１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶形態
本発明は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶形態に関する。本発明は、特に、該化合物の２つの結晶溶媒和物／無水物、Ｉ型多形体及びＩＩ型多形体に関する。しかしながら、本発明はまた、これらの２つのＩ型及びＩＩ型多形体を調製するための前駆体としての結晶溶媒和物、例えば、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのメタノール及びエタノール溶媒和物にも関する。置換結晶化又は研和によるＩ型多形体の調製方法が記載される。非溶媒和物の形成の前の最後の溶媒の選択は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの個々の溶媒和物の精製挙動における相違に基づくことができる。本発明のＩ型多形体は医薬品の製造に特に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶形態に関する。本発明は、特に、該化合物の２つの結晶溶媒和物／無水物、Ｉ型多形体及びＩＩ型多形体に関する。しかしながら、本発明はまた、これらの２つのＩ型及びＩＩ型多形体を調製するための前駆体としての結晶溶媒和物、例えば、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのメタノール及びエタノール溶媒和物にも関する。置換結晶化又は研和によるＩ型多形体の調製方法が記載される。非溶媒和物（ansolvate)の形成の前の最後の溶媒の選択は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの個々の溶媒和物の精製挙動における相違に基づくことができる。本発明のＩ型多形体は医薬品の製造に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
経口医薬製剤に加工される活性医薬成分について、これらの活性成分は、通常固形である必要がある。これに関して多くの固形が利用できる。これらはアモルファス又は結晶であってよい。結晶化において、該活性成分は非溶媒和物として生じうる。また、結晶中の溶媒の組み込みを介して溶媒和物を形成することも可能である。水和物は、例えば結晶中の水の組み込みにより形成される溶媒和物である。
【０００３】
各々の固形により多くの物理化学的特性が決定されることが知られている。医薬的に関係するこのような特性は、例えば、活性成分の化学的安定性、医薬賦形剤に対する安定性、粉砕性、及び流動作用があげられる。また、結晶固体はアモルファス固体よりも優れた安定性を有することが知られている。アモルファス固体に関しては、再結晶化のリスク、及びそれに伴う医薬製剤において利用される固形の抑制されない損失のリスクが存在する。アモルファス固体の利点として、とりわけ、優れた溶解性又は顕著に増大した分解速度があげられる。特定の医薬製剤において使用される活性成分の固形を選択する場合には、利点及び不利点、例えば分解速度、安定性及び処理性、を互いに調和させる必要がある。特性の変化は、ある固形から他の形態への転化に常に関係するため、安定な固形は医薬品の開発において必要条件となる。
【０００４】
非溶媒和物及び水和物は、医薬的な適用のための結晶固体として許容できる。非水溶媒の溶媒和物は、いくつかの例外を除き、高い有機溶媒含有量のために活性成分としては不適当である。
【０００５】
固形活性医薬成分の調製は、とりわけ、化学合成、精製及び固形物の単離を含む。分取クロマトグラフィーは精製のためにますます利用されている。これにより活性成分のごく僅かな損失を伴うが、多量の不純物を除去することができる。これは、活性成分と化学的に密接に関係し、そして古典的な結晶化において僅かにしか除去されず、母液中の活性成分の多量な損失を伴う不純物について特に有用である。活性成分は、分取クロマトグラフィーカラムのラフィネート中に相対的に希釈された形態において存在する。該活性成分を固形におけるこのラフィネートから分離する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、以下の構造式を有する：
【化１】
【０００７】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、アモルファス形態としてだけ以前に開示されている（ＥＰ０９７０１０３Ｂ１の９ページ、段落００５６）。このアモルファス形態は、クロマトグラフィー後の活性成分を含有する画分の乾燥による濃縮から生じる。このようにして得られたアモルファス形態は、残留溶媒の含有量の観点から活性医薬成分についての要件を満たさない。さらに、攪拌器からの該形態の除去も困難である。最終製剤への経路における更なる段階は微粒子化である。微粒子化は、例えばエアージェットミルを用いる粉砕物質の細かな研和である。
しかしながら、微粒子を調製するために他の方法もまた適当である。これは、製剤中の活性成分の均一な含有量を保証するために、特に低用量の医薬調製物で必要となる。物質の良好な粉砕のための必須条件は、特に、出発物質と粉砕物質の適当な流動性である。以前に開示されている形態の取り扱いはここでもまた困難となる。これは帯電を得るために、微粒子化が困難であるためである。
【０００８】
溶液からの結晶化により、取り扱うことができる固体を産生するための通常の方法は、今日まで可能ではなかった。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、最終段階を結晶化するために許容的かつ慣習的であり、そして十分に可溶性である溶媒からの結晶化において溶媒和物を形成する。該溶媒和物は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノール、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランからの、及びイソプロパノール／水、エタノール／酢酸エチル、イソプロパノール／酢酸イソプロピルからの結晶化後に検出されてきた。しかしながら、残留溶媒の含有のために、これらの溶媒和物は活性医薬成分についての要件を満たさない。このようにして形成された溶媒和物から溶媒を除去するための乾燥はアモルファス相に導く。
【０００９】
既知の化合物の新規な、以前に知られていない固形の外観が予測できないことは一般に知られている。多形体の数と同様、結晶相の存在は予測することが難しい。形成の条件及び個々の形態の特性を予測できる可能性は極めて低いものである。
【００１０】
本発明の目的は、既知のアモルファス形態の不利点、特に低い保存性及び処理中の帯電、ならびに有機溶媒による結晶溶媒和物の不利点を有さない、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの固形を産出することである。
【００１１】
この目的はＩ型多形体及びＩＩ型多形体の発見により達成された。
【００１２】
アモルファス固形は、明確かつ参考的な融点を示さないことが知られている。ＥＰ０９７０１０３Ｂ１に開示されるアモルファス形態のＤＳＣ曲線（ＤＳＣ＝示差走査熱量）は、加熱率に関係なく、１１０℃〜２００℃における発熱、続いて約２１８℃における吸熱を示した（図１を参照のこと）。吸熱の発生後に供される固形物はＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）により調査された。これにより、伝統的なスクリーニングにおける同定はできないが、溶媒和物の形成によるＨＴＳ（ＨＴＳ＝ハイスループット・スクリーニング）において、新規で完全な結晶形態を発見することができた。図２は、規定のＸＲＰＤラインを示さないアモルファス形態の粉末Ｘ線回折図を示す。図３は、本発明のＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図を示す（トランスミッション、Ｃｕ Ｋα1放射、２０〜２５℃）。該Ｉ型多形体は、ＸＲＰＤラインｄ＝２１．４Åを示す。さらに、ＸＲＰＤラインは、５．３Å、７．７Å及び５．８Åに位置する。図４は、約２１８℃において融解するＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。Ｉ型多形体の赤外線スペクトル（シングル−バウンス ＡＴＲ−ＩＲ）は、３４１６ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1、１６２８ｃｍ-1及び１２１５ｃｍ-1においてバンドを示す（図５を参照のこと）。
