱分極が生じるであろう。膜電位の変化は、２つの成分、すなわち、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素によって測定できる。
【０１１５】
オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分布する。正常な状態、すなわち、細胞の内部が外部に対して負のとき、オキサノールは膜の外葉に蓄積され、クマリンが励起されてＦＲＥＴが生じるであろう。膜を脱分極させる条件が与えられるとオキサノールが細胞の内面に再度分布し、その結果として、ＦＲＥＴが減少するであろう。従って、膜の脱分極後に比変化（供与体／受容体）が増加し、被験化合物がＭａｘｉ−Ｋチャンネルを能動的に遮断したか否かを判定できる。
【０１１６】
ＨＥＫ−２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、２０８５２から登録番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３として得られる。特許が許可されても微生物の公的入手に関する制限は排除されるという取消し不能な取決めがある。
【０１１７】
ＨＥＫ−２９３細胞中のＭａｘｉ−Ｋチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットの形質移入は以下の手順で行った。ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍの組織培養物処理皿で皿あたり３×１０６細胞の密度で平板培養し、合計５個の皿を調製した。１０％ウシ胎仔血清、１×Ｌ−グルタミンおよび１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコの改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）から成る培地中、３７℃、１０％ＣＯ２で細胞を増殖させた。Ｍａｘｉ−Ｋ ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）およびＭａｘｉ−Ｋ ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡで形質移入するために、１５０μｌのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭを１０ｍｌの無血清／フェノール−レッド非含有ＤＭＥＭに滴下し、室温で５分間温置した。次に２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含有しているＤＮＡ溶液にＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ溶液を滴下し、室温で３０分間温置した。温置期間後、２ｍｌのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ／ＤＮＡ溶液を各細胞プレートに滴下し、上記と同じ条件下で細胞を２日間増殖させた。２日目の終りに、６００μｇ／ｍｌのＧ４１８および０．７５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを補充したＤＭＥＭから成る選択培地に細胞を投入した。個別コロニーが形成されるまで細胞を増殖させた。５つのコロニーを採集し、６ウェルの組織培養物処理皿に移した。合計７５のコロニーを採集した。集密単層が得られるまで細胞を増殖させた。次に、チャンネルへの１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合をモニターするアッセイを使用してＭａｘｉ−Ｋチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットの存在を検査した。次に、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳテクノロジーをＶＩＰＲ計器と共に使用し、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位をコントロールするＭａｘｉ−Ｋチャンネルの能力をモニターする機能アッセイで、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を発現している細胞を評価した。最大のシグナル対ノイズ比を与えるコロニーを限定希釈した。このためには、細胞を約５細胞／ｍｌに再懸濁させ、２００μｌを９６ウェルの組織培養物処理プレートの個々のウェルで、１ウェルあたり約１細胞を加えて平板培養した。合計２個の９６ウェルプレートを作製した。集密単層が形成されると、細胞を６ウェルの組織培養物処理プレートに移した。合計６２個のウェルを移した。集密単層が得られると、ＦＲＥＴ−機能アッセイを使用して細胞を検査した。最良のシグナル対ノイズ比を与えるトランスフェクト細胞を同定し、その後の機能アッセイに使用した。
【０１１８】
機能アッセイ：
次に、トランスフェクト細胞（２Ｅ＋０６ 細胞／ｍＬ）を９６−ウェルのポリ−Ｄ−リシンプレートに約１００，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、約１６から約２４時間温置した。培地を細胞から吸引し、細胞を１００μｌのダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄した。約９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％のプルロニック−１２７を含むＤ−ＰＢＳをウェルあたり１００マイクロリットルの量で添加し、ウェルを暗中で約３０分間温置する。１００μｌのダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水で細胞を２回洗浄し、１４０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのグルコース中に約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を含む１００μｌを添加する。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスのインヒビターを３マイクロモルの量で添加する。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーを添加し（約０．０１マイクロモルから約１０マイクロモルまで）、細胞を暗中、室温で約３０分間温置する。
【０１１９】
プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）計器に入れ、ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の双方の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、１４０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのグルコースを含む１００μｌの高カリウム溶液を添加し、双方の色素の蛍光放出をさらに１０秒間記録する。高カリウム溶液添加以前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は１に等しい。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルインヒビターが存在しないとき、高カリウム溶液添加後の比は１．６５から２．０の範囲で変化する。公知の標品または被験化合物によってＭａｘｉ−Ｋチャンネルが完全に阻害されたとき、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによってＭａｘｉ−Ｋチャンネルの活性を滴定することが可能である。
【０１２０】
本発明の化合物が約１ｎＭから５００μＭ、より好ましくは約５ｎＭから約２０ｎＭまでの範囲のＩＣ５０で蛍光比の濃度依存性阻害を生起することが知見された。
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
緑内障は、眼内圧が上昇して正常な眼機能ができなくなる変性眼疾患である。その結果、視神経乳頭の損傷が生じて回復不能な視機能喪失に至ることもある。治療しないならば、緑内障は最終的に完全失明につながる。高眼圧、すなわち、視神経乳頭の損傷または特有の緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態は緑内障発症の最も初期の段階を表すだけであると現在では多くの眼科医が考えている。
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療するためにいくつかの治療方法が現在使用されている（例えば、ピロカルピン、ベータブロッカー（チモロールなど）、炭酸脱水素酵素阻害薬（ドルゾラミド、ブリンゾラミドなど）およびプロスタグランジン（ラタノプロストなど））。しかしながらこれらの薬剤の薬効および副作用プロフィルは理想的ではない。最近ではカリウムチャンネルブロッカーが目の眼内圧を低下させることが知見され、従って高眼圧およびそれに関連した変性眼状態のもうひとつの治療方法を提供する。カリウムチャンネルの遮断は房水分泌を抑制し、ある種の条件下で平滑筋収縮を増加させ、ＩＯＰを低下させ視神経保護効果を与えることが期待される。（参照：米国特許５，５７３，７５８および５，９２５，３４２；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；ＷＯ８９／１０７５７，ＷＯ９４／２８９００およびＷＯ９６／３３７１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許５，５７３，７５８
【特許文献２】米国特許５，９２５，３４２
【特許文献３】ＷＯ８９／１０７５７
【特許文献４】ＷＯ９４／２８９００
【特許文献５】ＷＯ９６／３３７１９
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、緑内障および患者の目の眼内圧上昇に関連した他の状態を治療するためのカリウムチャンネルブロッカーとして有望なナフタレン誘導体またはその配合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの目に神経保護効果を与えるためのこのような化合物の使用に関する。より特定的には本発明は、構造式Ｉ
【０００６】
【化１】
を有している新規なナフタレン誘導体または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物を使用する緑内障および／または高眼圧（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００７】
上記の式中の、
ＲおよびＲｙは独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ここにＲ２はＱがＯのときには存在せず；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
あるいは、ＱがＮのとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＮ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により中断されまた１から４個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の複素環を形成しており；
あるいは、ＱがＣＲＹに等しいとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＣＲＹと共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子で場合により中断されまた１から５個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロまたはＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、これらのヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−１０アルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ，フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリルおよびイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｋは独立にＣＨ、ＣＨ２またはＮＨを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０から３であり；
ｎは０から３であり；
ｑは０から２であり；
ｓは０から２である。
【０００８】
発明の上記のおよびその他の目的は発明を全体として検討することによって理解されるであろう。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの新規なカリウムチャンネルブロッカーを目的とする。本発明はまた、上記に記載の式Ｉのカリウムチャンネルブロッカーと医薬的に許容される担体とを含有する組成物の投与、好ましくは局所または眼内投与によって高い眼内圧を低下させるかまたは緑内障を治療する方法に関する。本発明はまた、緑内障、高眼圧、黄斑変性などのような眼疾患の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、ＱがＮでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、ＱがＣＨまたはＣＣＨ３でありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１２】
また別の実施態様においては、ＲｗがＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルアミンでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルジアルキルアミンでありすべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１５】
本発明のまた別の実施態様は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＲｃでありＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルジアルキルアミンであり、すべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。本発明の下位概念の実施態様は、Ｒｃが１から３個のＲａ基で場合により置換されたフェニルであるときに得られる。
【００１６】
本発明のまた別の実施態様は、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり、すべての他の可変要素が原記載通りであるときに得られる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、ＲａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ，−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、これらのアルキルおよびアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
本発明のまた別の実施態様は、ＱがＮでありＲ２およびＲ３が介在するＮ原子と共に、場合により１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって割込まれまた場合により１から４個の二重結合を有しておりまたＲａから選択された１から３個の基によって場合により置換された４から１０員環の複素環式炭素環を形成しているときに得られる。このような複素環基の例は
【００１９】
【化２】
などである。
【００２０】
本発明のまた別の実施態様は、ＱがＣＲｙに等しくＲ２およびＲ３が介在するＣＲｙ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により割込まれまた場合により１から５個の二重結合を有しておりまたＲａから選択された１から３個の基によって場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しているときに得られる。このような基の例は、フェニル、ピリジニル、アダマンチル、［１，１，１］ビシクロペンチルなどである。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＩ
【００２２】
【化３】
によって表されるものまたは医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物であり、式中の
ＱはＮであり；
Ｒ１は、水素、または、ＣＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２を表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のＲａ基で場合により置換されており；他のすべての可変要素はこの文に記載の通りである。
【００２３】
式ＩＩの化合物の下位概念の実施態様は、Ｒ１が１から３個のＲｂ基で場合により置換されたＣＯ−Ｃ１−６アルキルであるときに得られる。Ｃ１−６アルキルの例は、ｔ−ブチル、エチル、イソプロピル、メチルなどである。式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ１が水素であるときに得られる。式ＩＩの化合物の下位概念のまた別の実施態様は、Ｒ１がＣＯＲｃであり、Ｒｃが１から３個のＲｂ基で場合により置換された（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであるときに得られる。式ＩＩの化合物の下位概念のさらに別の実施態様は、Ｒ１が１から３個のＲｂ基で場合により置換された（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであるときに得られる。
【００２４】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであるときに得られる。これらのアルキル、ヘテロシクリル、アリールは１から３個のＲａ基で場合により置換されている。
【００２５】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、Ｃ１−１０アルキルであるときに得られる。このアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。
【００２６】
本発明のまた別の実施態様は、構造式ＩＩＩ
【００２７】
【化４】
の化合物によって表される。
【００２８】
式ＩＩの化合物の下位概念の別の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであるときに得られる。これらのアルキル，シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは場合により、Ｒａから選択された１から３個の基で置換されている。
【００２９】
式ＩＩの化合物の下位概念の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、Ｃ１−１０アルキルであるときに得られる。このアルキルは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。本発明の１つの下位概念の実施態様は、Ｒ２およびＲ３の双方が１から３個のＲａ基で場合により置換されたＣ１−１０アルキルであるときに得られる。
【００３０】
本発明に使用される化合物の例は：
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド；
または、医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物である。
【００３１】
この文中では否定の記述がない限り以下に定義の用語を使用して本発明を記載する。
【００３２】