【００１３】
このようにして発見されたＩ型多形体は、より大規模（ｋｇ範囲）に調製することができた。そのために使用した方法は水を用いた置換結晶化及び研和（trituration)である。
【００１４】
本発明のＩ型多形体は、上述の利点に加えて、医薬処理において有効な多くの特性を示す。これは帯電しないため、ジェットミルにおいても困難なく微粒子化することができる。図６は、粉砕粉末の典型的な分布曲線を示す。すべての粒子の５０％以上が３μｍ以下の直径を有する（低分布、体積に基づく粒径分布により測定した）（すなわちｘ50,3値）累積粒径分布は、アモルファス物質については極めて困難を伴い達成できるのみであり、特に工業規模では達成できない。これは帯電及びこれに伴う乏しい流動性がミルにおける特定の測定を著しく困難にするためである。
【００１５】
残留溶媒の含有量は本発明のＩ型多形体の微粒子化の過程でさらに減少する。対応する値は表１に見ることができる。微粒子化後のＩ型多形体の残留溶媒含有量は０．３４〜０．３５％であり、これはＩＣＨ Ｑ３Ｃガイドラインにおいてエタノールについて推奨される０．５％の値よりも小さい（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５、４．３、８／１８ページ）。粉末Ｘ線回折図によると、微粒子化前後においてＩ型多形体中にはいかなるエタノール溶媒和物も存在しない。
【００１６】
表１：エアージェットミル（微粒子化）前後の本発明のＩ型多形体中のエタノール含有量
【表１】
【００１７】
Ｉ型多形体は、アモルファス形態よりも優れた安定性を示す。これは、温度試験、湿度試験、及び特に露光試験の比較結果からも明らかである。上昇温度及び上昇湿度での保管における活性成分含有量の減少を表２に示す。保管前、用いた物質は９８．４％又は９５．４％の含有量を有していた。
【００１８】
表２：上昇温度及び上昇湿度での保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及び本発明のＩ型多形体の短期間安定性の比較。活性成分含有量の減少を示す。
【表２】
【００１９】
Ｉ型多形体の優れた安定性は、光下の保管においてより明らかである。表３は、２０ｋＬｕｘ下で４２時間及び６６時間後の安定性を示す。初期値は９８．４％及び９５．４％であった。
【００２０】
表３：光下の保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及びＩ型多形体の安定性の比較。活性成分含有量の減少を示す。
【表３】
【００２１】
医薬調製物中の活性成分としての１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの使用において、不純物のプロファイルは極めて重要である。活性成分の保管において生じる化合物は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−９，１０−エポキシ−１９−ノル−１０α，１７α−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンである。この化合物の毒性は知られている。この不純物の含有量は医薬製剤の有効期限まで０．２％以下でなければならない。ストレス条件（上昇温度及び湿度）下及び光下における１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス固体の保管においては、この不純物の有意な形成が確認された。したがって、アモルファス固形物は医薬品における使用について安定性を有さず、不適当である。しかしながら、Ｉ型多形体においては、この重大な不純物の増大は実質的にゼロである。Ｉ型多形体の使用において、煩雑な安定化はもはや必要ない。７０℃の温度におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの保管における上述のエポキシ不純物の形成は、わずか１５日後に０．６％であり、３０日後には１．１％にもなった。一方、同じ温度で３０日間のＩ型多形体の保管においては、わずか０．１％のエポキシ不純物が検出されるだけである。表４は、ストレス条件下及び光下のアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの保管におけるエポキシ不純物の増大を示す。これと比較して、本発明のＩ型多形体はこれらの不純物において０．２％以下しか増大しない。
【００２２】
表４：光下の保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及びＩ型多形体の保管におけるエポキシ不純物の増加。
【表４】
【００２３】
ストレス条件（１５日、９０℃／７５％相対湿度）下のアモルファス活性成分についてＩ型多形体を与えるための部分的な再結晶化が見られた。これは、比較的低温度で長期にわたるアモルファス相の保管において、このような再結晶が生じるものと推測できる。しかしながら、これは活性成分の変化した再現できない放出に導き、医薬形態の硬度にも影響しうるため、このような転化は最終医薬形態においては望ましくない。
【００２４】
本発明のＩ型多形体は、筋腫又は乳癌の治療のために使用できる医薬調製物に処方することができる。これは女性避妊における活性成分として使用できるが、婦人科障害、例えば月経困難症又は子宮内膜症の治療、月経を誘発し、分娩を誘導するためのホルモン置換治療における活性成分として使用できる。強力な抗腫瘍活性のために、ホルモン依存性腫瘍の治療のための製品において抗エストロゲン剤と組み合わせて（同時又は別々に）利用することもできる（ＥＰ０３１０５４２）。腸、前立腺、卵巣、子宮内膜、及び骨膜における腫瘍の治療における使用も考えられる。
【００２５】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、該物質に適当な溶媒とともに、溶媒和物を形成する。本発明のＩ型多形体を調製するためには２つの方法が存在する：第１は水を使用する置換により、第２は研和により調製することができる。
【００２６】
本発明のＩ型多形体は、有機溶媒からの置換結晶化により得ることができる。この場合、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、置換に利用される貧溶媒と溶媒和物を形成しないことが必要である。また、主要な溶媒として、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンと溶媒和物を形成するものも使用できるが、溶媒和物が不安定になるように、該置換の間に主要な溶媒の割合を減少させる必要がある。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは水和物を形成しないため、１つの可能な貧溶媒は水である。溶媒和物の形成を回避するために必要な水の割合は、主要な溶媒及び結晶化が行われる温度の両方に依存する。表５は、主要な溶媒であるエタノールについて、エタノールからのＩ型多形体の信頼できる結晶化のための最小値と温度の関係における、エタノールにおける必要な水の割合を示す。室温（２０℃）において、例えば４０ｗｔ％の水が必要である。これに関して４０ｗｔ％は４０重量％の水を意味する。すなわち、１ｇの溶媒混合物あたり０．４ｇの水が存在する。
【００２７】
表５：温度関数として信頼できるＩ型多形体の置換結晶化の最小値に必要な水の割合
【表５】
【００２８】