本発明の化合物は非対称中心、キラル軸およびキラル平面を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個別のジアステレオマーとして存在でき、光学異性体を含めた可能なすべての異性体が本発明に包含される。（参照：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特にページ１１１９−１１９０）。
【００３３】
いずれかの成分中にいずれかの可変要素（例えばアリール、複素環、Ｒ１、Ｒ４など）が２回以上出現するとき、出現毎のその定義は他のどの出現からも独立している。また、置換基または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を与えるときにのみ許容される。
【００３４】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素に付着しているときはカルボニル基と呼び、窒素（例えばピリジル基の窒素原子）またはイオウ原子に付着しているときはそれぞれＮ−オキシドおよびスルホキシド基と呼ぶ。
【００３５】
“アルキル”という用語は、否定の定義がないならば、１から１０個の炭素原子を含有する一価アルカン（炭化水素）由来のラジカルを表す。アルキル基は直鎖状、分枝状または環状であり得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。アルキル基がアルキル基で置換されているという表現は“分枝状アルキル基”と互換的に使用されている。
【００３６】
シクロアルキルは、否定の定義がないならば、炭素原子間に交互または共鳴二重結合が存在しない３から１５個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。シクロアルキルは１から４個の環を含有でき、これらの環は融合できる。このようなシクロアルキル要素の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを非限定的に含む。
【００３７】
アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３８】
アルコキシは、指定した数の炭素原子が酸素ブリッジを介して結合したアルキルを表し、このアルキル基はこの文中に記載の基で場合により置換されている。これらの基は、指定した長さの直鎖状または分枝状配置の基であり、炭素原子数２以上の長さのとき、二重結合または三重結合を含み得る。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００３９】
ハロゲン（ハロ）は塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を表す。
【００４０】
アリールは、芳香環例えばフェニル、置換フェニルなど、および、融合環例えばナフチル、フェナントレニルなどを表す。従ってアリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含有し、このような環が５個まで存在し、２２個以下の原子を含有し、隣合う炭素原子または適当なヘテロ原子間に交互（共鳴）二重結合が存在する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基もまた定義通りに置換され得る。好ましい置換アリールはフェニルおよびナフチルを含む。
【００４１】
この文中に使用したヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１から４個のヘテロ原子とから構成された飽和または不飽和の安定な３から７員環の単環式または安定な８から１１員環の二環式の複素環式環を表し、また、上記に定義の複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式基を含む。複素環式環は、安定な構造を形成し得るいずれかのヘテロ原子または炭素原子に付着し得る。融合複素環式環系は、炭素環を含んでもよく、また複素環式環を１つだけ含む必要がある。複素環または複素環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このような複素環式要素の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルを非限定的に含む。好ましくは複素環が、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４２】
“ヘテロ原子”という用語は独立基準で選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４３】
“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含有し、炭素原子または窒素原子が付着点であり、１または２個の追加の炭素原子がＯまたはＳから選択されたヘテロ原子によって場合により置換され、１から３個の追加の炭素原子が窒素ヘテロ原子によって場合により置換されている、５から６個の環原子を有している単環式芳香族炭化水素基または８から１０個の原子を有している二環式芳香族基を表し、このヘテロアリールは場合により、この文中に記載のように置換されている。このような複素環式要素は、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを非限定的に含む。追加の窒素原子が存在して第一の窒素および酸素またはイオウと共に例えばチアジアゾールを形成してもよい。
【００４４】
さらに、この文中に開示した化合物は互変異性体として存在でき、一方の互変異性構造だけが示されているときであっても双方の互変異性形態が本発明の範囲に包含される。例えば、以下の化合物Ａに対する特許請求の範囲は互変異性構造Ｂを含意すると理解され、その逆の場合およびこれらの混合物についても同様である。
【００４５】
【化５】
【００４６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の１つを１種以上の他の薬剤と組合せて要治療患者に投与することによって高眼圧または緑内障を治療する組成物および方法に関する。組合せできる薬剤の例は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールのようなβアドレナリン遮断薬、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンのような副交感神経刺激薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドのような炭酸脱水素酵素阻害薬、ＥＰ４アゴニスト（例えばＷＯ ０２／２４６４７、ＷＯ ０２／４２２６８、ＥＰ １１１４８１６、ＷＯ ０１／４６１４０およびＷＯ ０１ ／７２２６８に開示されたもの）、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（ＵＳ特許５，８８９，０５２；５，２９６，５０４；５，４２２，３６８；および５，１５１，４４４に開示された化合物）のようなプロスタグランジン；ルミガンおよびＵＳ特許５，３５２，７０８に開示された化合物のような降圧リピド；ＵＳ特許４，６９０，９３１に開示された神経保護薬、特にＷＯ ９４／１３２７５に開示されたようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル例えばメマンチン；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に開示された５−ＨＴ２受容体のアゴニスト、特に、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである。降圧リピド（塩基性プロスタグランジン構造のα鎖リンクのカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている）の例は、カルボン酸基がＣ１−６アルコキシ基例えばＯＣＨ３で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＣＨ３）またはアンマリア（ａｍｍａｌｉａ）基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）である。
【００４７】
好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、カルシウム依存性カリウムチャンネルブロッカーである。より好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルブロッカーである。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルはニューロン、平滑筋および上皮組織に多く存在するイオンチャンネルのファミリーであり、ゲート開閉が膜電位および細胞内Ｃａ２＋に依存する。
【００４８】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは遮断されたときに溶質およびＨ２Ｏの純流出量を抑制することによって房水産生を抑制し従ってＩＯＰを降下させるという知見に基づく。この知見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーが黄斑浮腫および黄斑変性のような他の眼機能不全を治療するために有用であることを示唆する。ＩＯＰの降下は網膜および視神経への血流を促進することが知られている。従って、本発明の化合物は黄斑浮腫および／または黄斑変性を治療するために有用である。
【００４９】
ＩＯＰを降下させるＭａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは神経保護効果を与えるために有用であると考えられる。これらのブロッカーはまた、ＩＯＰを降下させることによって網膜および視神経乳頭の血流速度を増加させ網膜および視神経の酸素を増加させ、これらが相俟って視神経の健康に役立つ。その結果、本発明はさらに、網膜および視神経乳頭の血流速度を増加させ、網膜および視神経の酸素圧を増加させ、また、神経保護効果またはこれらの組合せを与える方法に関する。
【００５０】