水／エタノール混合物中の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度は、水の割合に強い依存性を示す。この依存性は図７に示される。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度は、水の割合がわずか２０ｗｔ％である場合、純粋なエタノール中の溶解度の１００分の１にまで低下する。そのため、記載された置換は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンにとって経済的に価値がある。必要とされる水の割合は、他の系については明らかに高く、それ故、置換は高い希釈においてのみ行うことができ、不十分な空間収量（space yield)を伴う。
【００２９】
本発明のＩ型多形体は、研和によっても得ることができる。異なる固形間の相転移は、低い溶解力の溶媒中の研和において可能である。この場合における転移は、特定の条件下においてより安定である個体へと常に導く。溶媒和物の研和は、溶媒和の溶媒の除去に導くことができる。この目的のために、溶媒和物の安定領域にしておく必要がある。上述のとおり、室温において、エタノール中４０ｗｔ％水は十分である。図７を比較すると、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度はこのような混合物中で十分に低く、それ故、該方法は、物質の大きな損失を伴うことなく行うことが可能である。このような研和から生じる新しい相がアモルファスであるか結晶であるかを予測することは理論的に可能ではない。記載された研和は、本発明のＩ型多形体をもたらす。
【００３０】
水中の研和後の残留溶媒含有量及び非溶媒和形態への変換は、３種の溶媒について表６中に示す。すべての場合において、純粋なＩ型多形体は脱溶媒和後に存在した。
【００３１】
表６：水中研和後の残留溶媒含有量
【表６】
【００３２】
したがって、多くの溶媒和物は、非溶媒和形態を形成するための出発点として適当である。選択はさらなる目標変数に基づくことができる。発見されたように、異なる溶媒和物の形成における不純物の減少は程度により異なる。したがって、選択によって精製を改善することが可能になる。再溶媒和／再結晶における不純物の減少の効率は、不純物の合計と特定の不純物を使用して比較することが可能である。表７は、不十分に減少するＭＴＢＥを伴う２種類の有効な溶媒（メチルエチルケトン［ＭＥＫ］、アセトン）を比較する。不純物の合計における変化、ならびに１番及び２番目に多い不純物の減少が示されている。減少因子は７：１〜２：１の範囲を網羅する。効率的な減少溶媒は、特定の不純物、この場合最も多い不純物の減少においても変化する。すべての研和について収率は８５〜９０％である。
【００３３】
表７：不純物の合計、ＭＥＫ、アセトン及びＭＴＢＥ溶媒和物を得るための再溶媒化における最大含有量及び第二最大含有量の減少。出発物質（ＳＭ）及び３つの生成物中の不純物の含有量を示す。
【表７】
再溶媒化／再結晶化による精製は、実施例８に従い行うことができる。
【００３４】
上述のＩ型多形体に加え、ＩＩ型多形体もまた調製することができた（例７）。この目的のために、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンをエタノール中に溶解させた。該エタノール溶媒和物は、エタノール溶液を冷却させることによって結晶化させた。エタノール溶媒和物の熱脱溶媒和は、ＩＩ型多形体をもたらす。ＩＩ型多形体はアモルファス形態よりも安定であることが推測できる。しかしながら、Ｉ型多形体よりも熱力学安定性が乏しいために、これは固形医薬品における活性成分として２番目の選択にすぎない。
【００３５】
図１０は、ＩＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図を示す（Ｃｕ Ｋα1放射、２０〜２５℃）。ＩＩ型多形体は、ｄ＝５．１Åの特徴的なＸＲＰＤラインを示す。さらなるＸＲＰＤラインは、７．１Å及び５．６Åに存在する。図１１は、ＩＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示し、これは、役１３５℃において融解する。ＩＩ型多形体の融解は、Ｉ型多形体として再結晶し、これは約２１８℃において融解する。ＩＩ型多形体の赤外線スペクトル（シングル−バウンス ＡＴＲ−ＩＲ）は、３６５３ｃｍ-1、１６８２ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1及び１２０９ｃｍ-1においてバンドを示す（図１２を参照のこと）。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】５Ｋ／分の加熱率における１７３℃から１８５℃の発熱を伴う１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図２】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図３】Ｉ型多形体の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図４】Ｉ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。
【図５】Ｉ型多形体のＩＲスペクトル（シングル−バウンスＡＴＲ−ＩＲ）を示す。
【図６】エアージェットミルにおける製粉後のＩ型多形体の典型的な粒径分布を示す。
【図７】溶媒として使用した水／エタノール混合物中の水の割合の関数としての結晶１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度を示す。
【図８】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのメタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図９】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図１０】ＩＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図１１】ＩＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。
【図１２】ＩＩ型多形体のＩＲスペクトル（シングル−バウンスＡＴＲ−ＩＲ）を示す。
【実施例】
【００３７】
例１：熱応力下における再結晶化
２ｍｇ〜１０ｍｇのアモルファス材料を、オープンＡｌカプセル中、窒素下で、１Ｋ／分〜２０Ｋ／分の加熱比において加熱した。サーモグラムは、２１８℃の温度で開始する溶解吸熱に続く再結晶発熱を示す（図１を参照のこと）。
【００３８】
例２：置換結晶化
１１５ｋｇの水を、６０℃において、１２０ｌのエタノール中１２．５ｋｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン溶液に１０分間にわたり添加し、そして６０℃のジャケット温度において真空下で共蒸留する。該共蒸留は、蒸気中のエタノール含有量が１％以下になるまで繰り返す。続いて、２０℃まで冷却し、そして３０分間攪拌する。固形物を除去し、乾燥させて、１１．９ｋｇのＩ型多形体を得る。
【００３９】
例３：精製による置換結晶化
５８ｋｇの水を、沸点において、３３ｌのエタノール中７．６ｋｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン溶液に５分間にわたり添加する。これを、２℃に冷却し、続いて１時間攪拌する。固形物を除去し、乾燥させて、６．２ｋｇのＩ型多形体を得る。
【００４０】
置換において９３％の収率をともない、一定の不純物が約３倍減少した。したがって、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンは、１．１％から０．３８％に減少し、規格以下となる。母液中には６３％の不純物が実質的に存在する。
【００４１】
例４：研和
１５．６ｋｇのエタノール溶媒和物（粉末Ｘ線回折図：図９を比較、例５と同様に調製）を、８５℃の内部温度において２１７ｋｇの水中で１時間研和する。続いて２５℃に冷却する。単離、乾燥し、１２．７ｇのＩ型多形体を得る。
【００４２】
例５：研和
５８５ｍｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンをメタノール中６４℃で溶解し、そして室温に冷却することによりメタノール溶媒和物を得る。単離、乾燥させ、４６３ｍｇのメタノール溶媒和物を得る。図８は、メタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図を示す。
【００４３】
１０２ｍｇのこのメタノール溶媒和物を５ｍｌの水中７０℃で２４５分間研和する。３１分後、試料を取り出し、そして室温で乾燥させる。記録された粉末Ｘ線回折図は、Ｉ型多形体の粉末Ｘ線回折図に対応する（図３を比較）。該生成物は、０．０２％以下のメタノールを含有する。
【００４４】
例６：微粒子化
１％を僅かに超えるエタノールの残留溶媒含有量を伴う、１０ｋｇの本発明のＩ型多形体（表１を比較）を、４ｋｇ／ｈの質量流、及び約２２０Ｎｍ3／ｈにおいて５ｂａｒの粉砕圧を有するジェットミルで粉砕する。粉砕材料の特定の融解は、帯電の不存在下において困難性を伴わずに生じる。生じる生成物は、３μｍの累積粒径分布（ｘ50,3値）を有する。残留溶媒含有量は０．３５％に低下した。
【００４５】
例７：ＩＩ型多形体の調製
１．２ｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンを６．１２ｇのエタノール中７０℃で溶解し、そして２時間にわたり−１０℃に冷却することにより結晶化する。−１０℃で一晩攪拌した後、結晶を−１０℃にて単離する。４０℃における窒素ブランケットによる対流乾燥オーブン中で乾燥させ、１６時間後、１．０９ｇのＩＩ型多形体を得る。
【００４６】
例８：脱溶媒和／再結晶化による精製
１０００ｍｇのエタノール溶媒和物を５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中で懸濁させる。外懸濁液を９０℃で３０分間攪拌し、その後６０分にわたり−１５℃に冷却し、そしてこの温度で６０分間攪拌する。外懸濁液を−１５℃で濾紙上にのせ、そして吸引により濾過する。収率は、反応容器を−１５℃における１ｍｌのメチルエチルケトンでリンスし、そして同様に濾紙上のリンスした懸濁液を加えることにより増大する。
【００４７】
該固形物を４０℃における対流乾燥オーブン内で乾燥させる。このようにして調製した０．２４４ｇのＭＥＫ溶媒和物を、７０℃で２時間にわたり２．０５ｍｌの水中に懸濁させる。冷却後、単離及び乾燥して、０．１７７ｇのＩ型多形体が得られる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶形態に関する。本発明は、特に、該化合物の２つの結晶溶媒和物／無水物、Ｉ型多形体及びＩＩ型多形体に関する。しかしながら、本発明はまた、これらの２つのＩ型及びＩＩ型多形体を調製するための前駆体としての結晶溶媒和物、例えば、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのメタノール及びエタノール溶媒和物にも関する。置換結晶化又は研和によるＩ型多形体の調製方法が記載される。非溶媒和物（ansolvate)の形成の前の最後の溶媒の選択は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの個々の溶媒和物の精製挙動における相違に基づくことができる。本発明のＩ型多形体は医薬品の製造に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
経口医薬製剤に加工される活性医薬成分について、これらの活性成分は、通常固形である必要がある。これに関して多くの固形が利用できる。これらはアモルファス又は結晶であってよい。結晶化において、該活性成分は非溶媒和物として生じうる。また、結晶中の溶媒の組み込みを介して溶媒和物を形成することも可能である。水和物は、例えば結晶中の水の組み込みにより形成される溶媒和物である。
【０００３】
各々の固形により多くの物理化学的特性が決定されることが知られている。医薬的に関係するこのような特性は、例えば、活性成分の化学的安定性、医薬賦形剤に対する安定性、粉砕性、及び流動作用があげられる。また、結晶固体はアモルファス固体よりも優れた安定性を有することが知られている。アモルファス固体に関しては、再結晶化のリスク、及びそれに伴う医薬製剤において利用される固形の抑制されない損失のリスクが存在する。アモルファス固体の利点として、とりわけ、優れた溶解性又は顕著に増大した分解速度があげられる。特定の医薬製剤において使用される活性成分の固形を選択する場合には、利点及び不利点、例えば分解速度、安定性及び処理性、を互いに調和させる必要がある。特性の変化は、ある固形から他の形態への転化に常に関係するため、安定な固形は医薬品の開発において必要条件となる。
【０００４】
非溶媒和物及び水和物は、医薬的な適用のための結晶固体として許容できる。非水溶媒の溶媒和物は、いくつかの例外を除き、高い有機溶媒含有量のために活性成分としては不適当である。
【０００５】
固形活性医薬成分の調製は、とりわけ、化学合成、精製及び固形物の単離を含む。分取クロマトグラフィーは精製のためにますます利用されている。これにより活性成分のごく僅かな損失を伴うが、多量の不純物を除去することができる。これは、活性成分と化学的に密接に関係し、そして古典的な結晶化において僅かにしか除去されず、母液中の活性成分の多量な損失を伴う不純物について特に有用である。活性成分は、分取クロマトグラフィーカラムのラフィネート中に相対的に希釈された形態において存在する。該活性成分を固形におけるこのラフィネートから分離する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、以下の構造式を有する：
【化１】
【０００７】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、アモルファス形態としてだけ以前に開示されている（ＥＰ０９７０１０３Ｂ１の９ページ、段落００５６）。このアモルファス形態は、クロマトグラフィー後の活性成分を含有する画分の乾燥による濃縮から生じる。このようにして得られたアモルファス形態は、残留溶媒の含有量の観点から活性医薬成分についての要件を満たさない。さらに、攪拌器からの該形態の除去も困難である。最終製剤への経路における更なる段階は微粒子化である。微粒子化は、例えばエアージェットミルを用いる粉砕物質の細かな研和である。
しかしながら、微粒子を調製するために他の方法もまた適当である。これは、製剤中の活性成分の均一な含有量を保証するために、特に低用量の医薬調製物で必要となる。物質の良好な粉砕のための必須条件は、特に、出発物質と粉砕物質の適当な流動性である。以前に開示されている形態の取り扱いはここでもまた困難となる。これは帯電を得るために、微粒子化が困難であるためである。
【０００８】
溶液からの結晶化により、取り扱うことができる固体を産生するための通常の方法は、今日まで可能ではなかった。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、最終段階を結晶化するために許容的かつ慣習的であり、そして十分に可溶性である溶媒からの結晶化において溶媒和物を形成する。該溶媒和物は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノール、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランからの、及びイソプロパノール／水、エタノール／酢酸エチル、イソプロパノール／酢酸イソプロピルからの結晶化後に検出されてきた。しかしながら、残留溶媒の含有のために、これらの溶媒和物は活性医薬成分についての要件を満たさない。このようにして形成された溶媒和物から溶媒を除去するための乾燥はアモルファス相に導く。