数多くの市販薬がカリウムチャンネルアンタゴニストとして機能する。これらのうちでもグリブリド、グリピチドおよびトルブタミドなどの化合物が最も重要である。これらのカリウムチャンネルアンタゴニストは糖尿病治療薬として有用である。本発明の化合物は糖尿病を治療するために１つ以上のこれらの化合物と組合せることができる。
【００５１】
カリウムチャンネルアンタゴニストはまた、クラス３の不整脈治療薬としておよびヒトの急性梗塞を治療するために有効である。アパミン、イベリオトキシン、シャリブドトキシン、ノキシュストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）を含む数多くの天然の非哺乳類毒素がカリウムチャンネルを遮断することが知られている。本発明の化合物は不整脈を治療するために１種以上のこれらの化合物と組合せることができる。
【００５２】
うつ病は神経伝達物質の放出減少に関連する。現用のうつ病治療薬は、神経伝達物質吸収ブロッカーを含み、また、神経伝達物質の減成に関与し神経伝達物質の寿命を延長させる作用をもつ酵素のインヒビターを含む。
【００５３】
アルツハイマー病もまた神経伝達物質の放出減少を特徴とする。アルツハイマー病を治療するために３つの薬剤クラス、すなわち、抗コリンエステラーゼ薬（例えばフィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロミノクリジン））のようなコリン作動性相乗因子；ニューロン代謝に作用するがほかの作用はほとんどない精神向性薬（例えば、ピラセタム、オキシラセタム）；メシル酸エルゴロイドとカルシウムチャンネル遮断薬との混合物のような脳脈管系に作用する薬剤例えばニモジピンが検討中である。ある種のアルツハイマー病患者では、脳ドパミンおよびノルエピネフリンを増加するモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であるセレジリンがゆるやかな症状改善を生じさせたと報告されている。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病の原因がアルミニウム毒性にあると考える人々の注目を浴びている。神経遮断薬および不安寛解薬を含む行動に作用する薬剤が使用されている。穏やかな精神安定薬である不安寛解薬は神経向性薬ほどの効果はない。本発明はカリウムチャンネルアンタゴニストとして有用な新規な化合物に関する。
【００５４】
本発明の範囲内の化合物はカリウムチャンネルアンタゴニスト活性を示し、従ってカリウムチャンネル機能不全に付随する障害の治療に有用である。アルツハイマー病、記憶減退またはうつ病のような多くの認識障害にはセロトニン、ドパミンまたはアセチルコリンなどのような神経伝達物質の放出増進が有効であろう。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの遮断は細胞脱分極を維持し従ってこれらの生体神経伝達物質の分泌を増進する。
【００５５】
本発明の化合物は、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）のような抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイドのような精神向性薬、ニモジピンのような選択的カルシウムチャンネルブロッカー、または、セレジリンのようなモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬と組合せてアルツハイマー病の治療に使用できる。本発明の化合物はまた、アパミン、イベリオトキシン、シャリブドトキシン、ノキシュストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと共に不整脈の治療に使用できる。本発明の化合物はさらに、グリブリド、グリピチド、トルブタミンまたはそれらの組合せと共に糖尿病の治療に使用できる。
【００５６】
この文中の実施例は特許請求の範囲に記載の発明を例示するものであって限定するものではない。特許請求の範囲に記載の化合物のおのおのは、カリウムチャンネルアンタゴニストであり従って最大量の神経伝達物質が放出されるように細胞を脱分極状態に維持することが望まれる上記のような神経系障害に有用である。本発明で製造された化合物は、ヒトを含む哺乳類に投与されてカリウムチャンネルを効果的に遮断する組成物を製造するために、医薬的に許容される公知の適当な賦形剤に容易に配合できる。
【００５７】
医薬として使用するためには、式Ｉの化合物の塩が医薬的に許容される塩である。しかしながら本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の製造には他の塩も有用である。本発明の化合物が酸性であるとき、適切な“医薬的に許容される塩”は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を表す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００５９】
上記の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。
【００６０】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物および特定した量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含む。
【００６１】
本発明による化合物をヒト対象に投与するとき、１日用量は医師の処方によって決定されるのが普通であり、投薬量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびに患者の症状の重篤度に従って増減される。
【００６２】
使用されるＭａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは治療有効量で静脈内、皮下、局所、経皮、非経口または当業者に知られている他のいずれかの方法によって投与できる。
【００６３】
眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態または固体インサートとして目への局所投与のために好ましく適合される。この化合物の眼科用配合物は、０．０１ｐｐｍから１％、より特定的には０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有し得る。眼内圧の降下、緑内障の治療、血流速度または酸素圧の増加に有効な用量であるならば、例えば約１０％というもっと多い投薬量またはもっと少ない投薬量を使用することもできる。１回の用量として１ｎｇから５００ｕｇ、好ましくは１ｎｇから５００ｕｇの化合物をヒトの目に適用できる。
【００６４】
この化合物を含有する医薬製剤は、無毒性有機医薬担体または無毒性無機医薬担体に簡便に混合できる。医薬的に許容される担体の代表は例えば、水または低級アルカノールもしくはアラルカノールのような水混和性溶媒と水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油基剤ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の慣用の許容される担体である。医薬製剤はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤などのような無毒性補助物質、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、抗菌成分例えば第四級アンモニウム化合物、低温滅菌性をもつことが判っており使用しても無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝用成分例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネートバッファ、他の慣用成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン酒石酸などを含有し得る。さらに、慣用のリン酸塩バッファビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む適当な眼科用ビヒクルをこの目的に適う担持媒体として使用できる。医薬製剤はまた、微粒子配合物の形態でもよい。医薬製剤はまた、固体インサートの形態でもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを医薬担体として使用し得る。インサートを形成するために使用されるポリマーはいかなる水溶性無毒性ポリマーでもよく、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドのようなアクリレート類；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントガム、カラヤガム、コンドラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アラビアガムのような天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポルおよびキサンタンガム、ジェラン（ｇｅｌｌｅｎ）ガムのような他の合成誘導体、ならびに、これらのポリマーの混合物などである。
【００６５】
本発明の配合物の適当な投与対象は、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトならびにネコおよびイヌのような家で飼われている動物を含む。
【００６６】
医薬製剤は、無毒性補助物質、例えば、チメロサール、ベンズアルコニウムクロリド、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールのような使用しても無害な抗菌成分；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネートバッファのような緩衝用成分；ソルビタンモノラウエート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸などのような他の慣用成分、を含有し得る。
【００６７】
点眼用の溶液または懸濁液は眼内で許容できるＩＯＰレベルを維持するために必要な頻度で投与し得る。非哺乳動物への点眼は１日に約１から２回と考えられる。
【００６８】
目に局所投与するための本発明の新規な配合物は、単位薬用量が有効成分を治療有効量で含むように、または、併用療法の場合にはそのほぼ倍数の量で含むように配合された溶液、ジェル、軟膏、懸濁液または固体インサートの形態を有し得る。
【００６９】
実施例に使用した用語を以下に定義する：
ＳＭ−出発材料、
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ−シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ−フェニルマグルシウムブロミド、
ｈ＝ｈｒ＝時、
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ−分、
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフィー／質量分析法、
ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィー、
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンアミド、
ＡＩＢＮ−２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
ＤＣＭ−ジクロロメタン、
ｍＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸、
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸、
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｐｈ−フェニル、および、
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール。
【００７０】
代表例として与えた以下の実施例が本発明を実証する。
【００７１】
本発明の１，３，７−トリ置換ナフタレン化合物はスキーム１に示した順序で製造した。出発化合物Ａは７−メトキシテトラロンから、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０（２６）、５５５０、１９８５）を使用して製造した。塩化ベンゾイルを使用したアシル化で図示のような所望の異性体が得られた。アルキル酸クロリドも同様に使用できる。
【００７２】
【化６】
【００７３】
１，４，７−トリ置換ナフタレン異性体はスキーム２に示す方法を使用して製造した。スキーム２の出発材料は７−メトキシテトラロンから、Ｈｕｌｍｅらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（５）、１２６５、１９９５）を使用して２段階で製造した。フェノールをトリエチルシリル基で保護した後、過剰量の塩化ベンゾイルおよび塩化アルミニウムと共にフリーデル−クラフツ反応させることによって４−ベンゾイル置換を行った。官能基を操作して１−ヒドロキシルを１−酢酸に変換し、次に標準手順を使用してこの酢酸をアミドに変換した。
【００７４】
【化７】
【００７５】
１，２，７−トリ置換ナフタレン異性体はスキーム３に示した方法を使用して製造した。同様の手順を使用して代替的な１，２，６−トリ置換ナフタレン異性体をスキーム４に示すように製造できる。
【００７６】
【化８】
【化８】
【００７７】
２組のナフタレン異性体はスキーム３および４と同じ方法を使用して製造した（スキーム５および６参照）、
【００７８】
【化９】
【化８】
【００７９】
スキーム７は１，３，６−トリ置換ナフタレンの合成を示す。
【００８０】
【化１０】
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
【化１１】
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド
【００８２】
段階Ａ．エチル（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩
５０ｍＬの無水ＤＣＭ中のＳｉｌｖｅｒｍａｎらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０、５５５０、１９８５）によって製造した１ｇのエチル（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩と２．７ｇの無水ＡｌＣｌ３との０℃混合物に、２．０ｇの塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温で一夜加温し、氷で反応停止させ、次に水性エーテルで処理した。粗生成物を５：１のヘキサンおよびエーテルにを用いたＳＧＣによって精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、８．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８３】
段階Ｂ．（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
１０ｍＬの１：１のジオキサンおよび水中の１ｇのエチル（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩と３６１ｍｇの水酸化リチウム水和物との混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、濾過し、氷水で洗浄し、乾燥した後に標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、８．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【００８４】
段階Ｃ．（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド
標題化合物は、２ｍＬのＤＭＦ中の２０ｍｇの（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸、１３μＬのジ−ｎ−プロピルアミン、１８ｍｇのＥＤＣ、１３ｍｇのＨＯＢｔおよび３３μＬのＤＩＥＡから室温で製造し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、次いで凍結乾燥した。ＬＣ−ＭＳ：３．８８分（ｍ／Ｚ ４０４．４）。
【００８５】
（実施例２−９）
表１の以下の化合物は、（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸および表に示したアミンを使用し実施例１に記載の方法を使用して製造した。
【００８６】
【化１２】
【００８７】
【表１】
【００８８】
（実施例１０）
【化１３】
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
【００８９】
段階Ａ．エチル［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸塩
標題化合物は、エチル（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩および３−メチルブタノイルクロリドから実施例１の段階Ａの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９０】
段階Ｂ．［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸
標題化合物は、エチル［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸塩から実施例１の段階Ｂの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９１】
段階Ｃ．２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
標題化合物は、［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］酢酸および３−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ブタン−１−アミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．５９分（ｍ／Ｚ ４４０．４）。
【００９２】
（実施例１１）
【化１４】
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
【００９３】
段階Ａ．７−メトキシ−１−ナフトール
標題化合物は、７−メトキシテトラロンからＨｕｌｍｅらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（５）、１２６５、１９９５）を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【００９４】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル［（７−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシラン
５００ｍＬのＤＣＭ中の２５ｇの７−メトキシ−１−ナフトールの０℃溶液に、２６．１４ｇの２，６−ジメチルピリジン、４５．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネートを順次添加した。混合物を室温で一夜加温し、次いで水およびＤＣＭで処理した。ヘキサンを使用するＳＧＣによって粗生成物を精製すると標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）５、０．３１（Ｓ、６Ｈ）。
【００９５】
段階Ｃ．４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル安息香酸塩
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［（７−メトキシ−１−ナフチル）オキシ］ジメチルシランと３当量の塩化ベンゾイルおよび５当量の無水塩化アルミニウムとから実施例１の段階Ａに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