【０００９】
既知の化合物の新規な、以前に知られていない固形の外観が予測できないことは一般に知られている。多形体の数と同様、結晶相の存在は予測することが難しい。形成の条件及び個々の形態の特性を予測できる可能性は極めて低いものである。
【００１０】
本発明の目的は、既知のアモルファス形態の不利点、特に低い保存性及び処理中の帯電、ならびに有機溶媒による結晶溶媒和物の不利点を有さない、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの固形を産出することである。
【００１１】
この目的はＩ型多形体及びＩＩ型多形体の発見により達成された。
【００１２】
アモルファス固形は、明確かつ参考的な融点を示さないことが知られている。ＥＰ０９７０１０３Ｂ１に開示されるアモルファス形態のＤＳＣ曲線（ＤＳＣ＝示差走査熱量）は、加熱率に関係なく、１１０℃〜２００℃における発熱、続いて約２１８℃における吸熱を示した（図１を参照のこと）。吸熱の発生後に供される固形物はＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）により調査された。これにより、伝統的なスクリーニングにおける同定はできないが、溶媒和物の形成によるＨＴＳ（ＨＴＳ＝ハイスループット・スクリーニング）において、新規で完全な結晶形態を発見することができた。図２は、規定のＸＲＰＤラインを示さないアモルファス形態の粉末Ｘ線回折図を示す。図３は、本発明のＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図を示す（トランスミッション、Ｃｕ Ｋα1放射、２０〜２５℃）。該Ｉ型多形体は、ＸＲＰＤラインｄ＝２１．４Åを示す。さらに、ＸＲＰＤラインは、５．３Å、７．７Å及び５．８Åに位置する。図４は、約２１８℃において融解するＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。Ｉ型多形体の赤外線スペクトル（シングル−バウンス ＡＴＲ−ＩＲ）は、３４１６ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1、１６２８ｃｍ-1及び１２１５ｃｍ-1においてバンドを示す（図５を参照のこと）。
【００１３】
このようにして発見されたＩ型多形体は、より大規模（ｋｇ範囲）に調製することができた。そのために使用した方法は水を用いた置換結晶化及び研和（trituration)である。
【００１４】
本発明のＩ型多形体は、上述の利点に加えて、医薬処理において有効な多くの特性を示す。これは帯電しないため、ジェットミルにおいても困難なく微粒子化することができる。図６は、粉砕粉末の典型的な分布曲線を示す。すべての粒子の５０％以上が３μｍ以下の直径を有する（低分布、体積に基づく粒径分布により測定した）（すなわちｘ50,3値）累積粒径分布は、アモルファス物質については極めて困難を伴い達成できるのみであり、特に工業規模では達成できない。これは帯電及びこれに伴う乏しい流動性がミルにおける特定の測定を著しく困難にするためである。
【００１５】
残留溶媒の含有量は本発明のＩ型多形体の微粒子化の過程でさらに減少する。対応する値は表１に見ることができる。微粒子化後のＩ型多形体の残留溶媒含有量は０．３４〜０．３５％であり、これはＩＣＨ Ｑ３Ｃガイドラインにおいてエタノールについて推奨される０．５％の値よりも小さい（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５、４．３、８／１８ページ）。粉末Ｘ線回折図によると、微粒子化前後においてＩ型多形体中にはいかなるエタノール溶媒和物も存在しない。
【００１６】
表１：エアージェットミル（微粒子化）前後の本発明のＩ型多形体中のエタノール含有量
【表１】
【００１７】
Ｉ型多形体は、アモルファス形態よりも優れた安定性を示す。これは、温度試験、湿度試験、及び特に露光試験の比較結果からも明らかである。上昇温度及び上昇湿度での保管における活性成分含有量の減少を表２に示す。保管前、用いた物質は９８．４％又は９５．４％の含有量を有していた。
【００１８】
表２：上昇温度及び上昇湿度での保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及び本発明のＩ型多形体の短期間安定性の比較。活性成分含有量の減少を示す。
【表２】
【００１９】
Ｉ型多形体の優れた安定性は、光下の保管においてより明らかである。表３は、２０ｋＬｕｘ下で４２時間及び６６時間後の安定性を示す。初期値は９８．４％及び９５．４％であった。
【００２０】
表３：光下の保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及びＩ型多形体の安定性の比較。活性成分含有量の減少を示す。
【表３】
【００２１】
医薬調製物中の活性成分としての１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの使用において、不純物のプロファイルは極めて重要である。活性成分の保管において生じる化合物は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−９，１０−エポキシ−１９−ノル−１０α，１７α−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンである。この化合物の毒性は知られている。この不純物の含有量は医薬製剤の有効期限まで０．２％以下でなければならない。ストレス条件（上昇温度及び湿度）下及び光下における１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス固体の保管においては、この不純物の有意な形成が確認された。したがって、アモルファス固形物は医薬品における使用について安定性を有さず、不適当である。しかしながら、Ｉ型多形体においては、この重大な不純物の増大は実質的にゼロである。Ｉ型多形体の使用において、煩雑な安定化はもはや必要ない。７０℃の温度におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの保管における上述のエポキシ不純物の形成は、わずか１５日後に０．６％であり、３０日後には１．１％にもなった。一方、同じ温度で３０日間のＩ型多形体の保管においては、わずか０．１％のエポキシ不純物が検出されるだけである。表４は、ストレス条件下及び光下のアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの保管におけるエポキシ不純物の増大を示す。これと比較して、本発明のＩ型多形体はこれらの不純物において０．２％以下しか増大しない。
【００２２】
表４：光下の保管におけるアモルファス１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン及びＩ型多形体の保管におけるエポキシ不純物の増加。
【表４】
【００２３】
ストレス条件（１５日、９０℃／７５％相対湿度）下のアモルファス活性成分についてＩ型多形体を与えるための部分的な再結晶化が見られた。これは、比較的低温度で長期にわたるアモルファス相の保管において、このような再結晶が生じるものと推測できる。しかしながら、これは活性成分の変化した再現できない放出に導き、医薬形態の硬度にも影響しうるため、このような転化は最終医薬形態においては望ましくない。
【００２４】
本発明のＩ型多形体は、筋腫又は乳癌の治療のために使用できる医薬調製物に処方することができる。これは女性避妊における活性成分として使用できるが、婦人科障害、例えば月経困難症又は子宮内膜症の治療、月経を誘発し、分娩を誘導するためのホルモン置換治療における活性成分として使用できる。強力な抗腫瘍活性のために、ホルモン依存性腫瘍の治療のための製品において抗エストロゲン剤と組み合わせて（同時又は別々に）利用することもできる（ＥＰ０３１０５４２）。腸、前立腺、卵巣、子宮内膜、及び骨膜における腫瘍の治療における使用も考えられる。
【００２５】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、該物質に適当な溶媒とともに、溶媒和物を形成する。本発明のＩ型多形体を調製するためには２つの方法が存在する：第１は水を使用する置換により、第２は研和により調製することができる。
【００２６】
本発明のＩ型多形体は、有機溶媒からの置換結晶化により得ることができる。この場合、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは、置換に利用される貧溶媒と溶媒和物を形成しないことが必要である。また、主要な溶媒として、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンと溶媒和物を形成するものも使用できるが、溶媒和物が不安定になるように、該置換の間に主要な溶媒の割合を減少させる必要がある。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンは水和物を形成しないため、１つの可能な貧溶媒は水である。溶媒和物の形成を回避するために必要な水の割合は、主要な溶媒及び結晶化が行われる温度の両方に依存する。表５は、主要な溶媒であるエタノールについて、エタノールからのＩ型多形体の信頼できる結晶化のための最小値と温度の関係における、エタノールにおける必要な水の割合を示す。室温（２０℃）において、例えば４０ｗｔ％の水が必要である。これに関して４０ｗｔ％は４０重量％の水を意味する。すなわち、１ｇの溶媒混合物あたり０．４ｇの水が存在する。
【００２７】
表５：温度関数として信頼できるＩ型多形体の置換結晶化の最小値に必要な水の割合
【表５】
【００２８】
水／エタノール混合物中の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度は、水の割合に強い依存性を示す。この依存性は図７に示される。１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度は、水の割合がわずか２０ｗｔ％である場合、純粋なエタノール中の溶解度の１００分の１にまで低下する。そのため、記載された置換は、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンにとって経済的に価値がある。必要とされる水の割合は、他の系については明らかに高く、それ故、置換は高い希釈においてのみ行うことができ、不十分な空間収量（space yield)を伴う。
【００２９】
本発明のＩ型多形体は、研和によっても得ることができる。異なる固形間の相転移は、低い溶解力の溶媒中の研和において可能である。この場合における転移は、特定の条件下においてより安定である個体へと常に導く。溶媒和物の研和は、溶媒和の溶媒の除去に導くことができる。この目的のために、溶媒和物の安定領域にしておく必要がある。上述のとおり、室温において、エタノール中４０ｗｔ％水は十分である。図７を比較すると、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度はこのような混合物中で十分に低く、それ故、該方法は、物質の大きな損失を伴うことなく行うことが可能である。このような研和から生じる新しい相がアモルファスであるか結晶であるかを予測することは理論的に可能ではない。記載された研和は、本発明のＩ型多形体をもたらす。
【００３０】
水中の研和後の残留溶媒含有量及び非溶媒和形態への変換は、３種の溶媒について表６中に示す。すべての場合において、純粋なＩ型多形体は脱溶媒和後に存在した。
【００３１】
表６：水中研和後の残留溶媒含有量
【表６】
【００３２】
したがって、多くの溶媒和物は、非溶媒和形態を形成するための出発点として適当である。選択はさらなる目標変数に基づくことができる。発見されたように、異なる溶媒和物の形成における不純物の減少は程度により異なる。したがって、選択によって精製を改善することが可能になる。再溶媒和／再結晶における不純物の減少の効率は、不純物の合計と特定の不純物を使用して比較することが可能である。表７は、不十分に減少するＭＴＢＥを伴う２種類の有効な溶媒（メチルエチルケトン［ＭＥＫ］、アセトン）を比較する。不純物の合計における変化、ならびに１番及び２番目に多い不純物の減少が示されている。減少因子は７：１〜２：１の範囲を網羅する。効率的な減少溶媒は、特定の不純物、この場合最も多い不純物の減少においても変化する。すべての研和について収率は８５〜９０％である。
【００３３】
表７：不純物の合計、ＭＥＫ、アセトン及びＭＴＢＥ溶媒和物を得るための再溶媒化における最大含有量及び第二最大含有量の減少。出発物質（ＳＭ）及び３つの生成物中の不純物の含有量を示す。
【表７】
再溶媒化／再結晶化による精製は、実施例８に従い行うことができる。
【００３４】
上述のＩ型多形体に加え、ＩＩ型多形体もまた調製することができた（例７）。この目的のために、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンをエタノール中に溶解させた。該エタノール溶媒和物は、エタノール溶液を冷却させることによって結晶化させた。エタノール溶媒和物の熱脱溶媒和は、ＩＩ型多形体をもたらす。ＩＩ型多形体はアモルファス形態よりも安定であることが推測できる。しかしながら、Ｉ型多形体よりも熱力学安定性が乏しいために、これは固形医薬品における活性成分として２番目の選択にすぎない。
【００３５】
図１０は、ＩＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図を示す（Ｃｕ Ｋα1放射、２０〜２５℃）。ＩＩ型多形体は、ｄ＝５．１Åの特徴的なＸＲＰＤラインを示す。さらなるＸＲＰＤラインは、７．１Å及び５．６Åに存在する。図１１は、ＩＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示し、これは、役１３５℃において融解する。ＩＩ型多形体の融解は、Ｉ型多形体として再結晶し、これは約２１８℃において融解する。ＩＩ型多形体の赤外線スペクトル（シングル−バウンス ＡＴＲ−ＩＲ）は、３６５３ｃｍ-1、１６８２ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1及び１２０９ｃｍ-1においてバンドを示す（図１２を参照のこと）。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】５Ｋ／分の加熱率における１７３℃から１８５℃の発熱を伴う１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス形態のＤＳＣ曲線を示す。
【図２】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図３】Ｉ型多形体の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図４】Ｉ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。
【図５】Ｉ型多形体のＩＲスペクトル（シングル−バウンスＡＴＲ−ＩＲ）を示す。
【図６】エアージェットミルにおける製粉後のＩ型多形体の典型的な粒径分布を示す。
【図７】溶媒として使用した水／エタノール混合物中の水の割合の関数としての結晶１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度を示す。
【図８】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのメタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図９】１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンのエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図１０】ＩＩ型多形体の粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα1放射）を示す。