段階Ｄ．（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノン
標題化合物は、４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル安息香酸塩から実施例１の段階Ｂの方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３１（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【００９７】
段階Ｅ．４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
標題化合物は、ＤＣＭ中の（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノンおよび１．３当量のトリフリック無水物から、１．５当量の２，６−ルチジンの存在下、０℃、１時間で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０２（ｄ、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【００９８】
段階Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩
標題化合物は、５０ｍＬのＤＭＦ中の４．１ｇの４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート、４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（トリブチルスタンニル）酢酸塩（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４（１４）、２７に収載のＺａｐａｔａらの方法を使用して製造）、３５０ｍｇの（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、および、２．３ｇの臭化亜鉛から、９０℃、１２時間で製造した。減圧下に溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃを用いて水性処理し、０〜２０％エーテルを含むトルエンを用いてＳＧＣを行うと、純粋な標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【００９９】
段階Ｇ．（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
標題化合物は、１：４のＴＦＡおよびＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．９３（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、９．５ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１００】
段階Ｈ．２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド
標題化合物は、（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸および３−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ブタン−１−アミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．５１分（ｍ／Ｚ ４６０．３）。
【０１０１】
（実施例１２）
【化１５】
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
【０１０２】
段階Ａ．７−メトキシ−２−ナフチル安息香酸塩
標題化合物は、２００ｍＬのＤＣＭ中の２５ｇの７−メトキシ−２−ナフトール、２２．２ｇの塩化ベンゾイルおよび２７．８ｇのＤＩＥＡから、０℃で１０分間次いで室温で２時間を要して製造した。水性処理から得られた粗生成物を２：１のトルエンおよびヘキサンを用いるＳＧＣによって精製すると標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３０−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
段階Ｂ．（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノン
標題化合物は、８ｇの７−メトキシ−２−ナフチル安息香酸塩を３５ｍＬの三フッ化ホウ素メチルエーテレート中で１時間還流させ、次いでＤＣＭで水性処理し、ヘキサンおよびエーテル（１００：６）を用いるＳＧＣを行うことによって製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．８８（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
段階Ｃ．１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
標題化合物は、（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ナフチル）（フェニル）メタノンから実施例１１の段階Ｅに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．９９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
段階Ｄ．エチル（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸塩
標題化合物は、１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートおよびエチル（トリブチルスタンニル）酢酸塩から実施例１１の段階Ｆに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．８８−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、９．０．Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０６】
段階Ｅ．（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸
標題化合物は、エチル（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸塩から実施例１の段階Ｂに記載の方法を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）。
【０１０７】
段階Ｆ．２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
標題化合物は、（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸およびジブチルアミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．２８分（ｍ／Ｚ ４３２．３）。
【０１０８】
（実施例１３）
【化１６】
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド
【０１０９】
段階Ａ〜Ｅ．（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸
標題化合物は、７−メトキシ−１−ナフトールから実施例１２の段階Ａ〜Ｅと同じ手順を使用して製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：７．９５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、９．０ ＆ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｆ．２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−Ｎ−ジブチルアセタミド
標題化合物は、（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸およびジブチルアミンから実施例１の段階Ｃの方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ、４．３３分（ｍ／Ｚ ４３２．０）。
【０１１１】
（実施例１４）
【化１７】
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド
標題化合物は、２ｍＬのＭｅＣＮ中の４２ｍｇの４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフトエ酸、６０ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、１４２ｍｇのＰｙＢＯＰおよび８３μＬのＤＩＥＡを６５℃および１００℃で１時間ずつ加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ精製することによって製造した。
【０１１２】
（実施例１５）
【化１８】
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド
標題化合物は、１ｍＬのＭｅＣＮ中の１８ｍｇの（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）酢酸、３０ｍｇのＮ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、３５ｍｇのＢＯＰおよび３１μＬのＤＩＥＡを８５℃で１時間加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ精製することによって製造した。
【０１１３】
官能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル
化合物の活性はまた以下のアッセイによって定量できる。
【０１１４】
Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルのインヒビターの同定は、ＨＥＫ−２９３細胞中に該チャンネルのアルファおよびベータ１の双方のサブユニットを形質移入しおよびＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャンネルブロッカーと共に温置した後に発現されたＭａｘｉ−Ｋチャンネルによる細胞静止電位設定の能力に基づく。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルインヒビターが存在しないとき、形質移入されたＨＥＫ−２９３細胞はＥＫ（−８０ｍＶ）に近い内側が負の超脱分極膜電位を示し、これはＭａｘｉ−Ｋチャンネルが活動した結果である。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーと共に温置してＭａｘｉ−Ｋチャンネルを遮断すると、細胞脱分極が生じるであろう。膜電位の変化は、２つの成分、すなわち、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素によって測定できる。
【０１１５】
オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分布する。正常な状態、すなわち、細胞の内部が外部に対して負のとき、オキサノールは膜の外葉に蓄積され、クマリンが励起されてＦＲＥＴが生じるであろう。膜を脱分極させる条件が与えられるとオキサノールが細胞の内面に再度分布し、その結果として、ＦＲＥＴが減少するであろう。従って、膜の脱分極後に比変化（供与体／受容体）が増加し、被験化合物がＭａｘｉ−Ｋチャンネルを能動的に遮断したか否かを判定できる。
【０１１６】
ＨＥＫ−２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、２０８５２から登録番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３として得られる。特許が許可されても微生物の公的入手に関する制限は排除されるという取消し不能な取決めがある。
【０１１７】
ＨＥＫ−２９３細胞中のＭａｘｉ−Ｋチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットの形質移入は以下の手順で行った。ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍの組織培養物処理皿で皿あたり３×１０６細胞の密度で平板培養し、合計５個の皿を調製した。１０％ウシ胎仔血清、１×Ｌ−グルタミンおよび１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコの改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）から成る培地中、３７℃、１０％ＣＯ２で細胞を増殖させた。Ｍａｘｉ−Ｋ ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）およびＭａｘｉ−Ｋ ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡで形質移入するために、１５０μｌのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭを１０ｍｌの無血清／フェノール−レッド非含有ＤＭＥＭに滴下し、室温で５分間温置した。次に２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含有しているＤＮＡ溶液にＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ溶液を滴下し、室温で３０分間温置した。温置期間後、２ｍｌのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ／ＤＮＡ溶液を各細胞プレートに滴下し、上記と同じ条件下で細胞を２日間増殖させた。２日目の終りに、６００μｇ／ｍｌのＧ４１８および０．７５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを補充したＤＭＥＭから成る選択培地に細胞を投入した。個別コロニーが形成されるまで細胞を増殖させた。５つのコロニーを採集し、６ウェルの組織培養物処理皿に移した。合計７５のコロニーを採集した。集密単層が得られるまで細胞を増殖させた。次に、チャンネルへの１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合をモニターするアッセイを使用してＭａｘｉ−Ｋチャンネルのアルファおよびベータ１サブユニットの存在を検査した。次に、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳテクノロジーをＶＩＰＲ計器と共に使用し、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位をコントロールするＭａｘｉ−Ｋチャンネルの能力をモニターする機能アッセイで、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を発現している細胞を評価した。最大のシグナル対ノイズ比を与えるコロニーを限定希釈した。このためには、細胞を約５細胞／ｍｌに再懸濁させ、２００μｌを９６ウェルの組織培養物処理プレートの個々のウェルで、１ウェルあたり約１細胞を加えて平板培養した。合計２個の９６ウェルプレートを作製した。集密単層が形成されると、細胞を６ウェルの組織培養物処理プレートに移した。合計６２個のウェルを移した。集密単層が得られると、ＦＲＥＴ−機能アッセイを使用して細胞を検査した。最良のシグナル対ノイズ比を与えるトランスフェクト細胞を同定し、その後の機能アッセイに使用した。
【０１１８】
機能アッセイ：
次に、トランスフェクト細胞（２Ｅ＋０６ 細胞／ｍＬ）を９６−ウェルのポリ−Ｄ−リシンプレートに約１００，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、約１６から約２４時間温置した。培地を細胞から吸引し、細胞を１００μｌのダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄した。約９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％のプルロニック−１２７を含むＤ−ＰＢＳをウェルあたり１００マイクロリットルの量で添加し、ウェルを暗中で約３０分間温置する。１００μｌのダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水で細胞を２回洗浄し、１４０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのグルコース中に約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を含む１００μｌを添加する。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスのインヒビターを３マイクロモルの量で添加する。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーを添加し（約０．０１マイクロモルから約１０マイクロモルまで）、細胞を暗中、室温で約３０分間温置する。
【０１１９】
プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）計器に入れ、ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の双方の蛍光放出を１０秒間記録する。この時点で、１４０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのグルコースを含む１００μｌの高カリウム溶液を添加し、双方の色素の蛍光放出をさらに１０秒間記録する。高カリウム溶液添加以前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は１に等しい。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルインヒビターが存在しないとき、高カリウム溶液添加後の比は１．６５から２．０の範囲で変化する。公知の標品または被験化合物によってＭａｘｉ−Ｋチャンネルが完全に阻害されたとき、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによってＭａｘｉ−Ｋチャンネルの活性を滴定することが可能である。
【０１２０】
本発明の化合物が約１ｎＭから５００μＭ、より好ましくは約５ｎＭから約２０ｎＭまでの範囲のＩＣ５０で蛍光比の濃度依存性阻害を生起することが知見された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１９】
［式中、
ＲおよびＲｙは独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ここにおいてＲ２はＱがＯのときには存在せず；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
あるいは、ＱがＮのとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＮ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により中断されまた１から４個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の複素環を形成しており；