【図１１】ＩＩ型多形体のＤＳＣ曲線を示す。
【図１２】ＩＩ型多形体のＩＲスペクトル（シングル−バウンスＡＴＲ−ＩＲ）を示す。
【実施例】
【００３７】
例１：熱応力下における再結晶化
２ｍｇ〜１０ｍｇのアモルファス材料を、オープンＡｌカプセル中、窒素下で、１Ｋ／分〜２０Ｋ／分の加熱比において加熱した。サーモグラムは、２１８℃の温度で開始する溶解吸熱に続く再結晶発熱を示す（図１を参照のこと）。
【００３８】
例２：置換結晶化
１１５ｋｇの水を、６０℃において、１２０ｌのエタノール中１２．５ｋｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン溶液に１０分間にわたり添加し、そして６０℃のジャケット温度において真空下で共蒸留する。該共蒸留は、蒸気中のエタノール含有量が１％以下になるまで繰り返す。続いて、２０℃まで冷却し、そして３０分間攪拌する。固形物を除去し、乾燥させて、１１．９ｋｇのＩ型多形体を得る。
【００３９】
例３：精製による置換結晶化
５８ｋｇの水を、沸点において、３３ｌのエタノール中７．６ｋｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン溶液に５分間にわたり添加する。これを、２℃に冷却し、続いて１時間攪拌する。固形物を除去し、乾燥させて、６．２ｋｇのＩ型多形体を得る。
【００４０】
置換において９３％の収率をともない、一定の不純物が約３倍減少した。したがって、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オンは、１．１％から０．３８％に減少し、規格以下となる。母液中には６３％の不純物が実質的に存在する。
【００４１】
例４：研和
１５．６ｋｇのエタノール溶媒和物（粉末Ｘ線回折図：図９を比較、例５と同様に調製）を、８５℃の内部温度において２１７ｋｇの水中で１時間研和する。続いて２５℃に冷却する。単離、乾燥し、１２．７ｇのＩ型多形体を得る。
【００４２】
例５：研和
５８５ｍｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンをメタノール中６４℃で溶解し、そして室温に冷却することによりメタノール溶媒和物を得る。単離、乾燥させ、４６３ｍｇのメタノール溶媒和物を得る。図８は、メタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折図を示す。
【００４３】
１０２ｍｇのこのメタノール溶媒和物を５ｍｌの水中７０℃で２４５分間研和する。３１分後、試料を取り出し、そして室温で乾燥させる。記録された粉末Ｘ線回折図は、Ｉ型多形体の粉末Ｘ線回折図に対応する（図３を比較）。該生成物は、０．０２％以下のメタノールを含有する。
【００４４】
例６：微粒子化
１％を僅かに超えるエタノールの残留溶媒含有量を伴う、１０ｋｇの本発明のＩ型多形体（表１を比較）を、４ｋｇ／ｈの質量流、及び約２２０Ｎｍ3／ｈにおいて５ｂａｒの粉砕圧を有するジェットミルで粉砕する。粉砕材料の特定の融解は、帯電の不存在下において困難性を伴わずに生じる。生じる生成物は、３μｍの累積粒径分布（ｘ50,3値）を有する。残留溶媒含有量は０．３５％に低下した。
【００４５】
例７：ＩＩ型多形体の調製
１．２ｇの１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンを６．１２ｇのエタノール中７０℃で溶解し、そして２時間にわたり−１０℃に冷却することにより結晶化する。−１０℃で一晩攪拌した後、結晶を−１０℃にて単離する。４０℃における窒素ブランケットによる対流乾燥オーブン中で乾燥させ、１６時間後、１．０９ｇのＩＩ型多形体を得る。
【００４６】
例８：脱溶媒和／再結晶化による精製
１０００ｍｇのエタノール溶媒和物を５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中で懸濁させる。外懸濁液を９０℃で３０分間攪拌し、その後６０分にわたり−１５℃に冷却し、そしてこの温度で６０分間攪拌する。外懸濁液を−１５℃で濾紙上にのせ、そして吸引により濾過する。収率は、反応容器を−１５℃における１ｍｌのメチルエチルケトンでリンスし、そして同様に濾紙上のリンスした懸濁液を加えることにより増大する。
【００４７】
該固形物を４０℃における対流乾燥オーブン内で乾燥させる。このようにして調製した０．２４４ｇのＭＥＫ溶媒和物を、７０℃で２時間にわたり２．０５ｍｌの水中に懸濁させる。冷却後、単離及び乾燥して、０．１７７ｇのＩ型多形体が得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン。
【請求項２】
請求項１に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶無溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶溶媒和物。
【請求項４】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶メタノール溶媒和物。
【請求項５】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶エタノール溶媒和物。
【請求項６】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶ＭＥＫ溶媒和物。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝２１．４Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝２１．４Å、ｄ＝７．７Å、ｄ＝５．８Å及びｄ＝５．３Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項９】
ＩＲスペクトルが３４１６ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1、１６２８ｃｍ-1及び１２１５ｃｍ-1においてバンドを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝５．１Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝５．１Å、ｄ＝７．１Å、及びｄ＝５．６Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１２】
ＩＲスペクトルが３６５３ｃｍ-1、１６８２ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1及び１２０９ｃｍ-1においてバンドを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１３】
請求項２、７、８又は９のいずれか１項に記載の微粒子化結晶無溶媒和物。
【請求項１４】
０．５ｗｔ％以下の残留溶媒含有量を有することを特徴とする、請求項１３に記載の微粒子化結晶無溶媒和物。
【請求項１５】
ｘ50,3値（体積に基づく累積粒径分布）が５μｍ以下、好ましくは５μｍ以下かつ１μｍ以上であることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の微粒子化多形体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンを含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
筋腫の治療のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乳癌の治療のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