あるいは、ＱがＣＲＹに等しいとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＣＲＹと共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子で場合により中断されまた１から５個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロまたはＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、これらのヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−１０アルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ，フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリルおよびイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｋは独立にＣＨ、ＣＨ２またはＮＨを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０から３であり；
ｎは０から３であり；
ｑは０から２であり；
ｓは０から２である。］
の化合物または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項２】
ＱがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルアミンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式ＩＩ
【化２０】
［式中、ＱはＮである。］
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項５】
構造式ＩＩＩ
【化２１】
［式中、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであり、これらのアルキル，シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。］
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項６】
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド；
である請求項１に記載の化合物、または、医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項７】
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む高眼圧または緑内障の治療方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、黄斑浮腫、黄斑変性を治療するための、網膜および視神経乳頭の血流速度を増加するための、網膜および視神経の酸素圧を増加するためのおよび／または神経保護効果を得るための方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１０】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経刺激薬、交感神経刺激薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジンまたはその誘導体、降圧リピドおよび／または５−ＨＴ２受容体アゴニストから成るグループに属する１種以上の有効成分が場合により添加されている請求項９に記載の組成物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１９】
［式中、
ＲおよびＲｙは独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは、Ｒｂから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ここにおいてＲ２はＱがＯのときには存在せず；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、これらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の置換基で場合により置換されており；
あるいは、ＱがＮのとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＮ原子と共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子によって場合により中断されまた１から４個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の複素環を形成しており；
あるいは、ＱがＣＲＹに等しいとき、Ｒ２およびＲ３は介在するＣＲＹと共に、１から２個のＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＮＲ原子で場合により中断されまた１から５個の二重結合を場合により有しておりまたＲａから選択された１から３個の置換基で場合により置換された４から１０員環の炭素環式または複素環式の芳香環または融合環を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロまたはＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、これらのヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−１０アルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ，フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリルおよびイソチアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択された１から３個の基で場合により置換されており；
Ｋは独立にＣＨ、ＣＨ２またはＮＨを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０から３であり；
ｎは０から３であり；
ｑは０から２であり；
ｓは０から２である。］
の化合物または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項２】
ＱがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミンまたはヒドロキシルアミンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式ＩＩ
【化２０】
［式中、ＱはＮである。］
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項５】
構造式ＩＩＩ
【化２１】
［式中、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであり、これらのアルキル，シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒａから選択された１から３個の基で場合により置換されている。］
の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項６】
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（３−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセタミド；
２−［７−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−１−ナフチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセタミド；
２−（１−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
２−（２−ベンゾイル−７−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−エチル−７−メトキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２−ナフタミド；
２−（４−ベンゾイル−７−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセタミド；
である請求項１に記載の化合物、または、医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項７】
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む高眼圧または緑内障の治療方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩、リン酸エステルを含むエステル、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、黄斑浮腫、黄斑変性を治療するための、網膜および視神経乳頭の血流速度を増加するための、網膜および視神経の酸素圧を増加するためのおよび／または神経保護効果を得るための方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１０】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経刺激薬、交感神経刺激薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジンまたはその誘導体、降圧リピドおよび／または５−ＨＴ２受容体アゴニストから成るグループに属する１種以上の有効成分が場合により添加されている請求項９に記載の組成物。
【公表番号】特表２００９−５４１２１９（Ｐ２００９−５４１２１９Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５４３２（Ｐ２００９−５１５４３２）
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６１３６
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６１３６
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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