０．２％以下の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−９，１０−エポキシ−１９−ノル−１０α，１７α−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンを含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンが溶媒和物を形成しない貧溶媒での有機溶媒からの置換結晶化による、請求項７、８又は９に記載のＩ型多形体の調製方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒がエタノールであり、そして貧溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
水の割合が５０ｗｔ％以上であって、そして温度が５０℃以下である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンが溶媒和物を形成しない、溶媒中の有機溶媒和物における研和による、請求項７、８又は９に記載のＩ型多形体の調製方法。
【請求項２４】
前記溶媒和物がエタノール溶媒和物であり、そして溶媒が水である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記研和が５０〜１００℃の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記研和が８０〜９０℃の温度において行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
調製において不純物が顕著に減少するように溶媒和物が選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
結晶の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン。
【請求項２】
請求項１に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶無溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶溶媒和物。
【請求項４】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶メタノール溶媒和物。
【請求項５】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶エタノール溶媒和物。
【請求項６】
請求項３に記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンの結晶ＭＥＫ溶媒和物。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝２１．４Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝２１．４Å、ｄ＝７．７Å、ｄ＝５．８Å及びｄ＝５．３Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項９】
ＩＲスペクトルが３４１６ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1、１６２８ｃｍ-1及び１２１５ｃｍ-1においてバンドを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩ型多形体。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝５．１Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折図がｄ＝５．１Å、ｄ＝７．１Å、及びｄ＝５．６Åにおいてラインを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１２】
ＩＲスペクトルが３６５３ｃｍ-1、１６８２ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1及び１２０９ｃｍ-1においてバンドを示すことを特徴とする、請求項２に記載のＩＩ型多形体。
【請求項１３】
請求項２、７、８又は９のいずれか１項に記載の微粒子化結晶無溶媒和物。
【請求項１４】
０．５ｗｔ％以下の残留溶媒含有量を有することを特徴とする、請求項１３に記載の微粒子化結晶無溶媒和物。
【請求項１５】
ｘ50,3値（体積に基づく累積粒径分布）が５μｍ以下、好ましくは５μｍ以下かつ１μｍ以上であることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の微粒子化多形体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンを含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
筋腫の治療のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乳癌の治療のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
０．２％以下の１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−９，１０−エポキシ−１９−ノル−１０α，１７α−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンを含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンが溶媒和物を形成しない貧溶媒での有機溶媒からの置換結晶化による、請求項７、８又は９に記載のＩ型多形体の調製方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒がエタノールであり、そして貧溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
水の割合が５０ｗｔ％以上であって、そして温度が５０℃以下である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１１β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンが溶媒和物を形成しない、溶媒中の有機溶媒和物における研和による、請求項７、８又は９に記載のＩ型多形体の調製方法。
【請求項２４】
前記溶媒和物がエタノール溶媒和物であり、そして溶媒が水である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記研和が５０〜１００℃の温度において行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記研和が８０〜９０℃の温度において行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
調製において不純物が顕著に減少するように溶媒和物が選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００９−５３８８５５（Ｐ２００９−５３８８５５Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１２４９１（Ｐ２００９−５１２４９１）
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４０９１７
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４８０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４０９１７
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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